含有阿夫唑嗪的緩釋組合物的製作方法
2023-10-26 02:24:02
專利名稱：含有阿夫唑嗪的緩釋組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物的藥物組合物，所述藥物組合物可在較長時期釋放活性成分。
背景技術：
阿夫唑嗪是一種選擇性α-1腎上腺素受體拮抗劑，它是化學歸類上屬於4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基-亞烷基二胺。阿夫唑嗪作為α-1腎上腺素受體的選擇性和競爭性拮抗劑參與前列腺、前列腺囊、膀胱基質和近端尿道結構的收縮並被用於治療良性前列腺增生症狀。
阿夫唑嗪的半衰期短，並有被上消化道優先吸收的特性，尤其是被十二指腸和空腸吸收。阿夫唑嗪的緩釋組合物提供了多種優於常規的多劑給藥的優點，其中包括較好的患者順從性、降低的血漿藥物水平波動以及減弱的毒性。
阿夫唑嗪在市場上專門用於良性前列腺增生的治療，尤其是與良性前列腺增生有關的症狀的治療。阿夫唑嗪被證實可用於中度至嚴重的良性前列腺增生綜合症的治療。
在已提交並被歐洲、美國和其它國家管理機構批准的各種劑型中有許多用藥方案。例如，2.5mg即釋片劑通常每天施用三次。5mg改進釋放片劑通常每天施用一次或兩次，這取決於患者的年齡和要治療的症狀。與每天施用3次的2.5mg的阿夫唑嗪的即釋片劑相比，每日一次的阿夫唑嗪製劑，Xatral-XL(歐洲已經有售)和UroXatral(最近在美國已獲批准)，可提供與其等效的全身接觸。研製了這種每日一次的製劑以提供24小時以上的阿夫唑嗪的控制釋放。
所述阿夫唑嗪的5mg改進釋放劑型可每天給予成人兩次，第一次給藥在入睡時服用。用於年長患者的劑量可以是每天一次5mg持續釋放片劑，在入睡時服用。此劑量可增加到每天10mg，每次服用1片5mg持續釋放片劑，每天兩次。
美國專利No.6,149,940揭示了用一種由Jagotec-AG開發的稱為Geomatrix的技術來製造供口服的阿夫唑嗪的每天一次的10mg組合物。940號專利中描述的三層Geomatrix片劑由含有鹽酸阿夫唑嗪的親水性活性基質片芯和兩層惰性功能層(一層可膨脹層和一層可侵蝕層)構成，惰性功能層的作用是控制片芯的水合和膨脹速度從而使藥物的溶出減慢併線性化。當片劑與胃液接觸時其體積有相當程度的增加因此可在胃中保留較長時間。以這種方式，大多數該藥物以受控的方式被吸收到具有最高吸收能力的胃腸道部分。採用這種技術，以零級從劑型中釋放的阿夫唑嗪增加了。然而，用這種技術製造多層片劑需要專用的設備、耗時、製造過程複雜且通常較昂貴。
美國專利No.5,589,190揭示了一種包含阿夫唑嗪片芯的藥物組合物。該片芯上塗了一層包衣，包衣的溶出度取決於pH值，這就使得阿夫唑嗪的釋放在整個消化道內都受到控制。190號專利指出，阿夫唑嗪的緩釋取決於包衣的性質和厚度。此外，190號專利還揭示了一種有不同釋放速度的兩種片劑的組合，它們被填裝入硬膠囊供每天口服一次。然而，這些包衣製劑的缺點在於可能活性成分從包衣中洩漏出來，因而，在其製造過程中需要嚴格控制。
EP700285揭示了具有雙相藥物釋放曲線的α腎上腺素受體阻斷劑的藥物輸遞組合物。該專利提到了採用羥丙基甲基纖維素和包衣的基質組合物(matrixcomposition)，該包衣被設計成在結腸區域的環境下可被溶解。
美國專利No.4,259,314揭示了一種含有治療劑和一種含有羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的幹載體的幹藥物製劑。該專利涉及含有吸水活性成分的製劑的應用。
美國專利No.4,704,285揭示了單獨的或與羥丙基甲基纖維素混合的羥丙基纖維素細小顆粒在緩釋方面的應用。然而，該專利未涉及任何特定的活性成分，且它涉及具有特定粒度的特定級別的羥丙基纖維素的應用。
美國專利No.4,680,323揭示了一種用來在12-24小時內釋放活性成分的緩釋藥物製劑。該製劑包含一種由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧乙烯聚合物製備的載體。該專利指出，羧乙烯聚合物是一種弱酸，它反應生成鹽從而可在小腸內的鹼性條件下提供零級釋放速率。
EP0413061揭示了一種含有活性成分和羥丙基甲基纖維素與羥丙基纖維素的組合物的緩釋製劑。用於該製劑的羥丙基甲基纖維素有兩種不同的分子量，分別為30,000-350,000和9,000-30,000。用於該製劑的羥丙基纖維素的羥基丙氧基的含量為7wt％至16wt％。該專利還提到了基於至少三種纖維素聚合物的組合物的應用。
發明概述一方面，本發明提供了含有單功能層並任選含有一層或多層靠近所述單功能層的非功能層的緩釋口服劑型。所述單功能層包含阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分。
