用作cetp抑制劑的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉的製作方法

2023-10-20 03:35:47

專利名稱：用作cetp抑制劑的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉的製作方法
技術領域：
本發明是申請日為1999年9月10日的中國專利申請99811014.0的分案申請，原申請的發明名稱為「用作CETP抑制劑的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉」。
背景技術：
本發明涉及膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，含有所述抑制劑的藥物組合物，和所述抑制劑在下述方面的應用即提高包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇在內的一些血漿脂質水平、和降低一些其它血漿脂質水平例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇與甘油三酯水平，並由此在包括人在內的一些哺乳動物(即在其血漿中有CETP的哺乳動物)中治療受低水平HDL-膽固醇和/或高水平LDL-膽固醇與甘油三酯影響的疾病，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病。
在發達國家，動脈粥樣硬化及其相關的冠狀動脈疾病(CAD)是導致死亡的主要原因。儘管人們嘗試著減輕次級危險因素(吸菸、肥胖、和缺乏鍛鍊)和通過改變飲食以及藥物治療來治療血脂異常，但是在美國，冠心病(CHD)仍然是最主要的死因，其中在所有死亡中有44％是由心血管疾病引起的，並且有53％與動脈粥樣硬化冠心病有關。
據表明發展成該病症的危險性與一些血漿脂質水平密切相關。雖然LDC-C增加可能是最公認形式的血脂異常，但它決不是導致CHD的唯一顯著脂質。低HDL-C也是導致CHD的已知危險因素(Gordon，D.J.等人「高密度脂蛋白膽固醇與心血管疾病」，Circulation，(1989)，798-15)。
高LDL-膽固醇和甘油三酯水平與發展成心血管疾病的危險性正相關，而高水平HDL-膽固醇與該危險性負相關。因此，對於CHD，血脂異常不是單一危險特徵，但是可能包含一種或多種脂質異常。
在控制這些疾病依賴性成分的血漿水平的許多要素當中，膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的活性影響所有這三種脂質的血漿水平。在包括人在內的多種動物中發現的該70000道爾頓血漿糖蛋白的作用是轉移脂蛋白顆粒之間的膽固醇酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、和乳糜微粒。CETP作用的淨結果是降低HDL膽固醇和提高LDL膽固醇。據信其對脂蛋白的作用是導致動脈粥樣化的前期因素，尤其是在脂蛋白構成增加了患CHO危險性的個體中更是如此。
不存在任何令人完全滿意的提高HDL的治療。煙酸可顯著提高HDL，但是具有降低配合性的嚴重耐受問題。Fibrates和HMG CoA還原酶抑制劑能輕度提高HDL-C(約10-12％)。因此，對於可顯著提高血漿HDL水平、從而逆轉或減慢動脈粥樣硬化進程的可被良好耐受的活性劑，本領域內存在著遠遠沒有得到滿足的醫藥需求。
因此，雖然有多種抗動脈粥樣硬化治療，但是在本領域內仍然持續需要並且正繼續探求可供替代的治療。
EP0818448(970624)公開了用作膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的一些5，6，7，8-取代的四氫喹啉和類似物的製備。
US 5231102公開了一類在2-位具有酸性基團(或者可在體內轉化成酸性基團的基團)4-取代的1，2，3，4-四氫喹啉，它們是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的特定拮抗劑，並因此可用於治療和/或預防神經變性疾病。
US 5288725公開了吡咯並喹啉緩激肽拮抗劑。
發明簡述本發明涉及式I化合物、其前藥、和所述化合物與所述前藥的可藥用鹽， 式I
其中R1是Y、W-X或W-Y；其中W是羰基、硫代羰基、亞磺醯基、或磺醯基；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y在各種情況下獨立地為Z或全飽和、部分不飽和或全不飽和1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環，所述環任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者Z是二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述Z取代基可任選被滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-7元環，所述環任選具有1-2個選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述R2環任選通過(C1-C4)烷基連接；
其中所述R2環可任選被滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基獨立地單取代、二取代或三取代；R3是氫或Q；其中Q是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳原子可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被V單取代；其中V是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環，所述環任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述V取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲醯基(carboxamoyl)、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基也可任選被1-9個氟取代；R4是氰基、甲醯基、W1Q1、W1V1、(C1-C4)亞烷基V1或V2，其中W1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中Q1是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中碳原子可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被V1單取代；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1個或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述V1取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代、三取代或四取代(substituted)，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被氧代單取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個氟取代；其中V2是部分飽和、全飽和或全不飽和5-7元環，所述環含有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V2取代基可任選被滷素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基、或氧代獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任選具有1-5個氟；其中R4不包括直接連到C4氮上的氧羰基；其中R3必須包含V，或者R4必須包含V1；且R5、R6、R7和R8獨立地為氫、一個鍵、硝基或滷素，其中所述鍵可被T或部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可任選被一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和3-12元環，所述環任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個氟；其中R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8也可以合在一起並形成至少一個環，所述環是部分飽和或全不飽和4-8元環，並且可任選具有1-3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；其中由R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8形成的所述環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個氟。
指定為A組的一組優選的化合物包含定義如下的上述式I化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-X；W是羰基、硫代羰基、或磺醯基；X是-O-Y、S-Y、N(H)-Y或-N-(Y)2-；
Y在各種情況下獨立地為(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任選具有羥基或1-9個氟，或者所述(C1-C4)烷基任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基可任選被1-9個氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環，所述環任選具有1個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述R2環可任選被滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧基羰基、或羧基獨立地單取代、二取代或三取代；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環，所述環任選具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；R4是羰基或氨基甲醯基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，並且所述氨基甲醯基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基獨立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被滷素、硝基、或(C1-C2)烷基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；R6和R7分別獨立地為氫、滷素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；或者其中R6和R7合在一起並形成一個環，所述環是部分飽和或全不飽和5元或6元環，並且可任選具有1-2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
在A組化合物當中，指定為B組的一組優選的化合物包含定義如下的化合物及其可藥用鹽，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基取代基可任選具有羥基或1-9個氟；R2是(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基亞甲基、或(C3-C5)環烷基；Q是(C1-C4)烷基，且V是苯基、吡啶基、或嘧啶基；其中所述V環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；R4是羰基或氨基甲醯基，其中所述羰基或氨基甲醯基可任選被氫或(C1-C2)烷基單取代；且R6和R7分別獨立地為氫、(C1-C3)烷氧基、或(C1-C6)烷基，所述(C1-C3)烷氧基可任選具有1-7個氟，所述(C1-C6)烷基可任選具有1-9個氟。
在B組化合物當中，指定為C組的一組優選的化合物包含定義如下的化合物及其可藥用鹽，其中Q是甲基，且V是苯基或吡啶基；其中所述V環可任選被滷素、硝基或(C1-C2)烷基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基任選具有1-5個氟。
特別優選的式I化合物是下述化合物[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
其它特別優選的式I化合物是下述化合物[2S，4S]-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；
和所述化合物的可藥用鹽。
其它特別優選的式I化合物是下述化合物[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]-4-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
在C組化合物當中，特別優選的化合物是定義如下的下述化合物，其中a.Y是異丙基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；b.Y是正丙基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；
c.Y是叔丁基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；d.Y是異丙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；e.Y是乙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；f.Y是異丙基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是氨基甲醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；g.Y是乙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且
R7是H；h.Y是異丙基；R2是甲氧基甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；i.Y是正丙基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；j.Y是乙基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；k.Y是異丙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；l.Y是乙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲醯基；
R6是三氟甲基；且R7是H；m.Y是異丙基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；n.Y是乙基；R2是乙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；o.Y是乙基；R2是環丙基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；p.Y是異丙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；q.Y是異丙基；R2是甲基；R3是3，5-二-三氟甲基苯基甲基；
R4是乙醯基；R6是三氟甲基；且R7是H；和所述化合物的可藥用鹽。
指定為D組的一組優選的化合物包含定義如下的上述式I化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Y；W是羰基、硫代羰基、或磺醯基；Y是(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C6)烷基任選被Z單取代，其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環，所述環任選具有1個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環，所述環任選具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；
R4是羰基或氨基甲醯基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，並且所述氨基甲醯基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基獨立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被滷素、硝基、或(C1-C2)烷基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；R6和R7分別獨立地為氫、滷素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；或者其中R6和R7合在一起並形成一個環，所述環是部分飽和或全不飽和5元或6元環，並且可任選具有1-2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為E組的一組優選的化合物包含定義如下的上述式I化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Z；W是羰基、硫代羰基、或磺醯基；Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述Z取代基可任選被滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環，所述環任選具有1個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環，所述環任選具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；R4是羰基或氨基甲醯基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，並且所述氨基甲醯基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基獨立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被滷素、(C1-C2)烷基或硝基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基取代基可任選具有1-5個氟；R6和R7分別獨立地為氫、滷素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；或者其中R6和R7合在一起並形成一個環，所述環是部分飽和或全不飽和5元或6元環，並且可任選具有1-2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為F組的一組優選的化合物包含定義如下的上述式I化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是Y；其中Y是(C1-C8)烷基，所述(C1-C8)烷基任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C8)烷基任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環，所述環任選具有1個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環，所述環任選具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；R4是羰基或氨基甲醯基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，並且所述氨基甲醯基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基獨立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被滷素、(C1-C2)烷基或硝基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；R6和R7分別獨立地為氫、滷素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；或者其中R6和R7合在一起並形成一個環，所述環是部分飽和或全不飽和5元或6元環，並且可任選具有1-2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為G組的一組優選的化合物包含定義如下的上述式I化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；
