神經介肽u受體激動劑及其用途的製作方法

2023-10-05 00:35:14 2

專利名稱：：神經介肽u受體激動劑及其用途的製作方法神經介肽u受體激動劑及其用途交叉相關的申請本申請要求2006年3月20日申請的美國臨時申請序列號60/783,933的權益。
背景技術：
：Ci)發明領域本發明涉及用於治療代謝疾病如肥胖的神經介肽u受體激動劑。(2)相關技術的描述神經介肽U(neuromedinU,NMU)最初基於其收縮大鼠子宮平滑肌的能力而分離自豬脊髓，自那以後已涉及多種其它的生理過程，包括應激、傷害性感受、炎症、心血管功能和能量穩態。NMU的表徵已鑑定出3種具有類似生物活性的肽在人、豬和狗中的全長NMU(25-聚體(NMU-25))，在大鼠和小鼠中的23-聚體(NMU-23),以及8-聚體(NMU-8)。NMU-8來源於全長NMU的切割，與全長前體共有相同的C-末端。NMU-8在脊推動物中是高度保守的，含有7個在已檢驗的所有物種之間都相同的C-末端殘基；這些殘基對生物活性至關重要(Brighton等，Pharmacol,Rev.56:231-248(2004))。NMU在調節能量穩態方面的作用得到藥理學數據和遺傳數據的支持。NMU的特性包括該物質在中樞給予時觀察到的抑制食物攝取和增加能量消耗(Howard等，Nature406:70-74(2000);Nakazato等，Biochem.Biophys.Res.Comm.277:191-194(2000);Ivanov等，Endocrinol.143:3813-3821(2002);和Wren等，Endocrinol.,143:4227-4234(2002))。NMU-缺陷小鼠出現以攝食過量和降低的能量消耗為特徵的肥胖(Hanada等，Nat.Med.,10:1067-1073(2004))，過度表達NMU的轉基因小鼠瘦且食慾低(Kowalski等，J.Endocrinol.185:151-164(2005))。動物的內部能量狀態同樣影響NMU的表達和釋》文(Wren等，同上)。已鑑定出兩種高親和力NMU受體NMURl(國際專利申請號PCT/US99/15941)和NMUR2(美國專利序號7163799)。NMURl主要在外周中表達，而NMUR2主要在腦中表達。藥理學實驗已用於更好地確定NMU對能量穩態的短期和長期作用，並鑑定哪種NMU受體涉及介導這些作用。業已表明，中樞或外周急性給予NMU在小鼠中以劑量依賴性方式減少食物攝取。中樞給予的NMU的降食慾作用在NMUR2-缺陷(A卩聽W,小鼠中不存在，但在NMURl-缺陷(^^〃勺小鼠中存在。相反，外周給予的NMU的降食慾作用在iVmw/;小鼠中不存在，但在Mm^2;小鼠中存在。另外，急性外周給予NMU在小鼠中劑量依賴性增加核心體溫，提示NMUR1還可以調節能量消耗。中樞或外周慢性給予NMU在小鼠中再次以劑量依賴性方式降低食物攝取、體重和肥胖。在A^wry-轉基因小鼠中，體重、身體組成、體溫和食物攝取很大程度上不受慢性中樞給予大鼠NMU-23影響。在Mm^,-轉基因小鼠中，體重、身體組成和食物攝取很大程度上不受慢性外周給予大鼠NMU-23影響。因為NMUR1和NMUR2所介導效力的作用部位不同，且似乎獨:此獨立，但對肥胖有作用，所以提示NMUR1選擇性激動劑和NMUR2需要可用於治療代謝疾病的神經介肽U受體激動劑。發明簡述本發明提供神經介肽u受體激動劑。一方面，神經介肽u受體激動劑對一種受體亞型是特異性的，另一方面，神經介肽u受體激動劑能夠結合和刺激NMUR1或NMUR2受體這二者。在其它方面，神經介肽U受體激動劑已^皮衍生化，使神經介肽U受體激動劑能夠穿過血腦屏障，並與腦中的NMU受體相互作用。神經介肽U受體激動劑可在治療上使用，並用作研究工具。神經介肽U受體激動劑的治療應用包括給予個體神經介肽U受體激動劑，以治療侵襲個體的代謝疾病。這類疾病包括但不限於肥胖症、代謝症候群或X症候群和II型糖尿病。糖尿病併發症，例如視網膜病，由此也可受到積極影響。肥胖是諸如糖尿病、高血壓、異常脂血症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型癌症的共同病症(comorbidity),並可以明顯促進這些疾病。給予本文7〉開的一種或多種神經介肽U受體激動劑以在個體中實現降低體重也可以用於預防這些疾病，並可以用作任一種上述疾病以及其它疾病的治療的組成部分。在其它實施方案中，提供在個體中治療代謝疾病的方法，包括給予該個體上述的一種或多種神經介肽U受體激動劑。代謝疾病可以選自糖尿病、代謝症候群、高血糖症和肥胖，並可以經外周途徑給予到腦，例如口、黏膜、頰、舌下、鼻、直腸、皮下、經皮、靜脈內、肌內或腹膜內途徑。最後，可將神經介肽U受體激動劑給予個體，以實現該個體的食物攝取減少、實現該個體的體重增加減輕、防止該個體體重增加、實現該個體的體重下降和/或防止該個體的體重反彈。