緩釋口服劑型的實施方案可包括以下特徵中的一種或多種。例如，所述阻釋成分可以是纖維素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、樹膠和聚環氧乙烷中的一種或多種。所述纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。所述樹膠可以是黃原膠、海藻酸、藻酸鈉和豆角膠中的一種或多種。
所述單功能層還可包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。所述一種或多種藥學上可接受的賦形劑可包括粘合劑、稀釋劑和潤滑劑/助流劑中的一種或多種。所述粘合劑可以是聚乙烯基吡咯烷酮、預膠凝化的澱粉和明膠中的一種或多種。所述稀釋劑可以是乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種。所述潤滑劑可以是硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石和膠體二氧化矽中的一種或多種。
所述功能層可含有約10％至約90％w/w的羥丙基甲基纖維素和約10％至約90％w/w的羥丙基纖維素。所述功能層可含有約10％至約70％w/w的羥丙基甲基纖維素，約10％至約70％w/w的羥丙基纖維素以及約1％至約20％w/w的甲基丙烯酸共聚物。所述功能層可含有約10％至約70％w/w的羥丙基甲基纖維素，約10％至約70％w/w的羥丙基纖維素，約5％至約10％w/w的甲基丙烯酸共聚物，以及約10％至約50％w/w的乳糖。
所述緩釋劑型的形式可以是片劑、膠囊劑、彈丸劑、顆粒劑和其它適合口服的劑型中的一種或多種。
所述緩釋口服劑型的溶出度為約1小時內小於約17％，約8小時內小於約61％，約20小時內小於約94％，所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速(paddle speed)為100rpm的USP II型設備測定。
所述緩釋口服劑型的溶出度為約2小時內小於約26％，約12小時內小於約77％，約24小時內小於約96％，所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備測定。
所述緩釋口服劑型的溶出度為約4小時內小於約39％，約16小時內小於約88％，所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備測定。
所述單功能層可包含顆粒劑。所述一層或多層靠近所述單功能層的非功能層可包括一個美化塗層(cosmetic coating)。所述美化塗層可包含著色劑。
在另一個方面，本發明提供了治療與良性前列腺增生有關的繼發綜合症的方法。所述治療方法包括施用一種緩釋口服劑型，所述緩釋口服劑型包含一個單功能層和任選地一層或多層靠近所述單功能層的非功能層。
所述單功能層包括阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分。
治療方法的實施方案包括以下特徵和/或上述特徵中的一種或多種。例如，所述阻釋成分可包括纖維素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、樹膠和聚環氧乙烷中的一種或多種。所述纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。所述樹膠可以是黃原膠、海藻酸、藻酸鈉和豆角膠中的一種或多種。
緩釋口服劑型可每天施用兩次或每天施用一次。
所述單功能層可包含顆粒劑。所述一層或多層靠近所述單功能層的非功能層可包括一個美化塗層。所述美化塗層可包括著色劑。
再在另一個方面，本發明提供了一種製造緩釋口服劑型的方法，所述方法包括形成阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分的混合物；由所述混合物形成具有單功能層的劑型；以及任選形成一層或多層靠近所述單功能層的非功能層。
該方法的實施方案包括以下特徵和/或上述特徵中的一種或多種。例如，所述阻釋成分可以是纖維素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、樹膠和聚環氧乙烷中的一種或多種。所述纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。所述樹膠可以是黃原膠、海藻酸、藻酸鈉和豆角膠中的一種或多種。
所述一層或多層靠近所述單功能層的非功能層可包括一個美化塗層。所述美化塗層可包括著色劑。