C4氮是β；R1是Z；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環，所述環任選具有1個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環，所述環任選具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基獨立地單取代、二取代或三取代，或者所述(C1-C6)烷基可任選具有1-9個氟；R4是羰基或氨基甲醯基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，並且所述氨基甲醯基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基獨立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被滷素、(C1-C2)烷基或硝基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；R6和R7分別獨立地為氫、滷素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；或者其中R6和R7合在一起並形成一個環，所述環是部分飽和或全不飽和5元或6元環，並且可任選具有1-2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為H組的一組優選的化合物包含定義如下的上述式I化合物和其可藥用鹽，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C5)烷基，所述(C1-C5)烷基取代基可任選被1-9個氟取代，R2是(C1-C4)烷基或(C3-C5)環烷基；R3是氫；R4是(C1-C4)亞烷基V1；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被滷素、硝基、或(C1-C2)烷基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；R6和R7分別獨立地為氫、滷素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環，所述環任選具有1-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；或者其中R6和R7合在一起並形成一個環，所述環是部分飽和或全不飽和5元或6元環，並且可任選具有1-2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由R6和R7形成的環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基或氧代獨立地單取代或二取代，所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個氟；R5和R8是H。
在H組化合物當中，指定為I組的一組優選的化合物包含定義如下的化合物和其可藥用鹽，其中X是O-Y，其中Y是(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基取代基可任選具有1-7個氟，R2是(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基；R4是亞甲基V1；其中V1是全不飽和6元環，所述環任選具有1個或2個氮；其中所述V1取代基可任選被滷素、硝基、或(C1-C2)烷基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個氟；R6和R7分別獨立地為氫、滷素、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基取代基可任選具有1-7個氟；或者其中R6和R7合在一起並形成一個環，所述環是部分飽和或全不飽和5元或6元環，並且可任選具有1-2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是H。
其它特別優選的式I化合物是下述化合物[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
還要求保護下述化合物[2R，4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-氨基-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-氨基-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]4-氨基-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括男性或女性人)中治療下述疾病的方法動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管併發症、肥胖症或內毒素血症，包括給需要這類治療的哺乳動物施用動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管併發症、肥胖症或內毒素血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療動脈粥樣硬化的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用動脈粥樣硬化治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療外周血管病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用外周血管病治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療血脂異常的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用血脂異常治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高β-脂蛋白血症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高β-脂蛋白血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療低α脂蛋白血症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用低α脂蛋白血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高膽固醇血症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高膽固醇血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高甘油三酯血症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高甘油三酯血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療家族性高膽固醇血症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用家族性高膽固醇血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心血管疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心血管疾病治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心絞痛的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心絞痛治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療局部缺血的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用局部缺血治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心臟缺血的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心臟缺血治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療中風的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用中風治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心肌梗塞的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心肌梗塞治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療再灌注損傷的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用再灌注損傷治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療血管成形術性再狹窄的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用血管成形術性再狹窄治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高血壓的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高血壓治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療糖尿病的血管併發症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用糖尿病的血管併發症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療肥胖症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用肥胖症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物(包括人)中治療內毒素血症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用內毒素血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽的優選劑量為約0.001-100mg/kg/天。式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽的特別優選的劑量為約0.01-10mg/kg/天。
本發明還涉及藥物組合物，其中包含治療有效量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管併發症、肥胖症或內毒素血症的藥物組合物，其中包含治療有效量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療動脈粥樣硬化的藥物組合物，其中包含動脈粥樣硬化治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療外周血管病的藥物組合物，其中包含外周血管病治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療血脂異常的藥物組合物，其中包含血脂異常治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療高β-脂蛋白血症的藥物組合物，其中包含高β-脂蛋白血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療低α脂蛋白血症的藥物組合物，其中包含低α脂蛋白血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療高膽固醇血症的藥物組合物，其中包含高膽固醇血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療高甘油三酯血症的藥物組合物，其中包含高甘油三酯治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療家族性高膽固醇血症的藥物組合物，其中包含家族性高膽固醇血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療心絞痛的藥物組合物，其中包含心絞痛治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療局部缺血的藥物組合物，其中包含局部缺血治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療心臟缺血的藥物組合物，其中包含心臟缺血治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療中風的藥物組合物，其中包含中風治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療心肌梗塞的藥物組合物，其中包含心肌梗塞治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療再灌注損傷的藥物組合物，其中包含再灌注損傷治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療血管成形術性再狹窄的藥物組合物，其中包含血管成形術性再狹窄治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療高血壓的藥物組合物，其中包含高血壓治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療糖尿病的血管併發症的藥物組合物，其中包含糖尿病的血管併發症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療肥胖症的藥物組合物，其中包含肥胖症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)中治療內毒素血症的藥物組合物，其中包含內毒素血症治療量的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發明還涉及藥物並用組合物，其中包含治療有效量的組合物，該組合物含有第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；第二種化合物，所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)/Apo B分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和/或任選含有的可藥用載體。
優選的第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑和MTP/Apo B分泌抑制劑。
特別優選的HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他丁(lovastatin)、辛伐他丁(simva statin)、帕伐他丁(pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、atorvastatin、或rivastatin。
本發明另一方面是在哺乳動物中治療動脈粥樣硬化的方法，包括給患有動脈粥樣硬化的哺乳動物施用第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；和第二種化合物，所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、MTP/ApoB分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑，其中第一種化合物與第二種化合物的量導致治療作用。
優選的上述方法是其中第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑的方法。
特別優選的上述方法是其中HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin的方法。
本發明另一方面是藥盒，其中包含a.在第一個單位劑型中的第一種化合物和可藥用載體，其中所述第一種化合物是式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；b.在第二個單位劑型中的第二種化合物和可藥用載體，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和c.包含所述第一個和第二個劑型的工具，其中第一種化合物與第二種化合物的量導致治療作用。
優選的第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑和MTP/Apo B分泌抑制劑。
特別優選的HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin。
本文所用術語哺乳動物是指在其血漿中含有CETP的所有哺乳動物，例如兔子和靈長類動物如猴子和人。一些其它哺乳動物例如狗、貓、牛、山羊、綿羊和馬的血漿中不含有CETP，因此不包括在本文內。
本文所用術語「治療」包括預防性(例如預防性)和治標性治療。
「可藥用」是表示載體、稀釋劑、賦形濟、和/或鹽必須與製劑中的其它組分相配伍，並且對其接受者無害。
