功能性成分的傳遞系統的製作方法

2023-10-10 11:56:24 2

專利名稱：功能性成分的傳遞系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及口服傳遞系統領域，特別是涉及功能性成分的口服傳遞系統領域。
背景技術：
營養和食物添加劑如複合維生素和礦物質、植物性藥物和藥草浸液已經變得流行，如涉及它們製備、生產和銷售的工業的巨大增長所證明。這些添加劑可以以多種方式消費，最常見的是粉末或膠囊形式。
粉末的使用受諸如在水或汁中低溶解度或分散性和不愉快的口感和味道的問題困擾。許多添加劑幾乎不吸收到體內，對該問題的常規方法是使用更大劑量，這可導致使人不合意的副作用，包括痙攣、胃氣脹和腸胃氣脹。因此，已經開發許多不同傳遞系統來嘗試改善傳遞各種添加劑或活性成分的口服方法。
已經開發許多包封製劑，其在各種玻璃狀的、燒結的或咀嚼糖果類型的基質中包封或保留功能性成分。通常，糖果用作活性成分或添加劑的固體連續基質。按照糖果基質的溶出速率傳遞活性成分，該糖果基質賦予嘴中固體口味。壓碎糖果是消費者加速活性成分釋放的解決方案，但該解決方案可能是不合需要的，因為可能會產生牙齒問題和/或結合於此的活性成分的釋放速率可能不再是最佳。取決於製備糖果基質的方法，活性成分可能由於製備過程中的熱和/或機械應力而遭受變質或損害。經常，通過過量劑量施用糖果基質中的活性成分補償由於強烈的加工條件導致的高變質，然而，這是昂貴的方法，導致大量活性成分的損耗。壓製片劑或玻璃狀基質在嘴中提供的「固體」口味也可以認為在傳遞活性成分中不是非常有吸引力，特別是如果假定產品主要是糖果。
已知填充液體的硬糖果並也可以用於傳遞活性成分。然而，儘管中心主要是液體的事實，整個產品有作為一片在嘴中融化的傾向。液體中心不從殼中快速釋放，而是緩慢和逐漸地融化，由此成為糊狀物質。
填充在高沸糖果中的糖粉也已經在製備常規糖果如英格蘭的「SherbetLemon」中已知多年。這種類型的糖果在嘴中的表現類似於填充液體的硬糖(殼和填充物在嘴中緩慢融化)，已經用於傳遞活性成分。
活性成分的包封已經在許多出版物中描述。例如，美國專利5,897,897描述將藥物、殺蟲劑、維生素、防腐劑或調味劑包封在由改性澱粉和多元醇組成的玻璃狀基質中，歐洲專利EP 0904 784描述具有健康促進作用的益生菌製劑，其包含包括在3g蛋白質膠囊中的細菌細胞、novelose和阿拉伯樹膠。美國專利5,648,092描述口味舒適的咀嚼片劑或咀嚼包衣片劑形式的藥物組合物，其除了藥物活性成分sulfacrate以外包含至少一種快速膨脹的生理學上可接受的凝膠前體加上糖或糖替代物。
類似地，許多出版物描述包封益生菌微生物的各種方法。例如美國專利4,396,631描述含有雙歧桿菌的糖果片劑，其包括一種或多種選自澱粉、澱粉水解產物和蛋白質的物質，而日本專利JP 2893021描述包封雙歧桿菌的硬糖。雙歧桿菌用保護性的塗膜包封並用作為填充物的糖粉或糖醇混合物稀釋。日本專利JP 60083535描述含有乳酸菌的糖果製劑，其通過混和糖和粟蜜、冷卻、磨碎和加入活化乳酸菌粉而製備。日本專利JP 57032221描述含有雙歧乳桿菌(bifidus)微生物的糖果片劑，其通過混和微生物粉末和脂肪、加入另外的原材料和壓制來製備。含有長壽乳酸菌、脂肪和/或油、發酵牛奶粉和糖的糖果混合物在歐洲專利EP 704164中描述，德國專利DE 19830528公開了包含營養物和微生物的多層片劑，其可以不冷卻保存。
為了使申請人認為可能與本發明相關的信息已知，提供該背景信息。未必意欲承認，也不應當認為前面任何信息構成對抗本發明的現有技術。
發明概述本發明的一個目的是提供功能性成分的口服傳遞系統。按照本發明的一個方面，提供功能性成分的口服傳遞系統，其包含一種或多種充分均勻地分散在基質中的功能性成分，所述基質包含
i)糖組分，其包含一種或多種糖、糖漿、糖醇、或其組合；ii)一種或多種碳水化合物；iii)包含一種或多種水膠體(hydrocolloid)的水膠體組分；iv)包含一種或多種多元醇的溶劑組分；v)一種或多種一價或二價陽離子源(source of mono-or divalentcations)，vi)一種或多種水源(source of water)，其中所述傳遞系統在室溫下是半固體，並且具有按重量計約15％至約30％的終含溼量和小於約0.7的水活度(water activity)。
按照本發明的另一方面，提供製備功能性成分的口服傳遞系統的方法，其包含(a)製備包含一種或多種碳水化合物，一種或多種水膠體，一種或多種糖、糖醇或糖漿、或其混合物，一種或多種一價或二價陽離子源和水的混合物；(b)將所述混合物加熱至小於100℃的溫度；(c)將所述混合物保持在小於100℃的溫度；(d)將混合物的含溼量調節至按重量計約15％至約30％；(e)在70℃或低於70℃的溫度下向所述混合物中加入一種或多種功能性成分和包含一種或多種多元醇的溶劑組分以形成基質，由此一種或多種功能性成分充分均勻地分散在所述基質中，和(f)模塑所述基質，其中傳遞系統具有約15％至約30％的終含溼量和小於約0.7的水活度。
按照本發明的另一方面，提供通過上述方法製備的功能性成分的傳遞系統。
按照本發明還有另一方面，提供功能性成分的傳遞系統在向需要其的動物口服施用一種或多種功能性成分中的應用。
本發明的各種目的和優勢將從發明詳述中變得明顯。
附圖簡述

圖1闡明在向人施用按照實施例4製備的膠凍軟糖(jujube)以後肌酸增強的血液吸收。
圖2闡明在施用包含不同肌酸螯合物和/或肌酸一水合物製劑的傳遞系統以後肌酸的血清濃度。
發明詳述除非另外定義，本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員常規理解相同的含義。如本文所用，百分比值(％)表示傳遞系統總重量的重量百分比。
如本文所用的術語「功能性成分」包括意欲用於治療、預防、診斷、治癒或緩解疾病或病症的生理或藥理活性物質，或當消耗時為動物提供某種程度的營養或治療益處的物質。術語「功能性成分」更具體地是指ISLI歐洲定義，其規定如果它令人滿意地證明超越適當的營養效果，以改善健康和幸福狀態和/或減小疾病風險的方式有益地影響一種或多種體內靶功能，功能性食物可以認為是「功能性的」(Scientific Concept of FunctionalFoods in EuropeConsensus Document，British Journal of Nutrition，卷80，增刊1，1998年8月)。非限制性的實例包括藥物，植物性藥材提取物，酶，激素，蛋白質，多肽，抗原，營養補充劑如脂肪酸，抗氧化劑，維生素，礦物質，以及其它在藥學上或在治療學上有效的化合物。功能性成分可以包括在口腔衛生或內科衛生、骨健康、消化輔助、腸保護、常規營養、應力消除等方面具有活性作用的成分。
本文所用的術語「藥物」是指對動物發揮局部或系統作用的藥物活性物質。
如本文可交換使用的術語「植物性藥材提取物」和「植物性藥物」是指來源於植物來源的物質。非限制性的實例可以包括松果菊(echinacea)，西伯利亞人參，白果，可樂果，白毛茛，golo kola，五味子，接骨木，St.JohnsWort，纈草和麻黃。
本文所用的術語「營養補充劑」是指對動物發揮生理作用的物質。典型地，營養補充劑行使特定的生理功能或促進消費者的健康和幸福。
本文所用的術語「動物」包括但不限於包括人的哺乳動物、鳥和爬行動物。
傳遞系統按照本發明的傳遞系統包含可攝食的基質，其中一種或多種功能性成分充分均勻和完全分散，並且其中功能性成分的降解被最小化或消除。
按照本發明的傳遞系統適於施用於人和非人動物。本領域技術人員將理解每種傳遞系統可以按照施用的動物類型不同地配製。例如，對於施用於動物如貓或狗，可以加入基於肉或魚的調味劑。對於施用於人，可以例如使用基於水果或其它的調味劑作為糖果來配製傳遞系統。由於它們的適口性，傳遞系統特別適於口服施用。另外，由於高度輕便的形式，傳遞系統簡單且對於人和其它動物都便於施用和消耗。
為了特定目的可以修改本發明的傳遞系統，因此可以用功能性成分的特定組合配製傳遞系統以便產生特定的生理效果。例如，可以配製藥物傳遞系統以包含特定藥物或診斷劑組合。例如用功能性成分的組合可以配製其它傳遞系統來促進性交能力，促進耐久性，促進心血管健康，控制肥胖和/或膽甾醇，促進健康關節，保持或改善骨密度，增強細胞抗氧化能力，或控制食慾。在本領域已知麻黃生物鹼和咖啡鹼的組合產生產熱作用並可以包括在產熱傳遞系統中。類似地白果和golo kola的組合用於記憶增強並可以包括在記憶增強傳遞系統中。其它非限制性的實例包括用功能性成分的組合配製的促進能量、增加耐久性、促進減重、促進肌肉增強、改善消化或幫助抑寒或抗感染的傳遞系統。
本發明的傳遞系統包含一種或多種充分均勻地分散在基質中的功能性成分，該基質包含1)一種或多種顯示良好溼氣結合和低膠凝化溫度的碳水化合物；2)包含一種或多種糖、糖漿和/或糖醇的糖組分；3)水膠體組分；4)包含一種或多種多元醇的溶劑組分；5)一種或多種一價或二價陽離子源，和5)一種或多種水源。一種或多種下示範圍內的量的碳水化合物和水膠體組分的應用導致容易保持溶劑組分和由此防止溶劑從其它基質組分中分離的基質。添加劑如天然或人造調味劑、著色劑、酸化劑、緩衝液和甜味劑可以以常規量包括在基質中。
由於基質內功能性成分的充分均勻和完全分散，傳遞系統適於分成亞單位(sub-unit)。例如，如果本發明傳遞系統的單個單位分成三個亞單位，每個單位將含有原單位劑量的1/3。該劃分對於其中功能性成分不均勻分散的其它傳遞系統不可能。