在此方法中，形成混合物可包括直接壓縮、溼法造粒和幹法造粒中的一種或多種。形成混合物包括形成含有阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分的顆粒。
形成混合物還包括在所述混合物中添加一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
形成具有單功能層的劑型包括形成片劑、膠囊劑、彈丸劑、顆粒劑或其它適合口服的劑型中的一種或多種。形成劑型還包括壓縮形成片劑或填充入膠囊。
下面的描述中給出了本發明一個或多個實施方案的細節。本發明的其它特徵、方面和優點通過以下描述和權利要求是顯見的。
發明詳述本發明的發明者已經了解到滿足的還未且未被承認的對阿夫唑嗪緩釋劑型的需求。特別地，本發明的發明者已經研製出一種阿夫唑嗪的緩釋製劑，這種製劑可被有效製成具有單功能層的劑型，所述單功能層中包括阿夫唑嗪或其鹽、溶劑合物、水合物、對映體或它們的混合物，一種阻釋成分以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。所述劑型可任選包含一層或多層靠近所述單功能層的非功能層。
本發明的基質組合物可包含範圍為約1mg至約30mg的活性成分。兩種優選的劑型中含有5mg或10mg活性成分。術語″活性成分″在這裡是指阿夫唑嗪或其鹽、溶劑合物、水合物、對映體或它們的混合物。
術語″阻釋成分″在這裡指能夠在約12-24小時內延緩活性成分釋放的任何合適的聚合物。合適的阻釋成分包括纖維素衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸酯聚合物/共聚物、樹膠、乙烯醇或乙烯基吡咯烷酮基聚合物、嵌段共聚物、聚環氧乙烷、脂類和蠟中的一種或多種。合適的纖維素聚合物例如包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素和甲基纖維素中的一種或多種。合適的樹膠例如包括黃原膠、caraya gum、豆角膠、海藻酸和藻酸鈉中的一種或多種。所述丙烯酸或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯基聚合物可包括一種或多種Eudragit聚合物，如Eudragit L-100、L30D-55、L-100 55、S-100。合適的蠟包括石蠟、巴西棕櫚、蜂蠟或等價物。合適的脂類包括氫化植物油、長鏈脂肪酸以及它們的衍生物。
優選的纖維素聚合物包括分子量為3,000-150,000的羥丙基甲基纖維素2208，該物質獲自Dow Chemical Co.，其商品名為Methocel K100M CR和Methocel K15M CR。另一種優選的纖維素聚合物是獲自Nippon Soda Co.的商品名為HPC以及獲自Aqualon的商品名為Klucel的羥丙基纖維素。一種優選的甲基丙烯酸聚合物是Eudragit L 100 55。一種優選的填料是乳糖DCL-11。一種優選的粘合劑是聚乙烯基吡咯烷酮K-30。
阻釋成分在所述組合物中的量為該組合物重量的約10％至約90％，優選為約30％至約80％，更優選為約50％至約75％。
潤滑劑/助流劑在所述組合物中的量為該組合物重量的約0.5％至約5％，更優選為約1.0％至約3.0％。粘合劑在所述組合物中的量為該組合物重量的約2％至約10％，更優選為約3.5％至6％。填料的量為約10％至約60％，更優選為約12％至約30％。這些量(即阻釋成分、潤滑劑/助流劑和填料)都是基於組合物的重量。
藥學上可接受的賦形劑可選自以下物質例如，粘合劑，如聚乙烯基吡咯烷酮、預膠凝化的澱粉和明膠；稀釋劑，如乳糖、甘露醇和微晶纖維素；以及潤滑劑/助流劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石和膠體二氧化矽。
在一個優選的實施方案中，緩釋劑型含有含量為約10％至約90％w/w的羥丙基甲基纖維素，含量為約約15％至約50％w/w的羥丙基甲基纖維素，含量為約約10％至約90％w/w的羥丙基纖維素，含量為約約15％至50％w/w的羥丙基纖維素，含量為約1％至約20％w/w的Eudragit L-100 55，含量為約4％至約12％w/w的Eudragit L-100 55，含量為約10％至約60％w/w的乳糖，含量為約2％至約10％w/w的聚乙烯基吡咯烷酮，含量為約0.1％至約5％w/w的硬脂酸鎂，含量為約0.1％至約5％w/w的滑石，以及含量為約0.1％to5％w/w的膠體二氧化矽。
所述緩釋組合物最終可被製成片劑、膠囊劑、彈丸劑、顆粒劑或其它適合口服的劑型。所述片劑可用各種技術來製造，如直接壓縮、溼法造粒或幹法造粒。所述片劑還可任選被塗布一層非功能塗層以形成非功能層。所述片劑/迷你片劑可任選被填裝成膠囊劑。