術語「前藥」是指是藥物前體的化合物，它們在施用後能在體內經由化學或生理過程釋放出藥物(例如前藥在生理pH下或者通過酶作用轉化成所需藥物形式)。例如，前藥通過裂解釋放出相應的游離酸，並且式I化合物的這種可水解的酯形成殘基包括但不限於具有羧基部分，其中游離氫被下述基團替代的酯形成殘基(C1-C4)烷基、(C2-C7)鏈烷醯基氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(鏈烷醯基氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(鏈烷醯基氧基)乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-2-苯並[c]呋喃酮基、4-巴豆醯內酯基、γ-丁醯內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如b-二甲基氨基乙基)、氨基甲醯基(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基(C1-C2)烷基、哌啶子基-、吡咯烷子基-、或嗎啉代(C2-C3)烷基。
下述段落描述了包含在本文中的一般環的描述的示例環。
可任選具有1個或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-6元芳香環的實例包括包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、和吡嗪基。
可任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和5-8元環的實例包括環戊基、環己基、環庚基、環辛基和苯基。5元環的其它實例包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2-二硫雜環戊二烯基、1，3-二硫雜環戊二烯基、3H-1，2-氧硫雜環戊二烯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基、和1，3-氧硫雜環戊二烯基。
6元環的其它實例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁烯基、1，3-二噁烯基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、和1，3，5，2-噁二嗪基。
7元環的其它實例包括氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基、和硫雜環庚三烯基。
8元環的其它實例包括環辛基、環辛烯基、和環辛二烯基。
由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的5元或6元環構成的二環的實例包括中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、環戊二烯並[b]吡啶基、吡喃並[3，4-b]吡咯基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並[b]噻吩基、苯並[c]噻吩基、1H-吲唑基、吲噁嗪基(indoxazinyl)、苯並噁唑基、苯並嘧唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯並吡喃基、吡啶並[3，4-b]吡啶基、吡啶並[3，2-b]吡啶基、吡啶並[4，3-b]吡啶基、2H-1，3-苯並噁嗪基、2H-1，4-苯並噁嗪基、1H-2，3-苯並噁嗪基、4H-3，1-苯並噁嗪基、2H-1，2-苯並噁嗪基、和4H-1，4-苯並噁嗪基。
亞烷基是指其中從每個末端碳上都除去一個氫原子的飽和烴(直鏈或支鏈)。亞烷基的實例(假定所指定的長度包括特定實例)有亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基。
滷素是指氯、溴、碘、或氟。
烷基是指直鏈飽和烴或支鏈飽和烴。烷基的實例(假定所指定的長度包括特定實例)有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
烷氧基是指通過氧鍵合的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。烷氧基的實例(假定所指定的長度包括特定實例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
當用於本文中時，術語一-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基...是表示，對於二-N，N-(C1-Cx)烷基...(x表示整數)，獨立地選取的(C1-Cx)烷基部分。
本文中(例如權利要求1)的用語「所述碳可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代」中的「所述碳」是指包括連接碳在內的碳鏈中的所有碳。
本文中(例如權利要求1)的「氮...被氧代二取代」是指構成硝基官能度的末端氮。
應當理解，如果碳環或雜環部分可經由不同環原子鍵合或者以其它方式連接到指定基本結構上，同時沒有指出具體連接點，則所有可能的連接點都包括在內，不論是經由碳原子還是例如三價氮原子。例如，術語「吡啶基」表示2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基，術語「噻吩基」表示2-噻吩基、或3-噻吩基等等。
術語「可藥用鹽」是指含有陰離子例如(但不限於)氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、檸檬酸根、葡萄糖酸根、甲磺酸根、4-甲苯磺酸根的無毒陰離子鹽。該術語還指無毒陽離子鹽，例如(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或質子化的苄星鹽(N，N′-二苄基乙二胺鹽)、膽鹼鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、meglamine鹽(N-甲基葡糖胺鹽)、苯乙苄胺鹽(N-苄基苯乙胺鹽)、哌嗪鹽或氨丁三醇鹽(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇鹽)。
本說明書所用術語「反應惰性溶劑」或「惰性溶劑」是指不與原料、試劑、中間體、或產物以給預期產物的產率帶來不利影響的方式互相作用的溶劑或溶劑混合物。
術語「順式」是指兩個取代基相對於彼此和環平面的定向(兩個取代基都在環平面的「上面」或都在「下面」)。與其類似的是，術語「反式」是指兩個取代基相對於彼此和環平面的定向(兩個取代基在環平面的相反兩側)。
α和β是指取代基相對於環平面(即頁面)的定向。β是在環平面(即頁面)的上面，α是在環平面(即頁面)的下面。
化學領域技術人員能認識到，一些本發明化合物包含一個或多個可以呈特定立體化學或幾何構型的原子，從而導致存在立體異構體和構型異構體。所有這些異構體和其混合物都包括在本發明範圍內。也包括本發明化合物的水合物和溶劑化物。
應當理解，本發明化合物可以以放射標記形式存在，即所述化合物可包含一個或多個其原子質量或質量數與自然界中常見的原子質量或質量數不同的原子。氫、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分別包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有這些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本發明化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在本發明範圍內。氚、即3H和碳-14、即14C是特別優選的，這是因為它們易於製備和探測。放射標記的本發明式I化合物和其前藥可通過本領域技術人員眾所周知的方法製得。按照下文合成方案和/或實施例以及製備中公開的方法，通過將非放射標記試劑換成易得的放射標記試劑，可方便地製得本發明放射標記化合物。
DTT表示二硫蘇糖醇。DMSO表示二甲亞碸。EDTA表示乙二胺四乙酸。
通過閱讀描述本發明的說明書和所附的權利要求書，本發明的其它特徵和優點將變得顯而易見。
發明詳述一般情況下，本發明化合物可通過包括與化學領域中的已知方法相類似的方法、特別是依據本文描述的方法的方法製得。本文提供了一些作為本發明另外特徵的製備本發明化合物的方法，並通過下述合成方案來闡明。實驗部分描述了一些其它方法。
方案I
方案II
方案III
方案IV
方案V
方案VI
方案VII
方案VIII
首先需要註解的是，在式I化合物的製備中，應當注意，可用於製備本文所述化合物的一些製備方法可能需要將遠程官能團(例如式I前體中的伯胺、仲胺、羧基)保護。這種保護的必要性將根據遠程官能團的性質和製備方法的條件而變。本領域技術人員可很容易確定出這種保護的必要性。這種保護/脫保護方法的應用也是本領域內已知的。關於保護基及其應用的一般描述，可參見T.W.Greene，《有機合成中的保護基》，John Wiley Sons，New York，1991。
例如，在反應方案I和II中，一些式I化合物含有伯胺或羧酸官能團，如果不保護的話，它們會與分子的其它位點反應。因此，可通過能在隨後步驟中除去的適當保護基將這些官能團保護。可用於保護胺和羧酸的合適保護基包括在肽合成中常用的保護基(例如，對於胺，有N-叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、和9-芴基甲基氧基羰基，對於羧酸，有低級烷基或苄基酯)，它們在本文所述反應條件下通常不具有化學反應性，並且一般可在無需化學改變式I化合物其它官能團的情況下被除去。
依據反應方案I，其中R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、P2是適當保護基的式III化合物可由合適的其中R5、R6、R7和R8如上所述的式II芳香胺製得。
式III四氫喹啉是通過在約0℃-約100℃(優選室溫)、用必要的醛將合適的式II芳香胺在含有脫水劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂)的惰性溶劑中處理1-24小時(優選1小時)而製得的，所述惰性溶劑有例如烴(例如己烷、戊烷、或環己烷)、芳香烴(例如苯、甲苯、或二甲苯)、滷化碳(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或二氯乙烷)、醚(例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚等)、腈(例如乙腈或丙腈)、硝基烷烴(例如硝基甲烷或硝基苯)，優選二氯甲烷。用適當取代的(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、二烯丙基、或二苄基)、優選羧基苄氧基、N-乙烯基類化合物和路易斯酸(例如三氟化硼、三氟化硼合乙醚、氯化鋅、四氯化鈦、三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化烷基鋁、氯化二烷基鋁或三氟化鐿(III)；優選三氟化硼合乙醚)或質子酸例如氫滷酸(例如氟化氫、氯化氫、溴化氫、或碘化氫)、烷基磺酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)或羧酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)於約-78℃-約50℃(優選室溫)將所得溶液處理0.1-24小時(優選1小時)。
或者，可通過下述方法將式II胺與合適的甲醛縮合在約-78℃-約40℃(優選0℃)用在極性非質子傳遞溶劑(優選二氯甲烷)中的四氯化鈦處理式II胺與烷基胺類鹼(優選三乙胺)在極性非質子傳遞溶劑(優選二氯甲烷)內的溶液，然後在約-78℃-約40℃(優選0℃)用甲醛處理。將該反應在約0℃-約40℃(優選室溫)進行約0.1-約10小時(優選1小時)，把生成的亞胺與上述N-乙烯基類化合物反應。
其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、並且P1和P2是保護基的式IV化合物可通過本領域技術人員已知的多種胺反應由相應的式III胺製得。
因此，其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、並且P1和P2是胺部分適當區別保護基的式IV化合物可通過用於把胺衍化成上述描述R1的官能團的標準方法由相應的式III四氫喹啉製得，參見RichardLarock，綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers Inc.，New York，1989和Jerry March，高級有機化學(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley Sons，NewYork，1985。例如，在鹼(優選吡啶)存在下、用合適的碳醯氯、磺醯氯、或亞磺醯氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯將式III化合物在極性非質子傳遞溶劑(優選二氯甲烷)中於約-78℃-約100℃(優選在0℃開始，並升至室溫)處理1-24小時(優選12小時)。
式IV氨基甲酸酯和脲化合物(其中R1是W＝C(O)、X＝O-Y、S-Y、N(H)-Y、或NY2)可通過下述方法由式III胺經由相應的氨基甲醯氯製得在約0℃-約200℃(優選回流溫度)，用光氣在烴類溶劑(優選甲苯)中的溶液將式III胺處理0.1-24小時(優選2小時)。
相應的脲可通過在約-78℃-約100℃(優選室溫)用在極性溶劑(優選二氯甲烷)中的合適胺將氨基甲醯氯溶液(如上所述製得的)處理1-24小時(優選12小時)而製得。
相應的氨基甲酸酯可通過在約-78℃-約100℃(優選室溫)用在極性溶劑(優選二氧雜環己烷)中的適當醇和合適鹼(優選氫化鈉)將氨基甲醯氯溶液(如上所述製得的)處理1-24小時(優選12小時)而製得。
或者，相應的氨基甲酸酯可通過在約0℃-約200℃將氨基甲醯氯溶液在合適的醇中處理1-240小時(優選24小時)來製得。
其中R1是Y的式IV化合物可用本領域技術人員已知的方法引入Y取代基例如烷基或連接有烷基的取代基來製得。方法包括例如用式III胺與活化的羧酸形成醯胺，然後用硼烷在醚類溶劑例如四氫呋喃中將醯胺還原。或者，可通過將式III胺與所需的含羰基反應物縮合、然後還原來引入烷基或連接有烷基的取代基。還可依據本領域技術人員已知的方法將式III胺與合適的烷基或芳基滷化物反應。
因此，在約0℃-約100℃(優選室溫)，用合適的含羰基反應物在極性溶劑(優選乙醇)中將式III胺與酸(例如氫滷酸、硫酸、磺酸或羧酸，優選乙酸)處理約0.1-24小時(優選1小時)，然後在約0℃-約100℃(優選室溫)用氫化物源(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，優選三乙醯氧基硼氫化鈉)處理0.1-100小時(優選5小時)。
其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、並且P1是保護基的式V胺可通過本領域技術人員已知的方法通過脫保護(P2)由相應的式IV化合物製得，所述方法包括氫解，用酸(例如三氟乙酸、氫溴酸)、鹼(氫氧化鈉)處理，或與親核試劑(例如甲基硫醇鈉、氰化鈉等)反應，或者對於三烷基甲矽烷基乙氧基羰基使用氟化物(例如氟化四丁基銨)。為了除去苄氧基羰基，如下所述進行氫解在合適的催化劑(例如5-20％披鈀碳、氫氧化鈀；優選10％披鈀碳)存在下，在極性溶劑(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；優選乙醇)中，於約-78℃-約100℃溫度下用氫化物源(例如1-10大氣壓的氫氣、環己烯、或甲酸銨)將式IV化合物處理0.1-24小時，優選1小時。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、和R8如上所述、並且P1是上述保護基的式VI化合物可通過本領域技術人員已知的多種胺反應途徑由相應的式V胺製得。
其中R3如上所述的式VI化合物可用本領域技術人員已知的方法引入R3取代基來製得；包括例如，上文中描述的關於在將式III化合物轉化成式IV化合物的過程中引入R1取代基的方法。方法包括例如用式V胺與活化的羧酸形成醯胺，然後用硼烷在醚類溶劑例如四氫呋喃中將醯胺還原。或者，可通過將式V胺與所需的含羰基反應物縮合而形成的亞胺還原來引入烷基或連接有烷基的取代基。還可依據本領域技術人員已知的方法將式V胺與合適的烷基滷化物反應。
因此，在約0℃-約100℃(優選室溫)，用合適的含羰基反應物在極性溶劑(優選二氯甲烷)中將式V胺與酸(例如氫滷酸、硫酸、磺酸或羧酸，優選氫氯酸)處理約0.1-24小時(優選1小時)，然後在約0℃-約100℃(優選室溫)用氫化物源(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，優選三乙醯氧基硼氫化鈉)處理0.1-100小時(優選5小時)。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、和R8如上所述、並且P1和P2是保護基的式VII化合物可通過本領域技術人員已知的方法由相應的式IV化合物製得；例如，上文中描述的關於在將式V化合物轉化成式VI化合物的過程中引入R3取代基的方法。之後，相應的式VI化合物可通過適當脫保護，例如上文中描述的關於將式IV化合物轉化成式V化合物的方法，由式VII化合物製得。
當R3是H，且R4如上所述時，R4可由合成方案I裡的式VI和VII中的R3代表，因此就提供了這類化合物的合成方案。
依據合成方案II，其中R2、R5、R6、R7、R8和Y如上所述、並且P1是保護基的式XI二氫喹諾酮化合物可由相應的式X喹啉通過用有機金屬化合物和氯甲酸酯處理、然後水解而製得。
因此，在約-100℃-約70℃(優選-78℃)、然後升至約0℃-約70℃(優選室溫)，用過量(優選1.5當量)Y-或P1-氯甲酸酯將式X喹啉與過量(優選1.5當量)有機金屬化合物(格氏試劑)在極性非質子傳遞溶劑(例如乙醚或二氯甲烷；優選四氫呋喃)中處理0.1-24小時(優選1小時)。將所得混合物與過量(優選2當量)酸水溶液(優選1摩爾鹽酸)合併，並劇烈混合0.1-24小時(優選1小時，或者直至經確定中間體烯醇醚的水解完全為止)。
當然，式XI化合物是沒有進一步轉化的、其中R1是-C(O)OY或者P1是-C(O)OP1的式XVI化合物。
其中R2、R5、R6、R7和R8如上所述的式XV化合物可通過如上文中所述的關於將式IV化合物轉化成式V化合物的適當脫保護(包括自發的脫羧作用)，由相應的式XI二氫喹諾酮(其中式XI化合物包含P1)製得。
按照上文中所述的將式III化合物轉化成式IV化合物的方法，可由相應的式XV二氫喹諾酮製得其中R1、R2、R5、R6、R7和R8如上所述、並且P1是保護基的式XVI化合物。在一些情況下，當反應物也與4-位羰基氧反應時，可通過用酸(例如鹽酸)或鹼(例如氫氧化鈉水溶液)處理來方便地除去取代基。
