具有增強的穩定性的水性藥物組合物的製作方法

2023-10-22 14:36:17 3

具有增強的穩定性的水性藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明是一種水性藥物組合物，其包括離子化治療劑、離子型組分和瓜爾膠。所述瓜爾膠以足以限制所述離子化治療劑與所述離子型組分之間的相互作用從而賦予所述組合物穩定性的濃度存在於所述組合物中。所述組合物優選地在生理pH值下或其附近。已發現所述水性藥物組合物特別適用作水性眼用、耳用或鼻用組合物。所述藥物組合物歸因於其特徵特別適合作為眼用組合物。
【專利說明】具有增強的穩定性的水性藥物組合物
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求基於2012年2月10日提交的美國臨時專利申請序列號61/597，416的優先權。

【技術領域】
[0003]本發明涉及一種水性藥物組合物，其優選處於生理pH值下或其附近，並且包含離子化治療劑、離子型組分以及瓜爾膠，其中瓜爾膠限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用，從而賦予組合物穩定性。更明確地說，本發明涉及一種水性藥物組合物，優選地一種水性眼用、耳用或鼻用組合物，其優選地處於生理PH值下或其附近，並且包含相對高濃度的離子化治療劑、離子型組分以及瓜爾膠，其中瓜爾膠限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用，從而賦予組合物穩定性，並且其中組合物還優選地進一步包括增溶劑，諸如環糊精。
[0004]發明背景
[0005]許多藥物組合物(特別是眼用、耳用以及鼻用組合物)是以水性組合物(即用大量水形成的組合物)形式形成，因為這些組合物以滴眼劑、滴耳劑、鼻用噴霧、注射劑等形式遞送特別合乎需要，並且水性組合物為所述遞送提供特別合乎需要的機制。
[0006]然而，水性組合物的一個缺點是許多治療劑在水中展現出相對低的溶解度。因此，許多水性組合物需要包含諸如表面活性劑、增溶劑等成分以在水性組合物中實現所需的治療劑濃度。然而，這些成分具有其自身的缺點。其在水中可能相對不穩定。其可刺激眼部組織以及其它人體組織。另外，其往往在使相對不溶性治療劑在水性組合物內穩定方面展現出困難。還另外，這些成分很少為組合物提供除了增加的溶解度以外的任何增加的益處。再另外，這些成分中許多必須在相對高的濃度下使用，以實現所需水平的溶解度，並且轉而可引起其它問題，諸如水性組合物的不合需要地高的滲透壓。
[0007]作為使用相對高濃度的表面活性劑、增溶劑或其組合來溶解治療劑的替代方案或除其之外，可降低水性組合物的PH值以增強治療劑的溶解度。然而，降低水性組合物的pH值可能特別不合需要。一般來說，人體系統傾向於維持人體的水性組合物(例如黏膜、淚液等)的特定PH值。這對眼睛和淚液來說尤其如此，取決於眼睛的年齡和健康，眼睛和淚液維持在約6.8到7.2的pH值下。當具有相對低或高pH值的水性組合物分配到淚液中時，其可引起若干不合需要的作用。具體地說，在分配後，眼睛典型地迅速開始流淚以求返回到其天然PH值。相對高或低pH值的水性組合物引入眼睛中又可在眼睛中引起刺痛和燒灼感。
[0008]這些不合需要的作用往往因引入眼睛的組合物的性質而增強。舉例來說，為針對眼用組合物維持低PH值，組合物必須典型地包含一種或多種被設計成維持所述低pH值的緩衝劑。當眼用組合物引入眼睛時，這些緩衝劑往往使眼睛所經歷的流淚、燒灼和/或刺痛感增強。特別是在低PH值下，這種緩衝能力對於眼睛來說可能特別難以克服，從而使得這些感覺持續不合需要量的時間。
[0009]作為使用相對高濃度的表面活性劑、增溶劑或其組合和/或降低pH值以便增加治療劑溶解度的替代方案或除其之外，往往以允許治療劑在水性組合物中離子化(即具有電子電荷)以便實現較大溶解度的方式提供治療劑。這種用於增加溶解度的機制也具有至少一個顯著缺點。具體地說，離子化治療劑可與水性組合物中的其它離子型組分相互作用(例如與其複合或排斥)，並且進而不合需要地改變組合物的動力學、穩定性等。這對於所保存的組合物(其往往依賴裝入的防腐劑來保存組合物)來說可能特別不利。