傳遞系統的基質提供基質製備和最終傳遞系統的保存期間功能性成分的最小化降解。當與典型糖果製備方法相比時，基質製備中較低溫度的應用確保功能性成分不被過熱降解。按照本發明，在100℃或更低的溫度下製備傳遞系統。在本發明的一個實施方案中，在75℃或更低的溫度下製備傳遞系統。在其它實施方案中，在70℃或更低的溫度下，和在65℃或更低的溫度下製備傳遞系統。在傳遞系統的製備中可以採用低溫，因為配製基質以在35℃或高於35℃的溫度下保持易流動。在本發明的一個實施方案中，基質在45℃或45℃以上保持易流動。
另外，在基質製備期間和之後傳遞系統保持與水的低相互作用，這也有助於分散其中的功能性成分的穩定性。按照本發明，傳遞系統的終含溼量在約10％和約30％之間。在一個實施方案中，傳遞系統的終含溼量在約11％和約25％之間。在其它實施方案中，含溼量為在約13％和約20％之間，約15％和約18％之間，和約15％和約16％之間。
另外，本發明的傳遞系統具有低水活度(aw)，典型地低於約0.7。在本發明的一個實施方案中，最終傳遞系統的水活度低於約0.6。在其它實施方案中，水活度低於約0.55，約0.45至約0.55之間，約0.5至約0.55之間，和約0.47至約0.52之間。
按照本發明，製備基質過程中功能性成分的降解小於約20％。在另一實施方案中，基質製備期間功能性成分的降解小於約15％。在其它實施方案中，製備期間的降解小於約10％，小於約5％，小於約2％和小於約1％。
基質還提供在正常保存條件下(即在30℃或以下的溫度下)在最終傳遞系統保存期間分散其中的功能性成分的最小化降解。因此，按照本發明，在正常條件下在傳遞系統保存期間，功能性成分的降解小於約20％。在一個實施方案中，保存期間功能性成分的降解小於約15％。在其它實施方案中，保存期間的降解小於10％，小於約5％，小於約2％和小於約1％。
可以配製本發明的傳遞系統以使基質具有約2.5至約8.5範圍內的終pH。在一個實施方案中，基質具有約3.0至約8.5的終pH。酸性pH在本領域已知促進某些功能性成分的降解。因此，對於配製來傳遞對酸性pH敏感或在酸性pH下反應的功能性成分的傳遞系統，基質的終pH為中性至微鹼性。依據中性至微鹼性pH，其意味著終pH為約6.0至約8.5。在本發明的一個實施方案中，配製傳遞系統以使基質具有約6.2至約8.5的終pH，因此適於傳遞對酸性pH敏感或在酸性pH下反應的功能性成分。在其它實施方案中，傳遞系統的基質的終pH為約7.0至約8.5，和約7.1至約8.0。
對於那些在酸性形式下更穩定的功能性成分，如甜菜鹼，或在中性pH下可以與其它組分反應的功能性成分，如鹽酸葡糖胺，傳遞系統的基質的pH可以具有低於中性的終pH。依據低於中性，其意味著終pH為約2.5至約6.0。因此，在本發明另一個實施方案中，配製傳遞系統以使基質具有約3.0至約6.0的終pH，因此適於傳遞在酸性pH下穩定或在中性pH下與其它組分相互作用的功能性成分。
在其最終形式方面，本發明的傳遞系統是半固體，中間溼度系統，具有清楚鑑定的膠凍的某些性質和類似於糖果膠凍軟糖種類的一些性質。因此，配製傳遞系統的基質為正常室溫下的半固體。然而，在由於暴露於升高的溫度導致基質液化的情形中，配製基質以使不發生組分的相分離並且可以通過冷卻(例如通過冷卻至4℃左右的溫度)將基質容易地再固化。重組的產物保持其中包含的功能性成分的充分均勻的分散。在本發明的一個實施方案中，配製傳遞系統以使基質在約40℃或低於40℃的溫度下為半固體。在另一實施方案中，傳遞系統在約35℃或低於35℃的溫度下為半固體。在其它實施方案中，傳遞系統在約30℃或低於30℃下和在約25℃或低於25℃下為半固體。
對於本領域技術人員，顯而易見的是碳水化合物和水膠體的新製劑或其改進或替代物正在食品工業中發展。因此本發明考慮使用這些新製劑來製備本發明的基質，條件是保持傳遞系統的最終性質，即功能性成分的充分均勻和完全分散，功能性成分降解的最小化和傳遞系統終含溼量為約10％至約30％，水活度低於約0.7。例如，最近已經開發基於乳清的聚合物，其用作膠凝劑(Dairy Management IncTM)。聚合物模擬明膠功能性和在室溫下形成強凝膠，其顯示大的變形而不斷裂，可以適用於按照本發明的基質。
通過使用本文所述方法或通過本領域技術人員熟悉的方法，在給定範圍內改變成分的比率可以改變以下所述的基質的構造(texture)、物理屬性、形式和形狀。
本領域技術人員將理解以下提供的可能組分的特定選擇對於動物使用應當是安全的。因此，包括在傳遞系統中的組分是通常認為安全的物質(GRAS)和/或滿足規章標準，如Codex Alimentarus的那些。屬於以下提供的一般描述範圍內的、明顯有毒或導致其它類型的對動物健康明顯傷害的實例明確排除在本發明的描述之外。
1.基質1.1碳水化合物基質的碳水化合物組分典型地行使結合水和凝膠化的功能並有助於最終傳遞系統的總體構造和本體。碳水化合物有助於基質的結構完整性及其低凝固溫度。碳水化合物還可以為終產品提供熱穩定性，以及如果需要結合有限量的脂肪/油的能力。
針對在低於100℃的溫度下其完全水合和在其它形成基質的組分的存在下發展粘度的能力，選擇包括在基質中的碳水化合物。選擇的碳水化合物由此應當能夠分散而不在糖漿或水中凝集，並能夠在糖漿或另一水源的存在下、在加熱或不加熱下變得完全水合。儘管大部分碳水化合物經加熱後水合，某些澱粉，其可商購併在本領域稱為「冷凝固」或「預膠化」澱粉，能夠在室溫下水合併且也適用於按照本發明的基質。
因此按照本發明，所選碳水化合物能夠在低於100℃的溫度下水合和發展其粘度。在一個實施方案中，碳水化合物能夠在70℃或低於70℃下水合。在另一實施方案中，碳水化合物能夠在50℃或低於50℃下水合。在其它實施方案中，碳水化合物能夠在40℃，35℃或25℃或以下水合。
另外，所選碳水化合物應當允許最終基質在對於加入功能性成分而不顯著降解這些化合物的足夠低的溫度下保持自由流動態。因此按照本發明，碳水化合物在100℃或低於100℃下保持自由流動。在本發明的一個實施方案中，碳水化合物在約35℃和約85℃之間保持自由流動。按照另一實施方案，碳水化合物在約45℃和約70℃之間保持自由流動。
所選碳水化合物的粘度發展應當允許生產期間機械處理和抽吸足夠容易，以及允許充足時間在其凝固前摻入所有成分和模塑終產品。如本領域所知，一些碳水化合物在加熱後發展它們的粘度，而其它在冷卻後發展粘度。兩種類型的碳水化合物都認為適用於本發明的基質。在一個實施方案中，所選碳水化合物將在冷卻後發展其粘度。在另一實施方案中，碳水化合物的粘度將在沉積或填充之後完全發展。
在本領域已知滿足上述標準的碳水化合物。實例包括纖維素(或植物)膠，澱粉和已經改性以使它們具有低凝固溫度的其它澱粉質成分。本文所用的澱粉質成分是指主要含有澱粉和/或類澱粉物質的食品。澱粉質成分的實例包括穀粒和通過磨碎穀粒如玉米、燕麥、小麥、高梁、大麥、稻獲得的粗粉或麵粉，以及這些穀粒各種磨碎的副產品如小麥飼料粉、粗小麥粉、混和飼料、次麥粉、低等小麥粉、去殼燕麥粒、玉米片飼料及其它這種物質。其它澱粉質成分的來源包括塊莖食品，如馬鈴薯、木薯等。
適當的澱粉典型地是改性澱粉並且包括來源於天然源的那些，如獲自各種植物種類的那些。澱粉植物來源的實例包括但不限於，玉米，蠟質種玉米，小麥，稻，木薯，馬鈴薯，豌豆和本領域已知的其它來源。改性的澱粉在本領域已知，術語通常是指已經在物理或化學上改變以改進其功能特性的澱粉。適當的改性澱粉包括但不限於預膠化澱粉，低粘度澱粉(如糊精，酸改性澱粉，氧化澱粉和酶改性澱粉)，衍生化澱粉，穩定化澱粉(如澱粉酯和澱粉醚)，交聯澱粉，澱粉糖(如葡萄糖糖漿，葡萄糖和異葡萄糖)和已經進行組合處理(如交聯和膠凝化)的澱粉及其混合物。碳水化合物也可以是合成的澱粉替代物，條件是它滿足本文概括的標準。
在本發明的另一實施方案中，碳水化合物是改性澱粉。在另一實施方案中，改性澱粉是改性玉米澱粉。可商購的改性玉米澱粉的實例包括Soft-Set和MiraQuick(A.E.Staley Manufacturing Co.)。
用於基質製備的適當纖維素膠典型地是改性纖維素膠。改性纖維素膠的實例包括例如甲基纖維素(MC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，乙基纖維素(EC)，羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素乙酸酯，羥乙基甲基纖維素，羥乙基纖維素乙酸酯，羥乙基乙基纖維素及其組合。這些改性纖維素在食品工業中公知，例如一系列稱為Methogel食用樹膠的改性纖維素由Dow Chemical Company製備。在本發明的一個實施方案中，用於基質製備的碳水化合物是甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或其組合。
本發明還考慮改性澱粉和改性纖維素的組合作為基質碳水化合物組分的應用，如以下部分1.7所討論。
按照本發明，基質的碳水化合物組分範圍為按重量計約0.6％至約15％。包括在基質中的碳水化合物在該範圍內的實際量的選擇將取決於所用碳水化合物的類型和終產品的期望構造。該量的確定被認為是在本領域技術人員的常規技術範圍內。因此，例如當將改性澱粉用作碳水化合物和期望類似於橡皮糖糖果的最終構造(texture)時，碳水化合物的量將為約9％至約14％。
在本發明另一實施方案中，用於基質製備的碳水化合物是一種或多種改性澱粉，其以按重量計約2％至約15％的總量包括在基質中。在另一實施方案中，包括在基質中的改性澱粉的量為約2％至約10％。在其它實施方案中，包括在基質中的改性澱粉的量為約2％至約8％，約2％至約5％，或約2％至約4％。
在本發明還有另一實施方案中，用於基質製備的碳水化合物是一種或多種改性纖維素，其以按重量計約0.6％至約3％的總量包括在基質中。在另一實施方案中，包括在基質中的改性澱粉的量為約0.6％至1.5％。