同樣，對於其中R1或P1與式XI化合物的R1或P1相同的式XVI化合物，不需要上述這種轉化。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、並且P1是保護基的式VI胺化合物可通過還原胺化順序由相應的式XVI二氫喹諾酮製得。在約0℃-約40℃(優選室溫)，用0.5-1.0當量(優選0.55當量)四氯化鈦在適當極性溶劑(優選二氯甲烷)中的溶液將在極性溶劑(優選二氯甲烷)中的式XVI二氫喹諾酮、過量(優選1.1當量)R3-胺、和過量(優選7當量)胺類鹼處理1-24小時(優選12小時)。通過在約0℃-約80℃(優選室溫)用還原劑(優選硼氫化鈉)在適當極性溶劑(優選乙醇)中處理1-24小時(優選12小時)將所得式XII亞胺還原，獲得了式VI胺的非對映體混合物，通常情況下反式異構體佔優勢。或者，可如下所述進行還原在約0℃-約40℃(優選室溫)直接用過量(優選5當量)硼氫化鋅在乙醚中的溶液(優選0.2摩爾)將式XII亞胺處理1-24小時(優選12小時)，獲得了式VI胺的非對映體混合物，通常情況下順式異構體佔優勢。
或者，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、並且P1是保護基的式VI胺可由相應的式XVI二氫喹諾酮通過形成肟、還原和將胺取代而製得。因此，將式XVI二氫喹諾酮、過量(優選3當量)羥基胺鹽酸鹽、和過量(優選2.5當量)鹼(優選乙酸鈉)在極性溶劑(優選乙醇)中於大約0℃-約100℃(優選回流溫度)中反應1-24小時(優選2小時)。在約0℃-約100℃(優選室溫)，在極性溶劑(優選乙醇)中用過量(優選6當量)鹼水溶液(優選2N氫氧化鉀水溶液)和過量(優選4當量)鎳-鋁合金(優選1∶1的重量比)將所得式XII肟處理0.25-24小時(優選1小時)。所獲得的式V胺是非對映體混合物(通常情況下順式異構體佔優勢)。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、並且P1是保護基的式VI仲胺可如合成方案I中關於將式V化合物轉化成式VI化合物的部分所述由合適的式V胺製得。
依據合成方案III，上述式I化合物可通過本領域技術人員已知的方法由合適的式VI化合物製得；包括例如，上文中描述的關於在將式III化合物轉化成式IV化合物的過程中引入R1取代基的方法。
或者，依據合成方案III，如果在R1的官能度與形成式I化合物的反應不相容，則可通過保護/脫保護順序並引入所需取代基來把用P1保護的式VI化合物轉化成式I化合物。因此，在約-20℃-約40℃(優選室溫)，在過量胺類鹼(優選吡啶)存在下，用適當反應物(例如保護基前體、活化的碳酸酯(例如氯甲酸酯、二碳酸酯或羰基嘧唑))在極性溶劑(優選二氯甲烷)中將式VI胺處理1-24小時(優選12小時)以生成式XX化合物。
其中存在P2的式XX化合物可如合成方案I中製備式VII化合物(具有P1)所述製得。
其中R2、R3、R5、R6、R7、R8和R4如上所述、並且P2是保護基的式XXI胺可通過將P1選擇性脫保護而由式XX化合物製得。
當P1是例如叔丁氧基羰基時，式XXI化合物可通過在約0℃-100℃(優選室溫)用酸(優選三氟乙酸)處理0.1-24小時(優選1小時)而方便地製得。
式I化合物或式XXII化合物(其中R1如上所述)可通過本領域技術人員已知的多種胺反應途徑由相應的式XXI胺(其中分別存在R4或P2)製得，例如在合成方案I中描述的將式III化合物轉化成式IV化合物的方法。
式XXIII胺可由式XXII化合物通過合適的脫保護製得。當P2是例如苄氧基羰基時，式XXIII化合物可通過在約0℃-約100℃(優選室溫)、在0.01-2當量(優選0.1當量)合適的催化劑(優選10％披鈀炭)存在下、用過量氫化物源(例如環己烯、氫氣或優選的甲酸銨)在極性溶劑(優選乙醇)中處理0.1-24小時(優選1小時)而製得。
其中R4如上所述的式I化合物可用合成方案III中描述式VI化合物轉化成式I化合物的方法製得。
依據合成方案IV，其中R1、R2、R5、R7和R8如上所述、並且R6是醚連接部分的式V化合物可通過下述方法由具有OP3部分、並且P3是保護基的式XXX喹諾酮製得。此外，可以以類似方式採用這種方法用在R5、R7、或R8位有OP3部分的式XXX化合物製備其中R5、R7、或R8是醚連接部分的相應化合物。
因此，在約0℃-約100℃(優選回流溫度)，將式XXX喹諾酮與羥基胺鹽酸鹽和無機鹼(優選乙酸鈉)在極性溶劑(優選乙醇)中混合1-24小時(優選2小時)，製得了式XXXI肟。
在約0℃-約100℃(優選室溫)，用過量(優選6當量)鹼水溶液(優選2N氫氧化鈉水溶液)和過量(優選4當量)鎳-鋁合金(優選1∶1重量比)在極性溶劑(優選乙醇)中將式XXXI肟處理0.25-24小時(優選2小時)，製得了相應的式XXXII胺。如果需要的話，可用標準方法除去P3保護基(如果該肟轉化沒有導致這種斷裂)。
或者，可以通過本領域技術人員已知的方法將式XXX化合物脫保護(除去P3)，然後再形成其中P3是H的式XXXI肟，之後將該肟還原，形成了式XXXII胺。
其中R6是氧基連接部分的式V化合物可以通過在例如Mitsunobu條件下處理式XXXII醇而製得。因此，用膦(優選三苯基膦)和偶氮二羧酸酯(優選二(N-甲基哌嗪基)偶氮二甲醯胺)和所需醇在極性溶劑(優選苯)中處理式XXXII苯酚。
當然，依據合成方案I和II，可將式V化合物轉化成式VI或式VIII所示本發明式I化合物的前體。
或者，其中R6是醚連接部分、R1、R2、R3和R4如上所述、且P1和P2是保護基的式XX化合物可如上所述由式XXXII醇製得。此外，可以以類似方式採用這種方法，用相應的式XXXII化合物作為原料，來製備其中R5、R7、或R8是醚連接部分的相應化合物，並因此最終獲得式XXX化合物(即在R5、R7或R8位上具有P3O-的式XXX化合物)。
其中R3如上所述的式XXXIII仲胺可依據合成方案I中所述的用於將式V化合物轉化成式VI化合物的方法由相應的式XXXII化合物製得。
其中R4如上所述的式XXXIV化合物可通過與合成方案III中所述的將式VI化合物轉化成式XX或式I化合物的方法相類似的方法由相應的式XXXIII胺製得。
例如當存在一些羰基連接的R4時，可如下所述將式XXXV苯酚選擇性地脫保護在約0℃-約100℃(優選室溫)，用碳酸鉀在極性溶劑(優選甲醇)中將式XXXIV碳酸酯處理1-24小時(優選12小時)。
使用例如上文所述的將式XXXII化合物轉化成式V化合物時所採用的Mitsunobu條件，可由式XXXV苯酚製得相應的XX醚。
當然，本領域技術人員應當清楚，可用標準方法，例如在March或Larock中描述的方法，或者通過轉化成在涉及過渡金屬催化的多種反應中使用的相應三氟甲基磺酸酯將該苯酚衍生成各種官能團。
雖然下述合成方案V的描述是涉及R6位(在上述式I中描述的R6位)的修飾，但是本領域技術人員應當清楚，對於R5、R7和R8位可使用類似方法。
依據合成方案V，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護基、X1是其中碳(例如亞甲基)直接連到羰基部分上的連接基團的式LI醇可通過還原由相應的酯(其中R12是適當的烷基部分)製得。
因此，在約0℃-約100℃(優選在回流溫度下)，用硼氫化鈉/甲醇或硼烷-二甲基硫醚複合物在極性溶劑(優選四氫呋喃)中將式L酯處理1-24小時(優選3小時)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護基、且R6位包含烷基滷官能團的式LII化合物可如下所述由相應的式LI醇製得在約0℃-約100℃(優選0℃)，用三烷基膦(優選三苯基膦)和二滷素(例如溴)在極性溶劑(優選二氯甲烷)中將式LI醇處理0.1-10小時(優選0.5小時)，然後恢復至室溫並在室溫反應0.1-10小時(優選3小時)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護基、且R6位包含醚和硫醚部分(即Y1是S或O)、且R13是碳連接的取代基的式LIII化合物可如下所述製得在約0℃-約100℃(優選室溫)，用必要的醇鹽或硫醇鹽將式LII烷基滷在極性溶劑(優選N，N-二甲基甲醯胺)中處理1-24小時(優選6小時)。
或者，式LIII醚或硫醚可如下所述製得在約0℃-約100℃(優選室溫)，用鹼(優選氫化鈉)和必要的烷化劑在極性溶劑(優選N，N-二甲基甲醯胺)中將其中X1是經由碳直接連接在亞甲基部分上的取代基的相應式LIV醇和硫醇(即Y1是S或O)處理1-50小時(優選18小時)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護基、R6位包含烷基滷(例如氟化物)、且X1是其中的碳直接連在亞甲基部分上的取代基的式LV化合物可通過用滷化劑處理相應的式LI醇而製得。例如，在約0℃-約100℃(優選80℃)，用氟化劑(三氟化二乙基氨基硫)在極性溶劑(優選1，2-二氯乙烷)中將該醇處理0.1-10小時(優選0.75小時)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護基、且R6包含醯胺官能團(這樣X是其中的碳直接連在羰基部分上的取代基，且R10和R11是選擇用來生成上述所需R6取代基的取代基)的式LVII醯胺化合物可由相應的式LVI羧酸製得，式LVI羧酸又可由相應的式L羧酸酯製得。
因此，在約0℃-約100℃(優選室溫)，將用氫氧化物(優選氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)水溶液在極性溶劑(優選四氫呋喃和/或甲醇)中將式L酯處理0.1-100小時(優選1小時)。
式LVII醯胺可通過標準方法由相應的式LVI酸製得。優選通過下述方法將該羧酸轉化成醯氯將該酸溶於亞硫醯氯，並且將該溶液在約0℃-約80℃(優選回流溫度)保持0.1-24小時(優選1小時)，然後蒸發掉過量亞硫醯氯。之後在約-78℃-約100℃(優選室溫)，用選擇用來生成醯胺官能團的適當胺和任選使用的胺類鹼(優選三乙胺)將所得醯氯殘餘物在極性溶劑(優選二氯甲烷)中處理0.1-100小時(優選1小時)。
雖然下述合成方案VI的描述是涉及R8位的修飾，但是本領域技術人員應當清楚，對於R5、R6和R7位可使用類似方法。
依據合成方案VI，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保護基的式LXI化合物可通過硝化由相應的式LX化合物製得。在約-78℃-約0℃，用亞硝醯基三氟甲磺酸酯在滷代溶劑例如二氯甲烷中將式LX化合物處理約0.5小時-約3小時，然後恢復至室溫。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保護基的式LXII胺可通過還原由相應的式LXI化合物製得。在高壓(例如1-3大氣壓)、約0℃-約100℃溫度下，在貴金屬催化劑(例如披鈀炭)存在下，在極性溶劑例如乙醇中用氫氣將式LXI化合物氫化約1-24小時。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、P1和P2是保護基、且R8是胺連接官能團的式LXIII化合物可由相應的式LXII化合物製得。按照與合成方案I中所述的將式III化合物轉化成式IV化合物時所採用的方法相類似的方法將式LXII衍生化。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保護基的式LXIV化合物可由相應的式LXII化合物製得。在約30℃-約100℃，用硝酸叔丁酯和無水滷化銅在極性溶劑中將式LXII胺處理約1小時-約24小時。
當然，本領域技術人員應當理解，採用標準方法例如在Larock或March中描述的方法可將該滷化物衍生成各種官能團。
依據合成方案VII，其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、P1和P2是保護基、且R20是稠合到喹啉環結構上的含氮雜環的式LXXI雜環可通過選擇性脫保護由其中P3是保護基的式LXX化合物製得。
當P3是例如苄氧基羰基時，通過在約0℃-約100℃(優選室溫)、在合適的催化劑(優選10％披鈀碳)存在下、在極性溶劑(優選乙醇)中用氫源(優選3大氣壓的氫氣)處理0.1-24小時(優選1小時)，可將式LXX化合物方便地裂開以生成式LXXI化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、P1和P2是保護基、R20是稠合到喹啉環結構上的含氮雜環、並且選擇「取代基」以獲得上述預期化合物的式LXXII化合物可通過本領域技術人員已知的各種胺反應途徑、例如在合成方案I中描述的將式III化合物轉化成式IV化合物的方法由相應的式LXXI胺製得。
式LXX化合物可依據合成方案I、II和III中描述的方法製得。例如，在合成方案II中，式X喹啉是通過本領域技術人員已知的方法由其中R5和R6、R6和R7、或R7和R8包含如上所述的環的式II芳基胺形成的。這些二環芳基胺還可通過本領域技術人員已知的各種方法製得。這些二環芳基胺在如合成方案I和III中所述的轉化順序中使用以製備預期化合物。
式LXX化合物還可以由其中R5和R6、R6和R7、或R7和R8包含可環化官能度以由此形成所需環的式I化合物(例如在合成方案VIII中)通過本領域技術人員已知的環化這些取代基的方法製得。
例如，將合成方案VIII中的式LXXXII化合物與P3NH2反應以生成P3保護的異二氫吲哚。
依據合成方案VIII，通過與合成方案V中所述的將式L化合物轉化成式LI化合物的方法相類似的方法將式LXXX二酯還原，獲得了相應的式LXXXI二醇。可通過多種多種標準方法，例如轉化成滷化物或磺酸酯(優選通過用2當量二溴三苯基正膦處理來轉化成式LXXXII二溴化物)，來將這些醇活化以易於進行親電性攻擊。通過在約0℃-約100℃(優選室溫)、在含有適當相轉移催化劑(優選溴化三乙基己基銨)的水/有機不互溶溶劑系統(優選水和甲苯混合物)中用硫化物(優選硫化鈉)將該二溴化物處理1-100小時(優選12小時)，可形成式LXXXIII硫雜環。
式LXXXIV氧雜環可由相應的式LXXXII化合物通過標準醚化方法、包括與適當二親電試劑進行親核置換反應而製得。例如，通過在約0℃-約100℃(優選80℃)、用氫氧化物水溶液(優選30％氫氧化鈉水溶液)將二溴化物在含有適當相轉移催化劑(優選氯化苄基三正丁基銨)的水不互溶溶劑(優選苯)中處理1-100小時(優選4小時)，可形成該氧雜環。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、並且P1和P2是保護基的式LXXXV和LXXXVI內酯可通過標準內酯化方法、包括將相應的式LXXXI二醇氧化環化而製得。因此，在約0℃-約100℃(優選室溫)，用氧化劑(優選吡啶氯鉻酸鹽)在極性非質子傳遞溶劑(優選二氯甲烷)中將合適的二醇處理1-100小時(優選24小時)，製得了式LXXXV和式LXXXVI內酯的混合物，可通過標準方法將其分離。
式I化合物的前藥可依據本領域技術人員已知的方法製得。下面描述這些方法的實例。
其中式I羧酸中的羧基被酯替代的本發明前藥可如下所述製得在約0℃-100℃，在鹼例如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺中將該羧酸與合適的烷基滷化物混合約1-約24小時。或者，在約20-100℃、優選回流溫度下，在催化量的酸例如濃硫酸存在下，將該酸與作為溶劑的適當醇混合約1小時-約24小時。另一方法是，在催化量的酸存在下，在惰性溶劑例如甲苯或四氫呋喃中將該酸與化學計算量的醇反應，同時通過物理(迪安斯榻克分水器)或化學(例如分子篩)手段除去所生成的水。
其中醇官能團已衍生成醚的本發明前藥可如下所述製得在約0-100℃，在鹼例如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺中將該醇與合適的烷基溴或烷基碘混合約1-約24小時。鏈烷醯基氨基甲基醚可如下所述製得依據US 4997984中描述的方法，在催化量的酸存在下、在惰性溶劑例如四氫呋喃中將該醇與二(鏈烷醯基氨基)甲烷反應。或者，這些化合物可通過Hoffman等人在有機化學雜誌(J.Org.Chem.)1994，59，3530中描述的方法製得。
糖苷是通過在酸存在下在惰性溶劑例如甲苯中將該醇與碳水化合物反應製得的。一般情況下如上所述將在該反應中形成的水在形成時除去。另一方法是在鹼存在下將該醇與適當保護的糖基滷化物反應，然後脫保護。
N-(1-羥基烷基)醯胺、N-(1-羥基-1-(烷氧基羰基)甲基)醯胺可通過在25-70℃、在中性或鹼性條件下(例如在乙醇鈉的乙醇溶液中)將母醯胺與合適的醛反應而製得。N-烷氧基甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可通過在鹼存在下將該N-未取代的化合物與所需烷基滷化物在惰性溶劑中反應而製得。
本發明化合物還可以與其它藥物(例如降低LDL-膽固醇藥物、降甘油三酯藥物)聯合使用來治療本說明書所描述的疾病/病症。例如，本發明化合物可以與膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、以及其它降膽固醇劑例如fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑和膽汁酸螯合劑聯合使用。在聯合治療中，可通過常規方法將本發明化合物與其它治療藥物施用給哺乳動物(例如男性或女性人)。
在本發明聯合使用方面，所有HMG-CoA還原酶抑制劑都可用作第二種化合物。術語HMG-CoA還原酶抑制劑是指能抑制由HMG-CoA還原酶催化的羥基甲基戊二醯輔酶A向甲羥戊酸的生物轉化的化合物。依據標準分析(例如酶學方法(Meth.Enzymol.)1981；71455-509及其所引用的文獻)，本領域技術人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它HMG-CoA還原酶抑制劑是本領域技術人員已知的。US 4231938(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些化合物，它們是通過將屬於麴黴屬(Aspergillus)的微生物培養後分離到的，例如洛伐他丁。US 4444784(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了上述化合物的合成衍生物，例如辛伐他丁。US 4739073(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些取代的吲哚，例如氟伐他丁。US 4346227(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了ML-236B衍生物，例如帕伐他丁。EP-491226A(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些吡啶基二羥基庚烯酸，例如rivastatin。此外，US 5273995(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮，例如atorvastatin。
在本發明聯合使用方面，所有MTP/Apo B分泌(微粒體甘油三酯轉移蛋白或載脂蛋白B)抑制劑都可用作第二種化合物。術語MTP/ApoB分泌抑制劑是指抑制甘油三酯、膽固醇酯和磷脂分泌的化合物。依據標準分析(例如Wetterau，J.R.1992；Science 258999)，本領域技術人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它MTP/Apo B分泌抑制劑是本領域技術人員已知的。
WO 96/40640和WO 98/23593是兩篇舉例提及的公開文獻。
例如，下述MTP/Apo B分泌抑制劑是特別有用的4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]醯胺；4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2-乙醯基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]醯胺；(2-{6-[(4′-三氟甲基二苯基-2-羰基)氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}乙基)氨基甲酸甲酯；