[0010]對於眼用和/或鼻用組合物，已證明用於治療變應性結膜炎、變應性鼻炎並且潛在地幫助治療乾眼病的抗組胺劑特別難以溶解於水溶液中。例如，奧洛他定(olopatadine)和依美斯汀(emedastine)難以以相對高的濃度提供於水溶液內並且甚至更難以在所述高濃度下穩定。因為這些治療劑對於治療眼部刺激、發癢、變紅等來說特別合乎需要，並且在相對高濃度下更有效，所以特別合乎需要的是能夠溶解這些藥劑同時避免上述缺點中的一些或全部。
[0011]鑑於以上內容，本發明是針對一種藥物組合物，其可在水性組合物內提供治療劑的合乎需要的溶解度和/或高濃度，同時避免與常規增溶技術有關的缺點中的一種或多種。本發明另外地或可選地是針對一種提供相對高穩定度和/或使組合物保持在眼睛上的藥物組合物。
[0012]發明概述
[0013]本發明是針對一種水性藥物組合物，其優選地是眼用組合物。所述組合物包含離子化治療劑、離子型組分、瓜爾膠以及水。瓜爾膠以足以限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用的濃度存在於組合物中，否則所述相互作用將使組合物的穩定性降低。如本文所用，否則將降低組合物穩定性的離子相互作用是指在不存在瓜爾膠情況下將發生的離子相互作用將使組合物中的離子化治療劑和/或離子型組分的可測量的量降低。所述測量根據本文所提供的實施例進行並且將得以充分理解。組合物的PH值優選地至少為6.0，但不大於8.3。
[0014]藥物組合物還可以包含增溶劑，其優選地是環糊精。離子化治療劑優選地是抗組胺劑，諸如奧洛他定或依美斯汀，但除非另有說明否則不要求是。離子型組分優選地是適於保存眼用組合物的防腐劑，諸如聚季銨化合物和苯扎氯銨(benzalkonium chloride ；BAC)。對於眼用，組合物優選地是設置在眼藥水滴管中，pH值為6.4到約7.9，滲透壓為200到450或其任何組合。組合物還可以包含硼酸鹽、多元醇或其組合。
[0015]本發明還涵蓋一種治療眼、鼻或耳部炎症的方法。根據所述方法，將本發明的組合物局部施加到人的眼睛、耳朵或鼻子上，其中所述組合物是耳用、眼用或鼻用組合物。在一個優選實施方案中，局部施加組合物的步驟包括將具有組合物的滴眼劑從眼藥水滴管分配到眼睛。
[0016]發明詳述
[0017]本發明是基於提供一種水性藥物組合物，離子化其包含電離治療劑、離子型組分以及瓜爾膠。瓜爾膠是以足以限制離子化治療劑與離子型組分之間的相互作用從而賦予組合物穩定性的濃度存在於組合物中。瓜爾膠還可以保持在眼睛上，以便賦予眼睛姑息緩解和/或可幫助治療劑保持在眼睛上和滲透到眼睛中。組合物還典型地包含硼酸鹽，以用於幫助使瓜爾膠凝膠。組合物優選地處於生理pH值下或其附近。已發現所述水性藥物組合物特別適用作水性眼用、耳用或鼻用組合物。所述藥物組合物歸因於其特徵而特別優選作為眼用組合物。所述組合物將典型地包含相對高濃度的離子化治療劑。所述組合物還優選地進一步包含增溶劑,諸如環糊精。
[0018]除非另外指明，否則所有組分量是以％ (w/v)計來呈現並且對治療劑濃度的所有提及是游離鹼的濃度。
[0019]所述組合物典型地包含治療量的治療劑。治療劑優選地是離子化的。組合物的離子化治療劑在組合物內離子化，從而意味著治療劑在組合物內溶解時將具有離子電荷。電荷可以是負電荷、正電荷或其組合。治療劑本身可在組合物內離子化或可在暴露於組合物之後因呈鹽形式而離子化。
[0020]組合物的治療劑還將典型地相對不溶於水(即將具有相對低的溶解度)。本發明的具有相對低溶解度的治療劑是指治療劑在水中展現出小於0.0I %、更典型地小於0.005%的溶解度。除非另外特別說明，否則如本文所用，在水中的溶解度將在25°C和大氣壓力下測定。這些相對水不溶性治療劑典型地是疏水的。因此，這些藥劑的log D將典型地大於0.3、更典型地大於0.8、更典型地大於1.5並且甚至可能大於2.7或甚至大於5.0。