1.2糖組分糖通常用於糖果主要為了甜味；然而，本領域已知糖還可以在基質的物理性質(如結晶度，凝膠強度，稠度/構造，溼潤度，和水活度)方面起重要作用。
基質的糖組分包含一種或多種糖，糖漿，糖醇和/或糖醇固體。實例包括但不限於糖如蔗糖、葡萄糖、木糖、核糖、麥芽糖、半乳糖、右旋糖和果糖；糖漿如玉米糖漿，氫化葡萄糖糖漿，高果糖玉米糖漿；聚葡萄糖；和糖醇如異麥芽糖，麥芽糖醇，山梨糖醇，乳糖醇和甘露糖醇。後者也經常是糖漿形式。本領域技術人員將理解如果將糖或糖醇用於基質中，它應當在加入混合物之前首先例如通過在水中或在另一糖漿中加熱溶解。
當用於製備基質的糖是右旋糖時，通常以玉米糖漿的形式提供。通過水解澱粉製備玉米糖漿，並通過右旋糖當量(D.E.)值表徵，以致它們分成低、中或高D.E.糖漿，高D.E.糖漿具有高濃度的右旋糖，低D.E.糖漿具有低濃度的右旋糖。在本發明的一個實施方案中，用於製備基質的糖組分包含玉米糖漿。在另一實施方案中，基質包含顯示20D.E.和99D.E.之間的D.E.的玉米糖漿。在其它實施方案中，基質包含「高」DE玉米糖漿，D.E.為40-70或者D.E.為62-65。在另一實施方案中，玉米糖漿是高果糖玉米糖漿。
可商購各種玉米糖漿。例如，62D.E.1600玉米糖漿(Casco Inc./CanadaStarch Operating Co.Inc.)，SWEETOSE 4300玉米糖漿(63D.E.玉米糖漿；A.E.Staley Manufacturing Company；Decatur，IL)和Clearsweet 63/43 IX玉米糖漿(63 D.E.玉米糖漿；Cargill/North America Sweeteners)。
糖或糖漿的組合也適用於基質的製備。糖漿的適當組合的實例包括但不限於異麥芽糖糖漿和高果糖玉米糖漿，高DE玉米糖漿和高果糖玉米糖漿和麥芽糖醇糖漿和高果糖玉米糖漿。
本領域技術人員將理解基質中的糖總量將根據所用糖源組合而變化。例如，當使用糖漿時，低粘度糖漿將生產具有較小稠度和較低剛度的基質。存在基質中的糖總量按重量計為約20％至約60％。
在本發明的一個實施方案中，將糖漿混合物用作糖組分，總量按重量計為約35％和約55％。在另一實施方案中，將糖漿的混合物用作糖組分，總量按重量計為約40％和約50％。
1.3水膠體組分按照本發明的基質另外包含一種或多種水膠體。水膠體是植物、動物、微生物或合成來源的親水聚合物，天然存在，或由於它們獨特的構造、結構和功能性質因為多種原因而加入水性食物。通常，由於它們增稠和/或膠凝性質以及它們結合水和器官感覺性質而使用它們。也可以使用水膠體來改善和/或穩定食品的構造，同時抑制結晶。
水膠體的實例包括但不限於黃蓍膠，瓜爾膠，阿拉伯膠，刺梧桐樹膠，槐豆膠，黃原膠，瓊脂，果膠，明膠，carageenan，吉蘭糖膠(gellan)，藻酸鹽，或其組合。水膠體的應用在本領域已知並且用於人或動物消費的產品的許多水膠體可商購，例如，來自Leiner Davis的B型明膠，由CP Kelco生產的KelcogelGellan Gum和一系列來自TIC Gums的Ticagel水膠體。
本領域技術人員將理解用於基質中的水膠體的選擇將取決於基質的pH，水膠體與基質的碳水化合物組分的相互作用和終產品所需具體構造和稠度。所用水膠體的類型也將影響基質的凝固溫度。例如，明膠/吉蘭糖膠混合物或明膠/果膠混合物的使用提供35℃左右的凝固溫度，而carageenan或槐豆膠的使用將導致接近60℃的凝固溫度。因此，用於基質的水膠體的選擇還取決於摻入傳遞系統的功能性成分的性質。在高溫下不穩定的功能性成分將要求選擇具有低凝固溫度的水膠體或水膠體混合物，而更穩定的功能性成分可以與具有較高凝固溫度的水膠體一起使用。適當水膠體的選擇認為是本領域人員的常規技術範圍內。
在本發明的一個實施方案中，基質包含明膠。術語「明膠」是指通過水解作用(通常酸水解或鹼水解)來源於含有膠原的動物部分如皮膚、骨和骨膠原的高平均分子量的水溶性蛋白質的異質混合物。通過改變加工參數可以製備不同類型的明膠。通常使用「Bloom值」定義明膠，其表示使用明膠在某些情形下的凝膠強度。在糖果的製備中，當期望較硬的凝膠時，使用具有較高Bloom值的明膠。相反，當要求終產品更流動時，使用具有較低Bloom值的明膠。本領域技術人員將理解單獨明膠的持水容量低於明膠與另一水膠體如吉蘭糖膠或果膠的組合，可能需要使用較高量的明膠以獲得所需明膠/基質構造。當本發明基質中的水膠體包含明膠時，Bloom值(BL)通常約為100-260BL。在一個實施方案中，Bloom值約為250BL。在另一實施方案中，使用明膠與不同Bloom值的混合物。
如上所述，明膠可以與一種或多種其它水膠體組合以賦予基質稍微不同的特性。例如，明膠與吉蘭糖膠或明膠與果膠的組合為基質提供良好的構造。當明膠和吉蘭糖膠的組合用於製備基質時，明膠∶吉蘭糖膠的比率典型地為約15∶1至約40∶1。
這些相對量為傳遞系統提供粘性結構。當將明膠和果膠的組合用於製備基質時，明膠∶果膠的比率典型地為約15∶1至約40∶1。
在本發明的一個實施方案中，明膠和吉蘭糖膠的組合用於製備基質，明膠∶吉蘭糖膠的比率為約15∶1至約35∶1。在另一實施方案中，明膠和果膠的組合用於製備基質，明膠∶果膠的比率為約15∶1至約25∶1。
摻入到基質中的水膠體的總量通常為按重量計約0.1％至約7.0％。在一個實施方案中，基質中水膠體的總量為按重量計約0.5％至約6.8％。在另一實施方案中，總量為約1.0％至約6.6％。在其它實施方案中，它為約2.0％至約6.0％，約4.0％至約6.0％，約5.0％至約6.0％和約6.0％至約7.0％。
1.4溶劑組分基質中溶劑組分的主要作用是溶解或分散肌酸和其它功能性成分以允許充分均勻和完全摻入這些成分至基質中。溶劑還提供混合物改善的流動特性和有點作為溼潤劑的功能。按照本發明，在與剩餘的基質組分結合之前將肌酸和任選的其它功能性成分加入溶劑組分。
用於製備基質的溶劑典型地為無色、非揮發性的而無強烈氣味或香味，並且基本上與水和/或醇可混。按照本發明，溶劑組分可以是一種或多種多元醇。本文所用術語「多元醇」意指化合物包含兩個或多個羥基。多元醇的實例包括但不限於甘油和/或其低級烷基酯衍生物，山梨糖醇，丙二醇，和短鏈聚亞烷基二醇，如聚乙二醇，及其混合物。在本發明的一個實施方案中，溶劑組分包含甘油。在另一實施方案中，溶劑組分包含甘油和短鏈聚亞烷基二醇。在另一實施方案中，溶劑組分包含甘油和聚乙二醇。
本領域技術人員將理解摻入基質中的溶劑組分的量將取決於摻入傳遞系統的功能性成分的溶解度。典型地，按照本發明的傳遞系統包含按重量計約5％至約35％的溶劑組分。在一個實施方案中，傳遞系統包含約20％至約30％的溶劑組分。
1.5一價或二價陽離子基質還包含一種或多種一價和/或二價陽離子源以便允許基質適當的凝膠化。摻入食品中的適當的一價和二價陽離子源在本領域已知並可商購。實例包括一價或二價鹽如氯化鈉、氯化鈣或檸檬酸鉀。在本發明的一個實施方案中，將檸檬酸鉀加入基質中作為一價陽離子的來源。
當一價或二價陽離子源是一價或二價鹽時，那麼將它典型地以按重量計約1％至約5％的量加入基質中。在一個實施方案中，將它以約1％至約3％的量加入。在另一實施方案中，將它以約1.2％至約2.5％的量加入。
1.6水如上所示，按照本發明的傳遞系統具有約10％至約30％的終含溼量和低於約0.7的水活度。對於本領域技術人員顯而易見的是通過系統的一種或多種不同組分，例如糖漿、水合澱粉或水合水膠體可以提供適量的水，或者可能需要分開加入另外的水。可以單獨或作為含有其它添加劑的溶液，例如作為緩衝液或作為含有甜味劑、調味劑或著色劑的溶液提供另外的水。一種或多種來源的水的總量將足以為最終傳遞系統提供上示範圍內的含溼量和水活度。
1.7其它添加劑基質可以任選地含有其它添加劑如甜味劑、調味劑、著色劑、改性的植物膠或纖維素，或其組合。顯而易見的是應當選擇包括在基質中的添加劑以使它們不影響基質的性質，不顯示與基質中功能性成分的實質反應性，和在基質製備期間穩定。
甜味劑可以選自各種各樣的本領域已知的適當材料。代表性的而非限制性的甜味劑的實例包括木糖，核糖，蔗糖，甘露糖，半乳糖，果糖，葡萄糖，麥芽糖，部分水解的澱粉，乳糖，麥芽糖糊精，氫化澱粉水解產物及其混合物。除了這些甜味劑以外，還可以摻入多元醇如山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇等。備選地，可以使用一種或多種人造甜味劑，例如蔗糖衍生物(如Scuralose)，基於胺基酸的甜味劑，二肽甜味劑，糖精及其鹽，丁磺氨鹽(如丁磺氨鉀)，環己氨磺酸鹽，蛇菊苷，二氫查耳酮化合物，祝馬丁(talin)，甘草甜素，阿司帕坦，neotame，阿利坦及其混合物。
當使用另外的甜味劑時，它可以以低至按重量計0.01％的量使用。所需甜味劑的實際量將取決於所選甜味劑的類型和終產品所需甜度。加入食品的各種甜味劑的量在本領域公知。然而，形成基質結構部分的糖組分和基質中另外的甜味劑的總量保持小於按重量計60％。
可以加入傳遞系統的適當調味劑在本領域已知，並且包括合成香油和來源於其它來源如植物、葉子、花、果實、堅果等的油。
代表性的香油包括留蘭香油，薄荷油，桂皮油，和冬青油(水楊酸甲酯)。其它有用的油包括例如人造的、天然的或合成的水果調味劑，如柑桔油，包括檸檬，桔子，葡萄，酸橙和葡萄柚，和果香香精，包括蘋果，草莓，櫻桃，菠蘿，香蕉，樹莓，和本領域技術人員熟悉的其它油。
調味劑的用量通常是對這些因素如調味劑貯液的濃度/稀釋度、調味劑類型、基底類型和所需強度的優選主題。通常，終產品重量的約0.01％至約5.0％的量是有效的。在本發明的一個實施方案中，調味劑以約0.02％至約3％的量包括在基質中。在另一實施方案中，以約0.03％至約1.5％的量加入調味劑。