″Cmax″在這裡是指本發明的組合物或參考產品被消化而產生的活性成分的最大血漿濃度。″Tmax″在這裡是指達到最大血漿濃度的時間。″AUC″在這裡是指特定時間間隔內所有組合物的血漿濃度-時間曲線下的面積。
術語″參考產品″在這裡是指含有阿夫唑嗪或其鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物的製劑，它可在約12小時或約24小時的緩釋期內釋放阿夫唑嗪，更優選採用Geomatrix技術製造並在許多國家有售。例如，所述參考產品可以是在歐洲出售的5mg或10mg的Xatral-XL，或在美國出售的10mg的UroXatral。
術語″基本等價″在本說明書和附加的權利要求書中是指達到(本發明的組合物/參考產品，例如Xatral-XL或UroXatral)的Cmax和AUC0-inf的比例，其範圍為80％-125％。
以下實施例是為了進一步例證本發明，而不是要限制本發明的範圍。
實施例1表1.實施例1的製劑
將阿夫唑嗪、膠體二氧化矽和大致等量的乳糖混合併通過美國材料試驗協會(ASTM，American Society for Testing and Materials)#60目篩篩分。篩分的物質用篩分的(ASTM#60目篩)乳糖幾何稀釋直到加入所有的乳糖。該混合物然後通過ASTM#60目篩再次篩分以提高均勻性。通過幾何稀釋技術在上述混合物中加入篩分的(ASTM#30目篩)羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。所得混合物用滑石和硬脂酸鎂顆粒潤滑。所得混合物在滾筒壓緊器中壓緊並研磨以得到小於ASTM#25的顆粒。所得顆粒劑用超細硬脂酸鎂潤滑並用圓形衝壓工具壓縮成片劑。在所得片劑上塗上溶於異丙醇-水(50∶50混合物)的白色OPADRY，其重量比例約為2.5％。在37±2℃下、在0.01N HCl(第一個試驗)和pH 6.8的磷酸鹽緩衝液(第二個試驗)中用槳速為100rpm的USP II型設備研究了這些片劑的藥物釋放曲線。這些研究的結果顯示在表2.
所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備測定表2.實施例1的製劑的溶出度曲線
結果顯示在24小時內有緩慢且持續的釋放曲線。結果還證實，阿夫唑嗪從片劑的釋放未明顯受溶解介質pH值的影響。
下面是六種其它阿夫唑嗪劑型組合物的配方表。該劑型是用實施例1中所述的方法製造的。
實施例2表3.實施例2的製劑
實施例3表4.實施例3的製劑
實施例4表5.實施例4的製劑
實施例5表6.實施例5的製劑
實施例6表7.實施例6的製劑
實施例7表8.實施例7的製劑
表9包含在37±2℃下、在pH6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備進行的實施例7的片劑的藥物釋放曲線的研究結果。該結果說明，阿夫唑嗪在24小時內以緩慢且持續的方式釋放。
表9.實施例7的製劑的溶解曲線
實施例8表10.實施例8的製劑
阿夫唑嗪以及所有其它成分最初被篩分以將塊打碎並除去無關物質。然後將阿夫唑嗪與膠體二氧化矽混合併用其它賦形劑(羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖和Eudragit)幾何稀釋。上述混合物用硬脂酸鎂潤滑並用8.5mm雙凸面圓形衝壓工具直接壓縮成片劑。然後在所得片劑上塗上溶於水的OPADRY。表11顯示了在37±2℃下、在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備進行的這些片劑的藥物釋放曲線的研究結果。該結果說明，阿夫唑嗪在24小時內以緩慢且持續的方式釋放。
表11.實施例7的製劑的溶解曲線
實施例9表12.實施例9的製劑
過程批號A在快速混合制粒機中加入除硬脂酸鎂和聚乙烯基吡咯烷酮外的所有成分並混合10分鐘。在此混合物中加入20％w/w的聚乙烯基吡咯烷酮的異丙醇溶液以製備顆粒。所得顆粒在45℃的流化床乾燥器中乾燥，直至在105℃時在IR天平上的乾燥損失不超過4％w/w。將乾燥的顆粒篩分，通過BSS No 22篩，並用硬脂酸鎂潤滑。然後用8.5mm圓形衝壓機將所得經過潤滑的物質壓成片。
批號B、C和D將所有成分通過幾何稀釋藥物的方式混合、潤滑並用8.5mm圓形衝壓機直接壓成片。上述製劑還可用溼造粒法製造。
可製造如本發明各個實施例所述組合物以製造與用Geomatrix技術製造的5mg和10mg的阿夫唑嗪持續釋放製劑生物等價的製劑。按照實施例1(表1)的配方製造的代表性的10mg持續釋放組合物具有以下藥代動力學特性。
表13按照實施例1(表1)製造的10mg阿夫唑嗪片劑和市售的Xatral製劑的平均(幾何)藥代動力學參數