[0021]如本文所用，log D是兩相(辛醇相和水相)中每一相中的所有治療劑形式(離子化加未離子化)的濃度和的比率。對於分配係數的測量，將水相的PH值緩衝到7.4，使得PH值不因化合物的引入而顯著受幹擾。一種溶劑中溶質的各種形式的濃度和與另一溶劑中其形式的濃度和的比率的對數稱為Log D:
[0022]log D辛醇/水=log ([溶質]辛醇/([溶質]離子化水+ [溶質]中性水))
[0023]本發明的組合物的媒介物典型地相對於單獨水展現出增強的溶解治療劑的能力。如本文所用，組合物的媒介物與組合物相同，除了治療劑已去除或未添加到組合物中。舉例來說，僅包括0.5w/V %奧洛他定、Iw/V %賦形劑一、Iw/V %賦形劑二、Iw/V %賦形劑三以及水的水性組合物的媒介物是僅包括Iw/V %賦形劑一、Iw/V %賦形劑二、Iw/V %賦形劑三以及水的水性組合物。組合物的媒介物可典型地溶解的治療劑的量為按重量計可由水溶解的治療劑的量的至少110%、更典型地至少120%並且甚至更典型地至少130%並且甚至可能至少150%。媒介物和水可溶解的治療劑的量應在本文關於在水中的溶解度所論述的相同條件下測定。
[0024]優選的治療劑是減輕變應性結膜炎、變應性鼻炎或兩者的症狀的治療劑。優選地，這些藥劑在本發明的水性組合物中離子化並且典型地相對不溶於水。抗組胺劑特別合乎需要。適合的抗組胺劑包括但不限於依美斯汀、奧洛他定、馬哌斯汀(mapinastine)、依匹斯汀(epinastine)、左卡巴斯汀(Ievocabastine)、氯雷他定(1ratadine)、地洛他定(desloratadine)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirazine)以及非索非那定(fexofenadine)。一般來說,這些藥劑將如上文所論述以藥學上可接受的鹽形式添加。抗組胺劑的藥學上可接受的鹽的實例包括無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽以及磷酸鹽；有機酸鹽，諸如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽(例如富馬酸氫鹽)、酒石酸鹽以及檸檬酸鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽和鈣鹽；金屬鹽，諸如鋁鹽和鋅鹽；以及有機胺加成鹽,諸如三乙胺加成鹽(也稱為氨丁三醇)、嗎啉加成鹽以及哌啶加成鹽。特別優選的治療劑包括鹽酸奧洛他定、富馬酸依美斯汀或兩者。
[0025]奧洛他定是已知可通過美國專利號5，116，863中所公開的方法獲得的化合物，所述專利的全部內容特此出於所有目的以引用的方式併入本說明書中。奧洛他定是一種抗組胺劑(以及抗膽鹼能劑)和肥大細胞穩定劑。奧洛他定是選擇性組胺Hl拮抗劑。當包含在內時，本發明的組合物含有至少0.1 %、更典型地至少0.33%或0.55%、甚至更典型地至少0.65%或0.67%，更典型地至少0.7%，但典型地不大於1.5%、更典型地不大於1.0%、更典型地不大於0.8%、可能不大於0.75%並且甚至可能不大於0.72%或0.6%的奧洛他定，其中如果奧洛他定以鹽形式添加到組合物中，則奧洛他定的濃度典型地表示呈游離鹼形式的奧洛他定的濃度。奧洛他定的這些濃度下限特別重要，因為已發現水性眼用溶液中的奧洛他定在減輕晚期變應性症狀方面的功效在大於0.5W/v%奧洛他定的濃度下開始顯示改善，並且在減輕晚期變應性症狀方面在約0.7?八％奧洛他定和以上(例如至少0.65w/v%、至少0.67w/v%或至少0.68w/v% )的濃度下開始顯示出統計學上顯著改善。有利地，對於本發明的組合物，較低濃度(例如至少0.50w/v%、至少0.55w/v%或至少0.60w/v% )可顯示出在減輕晚期變應性症狀方面的顯著改善並且甚至可能顯示出統計學上顯著改善。
[0026]用於本發明的溶液組合物中的最優選奧洛他定形式是(Z)-1 1-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11-二氫-二苯並-[13，6]氧雜卓-2-乙酸的鹽酸鹽。當以此鹽形式添加奧洛他定到本發明的組合物中時，0.77%奧洛他定鹽酸鹽等於0.7%奧洛他定游離鹼，0.88%奧洛他定鹽酸鹽等於0.8%奧洛他定游離鹼，並且0.99%奧洛他定鹽酸鹽等於0.9%奧洛他定游離鹼。