適用於食品的著色劑在本領域公知並且可以任選地包括在基質中以增加審美吸引力。各種各樣的適當食品著色劑可商購自例如Warner Jenkins，St.Louis，MO。當在基質中使用合成著色劑時，量範圍為按重量計約0.01％至約2％。在本發明的一個實施方案中，將合成的著色劑以按重量計約0.03％至約1％的量加入基質。本領域技術人員將理解，當在基質中使用來自天然源的著色劑時，通常需要增加量的著色劑以實現與合成著色劑相同的效果。
本發明還考慮當基質的碳水化合物組合是改性澱粉時，基質中可以包括改性的植物膠或纖維素以便改善基質的構造，潤滑性和/或彈性。例如如果加熱它，可以使用這些化合物來提高傳遞系統的粘度，由此減少可能的熔化和降低水活度，這將有助於在將其放置在過熱環境的情形中改善系統的穩定性。改性的植物膠或纖維素的實例在以上提供。改性的植物膠或纖維素可以以按重量計約0.01％至約0.8％的量包括在基質中。在一個實施方案中，改性的植物膠或纖維素以約0.1％至約0.7％的量包括在基質中。
2.功能性成分按照本發明的傳遞系統包含一種或多種功能性成分。摻入傳遞系統中的功能性成分可以是藥物，治療劑和/或診斷化合物，實行特定的生理學功能或促進消費者的健康和/或幸福的營養補充劑，植物性藥物或藥草浸液等。
各種各樣的藥物或治療劑和/或診斷化合物適用於本發明的傳遞系統。代表性的實例包括但不限於抗腫瘤化合物如他莫昔芬，多柔比星，紫杉醇，順鉑；抗病毒化合物如ddI和ddA，抗炎化合物如NSAID和類固醇；抗生素化合物如抗真菌和抗細菌化合物；降膽甾醇藥物，抗高血壓藥，血管收縮藥，鎮靜劑，抗組胺藥，減充血藥，祛痰藥，和止吐藥和用於醫學診斷成像的造影劑。
包括在傳遞系統中的一種或多種功能性成分可以是營養補充劑。適用於按照本發明傳遞系統的營養補充劑的舉例說明的而非限制性的實例包括益生細菌，益生素，維生素，酶，輔酶，輔助因子，抗氧化劑，礦物質和礦物鹽，胺基酸和胺基酸衍生物(例如二甲基甘氨酸)，肽，蛋白質，樹膠，碳水化合物，植物化學物質(phytochemicals)，葡萄糖，磷脂，其它痕量營養物，加氧劑(oxygenator)，腦刺激物質，能量提供劑，代謝介質，激素，植物提取物，脂肪酸(例如亞油酸或共軛的亞油酸)，燕麥β-葡聚糖或其它功能性纖維，肉鹼，碳酸氫鹽，檸檬酸鹽，或其組合。
益生微生物可以摻入傳遞系統中，該益生微生物是活微生物營養補充劑形式並且被認為賦予動物有益效果。益生微生物是通過改善其場內微生物平衡有益地影響宿主的微生物(參見例如Fuller，R；1989；J AppliedBacteriology，66365-378)。益生微生物的有益效果包括激活免疫系統，抑制通過病原體的微生物過量生長，防止腹瀉和/或恢復腸菌類。益生微生物的實例包括但不限於雙歧桿菌(如長雙歧桿菌(Bifidobacterium longue)B129，長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)B128，青春雙歧桿菌(Bifidobaeterium adoleseentis)Bad4，和乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)Bb12)，乳酸桿菌(如約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)和類乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei))，鏈球菌和酵母。典型地，以噴霧乾燥或凍幹形式將微生物加入基質。
根據布達佩斯條約在Collection Nationale de Cultures deMicroorganismes(CNCM)，Institut Pasteur，28 rue du Docteur Roux，75724Paris Cedex 15，法國已經保藏許多益生細菌菌株。例如約氏乳桿菌(NCC533)已經在1992年6月30日以參考號CNCM I-1225保藏，類乾酪乳桿菌(NCC 2461)已經於1999年12月1日以參考號CNMC I-2116保藏，長雙歧桿菌(B129)(NCC490)已經於1999年3月15日以參考號CNCM I-2170保藏，長雙歧桿菌(B128)(NCC481)已經於1999年3月15日以參考號CNCM1-2169保藏，青春雙歧桿菌(Bad4)(NCC251)已經於1999年3月15日以參考號CNCM1-2168保藏。在HanzenA/S，10-12 Boege Alle，P.O.Box407，DK-2970可以獲得乳雙歧桿菌(Bbl2)。
摻入傳遞系統的益生菌的量將根據具體需要而變化。典型地，一單位傳遞系統中的乳酸菌的量為102-1012/g，例如107-1011/g，或108-1010/g。
益生素可以單獨或與傳遞系統中的益生細菌組合傳遞。益生素包含碳水化合物，通常為寡糖，具有抗動物消化道中酶水解的能力，因此可以不降解地到達結腸以提供特別適於益生細菌生長的碳水化合物基質。寡糖可以生產自葡萄糖，半乳糖，木糖，麥芽糖，蔗糖，乳糖，澱粉，木聚糖，半纖維素，菊粉，或其混合物。純化的可商購的產品如果糖寡糖含有大於約95％的寡糖形式的固體。益生素經常包含果糖寡糖和菊粉的混合物，例如PREBI01或可商購的RAFTILOSE和Orafti商品化的RAFTILINE的混合物。這種益生素已經顯示改善免疫系統的應答。
其它適當的營養補充劑包括身體通常不能合成的和確保正常生長和/或日常身體保養所需的維生素和礦物質。在本發明中，維生素可以是水溶性或脂溶性的維生素。實例包括但不限於維生素A(抗乾眼醇或視黃醇)，維生素D，維生素E(α-生育酚)，維生素K，維生素B和/或PP(煙醯胺或煙酸醯胺)和維生素C(L-抗壞血酸)。傳遞系統中維生素的劑量可以適合特定需要。通常，一單位的傳遞系統可以包含一部分推薦日劑量(RDA)的所需維生素。例如，假設日消耗5單位的傳遞系統，根據歐洲RDA推薦，可以使用單個單位高達160μg典型地70-90μg的維生素A；單個單位高達12mg，典型地5-7mg的維生素C；單個單位高達2mg，典型地0.8-1.2mg的維生素E；單個單位高達1μg，典型地0.4-0.6μg的維生素D；單個單位高達0.28mg，典型地0.12-0.15mg的維生素B1。
可以使用本發明的傳遞系統單獨或與其它功能性試劑組合傳遞抗氧化劑，如穀胱甘肽，過氧化物酶，超氧化物歧化酶，過氧化氫酶，輔酶Q10，蜂蜜生育酚和其它生育酚，番茄紅素，β-胡蘿蔔素或其它類胡蘿蔔素，槲皮素(quertin)，芸香苷，黃酮類，兒茶素，花青素，五加苷和人參皂苷。一些抗氧化劑可以在植物提取物中大量發現。實例包括含有銀杏類黃烷酮(flavanoids)的銀杏葉，含有anthocyanid的越桔果，含有人參皂苷的人參根，含有五加苷的五加根。生物活性劑還可以是植物化學物質如多酚，原花青色素，酚酸，兒茶素或表兒茶素，異黃酮，萜烯或植物營養性植物物質。
適當的礦物質包括大量營養物如鈉，鉀，鈣，鎂，磷或少量元素如鐵，鋅，銅，硒，鉻，碘或其組合。大量營養物已知在身體的複雜代謝如細胞陽離子交換中起基本作用，例如鈣是骨骼的基本組分。根據EU RDA推薦，例如假設平均每日消耗5單位傳遞系統。鈣可以以單個單位中高達160mg，典型地60-90mg的量使用。
存在人體內的痕量元素的量通常少於5g。痕量元素的實例是鋅，其具有抗氧化性質，有助於金屬硫蛋白的合成，是蛋白質合成的必需因子，幫助改善免疫系統的功能。根據EU RDA推薦，例如假設平均每日消耗5單位傳遞系統，鋅可以以單個單位中高達3mg，典型地1.3-1.7mg的量使用。
硒也是抗氧化劑並且是穀胱甘肽過氧化物酶的輔助因子。已知硒有助於肌肉和精子的完整性，而且在肝代謝中起重要作用。硒缺乏可導致嚴重的心臟、骨骼或神經肌肉損傷。例如，根據歐洲RDA推薦，例如假設平均每日消耗5單位傳遞系統，硒可以在人中以單個單位中高達11μg，典型地4-6μg的量使用。
其它營養補充劑包括胺基酸，二肽或多肽或蛋白質或必需脂肪酸。胺基酸的適當實例是穀氨醯胺，其為腸胃和免疫細胞提供燃料，減少細菌遷移和幫助防止肌肉喪失和改善氮平衡。肽的實例是來源於乳的糖肽，其有效抑制負責牙斑和齲齒的細菌粘附。更具體地，這類牙齒和抗斑齲齒試劑包含選自κ-酪蛋白-糖肽及其脫乙醯衍生物的有效成分(也稱為「CGMP」)。這些有效成分在嘴中僅數秒後就對牙斑具有效力(參見例如歐洲專利號EP283675)。其它肽包括具有抗齲齒性能的磷酸肽或其鹽，如含有5-30個包括序列A-B-C-D-E的胺基酸的那些，其中A，B，C，D和E獨立地為磷酸絲氨酸，磷酸蘇氨酸，磷酸酪氨酸，磷酸組氨酸，穀氨酸和天冬氨酸，和組合物，特別是針對牙齒的包括其的組合物(參見例如美國專利5,015,628)。
其它多肽實例是半胱氨酸，乙醯半胱氨酸，半胱氨酸甲硫氨酸或其組合。已知半胱氨酸及其衍生物有助於防禦氧脅迫和有助於蛋白質合成。
其它營養補充劑包括肌酸，咖啡鹼，蜂粉，蜂王漿，殼聚糖，軟骨素，功能性纖維，磷脂，已知有助於消化的酶(如木瓜蛋白酶，菠蘿蛋白酶和脂酶)，鯊魚軟骨提取物，葡糖胺，甲基磺醯甲烷(MSM)，孕烯醇酮，乾酵母粉，藍藻等。