4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]醯胺；4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2，2-二苯基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]醯胺；和4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2-乙氧基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]醯胺。
在本發明聯合使用方面，所有HMG-CoA合酶抑制劑都可用作第二種化合物。術語HMG-CoA合酶抑制劑是指能抑制由HMG-CoA合酶催化的、從乙醯基輔酶A和乙醯乙醯基輔酶A合成羥基甲基戊二醯輔酶A的生物合成的化合物。依據標準分析(Meth.Enzymol.1975；35155-160和Meth.Enzymol.1985；11019-26及其所引用的文獻)，本領域技術人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它HMG-CoA合酶抑制劑是本領域技術人員已知的。US專利5120729(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些β-內醯胺衍生物。US 5064856(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些通過微生物(MF5253)培養製得的螺-內酯衍生物。US專利4847271(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些氧雜環丁烷化合物，例如11-(3-羥基甲基-4-氧代-2-氧雜環丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一烷二烯酸衍生物。
在本發明聯合使用方面，所有能減少HMG-CoA還原酶基因表達的化合物都可用作第二種化合物。這些活性劑可以是阻斷DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑，或者是阻止編碼HMG-CoA還原酶的mRNA翻譯成蛋白的翻譯抑制劑。這些化合物可直接影響轉錄或翻譯，或者被膽固醇生物合成級聯中的一種或多種酶生物轉化成具有上述活性的化合物，或者可導致具有上述活性的異戊二烯代謝物的積聚。依據標準分析(Meth.Enzymol.1985；1109-19)，本領域技術人員可很容易確定出這種調節作用。下文中描述和引用了幾種這類化合物，但是其它HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑是本領域技術人員已知的。US專利5041432(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些15-取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32357-416)討論了抑制HMG-CoA還原酶合成的其它氧化甾醇。
所有角鯊烯合成酶抑制劑都可用作本發明第二種化合物。術語角鯊烯合成酶抑制劑是指抑制由角鯊烯合成酶催化的、2分子焦磷酸法呢酯的縮合(以形成角鯊烯)的化合物。依據標準分析(Meth.Enzymol.1969；15393-454和Meth.Enzymol.1985；110359-373)，本領域技術人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它角鯊烯合成酶抑制劑是本領域技術人員已知的。US專利5026554(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了微生物MF5465(ATCC 74011)的發酵產物，包括zaragozicacid。有人已經彙編總結了其它取得專利權的角鯊烯合成酶抑制劑(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
在本發明聯合使用方面，所有角鯊烯環氧酶抑制劑都可用作第二種活性組分。術語角鯊烯合成酶抑制劑是指抑制由角鯊烯環氧酶催化的、角鯊烯和分子氧生物轉化成角鯊烯-2，3-環氧化物的化合物。依據標準分析(Biochim.Biophys.Acta 1984；794466-471)，本領域技術人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它角鯊烯環氧酶抑制劑是本領域技術人員已知的。US專利5011859(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了角鯊烯的一些氟類似物。EP公開395768A(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了公開了一些取代的烯丙基胺衍生物。PCT公開WO9312069A(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些氨基醇衍生物。US專利5051534(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些環丙基氧基角鯊烯衍生物。
在本發明聯合使用方面，所有角鯊烯環化酶抑制劑都可用作第二種活性組分。術語角鯊烯合成酶抑制劑是指抑制由角鯊烯環化酶催化的、角鯊烯-2，3-環氧化物向羊毛甾醇的生物轉化的化合物。依據標準分析(FEBS Lett.1989；244347-350)，本領域技術人員可很容易確定出這種抑制作用。此外，下文中描述和引用了一些這類化合物，但是其它角鯊烯環化酶抑制劑也是本領域技術人員已知的。PCT公開WO 9410150(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些1，2，3，5，6，7，8，8α-八氫-5，5，8α(β)-三甲基-6(β)-異喹啉胺衍生物，例如1，2，3，5，6，7，8，8α-八氫-2-烯丙基-5，5，8α(β)-三甲基-6(β)-異喹啉胺。法國專利公開2697250(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物，例如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。
在本發明聯合使用方面，所有混合角鯊烯環氧酶/角鯊烯環化酶抑制劑都可用作第二種活性組分。術語混合角鯊烯環氧酶/角鯊烯環化酶抑制劑是指抑制經由角鯊烯-2，3-環氧化物中間體的角鯊烯向羊毛甾醇的生物轉化的化合物。在一些分析中，不能區別出角鯊烯環氧酶抑制劑和角鯊烯環化酶抑制劑，然而，本領域技術人員能認識到這些分析。因此，依據上述用於角鯊烯環化酶或角鯊烯環氧酶抑制劑的標準分析，本領域技術人員可很容易確定出由混合角鯊烯環氧酶/角鯊烯環化酶抑制劑所致的抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它角鯊烯環氧酶/角鯊烯環化酶抑制劑是本領域技術人員已知的。US專利5084461和US專利5278171(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些氮雜萘烷衍生物。EP公開468434(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些哌啶基醚和硫醚衍生物，例如2-(1-哌啶基)戊基異戊基亞碸和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫化物。PCT公開WO9401404(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些醯基哌啶，例如1-(1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2-羥基-1-甲基)乙基)哌啶。US專利5102915(將其公開內容引入本發明以作參考)公開了一些環丙基氧基角鯊烯衍生物。
用於上述式I化合物的原料和試劑可方便獲得，或者可由本領域技術人員依據常規有機合成方法很容易地合成到。例如，本申請中所用的很多化合物涉及引起了很多科學關注並具有很大商業需要的化合物，或者是由它們衍生來的，因此，許多這些化合物可通過商業渠道獲得，或者在文獻中有報導，或者可通過文獻中報導的方法由其它通常可獲得的物質容易地製得。
一些本發明式I化合物或在其合成中的中間體具有不對稱碳原子，因此是對映異構體或非對映異構體。根據它們的物理化學差異，通過本身已知的方法，例如色譜法和/或分步結晶，可將非對映異構體混合物分離成它們單獨的非對映異構體。可通過例如下述方法分離對映異構體手性HPLC方法，或者將對映異構體混合物通過與合適的手性化合物(例如醇)反應來轉化成非對映異構體混合物，分離所得非對映異構體，並把各單獨的非對映異構體轉化(例如水解)成相應的純對映異構體。包含酸性或鹼性部分的式I化合物或在其合成中的中間體的對映異構體混合物可通過下述方法分離將該對映異構體混合物與光學純手性鹼或酸(例如1-苯基乙基胺或酒石酸)形成非對映異構鹽，通過分步結晶分離所得非對映異構體，然後將鹽中和，獲得了相應的純對映異構體。所有這些異構體，包括非對映異構體、對映異構體和它們的混合物都是本發明一部分。一些本發明化合物還是阻轉異構體(例如取代的聯芳基化合物)，並且也是本發明一部分。
更具體來說，可通過下述方法獲得富含對映異構體形式的本發明式I化合物使用不對稱樹脂(優選ChiralcelTMAD或OD[得自ChiralTechnologies，Exton，Pennsylvania])色譜法(優選高壓液相色譜法[HPLC])，其中由烴(優選庚烷和己烷)組成的流動相含有0-50％(優選2-20％)異丙醇和0-5％烷基胺(優選0.1％二乙胺)，將該最終化合物或在其合成中的中間體(優選該最終化合物)的外消旋體拆分。將含有產物的級分濃縮，獲得了所需物質。
一些本發明式I化合物具有酸性，並且可以與可藥用陽離子形成鹽。一些本發明式I化合物具有鹼性，並且可以與可藥用陰離子形成鹽。所有這些鹽都在本發明範圍內，並且它們可以通過常規方法例如將酸性和鹼性物質通常以化學計算比例在水、非水或部分水介質(視情況而定)中混合而製得。通過過濾、用非溶劑沉澱然後過濾、將溶劑蒸發、或者對於水溶液通過冷凍乾燥(視情況而定)來收集所得鹽。通過溶於適當溶劑例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物可以以結晶形式獲得本發明化合物。
此外，當本發明式I化合物形成水合物或溶劑化物時，它們也在本本發明式I化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽都適於作為抑制哺乳動物、特別是人中的膽固醇酯轉移蛋白的活性劑行使治療應用。因此，本發明化合物能在哺乳動物、特別是人中提高血漿HDL膽固醇、其相關組分、和它們所行使的功能。由於本發明化合物的活性，它們還可在哺乳動物、特別是人中降低甘油三酯、VDL膽固醇、LDL膽固醇和它們相關組分的血漿水平。因此，本發明化合物可用於治療和矯正與動脈粥樣硬化、心血管疾病、包括低α脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高甘油三酯血症、和家族性高膽固醇血症的發展和發生有關的各種血脂異常。
此外，將功能CETP基因引入缺乏CETP的動物(小鼠)內導致HDL水平下降(Agellon，L.B.等人生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)(1991)26610796-10801)，並使患動脈粥樣硬化的可能性增加(Marotti，K.R.等人Nature(1993)36473-75)。用抑制抗體抑制CETP活性提高了倉鼠(Evans，G.F.等人脂質研究雜誌(J.of Lipid Research)(1994)351634-1645)和兔子(Whitlock，M.E.等人臨床研究雜誌(J.Clin.Invest.)(1989)84129-137)中HDL-膽固醇水平。通過靜脈內注射抗CETP mRNA的反義寡聚脫氧核苷酸來抑制增加的血漿CETP在餵食膽固醇的兔子中減少了動脈粥樣硬化(Sugano，M.等人J.of Bio.chem.(1988)2735033-5036)。重要的是，由於基因突變所致的血漿CETP缺乏的人具有顯著提高的血漿HDL-膽固醇水平和載脂蛋白A-I，HDL的主要脫輔蛋白質組分。此外，大多數個體表現出顯著降低的血漿LDL膽固醇和載脂蛋白B(LDL的主要載脂蛋白組分)(Inazu，A.，Brown，M.L.，Hesler，C.B.等人新英格蘭醫學雜誌(N.Engl.J.Med.)(1990)3231234-1238)。
因為血液中HDL膽固醇以及HDL相關脂蛋白的水平與心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病的發展之間呈負相關，血液中甘油三酯、LDL膽固醇、以及它們的相關載脂蛋白的水平與這些疾病的發展呈正相關，所以本發明式I化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽由於具有上述藥理作用而可用於預防、阻止和/或消退動脈粥樣硬化及其相關病症。這些病症包括心血管疾病(例如心絞痛、心臟缺血和心肌梗塞)，心血管疾病治療所致的併發症(例如再灌注損傷和血管成形術所致的再狹窄)、高血壓、中風、和與器官移植有關的動脈粥樣硬化。
因為提高HDL水平可以帶來很多益處，所以在人體中抑制CETP活性的活性劑由於其能提高HDL水平而給多種其它疾病領域也提供了有價值的治療途徑。
因此，因為本發明式I化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽能通過抑制膽固醇酯轉移而改變脂蛋白組成，所以它們可用於治療與糖尿病有關的血管併發症。大多數糖尿病患者存在高血脂(Howard，B.V.1987.J.Lipid Res.28，613)。甚至在正常脂質水平下，糖尿病患者也表現出較高的心血管疾病危險性(Kannel，W.B.和McGee，D.L.1979.Diabetes Care 2，120)。已知在胰島素依賴型糖尿病(Bagdade，J.D.，Subbaiah，P.V.和Ritter，M.C.1991.歐洲臨床研究雜誌(Eur.J.Clin.Invest.)21，161)和非胰島素依賴型糖尿病(Bagdade，J.D.，Ritter，M.C.，Lane，J.和Subbaiah.1993.動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)104，69)中都存在異常提高的CETP-介導的膽固醇酯轉移。有人提出，膽固醇酯轉移的異常提高導致脂蛋白組成發生變化，特別是使VLDL和LDL發生變化，這種改變導致更是致動脈粥樣硬化的(Bagdade，J.D.，Wagner，J.D.，Rudel，L.L.，和Clarkson，T.B.1995.J.LipidRes.36，759)。在常規脂質篩查中，這些變化不是必須檢查的。因此，本發明可用於減輕患有糖尿病所致的血管併發症的危險性。
所述活性劑可用於治療肥胖症。在人(Radeau，T.，Lau，P.，Robb，M.，McDonnell，M.，Ailhaud，G.和McPherson，R.，1995.Journal of Lipid Research.36(12)2552-61)和非人靈長目動物(Quinet，E.，Tall，A.，Ramakrishnan，R.和Rudel，L.，1991.Journal of Clinical Investigation.87(5)1559-66)中，CETP的mRNA是以高水平在脂肪組織中表達。該脂肪信使隨著脂肪的攝取而增加(Martin，L.J.，Connelly，P.W.，Nancoo，D.，Wood，N.，Zhang，Z.J.，Maguire，G.，Quinet，E.，Tall，A.R.，Marcel，Y.L.和McPherson，R.，1993.Journal of LipidResearch.34(3)437-46)，並且翻譯成功能轉移蛋白，並通過分泌使血漿CETP水平顯著提高。在人脂肪細胞中，大部分膽固醇是由血漿LDL和HDL提供的(Fong，B.S.，和Angel，A.，1989.Biochimica et Biophysica Acta.1004(1)53-60)。HDL膽固醇酯的攝取在很大程度上取決於CETP(Benoist，F.，Lau，P.，McDonnell，M.，Doelle，H.，Milne，R.和McPherson，R.，1997.Journal of Biological Chemistry.272(38)23572-7)。在肥胖症個體中CETP刺激HDL膽固醇攝取的能力與增強HDL結合到脂肪細胞上的能力結合在一起(Jimenez，J.G.，Fong，B.，Julien，P.，Despres，J.P.，Rotstein，L.，和Angel，A.，1989.國際肥胖雜誌(International Journal of Obesity.)13(5)699-709)，這意味著在這些個體中，CETP不僅在產生低HDL表型中起起作用，而且還通過促進膽固醇積聚在肥胖本身的發展中起作用。因此，阻斷該過程的CETP活性抑制劑可在引起體重下降的飲食治療中用作助劑。
CETP抑制劑可用於治療由格蘭氏陰性膿毒病所致的炎症和膿毒性休克。例如，格蘭氏陰性膿毒病的系統毒性在很大程度上是由內毒素引起的，內毒素是從細菌外表面釋放的脂多糖(LPS)，其引起廣泛的炎性反應。脂多糖可以與脂蛋白形成複合物(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，和Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。體外實驗已經證實，LPS與HDL的結合基本上減輕了炎症介體的生成和釋放(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，和Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。體內實驗表明，表達人apo-AI和提高的HDL水平的轉基因小鼠沒患有膿毒性休克(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.，和Rubin，A.L.1993.美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)90，12040-44)。重要的是，給用內毒素攻擊的人施用重建HDL使得炎性反應下降了(Pajkrt，D.，Doran，J.E.，Koster，F.，Lerch，P.G.，Arnet，B.，van der Poll，T.，tenCate，J.W.，和van Deventer，S.J.H.1996.實驗醫學雜誌(J.Exp.Med.)184，1601-08)。CETP抑制劑由於提高了HDL水平而減弱了炎症和膿毒性休克的發展。
本發明化合物在下述常規分析和體內分析中的活性證實了本發明式I化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽作為治療劑在哺乳動物(例如男性或女性人)上述疾病/病症的治療中的應用。可採用體內分析(本領域技術人員可對其作適當改變)來確定其它脂質或甘油三酯控制劑與本發明化合物的活性。下述聯合測定方案可用於證實本說明書所述的脂質和甘油三酯控制劑(例如本發明化合物)的組合的應用。這些分析還提供了比較本發明式I化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽(或本說明書所述的其它活性劑)彼此之間的活性、以及比較它們與其它已知化合物的活性的手段。這些比較的結果可用於確定在包括人在內的哺乳動物中治療所述疾病的劑量水平。