[0027]當溶解於組合物中時，奧洛他定典型地基本上完全或完全離子化。奧洛他定歸因於其羧酸基將具有負電荷並且歸因於其叔胺基將具有正電荷。
[0028]依美斯汀是一種Hl拮抗劑。當包含在內時，本發明的組合物含有至少0.01 %、更典型地至少0.03%、甚至可能至少0.05%，但典型地不大於0.5%、更典型地不大於0.3%並且甚至可能不大於0.15%的依美斯汀，其中如果依美斯汀以鹽形式(即以富馬酸依美斯汀形式)添加到組合物中，則依美斯汀的濃度典型地表示呈游離鹼形式的依美斯汀的濃度。
[0029]如本文所用的瓜爾膠是指瓜爾膠本身和衍生自瓜爾膠的半乳甘露聚糖。如本文所用，術語「半乳甘露聚糖」是指衍生自以上天然膠或含有甘露糖或半乳糖部分或兩種基團作為主要結構組分的類似天然膠或合成膠的多糖。本發明的優選瓜爾膠由具有通過(1-6)鍵連接的a-D-吡喃半乳糖基單元的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基單元的直鏈組成。在優選瓜爾膠情況下，D-半乳糖與D-甘露糖的比率不同，但通常將為約1:2到1:4。瓜爾膠可在非順式羥基位置中被取代。本發明的瓜爾膠的非離子性取代的實例是羥丙基瓜爾膠，其中摩爾取代度為約0.4。0.01到1.2 (例如約0.4)的摩爾取代度是優選的。可使用陽離子型瓜爾膠、非離子型瓜爾膠以及陰離子型瓜爾膠或其組合。當需要強反應性凝膠時，瓜爾膠的陰離子性取代可為特別優選的。瓜爾膠典型地以約0.01到約10?/ν%、優選地以約0.05w/v%到約2.0w/v%並且最優選地以約0.1到約0.5w/v%的濃度存在於本發明的組合物中。本發明的優選瓜爾膠是瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠以及羥丙基瓜爾膠半乳甘露聚糖。天然瓜爾膠，諸如通過2010年2月5日提交的標題為「Process for Purifying Guar」的美國專利申請公布號2010/0196415(其全部內容以引用的方式併入本文中)中所闡述的方法產生的瓜爾膠，也是優選瓜爾膠。
[0030]如本文所用，術語「硼酸鹽」是指所有藥學上適合的硼酸鹽形式，包括但不限於硼酸、有機硼酸鹽(諸如苯基硼酸)和鹼金屬硼酸鹽(諸如硼酸鈉和硼酸鉀)。硼酸是在本發明的實施方案中所使用的優選硼酸鹽。歸因於在近似生理PH值下的弱緩衝能力和熟知安全性以及與廣泛範圍的藥物和防腐劑的相容性，硼酸鹽是眼用製劑中的常見賦形劑。硼酸鹽還具有固有的抑和抑真菌性，並且因此幫助保存組合物。當包含在內時，硼酸鹽典型地以約0.05到約2.0w/v%並且優選地約0.1到1.5w/v%的濃度存在。
[0031]本發明的離子型組分幾乎可以是當溶解於本發明的組合物中時展現出電荷的任何化學實體。然而，在優選實施方案中，離子型組分是當溶解於組合物中時展現出電荷的防腐劑。防腐劑的實例包括但不限於聚季銨化合物、苯扎氯銨(BAC)、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、阿來西定(alexidine)、其組合等。在這些防腐劑中,聚季銨化合物、苯扎氯銨或其組合是優選的。
[0032]適用於本發明的組合物中的聚季銨化合物是具有抗微生物作用並且在眼用可接受的聚季銨化合物。此類型的優選化合物描述於美國專利號3，931，319;4，027，020 ;4，407，791 ;4，525，346 ;4，836，986 ;5，037，647 和 5，300，287 ;以及 PCT 申請W091/09523 (Dziabo等)中。最優選聚銨化合物是數均分子量介於2，000到30，000之間的聚季銨1，或者稱為POLYQUAD?或ONAMERM?。優選地，數均分子量在3，000到14，000 之間。