N＝12(健康男性受試者)在進食條件(fed condition)(U.S.F.D.A.標準膳食)下對12名健康人類志願者研究本發明的10mg鹽酸阿夫唑嗪緩釋片劑和Xatral-XL 10mg(Sanofi Synthelabo，英國製造)的隨機、兩種治療、兩種順序、單劑量、生物利用度研究。如表13所示，按照實施例1(表1)的配方製造的10mg阿夫唑嗪組合物與參考產品(歐洲市場銷售的10mg Xatral-XL)是生物等價的。我們認為該組合物與美國市場銷售的10mgUroXatral片劑也是生物等價的。可按照相應的方法製造與其它國家銷售的5mg和10mg的阿夫唑嗪持續釋放片劑生物等價的組合物。這種經過修飾的組合物包含在附加的權利要求範圍之內。
儘管描述並說明了本發明的一些具體形式，在不偏離本發明的精神和範圍下對本發明進行各種修改和組合是顯而易見的。還可考慮在此處所述發明的變化的任一簡單特徵或任選特徵的任何組合從權利要求的本發明中排出，並被描述為負性限制。因此，除非由附加的權利要求書限定，不打算限制本發明。
權利要求
1.一種緩釋口服劑型，所述劑型包含一個單功能層；以及任選的一層或多層靠近所述單功能層的非功能層，其中，所述單功能層包含阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分。
2.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述阻釋成分包括纖維素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、樹膠和聚環氧乙烷中的一種或多種。
3.如權利要求2所述的緩釋口服劑型，其中，所述纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
4.如權利要求2所述的緩釋口服劑型，其中，所述樹膠包括黃原膠、海藻酸、藻酸鈉和豆角膠中的一種或多種。
5.如權利要求1所述的緩釋劑型，其中，所述單功能層還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
6.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述一種或多種藥學上可接受的賦形劑包括粘合劑、稀釋劑和潤滑劑/助流劑中的一種或多種。
7.如權利要求6所述的緩釋口服劑型，其中，所述粘合劑包括聚乙烯基吡咯烷酮、預膠凝化的澱粉和明膠中的一種或多種。
8.如權利要求6所述的緩釋口服劑型，其中，所述稀釋劑包括乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種。
9.如權利要求6所述的緩釋口服劑型，其中，所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石和膠體二氧化矽中的一種或多種。
10.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述功能層含有約10％至約90％w/w的羥丙基甲基纖維素和約10％至約90％w/w的羥丙基纖維素。
11.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述功能層含有約10％至約70％w/w的羥丙基甲基纖維素，約10％至約70％w/w的羥丙基纖維素和約1％至約20％w/w的甲基丙烯酸共聚物。
12.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述功能層含有約10％至約70％w/w的羥丙基甲基纖維素，約10％至約70％w/w的羥丙基纖維素，約5％至約10％w/w的甲基丙烯酸共聚物，以及約10％至約50％w/w的乳糖。
13.如權利要求1所述的緩釋劑型，其中，所述劑型包括片劑、膠囊劑、彈丸劑、顆粒劑和其它適合口服的劑型中的一種或多種。
14.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述劑型的溶出度為約1小時內小於約17％，約8小時內小於約61％，約20小時內小於約94％，所述溶出度在37±2℃下在pH6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備測定。
15.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述劑型的溶出度為約2小時內小於約26％，約12小時內小於約77％，約24小時內小於約96％，所述溶出度在37±2℃下在pH6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備測定。