當然，本領域技術人員可以對下述測定方案作出改動。
可如下所述確定式I化合物的低α膽固醇血症活性基本上按照Morton在.J.Biol.Chem.256，11992，1981中和Dias在Clin.Chem.34.2322，1988中描述的方法，通過測定脂蛋白級分之間放射標記脂質的相對轉移比例來評價這些化合物對膽固醇酯轉移蛋白作用的影響。
CETP體外分析下面是人血漿(體外)和動物血漿(離體)中膽固醇酯轉移的分析的簡要描述通過測定3H標記的膽固醇油酸酯(CO)從外源性示蹤劑HDL向人血漿中非HDL脂蛋白級分的轉移、或者從轉基因小鼠血漿中3H標記的LDL向HDL級分的轉移來分析在或不在藥物存在下CETP的活性。按照與Morton描述的方法相類似的方法製備標記的人脂蛋白底物，其中在Morton的方法中，是採用內源性CETP活性來將3H-CO從磷脂脂質體轉移到血漿中所有脂蛋白級分中。然後通過分別以1.019-1.063和1.10-1.21g/ml的密度cut順序超離心來分離3H標記的LDL和HDL。為了進行活性分析，將3H標記的脂蛋白以10-25nmol CO/ml的濃度加到血漿中，並將樣本在37℃培養2.5-3小時。然後通過加入等體積的20％(wt/vol)聚乙二醇8000(Dias)來沉澱出非HDL脂蛋白。將樣本離心750g×20分鐘，通過液體閃爍法測定含有HDL的上清液中的放射性。將不同量的本發明化合物以二甲亞碸溶液的形式加到人血漿中，然後加入放射標記的膽固醇油酸酯，並比較所轉移的放射標記，以確定相對膽固醇酯轉移抑制活性。
CETP體內分析這些化合物的體內活性可這樣確定相對於對照，在不同時間點在體外將膽固醇酯轉移活性抑制50％，或者在含有CETP的動物中將HDL膽固醇水平提高預定百分比，所需的活性劑的量。可使用表達人CETP和人載脂蛋白AI的轉基因小鼠(Charles River，Boston，MA)來在體內評價化合物。將測定化合物在含有橄欖油和牛磺膽酸鈉的乳液載體中提高管飼法口服給藥。給藥前從小鼠後眼眶採集血樣。在給藥後不同時間(4小時-24小時)將小鼠處死，通過心臟穿刺採集血樣，測定脂質參數，包括總膽固醇、HDL和LDL膽固醇、以及甘油三酯。除了使用含有3H-膽固醇油酸酯的LDL作為與HDL相對的供體外，通過與上述方法類似的方法測定CETP活性。將所獲得的關於脂質和轉移活性的值與給藥前獲得的值和/或由僅給予載體的小鼠獲得的值進行比較。
血漿脂質分析可如下所述證實這些化合物的活性在一些哺乳動物、例如具有CETP活性和與人類似的血漿脂蛋白特徵的狨的血漿中，測定改變血漿脂質水平、例如HDL膽固醇水平、LDL膽固醇水平、VLDL膽固醇水平或甘油三酯水平所需的活性劑的量(Crook等，Arteriosclerosis 10，625，1990)。將成年狨分配到治療組中，使得對於總膽固醇、HDL膽固醇和/或LDL膽固醇血漿濃度每一組都具有類似的平均±SD。分組完成後，將化合物作為食物混合物或通過胃內插管對狨給藥，每天給藥1次，給藥1-8天。對照狨僅給予載體。在試驗期間，在任意時間點通過下述方法測定血漿總膽固醇、LDL膽固醇、VLDL膽固醇和HDL膽固醇的值從肘前靜脈採集血樣，通過密度梯度離心把血漿脂蛋白分離成其各個亞類，並如上所述測定膽固醇濃度(Crook等人，Arteriosclerosis 10，625，1990)。
體內動脈粥樣硬化分析本發明化合物的抗動脈粥樣硬化作用可通過減少兔子主動脈中脂質沉積所需化合物的量來確定。給雄性紐西蘭白兔餵含有0.2％膽固醇和10％椰子油的食物，餵4天(每天餵一次)。從兔子耳緣靜脈採集血樣，並測定這些樣本中的總血漿膽固醇值。然後將兔子分配到治療組中，使得對於總血漿膽固醇濃度、HDL膽固醇濃度、甘油三酯濃度和/或膽固醇酯轉移蛋白活性每一組都具有類似的平均±SD。分組完成後，每天用化合物對兔子給藥，其中化合物是作為食物混合物或者在一小片果凍上給藥的。對照兔子僅接受載體，即食物或果凍。在整個實驗期間，繼續給予膽固醇/椰子油食物與化合物。在實驗期間，在任意時間點通過從耳緣靜脈採集血樣來測定血漿膽固醇值和膽固醇酯轉移蛋白活性。3-5個月後，將兔子處死，並取出從胸弓到髂動脈分支的主動脈。洗去主動脈的外膜，縱向切開，然後按照Holman等人的方法(Lab.Invest.1958，7，42-47)用Sudan IV染色。採用最佳影像分析系統(Optimas Image Analyzing System)(影像處理系統)通過測光密度術定量測定染色的表面積的百分比。通過與對照兔子相比，接受化合物組中染色的表面積百分比的下降表示脂質沉積的下降。
抗肥胖症方案可在體重指數(BMI)≥30kg/m2的肥胖個體中評定CETP抑制劑引起體重下降的能力。抑制劑的給藥劑量應當足以使HDL膽固醇水平提高≥25％。在3-6個月的實驗期間，監測BMI和以腰(W)與臀部(H)比例(WHP)定義的體內脂肪分布，並將治療組結果與接受安慰劑的實驗組的結果進行比較。
體內膿毒病分析體內實驗表明，表達人apo-AI和提高的HDL水平的轉基因小鼠不會患有膿毒性休克。因此，可在表達人apo-AI和人CETP轉移基因的轉基因小鼠(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.和Rubin，A.L.，1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)中證實CETP抑制劑保護免患膿毒性休克的能力。將得自大腸桿菌(E.coli)的LPS以30mg/kg的劑量腹膜內注射給已經以適當劑量施用了CETP抑制劑來提高HDL水平的動物。在注射LPS後最高達48小時的時間確定倖存小鼠的數目，並與近施用載體(不含CETP抑制劑)的小鼠進行比較。
本發明化合物可通過全身性和/或局部遞送本發明化合物的任意方法給藥。這些方法包括口服途徑、非胃腸道途徑、十二指腸內途徑等。本發明化合物一般是口服給藥，但是可以採用非胃腸道給藥(例如靜脈內、肌內、皮下、或骨髓內給藥)，例如當對於靶位點口服給藥不合適時、或者當患者不能咽下藥物時，可採用非胃腸道給藥。
本發明化合物的用量一般是足以達到預期療效(例如提高HDL水平)的量。
本發明式I化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽的有效劑量一般為0.01-10mg/kg/天、優選0.1-5mg/kg/天。
與CETP聯合使用的藥物活性劑的劑量是使適應徵能得到有效治療的劑量。
例如，對於HMG-CoA還原酶抑制劑，有效劑量一般是0.01-100mg/kg/天。對於MTP/Apo B分泌抑制劑，有效劑量一般是0.01-100mg/kg/天。
本發明組合物通常以包含至少一種本發明化合物和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物的形式給藥。因此，本發明化合物可單獨給藥，或者在任意常規口服、非胃腸道給藥、直腸給藥或透皮給藥劑型中給藥。
對於口服給藥，藥物組合物可呈溶液劑、懸浮劑、片劑、丸劑、膠囊等形式。含有不同賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與不同崩解劑例如澱粉、優選土豆澱粉或木薯澱粉和複合矽酸鹽以及粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，為了製片，經常使用潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、和滑石。相似類型固體組合物還可以作為軟或硬明膠膠囊中的填充物來使用；在這一點上，優選的物質還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。優選的製劑是裝在軟明膠膠囊內的在油例如橄欖油、MiglyolTM或CapmulTM中的溶液或懸浮液。可視情況而定加入抗氧化劑來防止長期降解。當需要水懸浮劑和/或酏劑來口服給藥時，可將本發明化合物與不同甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑、和/或懸浮劑、以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的類似組合物混合在一起。
為了進行非胃腸道給藥，可採用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應水溶性鹽的滅菌水溶液。如果需要的話，可將這種水溶液適當緩衝，並用足量鹽水或葡萄糖將液體稀釋劑首先調至等滲。這些水溶液尤其適於靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射。在這一點上，所用滅菌水介質都可通過本領域技術人員眾所周知的標準技術方便地獲得。
為了透皮(例如局部)給藥，可製備稀的滅菌水溶液或部分水溶液(濃度通常為約0.1％-5％)或者與上述非胃腸道給藥用溶液類似的溶液。
用一定量活性組分製備各種藥物組合物的方法是已知的，或者根據該公開內容對於本領域技術人員來說是顯而易見的。例如製備藥物組合物的方法，參見Remington′s Pharmacutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
本發明藥物組合物可含有0.1％-95％、優選1％-70％本發明化合物。不論怎樣，欲給藥的組合物或製劑都應當含有能有效治療所治療個體的疾病/病症例如動脈粥樣硬化的量的本發明化合物。
因為本發明一個方面是涉及聯合使用可單獨給藥的活性組分來治療本說明書所述疾病/病症，所以本發明還涉及在藥盒形式的組合的單獨的藥物組合物。所述藥盒包含兩個單獨的藥物組合物式I化合物、其前藥、或所述化合物或前藥的鹽，和上述第二種化合物。所述藥盒包含用於盛裝單獨的組合物的工具例如容器、分開的瓶、或分開的箔包裝。藥盒一般包含施用單獨的組分的指導說明。當單獨的組分優選以不同劑型給藥(例如口服和非胃腸道給藥)時，以不同給藥間隔給藥時，或者當需要由處方醫師確定該組合的各組分的用量時，這種藥盒形式具有特別的優點。
這種藥盒的實例是所謂的發皰包裝。發皰包裝在包裝工業中是眾所周知的，並且廣泛用在單位藥物劑型(片劑、膠囊等)的包裝中。發皰包裝由覆蓋有一箔優選是透明塑料材料的一板相當脆硬的材料構成。在包裝期間，在塑料箔中形成了凹口。該凹口具有被包裝片劑或膠囊的大小和形狀。接下來，將片劑或膠囊置於凹口內，在箔的表面(該表面的方向與形成凹口的方向相反)對著塑料箔將這板相當脆硬的材料密封。結果使片劑或膠囊密封在塑料菠和脆硬板之間的凹口內。該脆硬板的強度優選為，使得能通過用手對凹口施加壓力，在脆硬板中於凹口處形成開口，以從發皰包裝中取出片劑或膠囊。然後可通過所述開口取出片劑和膠囊。
可能需要給藥盒提供記憶輔助，例如在片劑或膠囊旁邊標上數字，數字相當於指定服用片劑或膠囊的天數。這種記憶輔助的另一實例是印刷在卡片上的日曆，例如下述「第一周，周一、周二、...等等...第一周，周一、周二、...」。其它變型的記憶輔助是顯而易見的。「日劑量」可以是在預定當天服用的一個藥片或膠囊或數個藥丸或膠囊。式I化合物的日劑量可以由一個藥片或膠囊組成，而第二種化合物的日劑量可以由幾個藥片或膠囊組成，反之亦然。記憶輔助應當反映這一點。
在本發明另一具體實施方案中，提供了設計用來在某時以其使用順序分發日劑量的分配器。所述分配器優選裝配有記憶輔助器，以進一步按照用藥方案給藥。這種記憶輔助器的實例是指示已經分配的日劑量的數目的機械計數器。這種記憶輔助器的另一實例是電池電源微晶片存儲器，該寄存器與液晶讀出器、或聽覺暗示信號器連接，其可例如讀出已經服用的最後日劑量和/或提醒需要服用下次劑量。
單獨使用或者彼此組合使用或者與其它化合物聯合使用的本發明化合物一般是在合宜的製劑中給藥。下述製劑實施例只是為了舉例說明，並不是對本發明範圍的限制。
在下述製劑中，「活性組分」是指本發明化合物。
製劑1明膠膠囊使用下述組分製備硬明膠膠囊組分 量(mg/膠囊)活性組分 0.25-100澱粉，NF 0-650可流動澱粉粉末 0-50矽氧烷流體350釐沲 0-15使用下述組分製備片劑製劑2片劑組分 量(mg/片劑)活性組分 0.25-100微晶纖維素 200-650煙燻二氧化矽 10-650硬脂酸 5-15將上述組分混合併壓製成片。
或者如下所述製備每片含有0.25-100mg活性組分的片劑。
製劑3片劑組分 量(mg/片劑)活性組分 0.25-100澱粉 45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1將上述活性組分、澱粉和纖維素過No.45目U.S.篩，並充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然後過No.14目U.S.篩。將所得顆粒在50℃-60℃乾燥，並過No.18目U.S.篩。將羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石過No.60目U.S.篩，然後加到所得顆粒中，混合後，用壓片機壓製成片。
如下所述製備每5ml劑含有0.25-100mg活性組分的懸浮劑。
製劑4懸浮劑組分量(mg/5ml)活性組分0.25-100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液 0.10mL矯味劑 適量著色劑 適量純化水 至 5mL將活性組分過No.45目U.S.篩，並與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成光滑的糊狀物。用一些水將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑稀釋，並在攪拌下加入。然後加入足量水以達到所需體積。
製備含有下述組分的氣霧劑
製劑5氣霧劑組分量(％重量)活性組分0.25乙醇25.75推進劑22(氯二氟甲烷)70.00將活性組分與乙醇混合，將該混合物加到一部分推進劑22中，冷卻至30℃，並轉移到填充裝置內。然後將所需量置於不鏽鋼容器中，並用剩餘推進劑稀釋。然後把閥門部件安裝在該容器上。
如下所述製備栓劑製劑6栓劑組分量(mg/栓劑)活性組分250飽和脂肪酸甘油酯2000將活性組分過No.60目U.S.篩，並懸浮在預先用最小必須熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將該混合物倒入規格為2g的栓劑模子中並冷卻。
如下所述製備靜脈內給藥製劑製劑7靜脈內給藥溶液組分 量溶於1％乙醇中的活性組分20mgIntralipidTM乳液 1000mL將上述活性組分的溶液以約1mL/分鐘的速度對患者靜脈內給藥。
用下述組分製備軟明膠膠囊製劑8含有油製劑的軟明膠膠囊製劑組分 量(mg/膠囊)活性組分 10-500橄欖油或MiglyolTM油 500-1000上述活性組分也可以是活性劑的組合。
一般實驗操作NMR光譜是在Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)、Bruker AM-300分光計(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或Varian Unity 400上於23℃在300MHz(對於質子)和75.4MHz(對於碳核)記錄的。化學位移是用四甲基矽烷低場的百萬分之一表示的。如下所述表示峰的形狀s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs＝寬單峰。在其中將樣本與幾滴D2O在相同溶劑中振搖的單獨NMR實驗中沒有表現出稱為可交換的共振。常壓化學電離(APCI)質譜是在Fisons Platform II分光計上獲得的。化學電離質譜是在Hewlett-Packard 5989儀器(Hewlett-Packard Co.，Palo Alto，Califomia)(氨電離，PBMS)上獲得的。其中描述了含氯或溴的離子的強度，觀察到了預期的強度比例(含35Cl/37Cl離子約為3∶1，含79Br/81Br離子約為1∶1)，並且僅給出低質量離子的強度。
柱色譜法是用Baker Silica Gel(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或Silica Gel 60(EM Science，Gibbstown，N.J.)在玻璃柱中於低氮氣壓力下進行的。徑向色譜法是用Chromatron(model 7924T，Harrison Research)進行的。除非另外指出，否則所用試劑都是通過商業渠道獲得的。用作反應溶劑的二甲基甲醯胺、2-丙醇、四氫呋喃、和二氯甲烷是由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，Wisconsin)供應的無水級溶劑。微量分析是通過Schwarzkopf Microanalytical Laboratory，Woodside，NY進行的。術語「濃縮」和「蒸發」是指在旋轉蒸發儀中於低於45℃的浴溫在水泵壓力下除去溶劑。在「0-20℃」或「0-25℃」進行的反應是這樣進行的首先將容器在絕緣冰浴中冷卻，然後用數小時升至室溫。縮寫「min」和「h」分別表示「分鐘」和「小時」。
實施例實施例1A和實施例1B順式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-1H-環戊二烯並[g]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯和順式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-1H-環戊二烯並[f]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯將二氫化茚-5-基胺(1.5g，11.3mmol)溶於無水二氯甲烷(50mL)。加入硫酸鈉(1.0g)，將該混合物冷卻至-25℃。加入乙醛(0.63mL，11.3mmol)，將該反應在-25℃攪拌1小時。然後將硫酸鈉固體過濾，並在-25℃向濾液中加入O-苄基-N-乙烯基氨基甲酸酯(2.0g，11.3mmol)，然後加入三氟化硼乙醚合物(0.14mL，1.13mmol)。將該反應在-25℃攪拌1小時，然後用30分鐘升至室溫。將該反應混合物濃縮，通過矽膠色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了800mg順式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-1H-環戊二烯並[g]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯，1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.5(q，1H)，2.3(m，1H)，3.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，7.0(s，1H)，7.4(m，5H)；和260mg順式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-1H-環戊二烯並[f]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯，1HNMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.5(q，1H)，2.3(m，1H)，3.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，7.0(s，1H)，7.4(m，5H).