營養補充劑可以是植物提取物，如巴西可可，白果，可樂果，白毛茛，Goto kola，五味子，接骨木，St.Johns麥芽汁，纈草，麻黃和麻黃生物鹼類，夜來香油，β-谷甾醇，咖啡醇，D-1，8-萜二烯，kabweol，諾米林，奧替普拉，sulphoraphane，紅桔素，紅茶，白茶，爪哇茶，葉酸，蒜油，纖維，西蒙得木，苦瓜，綠茶提取物，檸檬油，肉豆蔻，甘草，薄荷醇，洋蔥油，橙油，艾菊提取物，水薊提取物，松果菊，西伯利亞人參或人參，蜜蜂花，卡法根(Kava Kava)，巴拉圭茶(Yerba Mat)，越桔，大豆，葡萄柚，海藻，山楂，椴樹花，鼠尾草，丁香，羅勒，薑黃素，牛磺酸，野燕麥草，蒲公英，龍膽，真蘆薈，啤酒花，肉桂，薄荷油，葡萄甘菊，茴香，藥蜀葵，姜，紅榆，小豆蔻，芫荽，茴香，百裡香，地黃，桉樹，薄荷醇，酸橙和五味子。
典型地，功能型成分的總量構成少於25重量％的傳遞系統。在本發明的一個實施方案中，功能性成分的總量構成傳遞系統重量的約5％至約20％。在另一實施方案中，功能性成分的總量構成傳遞系統重量的約5％至約20％。
摻入用於向給定動物施用的傳遞系統的適當功能性成分的選擇被認為屬於本領域技術人員的常規技術範圍內，應當理解適於向人施用的功能性試劑可能不同於適於其它動物的那些。另外，明顯的是不適當的功能性試劑組合，例如彼此相互作用的那些不應當包括在傳遞系統中。
如上所示，本發明提供含有特定功能性成分組合的傳遞系統。在本領域已知各種各樣的這些功能性成分的組合，以提供特定的生理學益處和適於包括在本發明的傳遞系統中。非限制性的實例在表1中提供。
功能性成分摻入傳遞系統，其水平當常規服用時足以影響身體的結構或功能。這些水平在本領域已知並且可以容易地被技術人員確定。應當理解總日攝入量可以基於施用一個單位傳遞系統，或者它可以基於施用多於一個單位。終產品中功能性成分的量因此根據單位形式和每日施用的數量而變化。
製備傳遞系統的方法按照本發明，傳遞系統在低於100℃的溫度下保持可流動以允許充分分散和將功能性成分摻入基質，同時最小化或防止這些化合物的降解。因此，儘管用於製備傳遞系統的實際方法可能根據所需組成基質的單獨成分而變化，製備基質的方法包含在低於100℃的溫度下將功能性成分摻入基質的步驟。在糖果製造工業中已知的各種標準方法可以用於製備傳遞系統，適當方法的選擇被認為屬於本領域技術人員的常規技術範圍內。分批法，如釜蒸煮，以及連續法，如直流噴射蒸煮釜和間接流管狀熱交換器適用於製備傳遞系統。
下列描述代表製備本發明傳遞系統的常規方法。
簡短地，製備碳水化合物，水合水膠體和糖組分的混合物。將該混合物加熱至低於100℃的溫度，例如65-80℃，以使所有成分溶解並獲得所需含溼量(即10％-30％)。混合物的溫度然後降低至50-80℃。
在70℃或低於70℃，例如低於50℃下將功能性成分分散或溶解在溶劑中。將該製劑加入如上製備的碳水化合物，水膠體和糖的混合物。此時也可以加入一種或多種一價或二價陽離子源。在該步驟以後可以任選地加入調味劑和著色劑。如果需要，然後可以調節基質的pH至所需終值。本領域技術人員將理解傳遞系統的pH可以從鹼度的上端至酸度的下端，其選擇是基於味知覺和生理學可接受性和支持摻入傳遞系統的特定功能性成分的穩定性的能力。調整食品pH的適當方法在本領域已知，包括例如加入緩衝液，酸或鹼，如檸檬酸，檸檬酸鈉，磷酸鹽，氫氧化鈉或氫氧化鉀。如上所示，終產品具有10％-30％、例如15％-20％的溼度水平和小於0.7的水活度。
一旦已經如上所述製備基質，然後可以例如使用標準Mogul法或通過注射填充預製模成模。本領域技術人員將理解基質還可以容易地適用擠出法。
在最終形式方面，本發明的傳遞系統是半固體，中間溼度系統，具有清楚鑑定的膠凍的某些性質和類似於糖果膠凍軟糖種類的一些性質。傳遞系統的基質因此在正常室溫下(即在約20℃至約30℃的溫度下)配製成半固體。顯而易見的是根據所選用於製備基質的具體組分，需要在所示範圍內調控包括在基質中的各自的量以便獲得半固體，中間溼度的產品。糖果設計領域的技術人員可以容易地確定需要調節哪種組分以便獲得具有這些物理性能的終產品。
類似地，對於本領域技術人員顯而易見的是，根據所用各種組分的類型和實際的量可以對所述方法進行改變(在給定範圍內)，以便獲得具有所述性能的終產品。例如，如果碳水化合物組分是澱粉，本領域已知當使用某些糖和糖醇時可能影響澱粉的凝膠化溫度。因此如果需要，可以將澱粉，水合水膠體和糖組分加熱至高於100℃以允許澱粉發生充分凝膠化和達到所需含溼量。然後在加入功能性成分和任選地調味劑及著色劑之前可以將基質的溫度降低至50℃到80℃。
如本領域已知，改性纖維素，如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素具有產生在製備過程中延遲這些碳水化合物水合的能力的獨特性能。因此，當使用這些化合物時，可以使用「延遲水合技術」，其中首先將纖維素分散在基質的溶劑組分中，然後與水溶液中的其它組分混合。然後隨著處理完成逐漸發生纖維素的水合，模塑的基質冷卻。使用纖維素的延遲水合和非水流體承載技術在本領域是標準的。
類似地，水膠體的選擇可以影響基質的凝固溫度。明膠和吉蘭糖膠的組合作為水膠體的使用，如明膠∶吉蘭糖膠比率為約20∶1至約40∶1，導致約35℃的基質凝固溫度，如同比率為約15∶1至約25∶1的明膠和果膠的組合。與此對比，其它水膠體或其它水膠體與或不與明膠或吉蘭糖膠的組合的應用改變基質的凝固溫度。例如，槐豆膠或carageenan的使用導致60℃左右的凝固溫度。水膠體的選擇因此取決於摻入基質中的功能性成分。溫度敏感性功能性成分將要求提供低凝固溫度的水膠體或水膠體混合物(如上述明膠∶吉蘭糖膠混合物)，而其它水膠體或其混合物可以與可以耐受高溫的功能性成分使用。
儘管典型地在加入剩餘組分之前至少一種功能性成分分散在溶劑中，單個組分組合的方式也可以變化。例如，在與碳水化合物和剩餘糖組分摻合之前可以混合和加熱水膠體和部分糖組分。備選地，在加入水合水膠體之前可以混合和加熱碳水化合物和糖組分，或者可以將碳水化合物加入溶劑組分和然後與水膠體和糖組分摻合。這些和其它變化被認為屬於本發明的範圍內。
在本發明的一個實施方案中，使用以下各項製備基質(a)改性澱粉；(b)作為水膠體的明膠∶吉蘭糖膠；(c)作為糖組分的玉米糖漿和高果糖玉米糖漿的混合物，(d)作為溶劑組分的甘油和丙二醇的混合物，(e)作為一價陽離子源的檸檬酸鉀，和(f)水。方法包含摻入甘油和丙二醇，加入功能性成分和將獲得的混合物升溫至65-70℃。將果糖糖漿與水摻合併升溫至60℃。明膠與吉蘭糖膠摻合，在不斷攪拌下加入果糖糖漿並升溫至75℃以便溶解所有組分。將玉米糖漿升溫至30-35℃，摻入澱粉和檸檬酸鉀，和任選地其它甜味劑。然後結合明膠∶吉蘭糖膠混合物和澱粉混合物，溶液保持在75-80℃以便將含溼量降低至所需固體含量水平。使用標準技術可以測量固體含量，如測量折光率以估計生產溼度水平。一旦已經達到所需水平，與任何所需著色劑和調味劑一起加入功能性成分/溶劑混合物。得到的基質然後使用標準方法模塑。
在本發明另一實施方案中，通過下列方法製備含有與以上所示相同組分的基質。將甘油和丙二醇摻合在一起，加入功能性成分並將獲得的溶液摻合和升溫至40-60℃。將玉米和果糖糖漿與水摻合併加熱。將乾燥成分與加熱的糖漿摻合和結合。混合物然後加熱到至少80℃。在備選實施方案中，摻合的乾燥成分與同時的活蒸氣注射摻合以到達至少80℃。然後通過加入水調節固體含量，提供10％-30％的終含溼量。將糖漿混合物的溫度降低至50℃至80℃，摻入功能性成分/溶劑混合物。最後，如果需要加入著色劑和調味劑。然後將基質注射填充到預製的包裝中。
在本發明另一實施方案中，使用下列各項製備基質(a)改性澱粉；(b)作為水膠體的明膠∶果膠；(c)作為糖組分的麥芽糖醇和高果糖玉米糖漿的混合物，(d)作為溶劑組分的甘油和丙二醇的混合物，(e)作為一價陽離子源的檸檬酸鉀，和(f)水。方法包含摻合溶劑，加入功能性成分和將混合物升溫至60-70℃。將澱粉，明膠和果膠與任何另外的所需甜味劑一起摻合。在不斷攪拌下將該混合物加入糖漿，將溫度保持在60-70℃直至含溼量達到所需水平。如果需要然後加入著色劑或調味劑，使用標準技術將獲得的基質模塑。
測試傳遞系統1.物理性能本領域技術人員將理解一種或多種功能性成分和基質之間的分子相互作用可以影響終產品的物理屬性。因此如本領域標準，在大規模生產之前可以製備並測試摻入所需功能性成分的傳遞系統的樣品，以便確定基質是否保留所需物理性能，即功能性成分充分均勻地分散，在基質製備期間這些化合物的降解低於20％，傳遞系統的水活度低於0.7。
例如，通過將單個單位的傳遞系統分成數個亞單位並分析每個亞單位中功能性成分的含量，例如作為重量％，可以測定每個傳遞系統中功能性成分的分散。功能性成分的水平可以容易地通過標準分析技術如質譜法、UV或IR光譜測定法或色譜技術如氣相色譜法或高效液相色譜法(HPLC)測量。如果每個亞單位中功能性成分的重量％類似，那麼功能性成分認為充分均勻分散在整個產品中。本領域技術人員將理解對於每個亞單位重量％不必相同來表示充分均勻的分散。按照本發明，最終傳遞系統的每個亞單位中功能性成分的重量％變化小於2％。在一個實施方案中，最終傳遞系統的每個亞單位中功能性成分的重量％變化小於1.5％。在其它實施方案中，每個亞單位中功能性成分的重量％變化小於1％和小於0.5％。
類似地，考慮包括在基質製備中各種化合物的總量，通過標準分析技術可以測定功能性成分的降解。許多功能性成分降解產生特定的分解產物，其存在或不存在可以在終產品中測定。作為實例，功能性成分肌酸水解為肌酸酐，其可以使用色譜技術如HPLC與肌酸區分。如上所示，在傳遞系統製備期間最小化功能性成分的降解，並且在終產品中小於約20％。
通過標準技術也可以分析終產品的水活度(aw)。食品的aw是具有與產品微生物安全性直接關聯和影響貯存穩定性的物理性能。由於大多數微生物需要水和大部分食品中的變質過程由水介導的事實，低aw值通常表示比較高aw值更穩定和更抗微生物感染的食品。如本領域已知，食品的aw值是相同溫度下產品的水蒸氣壓(p)與純水蒸氣壓(po)的比率，即aw＝p/po。按照本發明，終傳遞系統的水活度小於約0.7。