[0033]聚季銨化合物(當使用時)通常以大於組合物的約0.0001w/v%、更典型地大於約0.0009w/v%並且甚至更典型地大於約0.00^￥八％的量用於本發明的組合物中。此外，聚季銨化合物通常以小於組合物的約0.03w/v%、更典型地小於約0.005w/v%並且甚至更典型地小於約0.003￥八％的量用於本發明的組合物中。
[0034]苯扎氯銨(當使用時)通常以大於組合物的約0.001W/V%、更典型地大於約0.003w/v%並且甚至更典型地大於約0.007￥八％的量用於本發明的組合物中。此外，聚季銨化合物通常以小於組合物的約0.5W/v%、更典型地小於約0.05W/v%並且甚至更典型地小於約0.02￥八％的量用於本發明的組合物中。
[0035]本發明的組合物還優選地包括增溶劑、優選地環糊精衍生物並且更優選地β -環糊精衍生物、Y-環糊精衍生物或兩者，以幫助溶解治療劑。環糊精衍生物、Y-環糊精衍生物或其組合典型地以至少0.5% w/v、更典型地至少1.0% w/v並且甚至可能至少1.3% w/v,但典型地不大於6.0% w/v、典型地不大於4.2% w/v並且甚至可能不大於2.8%w/v的濃度存在於組合物中。
[0036]特定組合物中環糊精衍生物、Y-環糊精衍生物或其組合的具體量將典型地取決於所用衍生物的類型或類型組合。一種特別合乎需要的β_環糊精衍生物是羥基烷基-β -環糊精,諸如輕丙基-β -環糊精(HP-β-⑶)。一種特別合乎需要的Y _環糊精衍生物是輕基燒基_ Y _環糊精諸如輕丙基-環糊精(HP- Y -⑶)。另一種特別合乎需要的β -環糊精衍生物是磺基烷基醚-β -環糊精(SAE- β -⑶)，特別是磺基丁基醚-β -環糊精(SBE-β-⑶)。預期可以在單一組合物中使用羥丙基-β-環糊精、羥丙基-Y-環糊精和/或磺基烷基醚_β -環糊精衍生物的組合，但典型地合乎需要的是以唯一或基本上唯一的(即以重量計至少90%的環糊精組分)環糊精衍生物形式僅使用三種中的一種。
[0037]當使用HP-β -⑶作為唯一或基本上唯一的β -環糊精衍生物時，其典型地以至少0.5% w/v、更典型地至少1.0% w/v並且甚至更典型地至少1.3% w/v，但典型地不大於
6.0% w/v、典型地不大於4.2% w/v並且典型地不大於2.7% w/v的濃度存在於組合物中。當使用HP- Y -⑶作為唯一或基本上唯一的Y -環糊精衍生物時，其典型地以至少0.5 %w/v、更典型地至少1.0% w/v並且甚至更典型地至少1.3% w/v，但典型地不大於6.0% w/V、典型地不大於4.2% w/v並且典型地不大於2.7% w/v的濃度存在於組合物中。當使用SAE-β -⑶作為唯一或基本上唯一的β -環糊精衍生物時，其典型地以至少0.3%w/v、更典型地至少0.7% w/v並且甚至更典型地至少0.9% w/v，但典型地不大於3.4% w/v、典型地不大於1.9% w/v並且典型地不大於1.3% w/v的濃度存在於組合物中。
[0038]HP-β -⑶是一種商品並且藥品級的HP-β -⑶可購自各種來源，例如購自公司總部在 St.Louis, Missouri 的 SIGMA ALDRICH 或總部設在 Wayne, New Jersey 的 ASHLANDSPECIALTY INGREDIENTS。HP- Y _⑶是商品並且藥品級的HP- Y -⑶可購自各種來源，例如購自公司總部在St.Louis, Missouri的SIGMA ALDRICH或總部設在Wayne, NewJersey 的 ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。SAE- β -CD 可基於美國專利號 5，134，127和5，376，645(其出於所有目的以引用的方式併入本文中)的傳授內容形成。然而，通常優選的是使用純化SAE- β -⑶。純化SAE- β -⑶優選地根據美國專利號6，153，746和7，635，773的傳授內容形成。純化SAE- β -CD可以商標名CAPTISOL?從CyDexPharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS 商購獲得。