實施例1C順式-4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯向順式-(2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-1H-環戊二烯並[g]喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯(實施例1A)(2.0g，4.9mmol)在無水二氯甲烷(50mL)內的溶液中加入吡啶(1.0mL)。將該混合物冷卻至0℃，緩慢地加入氯甲酸乙酯(1.0mL)。將該反應在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌4小時。將該反應混合物用25L 2N鹽酸洗滌2次。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標題產物(500mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.2(t，3H)，4.2(m，2H)，5.2(s，2H)，7.0(s，1H)，7.3(s，1H)，7.4(m，5H).
實施例1D順式-4-氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-苄氧基羰基氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯(實施例1C)(500mg)、10％披鈀炭(150mg)、和乙醇-環己烯混合物(1∶1，50mL)加熱回流2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，經由Celite過濾，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得了本標題產物(350mg)。
MS m/z 258(M+-16)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.1(m，2H)，2.4(m，1H)，4.2(m，2H)，4.5(m，1H)，3.8(dd，1H)，7.2(s，2H).
實施例1E順式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯向順式-4-氨基-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯(實施例1D)(0.35g，1.28mmol)在無水1，2-二氯乙烷(50mL)內的溶液中加入乙酸(0.073mL，1.28mmol)，然後加入3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.21mL，1.28mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.406g，1.92mmol)。將該反應在室溫攪拌18小時。然後用氯仿將該反應混合物稀釋，並用1N氫氧化鈉洗滌。分離出有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標題產物(約300mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.6(m，1H)，3.6(dd，1H)，4.5(m，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，2H).
實施例24-[乙醯基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-(3，5-二(三氟甲基)苄基氨基)-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯(實施例1E)(50mg，0.1mmol)和吡啶(0.15mL，1.85mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液在冰水浴中冷卻，在該冷卻下通過注射器加入乙醯氯(0.2mL，2.8mmol)。在室溫攪拌過夜後，將該混合物用2N鹽酸洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化該殘餘物，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了20mg本標題化合物。
MS m/z 542.5(M+)；1H NMR δ1.1(d，3H)，2.3(s，3H)，6.8(s，1H)，7.3(s，1H).
實施例3A亞丙基-(4-三氟甲基苯基)胺向置於冰/水浴中冷卻的、4-三氟甲基苯胺(3.3g，20.5mmol)和三乙胺(8.3g，83mmol)在100mL二氯甲烷內的溶液中緩慢地加入四氯化鈦(11.4mL 1.0M二氯甲烷溶液，11.4mmol)。25分鐘後，緩慢地加入丙醛(1.8g，25.6mmol)在二氯甲烷中的溶液。在冰/水浴中攪拌1小時後，加入碳酸鉀水溶液(約100mL 1M溶液)。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，獲得了本標題粗產物，不進一步純化直接使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.2(t，3H)，2.5(dq，2H)，7.05(d，2H)，7.56(d，2H)，7.84(t，1H，J＝4.4Hz).
實施例3B順式-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯將實施例3A所得亞丙基-(4-三氟甲基苯基)胺粗產物和O-苄基-N-乙烯基氨基甲酸酯(3.1g，17.4mmol)混合在200mL二氯甲烷中，將該混合物在冰/水浴中冷卻，在該冷卻下加入三氟化硼乙醚合物(0.25g，1.7mmol)。在室溫攪拌1小時後，將該反應混合物濃縮至約50mL，並直接通過矽膠色譜法純化，用50％二氯甲烷/己烷洗脫，獲得了2.5g本標題產物。
1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.42(q，1H)，1.53(m，2H)，2.29(m，1H)，3.37(m，1H)，4.05(s，1H)，4.88(d，1H)，5.00(m，1H)，5.16(s，2H)，6.44(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.38(m，6H).
實施例3C順式-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯將順式-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基)氨基甲酸苄酯(實施例3B)(37.0g，97.9mmol)和吡啶(23.2g，293.7mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液在冰/水浴中冷卻，在該冷卻下緩慢地加入氯甲酸乙酯(37.2g，342.6mmol)。在室溫攪拌過夜後，用冰/水浴將該混合物冷卻，在該冷卻下加入1M氫氧化鉀溶液來中止反應。將有機相用2M鹽酸洗滌2次，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，獲得了粗產物，通過矽膠色譜法純化，用10-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了40g本標題產物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，3H)，1.28(t，3H)，1.4-1.6(m，3H)，2.53(m，1H)，4.23(m，2H)，4.47(m，1H)，4.80(m，1H)，4.94(m，1H)，5.18(s，2H)，7.3-7.6(m，8H).
實施例3D順式-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(實施例3C)(18.0g，40mmol)在150ml環己烯和150ml乙醇中的溶液用10％披鈀炭(10.0g，50％重量的水)處理。加熱回流1小時後，將冷卻的該混合物經由Celite過濾，並真空濃縮，獲得了粗產物，通過矽膠色譜法純化，用25-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了8.8g本標題產物。1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，3H)，1.25(m，4H)，1.45(m，1H)，1.6(m，1H)，2.49(m，1H)，3.81(m，1H)，4.2(m，2H)，4.4(m，1H)，7.47(m，2H)，7.69(s，1H).
實施例3E順式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(實施例3D)(8.8g，27.8mmol)的溶液依次用乙酸(5.0g，83.5mmol)、3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(6.74g，27.8mmol)、和三乙醯氧基硼氫化鈉(29.5g，139.2mmol)處理。在室溫攪拌24小時後，將該混合物與500mL 1M氫氧化鉀溶液合併，用二氯甲烷(2×200mL)萃取水層。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，獲得了粗產物，通過矽膠色譜法純化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了13.8g本標題產物。1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.27(m，4H)，1.45(m，2H)，1.67(m，1H)，2.66(m，1H)，3.56(m，1H)，4.1-4.3(m，4H)，4.42(m，1H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.76(s，1H)，7.79(s，1H)，7.91(s，2H).
實施例3F順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(實施例3E)(2.0g，3.65mmol)在20mL甲酸中的溶液用乙酸酐(11.29g，111mmol)和甲酸鈉(1.25g，18.5mmol)處理。在室溫攪拌24小時後，將該反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，獲得了粗產物，通過矽膠色譜法純化，用10-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了1.8g本標題產物。MS m/z 572.1(M++1)；1H NMR(～5∶1甲醯胺旋轉異構體混合物，CDCl3)δ0.75(t，3H)，1.28(t，3H)，1.42(m，1H)，1.6-1.75(M，2H)，2.3(bm，1H)，4.15-4.3(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.5-4.7(bm，1H)，4.8-5.8(bm，2H)，7.14和7.08(s，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.74(s，2H)，7.80和7.86(s，1H)，8.47和8.62(s，1H).
實施例4-49D化合物是按照與實施例1A-2或3A-3F描述的反應順序相似的方式(視情況而定)、採用合適的原料製得的。
實施例4順式-4-(苄基甲醯基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 413(M++1)，430(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ8.40(甲醯基-H，s，1H)，1.18(C2-Me，d，3H，J＝6.2Hz).
實施例5順式-4-(苄基三氟甲磺醯基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 518(M++2)；1H NMR(CDCl3)δ6.81(C5，s，1H)，4.61(m，1H).
實施例6順式-4-(1-苄基-3-甲基硫脲基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 458(M++1)，475(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ7.08(C8，s，1H)，6.35(C5，s，1H)，2.43-2.34(m，1H).
實施例7順式-4-{苄基[(4-氯苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 555(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.33(C5，s，1H)，5.32(d，1H，J＝15.7Hz)，3.42(s，2H).
實施例8順式-4-{苄基[(3-氯苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 555(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.39(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.7Hz).
實施例9順式-4-{苄基[(3-溴苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 581(M++1)，1H NMR(CDCl3)δ6.32(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.8Hz)，3.43(s，2H).
實施例10順式-4-{苄基[(3-三氟甲基苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M++1)，588(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.33(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.8Hz)，3.42(s，2H).
實施例11順式-4-{苄基[(3-硝基苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 548(M++1)，565(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.35(C5，s，1H)，5.32(d，1H，J＝15.7Hz).
實施例12順式-4-{苄基[(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
MS m/z 657(M++19)；1HNMR(CDCl3)δ6.35(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.7Hz)，3.42(s，2H).
實施例13順式-4-{苄基[(2-三氟甲基苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M++1)，588(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.48(C5，s，1H)，5.35(d，1H，J＝15.7Hz).
實施例14順式-4-{苄基[(2-氯苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 537(M++1)，554(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.43(C5，s，1H)，3.65(s，2H).
實施例15順式-4-{苄基[(4-三氟甲基苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M++1)，588(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.30(C5，s，1H)，5.33(d，1H，J＝15.6Hz)，3.30(s，2H).
實施例16順式-4-{苄基[(4-硝基苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 548(M++1)，565(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.34(C5，s，1H)，5.34(d，1H，J＝15.5Hz).
實施例17順式-4-{[(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙醯基]甲基氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 563(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ2.84(s，3H)，7.0(s，1H).
實施例18順式-4-{苄基[(2，3，6-三氯苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 605(M+)，624(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.21(m，10H)，5.39(d，1H，J＝15.7Hz).
實施例19順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲磺醯基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 617(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.07(C8，s，1H)，6.61(C5，s，1H)，3.02(s，3H).
實施例20順式-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)[(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙醯基]氨基}-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 793(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.23(C5，s，1H)，2.25-2.18(m，1H).
實施例21順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 549(M++1)，566(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ8.42(甲醯基，s，1H)，6.38(C5，s，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H).
實施例22順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；MS m/z 610(M+)，628(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，1H)，5.52(d，1H，J＝16.3Hz).
實施例23順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)三氟乙醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z666(M++2)，683(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ7.13(s，1H)，5.36(d，1H，J＝15.9Hz).
實施例24順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲氧基羰基乙醯基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 620(M+)，638(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.41(C5，s，1H)，5.44(d，1H，J＝16.5Hz).
實施例25順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)三氟乙醯基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 617(M++1)，634(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.13(C8，s，3H)，6.34(C6，d，1H).
實施例26順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 563(M++1)，580(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.12(C8，s，1H)，6.38(C6，s，1H)，2.30(C4-乙醯基，s，3H).
實施例27順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 560(M++NH4)；1HNMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，2.2(s，3H)，6.8(s，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，2H)，7.8(s，1H).
實施例28順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氰基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 563(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.08(C8，s，1H)，6.78(C5，s，1H).
實施例29順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 597(M++1)，614(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，2.45-2.39(m，1H)，1.35-1.30(m，6H).
實施例30順式-4-[3，5-二-三氟甲基-苄基)甲磺醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z648(M++2)，665(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ3.01(s，3H)，4.43(d，1H，J＝16.8Hz).
實施例31順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 610.9(M+)；1HNMR(CDCl3)δ2.24-2.32(m，4H)，3.99(d，1H，J＝16.0Hz)，5.52(d，1H，J＝16.0Hz).
實施例32順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H)，3.2(s，3H)，7.7(s，1H).
實施例33順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H)，3.2(s，3H)，7.7(s，2H).
實施例34順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 624.9(M+)；1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，2.2(s，3H)，7.1(s，1H).
實施例35順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 624.9(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(dd，6H)，2.2(s，3H)，4.4(q，1H)，7.1(s，1H).
實施例36
順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，2.2(s，3H)，3.2(s，3H)，7.1(s，1H)，7.7(s，2H).
實施例37順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 611.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ2.2(s，3H)，4.2(m，2H)，7.1(s，1H).
實施例38順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 585.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ0.6(m，3H)，2.2(s，3H)，7.1(s，1H)，7.7(s，2H).
實施例39順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 558(M++2)，575(M++19)；1H NMR(CDCl3)醯胺旋轉異構體A和B的4∶1混合物，旋轉異構體Aδ7.14(s，1H)，8.46(s，1H)，旋轉異構體Bδ7.08(s，1H)，8.60(s，1H).
實施例40順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 598(M++2)，615(M++19)；1H NMR(CDCl3)醯胺旋轉異構體A和B的5∶1混合物。旋轉異構體Aδ8.46(s，1H)旋轉異構體Bδ8.61(s，1H).
實施例41順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 612(M++2)，629(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ3.98(d，1H，J＝16.1Hz)，5.51(d，1H，J＝16.1Hz)，7.14(s，1H).