其它參數，如功能性成分從傳遞系統中的釋放速率也可以通過標準方法(例如USP Basket法或Paddle法；參見U.S.Pharmacopoeia XXII(1990))測試。典型地，將含有已知量功能性成分(例如單位劑量)的傳遞系統的樣品放置在預定pH，例如pH1.2左右的水溶液中以模擬胃條件和/或pH7.4左右來模擬結腸條件。可以或可以不攪拌混懸液。在預定時間間隔取出水溶液樣品並通過諸如以上所示的那些標準分析技術測定它們的生物活性含量。
另外，傳遞系統可以進行測試評估這些因素如產品的微生物含量和產品的貯存期限。該質量控制測試在本領域是標準的並且可以使用已知方法進行。
例如，使用適當規章部門批准的技術可以進行傳遞系統的微生物分析，所述技術如在加拿大健康產品和食品衛生部頒發的「The Compendium ofAnalytical MethodsHPB Methods for the Microbiological Analysis ofFoods」中描述的那些。典型地使用加速貯存期限測試來評估貯存期限，其中在已知加速食品降解條件下分析系統的穩定性和包含其中的功能性成分的降解，並且可以與正常貯存條件下產品的穩定性相關聯。
使用標準技術也可以測試適口性。評估食物感官性質的方法在本領域公知。例如，使用空間彼此隔離的(例如在單獨分開的小室中)個體作為測試者和從1(最討厭)至9(最喜歡)的快感(hedonic)9分數量表可以進行感官評估，5表示無偏好[Larmond，Laboratory methods for SensoryEvaluation of Foods，Research branch of Agriculture Canada(1977)]。通常在掩蓋產品任何顏色差別的紅燈下評估氣味和味道。在正常光下可以進行另一個9分快感數量表來評估產品外觀的可接受性。
2.功效可以體內檢驗本發明各種傳遞系統的功效。典型地，通過使用藥物技術領域中的標準技術進行生物利用度研究來檢驗功效，如峰血漿水平和藥物動力學分析(參見例如Enna等，Current Protocols in Pharnzacology，J.Wiley Sons，New York，NY)。
通過在預定時間段內的研究下向受試者組施用不同劑量的傳遞系統，並將不同時間間隔的這些組的功能性成分的血漿水平與適當對照比較。適當對照包括服用推薦劑量的競爭者產品的受試者組。在施用傳遞系統劑量之前受試者可以或可以不禁食。可以進行單劑量或多劑量研究。根據研究，通過匯集在研究期間遇到的任何副作用的報告和將它們與對照組報告的副作用相比較，研究還可以用於監視傳遞系統的劑量施用方案的任何副作用。這樣還可以確定最佳劑量施用方案。
以類似於以上所示的生物利用度研究的方式，也可以進行確定傳遞系統中功能性成分組合在受試者中帶來期望效果的研究。這些研究在本領域是常規的並且可以由技術人員容易地設計和進行。根據期望傳遞系統產生的效果的類型測量最終效果。例如，對於減重或生熱傳遞系統，在時間段內可以監視施用各種劑量的傳遞系統的個體受試者的體重和/或體脂肪百分率，並與對照組(例如安慰劑組或服用競爭者產品的組)中的個體相比較。對於肌肉增強傳遞系統，可以監視標準諸如肌肉質量百分率的增加，對於骨健康製劑，可以監視標準如骨密度。對於各種製劑可以監視的其它因子和最終效果對於本領域技術人員是顯而易見的。
另外，對於特定具體的功能性成分，可以分析特徵代謝產物。例如，通過對依照控制劑量施用方案的個體進行肌肉活組織檢查可以測量肌酸對肌肉磷酸-肌酸的作用。然後使用標準技術進行來自活組織檢查的磷化合物的提取和測量，以測定肌肉磷-肌酸的變化。也可以利用非侵入性測量，例如使用31P-NMR來測量磷化合物的變化。也可以在24小時後測量肌酸酐的總濃度以便檢查肌酸的清除率。
傳遞系統的形式本發明考慮傳遞系統的各種形式。例如，傳遞系統可以是糖果形式，如膠凍軟糖，在該情形中其被單獨配製或者其可以另外包含包衣，如巧克力或酸奶包衣。膠凍軟糖或膠凍類型的糖果產品的製備在本領域已知，並且包括例如使用模，注射填充預製包裝和擠出法。對於本領域技術人員顯而易見的是這些標準技術可以用於製備各種各樣不同形狀的糖果。
例如，可以使用多種不同形狀的模或預製包裝。膠凍糖如仿水果類，水果棒，和加糖膠凍是典型的。這些糖果具有牢固但柔軟的構造，有助於它們所需口感。膠凍糖典型地通過Mogul系統製備，其中通過在澱粉底中製備多個所需形狀的凹陷來形成澱粉模。在Mogul系統中，將成分在適當溫度下摻合，然後將液體混合物沉積在澱粉模中，形成糖果和幫助減少含溼量。沉積的糖果典型地乾燥約24-72小時以達到所需的按重量計約10％至約30％含溼量。也可以通過用液體混合物將預製包裝注射填充至適當大小和形狀和允許混合物凝固來製備膠凍糖。
備選地，通過擠出法可以形成作為糖果產品的傳遞系統，其中在較低壓力下迫使基質物質通過衝模以賦予基質所需形狀，然後在適當位置切斷得到的壓出物以產生所需重量的產品。例如，可以將基質強迫通過較小橫截面的衝模以形成條帶(ribbon)，其在皮帶上攜帶，在截切機類型的切斷機下將移動的條帶切成等重和等尺寸的條塊。備選地，該物質還可以擠壓成片，然後用壓印或糕點類型的切斷機切成適當形狀。在模塑或成形後，通過傳送帶將傳遞系統糖果產品移動至將其進一步加工或簡單包裝的區域。
製備包衣和將包衣塗覆於糖果產品的方法也在本領域公知。包衣通常是化合物包衣，其主要成分是糖和脂肪。經常加入調味劑和著色劑。巧克力包衣通常基於可可油，而酸奶包衣典型地包含粉狀酸奶。通常，包衣材料包含在室溫下為固體但在超過例如35℃的溫度下為液體的脂肪，以及賦予最終包衣適當感官屬性的其它物質。典型地，例如通過將製成的糖果通過液體包衣的下落簾和在允許包衣塗覆在糖果下表面的板或輥之上，在包衣熔化同時發生包衣向糖果的塗覆。通過空氣噴射吹去過量包衣，將包被的糖果通過冷卻通道，其中冷凍氣流固化塗覆的包衣。按照本發明，包衣的性能和塗覆方法不應當幹擾或損害傳遞系統的性能。例如，包衣的塗覆不能要求影響摻入傳遞系統的功能性成分的穩定性的高溫。
本發明另外考慮作為例如烘烤品如薄餅或餅乾的填充物或包衣的傳遞系統。例如基質可以用作兩個薄餅之間的層，或者餅乾或之上的海綿上果膠層，其中如果需要產品可以另外用巧克力或其它調味塗層塗布，如以上關於糖果產品所述。備選地，基質可以用於填充油炸面圈類型的烘烤品。填充和塗布烘烤品的方法也在本領域公知。
施用本發明傳遞系統的感官性質確保它們易於服用和/或施用。在一個實施方案中，配製傳遞系統以施用於人，因此包含吸引人的調味劑，如基於水果的調味劑。用類糖果性質和調味劑配製的本發明的傳遞系統也吸引兒童，它們經常由於不喜歡的味道或口感而抵抗服用藥物或添加劑。因此，在另一實施方案中，傳遞系統提供容易地向兒童施用某些功能性成分，如多維生素和礦物質的方法。
在另一實施方案中，配製用於向非人動物施用的傳遞系統。在相關實施方案中，非人動物是家畜，如狗或貓。以常規固體劑型如片劑和膠囊向人施用功能性成分可能是有問題的，因為動物經常排斥它們，多次劑量施用經常是困難的，因為動物學會抵製劑量施用方法。顯而易見的是，作為食品配製的本發明的傳遞系統理想地適用於向動物施用功能性成分。當為此目的配製時，基質可以含有典型地更吸引非人動物的調味劑，例如魚或肉調味劑。還可以包括另外的更適合動物使用的功能性成分，如乾燥的肝臟。
試劑盒本發明另外提供包含施用於人或非人動物的傳遞系統的試劑盒。試劑盒將提供規定期限內關於包含在傳遞系統內的功能性成分的適當的劑量施用方案。
本發明的試劑盒包含一種或多種含有傳遞系統的包裝，結合一套使用說明，通常書寫的使用說明，關於包含在傳遞系統中的功能性成分的使用和劑量。使用說明典型地包括以傳遞系統單位表示的適當劑量的信息和功能性成分的劑量施用方案。含有傳遞系統的包裝可以是單位劑量，散裝(例如多劑量包裝)或亞單位劑量的形式。劑量可以以使得每個劑量與例如每周一天相關的規格包裝。還可以與試劑盒相關的是調節製備、使用或銷售生物製品的政府部門規定形式的通知，該通知反映了部門批准製備、使用或銷售人或動物施用。
為了獲得對此處所述本發明的更好理解，列舉下列實施例。應當理解這些實施例是僅為舉例說明目的。因此，它們不應當以任何方式限制本發明的範圍。除非另外指出，貫穿說明書和權利要求的所有百分比是最終傳遞系統的重量百分比。
實施例實施例1肌酸和二甲基甘氨酸的傳遞系統含有肌酸和二甲基甘氨酸的傳遞系統的一個實施例如下所示成分 重量％甘油 14.57％丙二醇 5.30％肌酸一水合物 11.71％玉米糖漿62DE 31.79％Sucralose 0.04％改性澱粉(Staley Softset)2.65％檸檬酸鉀 2.15％二甲基甘氨酸 1.67％高果糖玉米糖漿 9.27％水 14.57％明膠100 bloom B型 1.32％明膠250 bloom A型 3.97％吉蘭糖膠(KelcogelLT100)CP Kelco 0.32％著色劑 0.21％調味劑 0.45％總共 100.00％首先混合甘油和丙二醇，加入肌酸。將混合物加熱至65-70℃。在分開的容器中，將兩種類型的明膠和吉蘭糖膠混合在一起。將果糖糖漿和水混和並加熱至60℃，之後在不斷攪拌下加入明膠∶吉蘭糖膠的混合物。然後將混合物加熱至75℃以使組分溶解。在第三個容器中，將玉米糖漿升溫至30-35℃，然後摻入sucralose，檸檬酸鉀，二甲基甘氨酸和澱粉。玉米糖漿混合物與明膠∶吉蘭糖膠混合物結合併加熱至75-80℃，直至含溼量減小和獲得所需固體水平。然後與著色劑和調味劑添加劑一起加入肌酸混合物。然後使用標準技術模塑傳遞系統。