16.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述劑型的溶出度為約4小時內小於約39％，約16小時內小於約88％，所述溶出度在37±2℃下在pH6.8的磷酸鹽緩衝液中用槳速為100rpm的USP II型設備測定。
17.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述單功能層包含顆粒劑。
18.如權利要求1所述的緩釋口服劑型，其中，所述一層或多層靠近所述單功能層的非功能層包括一層美化塗層。
19.如權利要求18所述的緩釋口服劑型，其中，所述美化塗層包含著色劑。
20.一種治療與良性前列腺增生有關的繼發性綜合症的方法，所述治療方法包括施用一種緩釋口服劑型，所述緩釋口服劑型包含一個單功能層和任選地一層或多層靠近所述單功能層的非功能層，其中，所述單功能層包含阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分。
21.如權利要求20所述的方法，其中，所述阻釋成分包括纖維素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、樹膠和聚環氧乙烷中的一種或多種。
22.如權利要求21所述的方法，其中，所述纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
23.如權利要求21所述的方法，其中，所述樹膠包括黃原膠、海藻酸、藻酸鈉和豆角膠中的一種或多種。
24.如權利要求20所述的方法，其中，所述緩釋口服劑型每天給藥兩次。
25.如權利要求20所述的方法，其中，所述緩釋口服劑型每天給藥一次。
26.如權利要求20所述的方法，其中，所述單功能層包含顆粒劑。
27.如權利要求20所述的方法，其中，所述一層或多層靠近所述單功能層的非功能層包括一層美化塗層。
28.如權利要求27所述的方法，其中，所述美化塗層包含著色劑。
29.一種製造緩釋口服劑型的方法，所述方法包括形成阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分的混合物；由所述混合物形成具有單功能層的劑型；以及任選形成一層或多層靠近所述單功能層的非功能層。
30.如權利要求29所述的方法，其中，所述阻釋成分包括纖維素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、樹膠和聚環氧乙烷中的一種或多種。
31.如權利要求30所述的方法，其中，所述纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
32.如權利要求30所述的方法，其中，所述樹膠包括黃原膠、海藻酸、藻酸鈉和豆角膠中的一種或多種。
33.如權利要求29所述的方法，其中，所述一層或多層靠近所述單功能層的非功能層包括美化塗層。
34.如權利要求33所述的方法，其中，所述美化塗層包含著色劑。
35.如權利要求29所述的方法，其中，形成混合物包括直接壓縮、溼法造粒和幹法造粒中的一種或多種。
36.如權利要求29所述的方法，其中，形成混合物包括形成含有阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分的顆粒。
37.如權利要求29所述的方法，其中，形成混合物還包括在所述混合物中添加一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
38.如權利要求29所述的方法，其中，形成具有單功能層的劑型包括形成片劑、膠囊劑、彈丸劑、顆粒劑或其它適合口服的劑型中的一種或多種。
39.如權利要求38所述的方法，其中，形成劑型還包括壓縮形成片劑。
40.如權利要求38所述的方法，其中，形成劑型還包括填充入膠囊。
全文摘要
本發明涉及阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物的藥物組合物，所述藥物組合物可在較長時期釋放活性成分。所述藥物組合物可以是一種緩釋口服劑型，其中含有單功能層並任選含有一層或多層靠近所述單功能層的非功能層。所述單功能層包含阿夫唑嗪或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、對映體或它們的混合物以及一種或多種阻釋成分。
文檔編號A61K9/28GK1720026SQ200380105088
公開日2006年1月11日 申請日期2003年10月22日 優先權日2002年10月22日
發明者N·B·維斯瓦納杉, S·蘭馬克裡斯南, R·S·拉古凡石, A·蘭帕爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司