實施例42順式-4-(苄基甲磺醯基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 462(M+)，480(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ6.70(C5，s，1H)，2.87(磺醯基-Me，s，3H).
實施例43順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯MS m/z 569.1(M+-t-Bu)；1H NMR(CDCl3)δ1.3(s，9H)，2.3(s，3H)，7.1(s，1H).
實施例44順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 598(M++2)，614(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ4.00(d，1H，J＝16.0Hz)，5.52(d，1H，J＝16.0Hz)，7.14(s，1H).
實施例45順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 583(M++1)；1HNMR(CDCl3)醯胺旋轉異構體A和B的5.5∶1混合物。旋轉異構體Aδ8.47(s，1H)，旋轉異構體Bδ8.61(s，1H).
實施例46順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 599.1(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ0.7(t，3H)，1.3(dd，6H)，2.3(s，3H)，7.1(s，1H)，7.7(s，2H).
實施例47順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 585.1(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ0.7(t，3H)，1.3(dd，6H)，7.1(s，1H)，8.5(s，1H).
實施例48順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 571.1(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ1.3(m，9H)，5.0(m，2H)，7.1(s，1H)，8.5(s，1H).
實施例49A順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯MS m/z 511(M+-CO2t-Bu)；1H NMR(CDCl3)δ1.5(m，9H)，1.8(m，1H)，2.4(m，1H)，8.5(s，1H).
實施例49B順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 571(M+1+)；1H NMR(CDCl3)約1∶3的旋轉異構體混合物δ2.22和2.26(s，3H)，6.99和7.10(s，1H).
實施例49C順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 557(M+1+)；1H NMR(CDCl3)，約1∶6的旋轉異構體混合物，δ1.17和1.22(d，3H)，7.05和7.14(s，1H)，8.61和8.47(s，1H).
實施例49D順式-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 585(M+1+)；1H NMR(CDCl3)約1∶4的旋轉異構體混合物δ1.16和1.20(d，3H)，2.24和2.30(s，3H)，7.05和7.12(s，1H).
實施例50A順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氯羰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(按照與實施例3A-3E類似的方法製得的)(146mg，0.28mmol)溶於2mL 1.93M光氣的甲苯溶液中(3.9mmol)。加熱回流1.5小時後，將該樣本真空濃縮，獲得了本標題產物(125mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(m，7H)，2.2-2.4(m，1H)，4.2-4.6(m，4H)，5.2-5.6(m，2H)，7.1(s，1H)，7.5-7.9(m，5H).
實施例50B順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氯羰基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(實施例50A)(125mg)溶於二氯甲烷(4mL)，在冰水浴中冷卻，在冷卻下將氨氣濃縮到該溶液中。在室溫攪拌過夜後，用10mL 1N鹽酸中止該反應混合物的反應，並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併有機層，用10mL飽和碳酸氫鈉、10mL鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了本標題產物(0.091g，76％)。MS m/z 563(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ1.18(Me，d，3H，J＝5.9Hz)，1.2-1.4(m，4H)，2.1-2.2(m，1H)，4.1-4.3(m，3H)，4.3-4.5(m，1H)，4.9(bs，2H)，5.0-5.3(m，3H)，7.20(C5，s，1H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.75(s，2H)，7.8(s，1H).
實施例51-76化合物是按照與實施例50A和50B中採用的反應順序相似的方式用合適的原料製得的。
實施例51順式-4-(1-苄基-3，3-二甲基脲基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 456(M++1)，473(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(C8，s，1H)，2.81(脲-Me，s，6H).
實施例52順式-4-(苄基甲基硫烷基羰基氨基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 459(M++1)，476(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(C8，s，1H)，2.41(Me-磺醯基羰基，s，3H).
實施例53順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 564(M++1)，581(M++18)；1HNMR(CDCl3)δ6.46(C5，s，1H)，5.18(d，1H，J＝16.9Hz)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H).
實施例54順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 572(M++1)，589(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，2H)，1.31-1.27(m，3H).
實施例55順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲基硫烷基羰基氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z574(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，3H)，1.4(t，3H)，2.4(s，3H)，6.8(br，1H)，7.3(s，1H)，7.7(s，2H).
實施例56順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 543(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.4(t，3H)，6.9(s，1H)，7.4(s，1H).
實施例57順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-氧代吡咯烷-1-羰基)氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z629(M++NH4)；1H NMR(CDCl3)δ1.3(t，3H)，2.1(m，1H)，6.9(br，1H)，7.3(s，1H)，7.9(br，2H).
實施例58順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 557.1(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，6.85(s，1H)，7.3(s，1H)，7.8(s，3H).
實施例59順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3，3-二甲基脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，2H)，1.3(t，3H)，2.4(m，1H)，7.1(s，1H)，7.3(s，1H)，7.8(d，3H).
實施例60順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(4，5-二氫噻唑-2-基)脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.7(m，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，2H).
實施例61順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-噻唑-2-基脲基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，6.8(s，1H)，6.9(d，1H)，7.3(s，1H).
實施例62順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 537(M+)，554(M++17)；1H NMR(CDCl3)δ6.96(C5，s，1H)，1.13(Me，d，3H，J＝6.0Hz).
實施例63
順式-9-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜環戊二烯並[a]萘-6-甲酸乙酯MS m/z 543.2(M+)；1HNMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.2(m，1H)，7.15(q，2H)，7.7(s，2H)，7.8(s，1H).
實施例64順式-9-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基脲基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜環戊二烯並[a]萘-6-甲酸乙酯MS m/z557.3(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，3H)，1.3(t，3H)，2.0(m，2H)，7.2(q，2H)，7.7(s，2H)，7.8(s，1H).
實施例65順式-9-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲基硫烷基羰基氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜環戊二烯並[a]萘-6-甲酸乙酯MS m/z 592(M++NH4)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(t，3H)，2.4(s，3H)，4.2(q，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(s，2H).
實施例66順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-環丙基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ0.4(m，3H)，2.1(m，2H)，2.9(m，4H)，6.9(s，1H)，7.35(s，1H)，7.8(s，3H).
實施例67順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-甲基脲基]-2-環丙基-2，3，4，6，7，8-六氫環戊二烯並[g]喹啉-1-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ0.4(m，3H)，2.8(d，3H)，6.9(s，1H)，7.4(s，1H)，7.8(s，3H).
實施例68順式-6-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氫-9-氮雜環戊二烯並[a]萘-9-甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(d3H)，2.2(m，1H)，2.9(m，1H)，6.8(m，1H)，7.1(d，1H)，7.75(s，2H)，7.8(s，1H).
實施例69順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-環丙基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 614.3(M++1)，1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，1H)實施例70順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z 612 (M++1)，629(M++18)；1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.33(m，6H)，4.18(d，1H，J＝15.0Hz)，4.55-4.65(bs，2H，-CONH2)，5.18(d，1H，J＝15.0Hz)，7.85(s，3H).
實施例71順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲基硫烷基羰基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯MS m/z642(M+)，659(M++17)；1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，7.12(s，1H)實施例72順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(O-甲基)羥基戊基(hydroxamyl)羰基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯
MS m/z 643(M++2)，660(M++19)；1H NMR(CDCl3)δ3.68(s，3H)，7.17(s，1H).
實施例73順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯1H NMR(CDCl3)δ1.1(dd，6H)，3.1(s，3H)，7.1(s，1H).
實施例74順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯MS m/z 602.2(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.8(s，2H)，7.2(s，1H)，7.8(s，3H).
實施例75順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 616.2(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.8(s，2H)，7.2(s，1H)，7.8(s，3H).
實施例76順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-環丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯MS m/z 626.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ0.9(m，3H)，4.1(m，4H)，7.5(s，2H)，7.8(s，3H).
實施例77順式-4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)乙醯基氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯向順式-4-氨基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(150mg，0.50mmol)和3，5-二-三氟甲基-苯基乙酸(138mg，0.51mmol)在1.5ml無水二氯甲烷內的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(192mg，0.66mmol)，將所得溶液在室溫攪拌過夜。將該反應混合物用50ml乙酸乙酯稀釋，依次用0.1N鹽酸(2×10mL)、0.1N氫氧化鈉(2×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮，把殘餘物通過色譜法純化，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫。從合併的級分中結晶出了本標題化合物(129mg，46％)。熔點157-9℃；MS m/z 549(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ1.07(d，3H)，7.70-7.78(m，3H).
實施例78和實施例79順式-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(2-氯乙基)脲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(4，5-二氫噁唑-2-基)氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(105mg，0.20mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液在冰水浴中冷卻，在該冷卻下加入2-氯乙基異氰酸酯。在室溫攪拌過夜後，在氮氣流下將溶劑將蒸發。把殘餘物與水合併(4mL)，並加熱回流。4小時後，將該混合物冷卻至室溫，用濃氫氧化銨水溶液鹼化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化所得殘餘物，用0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了37mg實施例78產物。1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，3H)，1.3(t，3H)，1.35(m，1H)，2.2(m，1H)，3.5-3.8(m，5H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.4(m，1H)，4.8-5.2(m，3H)，6.45(C5，s，1H)，7.13(C8，s，1H)，7.7-7.8(m，3H).
繼續用在己烷中的30-70％乙酸乙酯洗脫，獲得了7mg實施例79產物。MS m/z 591(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ1.2(d，3H)，1.3(t，3H)，1.35(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(s，3H)，3.8-3.9(m，2H)，3.9(s，3H)，4.1-4.5(m，6H)，4.8-5.3(m，2H)，6.5(C5，s，1H)，7.1(C8，s，1H)，7.7-7.8(m，3H).
實施例80-95化合物是通過用在本說明書中描述的方法將所指出的相應外消旋體、或在其合成中的中間體拆分而以旋光富積的形式製得的。
實施例80[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。實施例29。
實施例81[2S，4S]-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)脲基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。實施例70。
實施例82[2S，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。實施例31。
實施例83[2R，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。實施例38。
實施例84[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯。實施例40。
實施例85[2S，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯。實施例41。
實施例86[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。實施例42。
實施例87[2S，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯。實施例43。
實施例88[2S，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。實施例44。
實施例89[2S，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。實施例45。
實施例90[2R，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。實施例46。
實施例91[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。實施例47。
實施例92[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。實施例48。
實施例93[2R，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。實施例49B。
實施例94[2R，4S]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)甲醯基氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。實施例49C。
實施例95[2R，4S]-4-[乙醯基(3，5-二-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。實施例49D。
權利要求
1.藥物並用組合物，包含治療有效量的組合物，該組合物含有第一種化合物，所述第一種化合物是式I化合物、其前藥、和所述化合物與所述前藥的可藥用鹽， 式I其中R1是Y、W-X或W-Y；其中W是羰基、硫代羰基、亞磺醯基、或磺醯基；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y在每一情況下獨立地為Z或全飽和、部分不飽和或全不飽和1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，且所述碳可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環，所述環任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述Z取代基可任選被滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-7元環，所述環任選具有1-2個選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述R2環任選通過(C1-C4)烷基連接；其中所述R2環可任選被滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基獨立地單取代、二取代或三取代；R3是氫或Q；其中Q是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳原子可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，且所述碳可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被V單取代；其中V是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環，所述環任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述V取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲醯基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基也可任選被1-9個氟取代；R4是氰基、甲醯基、W1Q1、W1V1、(C1-C4)亞烷基V1或V2，其中W1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中Q1是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中碳可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，且所述碳可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被V1單取代；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環，所述環任選具有1個或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述V1取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被氧代單取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個氟取代；其中V2是部分飽和、全飽和或全不飽和5-7元環，所述環含有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V2取代基可任選被滷素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基、或氧代獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任選具有1-5個氟；且其中R4不包括直接連到C4氮上的氧羰基；其中R3必須包含V，或者R4必須包含V1；R5、R6、R7和R8獨立地為氫、一個鍵、硝基或滷素，其中所述鍵可被T或部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可任選被一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被滷素獨立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，並且所述碳鏈可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和3-12元環，所述環任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環，所述二環由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨立地任選具有1-4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環構成；其中所述T取代基可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個氟；其中R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8也可以合在一起並形成至少一個環，所述環是部分飽和或全不飽和4-8元環，並且可任選具有1-3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；其中由R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8形成的所述環可任選被滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基獨立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個氟；第二種化合物，所述第二種化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述第二種化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿託伐他丁、或利伐他丁。
4.藥物並用組合物用於製備治療哺乳動物動脈粥樣硬化的藥物的用途，所述的組合物含有第一種化合物，所述第一種化合物是權利要求1所定義的化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；和第二種化合物，所述第二種化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑，其中第一種化合物與第二種化合物的量導致治療作用。
5.權利要求4的用途，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑。
6.權利要求4的用途，其中所述第二種化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿託伐他丁或利伐他丁。
7.一種藥盒，包含a.在第一個單位劑型中的第一種化合物和可藥用載體，其中所述第一種化合物是權利要求1所定義的式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；b.在第二個單位劑型中的第二種化合物和可藥用載體，其中所述第二種化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和c.包含所述第一個和第二個劑型的工具，其中第一種化合物與第二種化合物的量導致治療作用。
8.權利要求7的藥盒，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑。
9.權利要求7的藥盒，其中所述第二種化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿託伐他丁或利伐他丁。
全文摘要
本發明涉及式(I)膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽與HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑的藥物並用組合物及其製備治療哺乳動物動脈粥樣硬化的藥物的用途。
文檔編號C07D215/42GK1515259SQ200410004959
公開日2004年7月28日 申請日期1999年9月10日 優先權日1998年9月17日
發明者M·P·德尼諾, M P 德尼諾, G·T·馬格努斯－阿伊特, 馬格努斯-阿伊特, R·B·魯格裡, 魯格裡, R·T·韋斯特, 韋斯特 申請人:輝端產品公司