實施例2心臟健康傳遞系統如下是用於促進心臟健康的製劑的傳遞系統的一個實施例成分 重量％甘油 12.57％丙二醇4.19％精氨酸14.02％麥芽糖醇溶液 33.52％改性澱粉(Staley Softset) 2.79％檸檬酸鉀 1.17％Sucralose 0.04％高果糖玉米糖漿9.78％水15.37％明膠250 bloom A型 5.59％吉蘭糖膠(KelcogelLT100)CP Kelco0.28％著色劑0.168％調味劑0.503％總共100.00％首先混合甘油和丙二醇，加入精氨酸。將混合物加熱至65-70℃。在分開的容器中，將明膠和吉蘭糖膠混合在一起。將果糖糖漿和水混和並加熱至60℃，之後在不斷攪拌下加入明膠∶吉蘭糖膠的混合物。然後將混合物加熱至75℃以使組分溶解。在第三個容器中，將麥芽糖醇升溫至30-35℃，然後摻入sucralose，檸檬酸鉀和澱粉。麥芽糖醇混合物與明膠∶吉蘭糖膠混合物結合併加熱至75-80℃，直至含溼量減小和獲得所需固體水平。然後與著色劑和調味劑添加劑一起加入精氨酸混合物。然後使用標準技術模塑傳遞系統。
實施例3能量傳遞系統如下是含有促進能量的功能性成分製劑的傳遞系統的實例成分 重量％甘油 13.82％丙二醇 5.53％肌酸一水合物(CM) 4.59％共軛亞油酸(CLA)4.59％卵磷脂 1.05％異麥芽糖糖漿 33.17％Sucralose 0.055％改性澱粉(Staley Softset)2.76％檸檬酸鉀 2.24％N，N-二甲基甘氨酸(dmg) 0.47％紅景天/沙棘提取液 0.21％鉻螯合物 0.11％高果糖玉米糖漿 9.68％水 15.20％明膠250 bloom A型 5.53％吉蘭糖膠(KelcogelLT100)CP Kelco 0.33％著色劑 0.08％調味劑 0.08％總共 100％首先將CLA，肌酸和卵磷脂混和在一起。混和甘油和丙二醇並加熱至65-70℃。然後將CLA/肌酸/卵磷脂混合物加入溶劑並將獲得的混合物保持在65-70℃。在另一容器中，將明膠與吉蘭糖膠混和。合併果糖糖漿和水並加熱至60℃，然後加入明膠∶吉蘭糖膠混合物，此後溫度升高至75℃，保持在該溫度直至固體溶解。在另一容器中，將異麥芽糖糖漿溫熱至30-35℃，然後摻入sucralose，檸檬酸鹽，dmg，紅景天/沙棘提取液，鉻螯合物和澱粉。將該混合物與明膠混合物合併，溫度保持在75-80℃直至含溼量降低至足以提供所需固體水平。一旦獲得適當的溼度水平，與著色劑和調味劑添加劑一起摻入甘油-丙二醇混合物。然後使用標準技術模塑混合物。
實施例4肌酸傳遞系統如下是肌酸傳遞系統的一個實例成分 重量％甘油 27.9990％丙二醇 3.4145％氫氧化鉀 0.1208％肌酸一水合物 24.0154％高果糖玉米糖漿 15.7068％玉米糖漿 14.7962％澱粉(Mira-quik MGLTM) 2.5040％水 3.9836％磷酸鉀 0.4234％Sucralose 0.0381％檸檬酸鉀 0.9526％A型明膠4.7803％果膠 0.2732％調味劑 0.5464％著色劑 0.2982％總共 100％首先混合甘油和丙二醇，並加入肌酸。將混合物加熱至45-50℃。在分開的容器中，將明膠，果膠，澱粉和sucralose混合在一起。混和果糖和葡萄糖糖漿和水並加熱至60℃，此後在不斷攪拌下加入鹽和pH修飾劑，並加熱至60-70℃以溶解固體。然後使用高剪切力將粉末混合物併入糖漿混合物。最後，與著色劑和調味劑添加劑一起加入肌酸混合物，並混合。然後使用標準技術模塑傳遞系統。
實施例5減重或保養傳遞系統如下是含有幫助減重或保養的功能性成分組合的傳遞系統的實例成分 重量％甘油 16.67％丙二醇 7.86％共軛亞油酸-Clarinol 80 7.86％酸橙 0.50％麥芽糖醇糖漿 35.86％高果糖玉米糖漿 15.73％Sucralose 0.06％改性澱粉(Staley Miraquick) 3.15％檸檬酸鉀 1.42％氫氧化鉀 0.92％菊粉 0.63％咖啡鹼 0.25％混和生育酚 0.04％抗壞血酸 0.03％水 1.38％明膠 6.29％果膠 0.31％著色劑 0.3％調味劑 0.74％總共 100％首先將甘油和丙二醇混合在一起。然後加入CLA，酸橙和混和生育酚，將獲得的混合物升溫至60-70℃。在另一容器中，合併糖漿，水，檸檬酸鉀和氫氧化鉀並升溫至60-70℃。預混合澱粉，明膠，果膠，菊粉和sucralose，然後在高剪切力下加入糖漿混合物。將混合物與甘油混合物合併，保持溫度在60-70℃直至含溼量降低至足以提供所需固體水平。加入著色劑和調味劑，然後使用標準技術模塑混合物。
實施例6肌酸傳遞系統如下是含有肌酸的傳遞系統的另一實例成分 重量％甘油 14.82％丙二醇 5.39％肌酸一水合物 11.91％玉米糖漿62DE 32.33％Sucralose0.04％改性澱粉(Staley Softset) 2.70％檸檬酸鉀 2.19％高果糖玉米糖漿 9.43％水 14.82％明膠100 bloom B型1.34％明膠250 bloom A型4.04％吉蘭糖膠(KelcogelLT100)CP Kelco 0.33％著色劑 0.21％調味劑 0.46％總共 100.00％首先混合甘油和丙二醇，然後加入肌酸。將混合物加熱至65-70℃。在分開的容器中，將兩種類型的明膠和吉蘭糖膠混合在一起。將果糖糖漿和水混和並加熱至60℃，之後在不斷攪拌下加入明膠∶吉蘭糖膠的混合物。然後將混合物加熱至75℃以使組分溶解。在第三個容器中，將玉米糖漿升溫至30-35℃，然後摻入sucralose，檸檬酸鉀，和澱粉。合併玉米糖漿混合物與明膠∶吉蘭糖膠混合物並加熱至75-80℃，直至含溼量減小和獲得所需固體水平。然後與著色劑和調味劑添加劑一起加入肌酸混合物。然後使用標準技術模塑傳遞系統。
實施例7肌酸穩定性的HPLC分析通過高效液相色譜法(HPLC)分析通過實施例6所述方法生產的傳遞系統的樣品，使用UV檢測測定肌酸濃度。在注射之前，每個樣品進行溶解步驟，其中樣品被切成小塊，並在400ml 1型水中在90℃下加熱10分鐘。然後將樣品轉移至4℃水浴中，加入50ml 1％高氯酸。然後將混合物加熱至28℃，轉移至500ml容量的燒瓶中，用1型水將體積補充至500ml。然後將該溶液的60μL等分試樣加入140μL甲醇並渦旋。對每個樣品製備三個平行。使用終溶液的10μL樣品注射到HPLC中。
通過比較每個樣品中肌酸的平均反應和已知濃度的貯液的平均反應來測定肌酸的(重量)百分比。對於如上所述製備的每個平行，一式三份注射溶液。
表2和3概述傳遞系統樣品中肌酸的量和百分比。特別注意的是儘管膠凍軟糖重量的較大變化，每個膠凍軟糖肌酸重量百分比僅細小的變化。對每個膠凍軟糖測定的肌酸重量百分比在7.71％至9.04％(％CV＝14.1％)之間變化，而膠凍軟糖的重量在7082.40mg至11124.16mg之間變化。樣品的肌酸平均重量百分比為8.0％。這與終產品中9％的螯合物期望量一致。
實施例8體內測試I通過質譜法分析受試者肌酸的血清濃度水平，該受試者攝食3.5g膠囊形式的微粉化的肌酸粉末或3.5g膠凍軟糖中的微粉化的肌酸(如實施例4所述製備)。數名個體在測試中登記，年齡範圍為18-50歲。個體在施用肌酸之前禁食過夜。如下是測試方案。與8盎司水一起對個體施用含有3.5g肌酸的膠凍軟糖。第一小時每15分鐘，第二小時每30分鐘和隨後以一小時間隔共施用後8小時採取血樣。在足以允許血液肌酸水平恢復正常的時期以後，對受試者與8盎司水一起施用5個含有總共3.5g肌酸的膠囊。以與以上所示相同的時間間隔採取血樣。結果在圖1中表示。
實施例9體內測試II通過HPLC使用質譜法(MS)檢測來分析攝食如實施例6所述製備的膠凍軟糖的受試者中肌酸的人血清濃度水平。
在一個研究中，在4天期間，血清採樣自消費以下的一名受試者(1)膠凍軟糖中1gm肌酸一水合物(天1A)；(2)500mg肌酸一水合物/500mg「混和」膠凍軟糖形式的肌酸螯合物(天1B)；(3)1gm肌酸一水合物粉末飲料(天2A)；或(4)500mg肌酸一水合物/500mg肌酸螯合物飲料(天2B)。對於整個研究，在6個採樣時間期間採取血清樣品。受試者在劑量給藥之前8小時禁食。
在分析期間將樣品保存在-20℃±10℃。首先將50μL內標和20μL 50％高氯酸溶液加入250μL樣品，之後將它們離心來製備血清樣品。然後將各個樣品的上清液注入HPLC/MS系統分析。結果在圖2中圖示。
結果顯示，當將消耗1gm包含在膠凍軟糖中的肌酸一水合物的受試者與當受試者消耗肌酸粉狀飲料或含有肌酸一水合物和肌酸螯合物的「混和」膠凍軟糖時所獲值比較時，獲得較高的肌酸濃縮物血清水平。另外，當受試者消耗含有肌酸一水合物的膠凍軟糖時還能夠長時期保持血清肌酸水平。還注意到長時期內較高的血清肌酸水平，因為肌酸水平在攝食肌酸一水合物膠凍軟糖以後2小時仍提高。
實施例10肌酸傳遞系統如下是含有肌酸的傳遞系統的另一實例成分 重量％甘油 15.97％丙二醇 5.51％肌酸一水合物 16.71％63DE玉米糖漿 21.20％高果糖玉米糖漿 24.78％明膠250 Bloom A型 5.51％吉蘭糖膠 0.33％Sucralose 0.06％檸檬酸鉀 1.40％改性澱粉(Staley Miraquick) 2.75％
水4.96％調味劑0.56％著色劑0.28％總共100.00％將肌酸加入甘油和丙二醇的混合物，加熱至40-60℃。將糖漿與水混合併將乾燥成分混和到糖漿混合物中。然後將合併的混合物加熱至至少80℃。備選地，混合的乾燥成分可以與活蒸氣注射同時混合以達到至少80℃。然後如果需要通過加入水調節固體含量以提供約10％至約30％的終含溼量。此刻，糖漿混合物的溫度降低到50℃至80℃，加入甘油-丙二醇的混合物。然後加入著色劑和/或調味劑添加劑，將傳遞系統注射填充至預製的包裝中。