[0039]關於本發明的組合物中的Y -環糊精衍生物和β -環糊精衍生物，已發現不合需要地高濃度的Y-環糊精衍生物和/或環糊精衍生物可顯著幹擾組合物的保存功效，特別是當使用苯扎氯銨和/或聚季銨化合物作為防腐劑時。因此，較低濃度的Y-環糊精衍生物和/或環糊精衍生物是典型地優選的。然而，有利地，還已發現Y-環糊精衍生物和環糊精衍生物溶解治療劑的能力非常強，並且相對低濃度的Y-環糊精衍生物和/或β-環糊精衍生物可使顯著濃度的治療劑溶解於水溶液中。
[0040]本發明的製劑可包含一種或多種其它賦形劑。通常用於藥物製劑中的賦形劑包括但不限於緩和劑、張力劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑以及表面活性劑。其它賦形劑包含增溶齊U、穩定劑、舒適增強劑、聚合物、軟化劑、PH調節劑和/或潤滑劑。多種賦形劑中的任一種可用於本發明的製劑中，包括水、水與水可混溶溶劑(諸如包含0.5到5%無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油)的混合物；天然產物，諸如海藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、卡拉亞膠(karaya gum)、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂以及阿拉伯膠；澱粉衍生物，諸如澱粉乙酸酯和羥丙基澱粉；以及其它合成產物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚環氧乙烷，並且優選地包括交聯聚丙烯酸和那些產物的混合物。
[0041]本發明的實施方案中所用的緩和劑包括但不限於順式二醇(諸如甘油、丙二醇等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚環氧乙烷、聚乙二醇以及聚丙烯酸。特別優選的緩和劑是丙二醇和聚乙二醇400。
[0042]適合的張力調節劑包括但不限於甘露糖醇、氯化鈉、甘油等。適合的緩衝劑包括但不限於檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽等和氨基醇，諸如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)。適合的表面活性劑包括但不限於離子型和非離子型表面活性劑(但非離子型表面活性劑是優選的)、RLM100, POE 20十六十八醚(諸如Procol? CS20)、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如Pluronic_?F68)和嵌段共聚物(諸如在2007年12月10日提交的標題為「Useof PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Composit1ns」 的美國專利申請公布號2008/0138310(其全部內容以引用的方式併入本文中)中闡述的聚(氧化乙烯)-聚(氧化丁烯)化合物)。
[0043]本發明的製劑是在眼科上適於施加到受試者的眼睛上的。術語「水性」典型地表示以重量計賦形劑水>50%、更優選地>75%並且特別是>90%的水性製劑。這些液滴可由單劑量安瓿遞送，所述單劑量安瓿可優選地是無菌的並且因此使得製劑中抑細菌組分是不必要的。作為另外一種選擇，液滴可由多劑量瓶遞送，所述多劑量瓶可優選地包含當遞送製劑時從製劑中提取任何防腐劑的裝置，所述裝置是本領域中已知的。
[0044]本發明的製劑優選地是等張的，或略微低張的，以便對抗由蒸發和/或疾病所引起的眼淚的任何高張性。這可能需要張力劑來使得製劑的滲透壓達到等於或接近210-320毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)的水平。本發明的製劑的滲透壓通常在200到400或450m0sm/kg範圍內，優選地在220-320m0sm/kg範圍內並且更優選地在235-300m0sm/kg範圍內。眼用製劑通常將配製成無菌水溶液形式。
[0045]還預期構成本發明的製劑的成分的濃度可不同。本領域一般技術人員將了解濃度可取決於給定製劑中成分的添加、替換和/或扣除而變化。
[0046]優選製劑是使用緩衝系統製備，所述緩衝系統使製劑維持在約5.5到約8.5的pH值、更典型地約6.0到約8.3的pH值並且更典型地約6.4到約7.9。局部製劑(特別是如上文所述的局部眼用製劑)是優選的，其具有基本上與將施加或分配製劑的組織相匹配的生理pH值。
[0047]通常優選的是本發明的組合物提供於眼藥水滴管中，所述眼藥水滴管被構造成將組合物以滴眼劑形式局部分配到眼睛的角膜上。
[0048]在一個優選實施方案中，本發明的組合物是多劑量眼用組合物，其具有充分抗微生物活性以使得組合物滿足USP防腐劑功效要求以及關於水性藥物組合物的其它防腐劑功效標準。
[0049]美國和其它國家/地區中關於多劑量眼用溶液的防腐劑功效標準闡述於下表中:
[0050]防腐劑功效測試(「PET」)準則
[0051](微生物接種體隨時間推移降低的對數級數)
[0052]

【權利要求】
1.一種水性藥物組合物,其包含: 離子化治療劑； 離子型組分； 瓜爾膠，其濃度足以限制所述離子化治療劑與所述離子型組分之間的相互作用從而賦予所述組合物穩定性；以及 水； 其中所述組合物的pH值至少為6.0，但不大於8.3。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其進一步包含增溶劑。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其中所述增溶劑是環糊精。
4.如權利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中所述離子化治療劑是抗組胺劑。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其中所述抗組胺劑選自奧洛他定和依美斯汀。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其中所述奧洛他定是鹽酸奧洛他定，並且所述依美斯汀是富馬酸依美斯汀。
7.如前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述離子型組分是防腐劑。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中所述防腐劑選自聚季銨化合物和苯扎氯銨。
9.如前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述瓜爾膠選自天然瓜爾膠和羥丙基瓜爾膠。
10.如前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是配製成適於局部施加到眼睛的眼用組合物。
11.如前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物是設置在眼藥水滴管中，pH值為約6.4到約7.9，滲透壓為200到450或其任何組合。
12.如前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含硼酸鹽。
13.如前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含多元醇。
14.一種治療眼、鼻或耳部炎症的方法，所述方法包括: 將如前述權利要求中任一項所述的組合物局部施加到人的眼睛、耳朵或鼻子上，其中所述組合物是耳用、眼用或鼻用組合物。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述組合物是眼用組合物並且局部施加所述組合物的步驟包括將滴眼劑從眼藥水滴管分配到所述眼睛。
【文檔編號】A61K9/00GK104168885SQ201380014179
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年2月8日 優先權日:2012年2月10日
【發明者】D·L·梅多斯, H·A·凱特爾森, J·W·達維斯, J-S·丘 申請人:愛爾康研究有限公司