實施例11肌酸穩定性的HPLC分析通過HPLC分析通過實施例10所述方法生產的傳遞系統的樣品，使用UV檢測測定每個樣品中肌酸一水合物的重量百分比。在注射前，將每個樣品進行溶解步驟，其中樣品被切成小塊，並在90℃下在200ml水中加熱10分鐘，然後轉移至4℃水浴中。隨後將混合物加熱至28℃，轉移至250ml容量的燒瓶，用水將體積補充至250ml。在混和後，將1ml混合物的等分試樣放置在Eppendorf管中並在10000rpm離心。將上清液過濾通過0.2μ濾器，再次在10000rpm下離心。然後取5μl上清液樣品HPLC分析。對每個樣品製劑進行3次注射。
HPLC分析的結果在表4和5中提供。包含在每個樣品中的膠凍軟糖重量和肌酸重量百分比顯著均勻。膠凍軟糖的重量在26 262.37mg至26954.56mg之間變化，肌酸重量百分比在11.75％至11.85％之間變化，平均值為11.80％。
實施例12加速貯存期限測定對通過實施例10所述方法製備的肌酸傳遞系統進行加速貯存期限測試。使用如Health Products and Food Branch of Health Canada頒發的TheCompendium of Analytical MethodsHPB Methods for the MicrobiologicalAnalysis of Foods(卷2)所述的批准方法進行微生物分析。在將傳遞系統的樣品經受35℃的溫度和45-55％的相對溼度35天以後，測試樣品中如表6所示的各種微生物的存在。測試的樣品的平均水活度約為0.51。
除了以上微生物分析以外，在測試前和35天後通過HPLC測定每個樣品中的肌酸水平。隨機選擇分析的4個樣品在35天後的平均肌酸含量與在貯存期限測試之前提取的3個樣品的平均肌酸含量比較。如實施例11所述進行肌酸一水合物水平的HPLC分析。
如表6所示的結果表明在上述條件下的35天時期後，微生物汙染最少且遠遠低於接受的水平。基於這些結果，顯示傳遞系統具有從製備日期開始至少1年的穩定貯存期限。
HPLC分析的結果還表明肌酸一水合物的水平在膠凍軟糖中在暴露於上述條件35天後保持穩定。在實驗開始之前，3顆膠凍軟糖具有平均13.4重量％的肌酸一水合物。在35天後，4顆膠凍軟糖顯示具有平均14.2重量％的肌酸一水合物，其在進行的分析的誤差範圍內。
實施例13傳遞系統水活度的分析在按照實施例10所述方法製備的膠凍軟糖的樣品中測量水活度。
測量水活度的方法是基於事實，即樣品的水活度等於樣品在密封環境中平衡時產生的相對溼度。方法使用由David Brookman Associates(DB A)構建的水活度計。DB A水活度計使用Omega Engineering HX92C相對溼度指示器來測量含有樣品的密封環境中的相對溼度。Omega探針將相對溼度(R.H.)轉換為毫安(ma)，而4ma等於0％R.H.和20ma等於100％R.H.。使用LiCl飽和溶液將水活度計校準至11.3％R.H.，使用NaCl飽和溶液將水活度計校準至75.3％R.H.。
將樣品手工浸漬在塑膠袋中然後轉移至30ml樣品瓶中。用樣品填充瓶至離瓶肩至少1cm。將瓶加蓋直至使用和保存在室溫。通過將樣品瓶旋至DBA計探針上進行測量，並將瓶探針組合保持在架子的垂直位置。在室溫下(20-22℃)以每小時的間隔進行測量，直至連續讀取的這個時間變化不超過1％。
進行膠凍軟糖的隨機取樣。水活度(aw)測定為0.507，0.515和0.544。這些值遠低於有利於微生物生長的那些。已經顯示微生物通常在0.995-0.980的aw值之間生長最好，在小於0.900的aw值下大部分微生物將停止生長。
如此描述本發明，明顯的是其可以以多種方式變化。這些變化不應認為背離本發明的精神和範圍，對本領域技術人員顯而易見的所有這些改變意欲包括在後附權利要求的範圍內。
表1傳遞系統和結合其中的推薦功能性成分的實例

1傳遞系統可以含有所列功能性成分之一種或其組合表2膠凍軟糖中肌酸一水合物螯合物的峰高反應和測定量(Mg)

1作為(膠凍軟糖溶液的平均峰高)/(參比貯液的平均峰高)×(1039μg/mL)×(500mL)/(1000)計算表3肌酸一水合物螯合物在膠凍軟糖中的重量百分比

表4膠凍軟糖中肌酸一水合物的重量百分比

表5膠凍軟糖中肌酸一水合物的峰高應答

表6肌酸一水合物膠凍軟糖的微生物分析-加速貯存期限測定水活度約0.51時間35天溫度35℃溼度45-55％

權利要求
1.功能性成分的口服傳遞系統，其包含一種或多種充分均勻地分散在基質中的功能性成分，所述基質包含j)糖組分，其包含一種或多種糖、糖漿、糖醇、或其組合；vii)一種或多種碳水化合物；viii)包含一種或多種水膠體的水膠體組分；ix)包含一種或多種多元醇的溶劑組分；x)一種或多種一價或二價陽離子源，和xi)一種或多種水源，其中所述傳遞系統在室溫下是半固體，並且具有按重量計約15％至約30％的終含溼量和小於約0.7的水活度。
2.按照權利要求1的傳遞系統，其中所述基質具有約3.0至約8.5的最終pH值。
3.按照權利要求1的傳遞系統，其中所述基質具有約6.0至約8.5的最終pH值。
4.按照權利要求1，2或3中任何一項的傳遞系統，其中所述基質在35℃或高於35℃的溫度下保持易流動。
5.按照權利要求1-4中任何一項的傳遞系統，其中所述一種或多種碳水化合物包含澱粉或其改性形式。
6.按照權利要求5的傳遞系統，其中所述澱粉或其改性形式以按重量計約1％至約15％的量存在。
7.按照權利要求1-4中任何一項的傳遞系統，其另外包含一種或多種改性纖維素。
8.按照權利要求1-6中任何一項的傳遞系統，其中所述水膠體組分包含比率為約15∶1至約40∶1的明膠和吉蘭糖膠的混合物。
9.按照權利要求1-6中任何一項的傳遞系統，其中所述水膠體組分包含比率為約15∶1至約35∶1的明膠和果膠的混合物。
10.按照權利要求1-9中任何一項的傳遞系統，其中所述糖組分包含一種或多種糖漿。
11.按照權利要求1-10中任何一項的傳遞系統，其中所述溶劑組分包含甘油和丙二醇。
12.按照權利要求1-11中任何一項的傳遞系統，其中所述一種或多種功能性成分選自藥物、植物性藥物、營養補充劑、維生素、礦物質、酶、激素、蛋白質、多肽和抗原。
13.按照權利要求1-12中任何一項的傳遞系統，其另外包含甜味劑，緩衝液，天然或人造調味劑，著色劑或其混合物。
14.一種製備功能性成分的口服傳遞系統的方法，其包含(g)製備包含一種或多種碳水化合物，一種或多種水膠體，一種或多種糖、糖醇或糖漿、或其混合物，一種或多種一價或二價陽離子源和水的混合物；(h)將所述混合物加熱至小於100℃的溫度；(i)將所述混合物保持在小於100℃的溫度；(j)將混合物的含溼量調節至按重量計約15％至約30％；(k)在70℃或低於70℃的溫度下向所述混合物中加入一種或多種功能性成分和包含一種或多種多元醇的溶劑組分以形成基質，由此一種或多種功能性成分充分均勻地分散在所述基質中，和(l)模塑所述基質，其中傳遞系統具有約1 5％至約30％的終含溼量和小於約0.7的水活度。
15.按照權利要求14的方法，其中在步驟(c)中將所述混合物的溫度保持在約60℃至約100℃之間。
16.按照權利要求14的方法，其中在步驟(c)中將所述混合物的溫度保持在約60℃至約80℃之間。
17.按照權利要求14-16中任何一項的方法，其中在步驟(e)中在加入混合物之前將至少一種功能性成分分散在溶劑組分中。
18.按照權利要求14-17中任何一項的方法，其中所述基質具有約6.0至8.5的最終pH值。
19.按照權利要求14-17中任何一項的方法，其中所述基質具有約3.0至8.5的最終pH值。
20.按照權利要求14-19中任何一項的方法，其中所述一種或多種碳水化合物包含澱粉或其改性形式。
21.按照權利要求14-19中任何一項的方法，其另外包含在步驟(e)中將一種或多種改性纖維素加入溶劑組分。
22.按照權利要求14-20中任何一項的方法，其中所述水膠體組分包含明膠和吉蘭糖膠的混合物。
23.按照權利要求14-20中任何一項的方法，其中所述水膠體組分包含明膠和果膠的混合物。
24.按照權利要求14-23中任何一項的方法，其中所述糖組分包含一種或多種糖漿。
25.按照權利要求14-24中任何一項的方法，其中所述溶劑組分包含甘油和丙二醇。
26.按照權利要求14-25中任何一項的方法，其中所述一種或多種功能性成分選自藥物、植物性藥物、營養補充劑、維生素、礦物質、酶、激素、蛋白質、多肽和抗原。
27.按照權利要求14-26中任何一項的方法，其另外包含在步驟(e)中將天然或人造調味劑，著色劑或其組合加入基質。
28.按照權利要求14-27中任何一項的方法，其中所述混合物另外包含甜味劑，緩衝液或其組合。
29.通過按照權利要求14-28中任何一項的方法製備的功能性成分的口服傳遞系統。
30.按照權利要求1-13或29中任何一項的傳遞系統在向需要其的動物口服施用一種或多種功能性成分中的應用。
全文摘要
本發明提供功能性成分如藥物、營養補充劑、植物性藥物和維生素的口服傳遞系統。該傳遞系統包含可攝食的基質，在該基質中功能性成分充分均勻和完全分散，並且其中功能性成分的降解被最小化。該基質包含1)一種或多種碳水化合物；2)一種或多種糖，糖漿和/或糖醇；3)一種或多種水膠體；4)一種或多種多元醇；5)一種或多種一價或二價陽離子源，和5)水。基質中碳水化合物和水膠體的組合確保傳遞系統容易保持溶劑組分和由此防止溶劑從基質的其它組分中分離。本發明還提供製備和使用傳遞系統的方法。
文檔編號A23G3/36GK1662147SQ03813963
公開日2005年8月31日 申請日期2003年3月25日 優先權日2002年4月16日
發明者M·法貝爾, J·法貝爾 申請人:懷泰斯德美國有限公司