因此，本發明提供分離的神經介肽U受體激動劑，所述神經介肽U受體激動劑具有式(I)Zl-肽-Z2及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有氛基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xl0-Xll-Xl2-Xl3-Xl4-Xl5-Xl6-Xl7-Xl8-Xl9-X20-X21國X22畫X23畫X24畫X25(SEQIDNO:27)，其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、L、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為F、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;X22為r、k、A或L;胺基酸X23為p、Sar、A或L;胺基酸X24為R、Harg或K;而胺基酸X25為N、任何D-或L-胺基酸、Nle或D-Nle、或A;Zl為任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至N-末端氛基；Z2為NH2或任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至C-末端羧基。在神經介肽U受體激動劑的具體方面，所述肽具有氛基酸序列X1國X2畫X3隱X4誦X5-X6-X7-X8畫X9畫X10國X11-X12畫X13畫X14-X15-X16誦Xl7-Xl8-F-L-F-R-P-R-N(SEQIDNO:l)，其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在，其在具體的方面具有選自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的胺基酸序列。在現時優選的方面，所述肽具有示於SEQIDNO:2的胺基酸序列。在神經介肽U受體激動劑的另一方面，所述肽包含胺基酸序列F-R-V-D-E-E-F-Q-S-P-F-A-S-Q-S-R-G-Xl8_xl9-x20-X21-X22-x23-X24-X25(SEQIDNO:7)，其中胺基酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫畫胺基酸或醯基；胺基酸X19為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；M酸X20為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X22為K、A或L;胺基酸X23為Sar、A或L;胺基酸X24為Harg或K;和胺基酸X25為任何D-或L-胺基酸、Nle或D-Nle、或A，其在具體的方面具有選自SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24和SEQIDNO:25的胺基酸序列。在神經介肽U受體激動劑的又一方面，所述肽包含胺基酸序列Xl—X2-X3畫X4畫X5漏X6-X7國X8(SEQIDNO:8)，其中胺基酸Xl為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X2為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X3為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X4為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X5為K、A或L;氛基酸X6為Sar、A或L;M酸X7為Harg或K;胺基酸X8為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A,其在具體的方面具有選自SEQIDNO:9、SEQIDNO:IO、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:19、SEQIDNO:20和SEQIDNO:21的胺基酸序列。在以上神經介肽U受體激動劑的其它方面，N-末端氛基酸共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。在神經介肽U受體激動劑的再其它方面，所述肽還在該肽的N-末端包含半胱氨酸殘基，任選地存在針對所述半胱氨酸殘基的保護基，該保護基如果存在的話，則連接至該半胱氨酸殘基的N-末端M。在神經介肽U受體激動劑的具體方面，在N-末端的半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。在現時優選的實施方案中，神經介肽U受體激動劑具有SEQIDNO:2的胺基酸，其還在該肽的N-末端包含半胱氨酸殘基，針對該半胱氨酸殘基存在連接至半胱氨酸殘基的N-末端氨基的保護基和連接至硫醇基的PEG分子。神經介肽U受體激動劑還可以包含具有遠端和近端的連接基團。連接基團以其遠端共價連接至該肽的N-末端，並以近端共價連接至半胱氨酸殘基的羧基末端，在半胱氨酸殘基上任選地存在保護基，該保護基如果存在的話，則連接至該半胱氨酸殘基的N-末端氨基。在具體的方面，其中半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。本發明還提供神經介肽U受體激動劑的任何一個或多個實施方案和方面在製備用於治療代謝疾病的藥物中的用途。疾病包括但不限於肥胖症、代謝症候群或X症候群以及II型糖尿病。諸如視網膜病的糖尿病併發症由此也可受到積極影響。肥胖是諸如糖尿病、高血壓、異常脂血症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型癌症的共同病症，並可以明顯促進這些疾病。因此，本發明提供含有一種或多種任何上述神經介肽U受體激動劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物。本發明還提供一種用於生產可以穿過血腦屏障的神經介肽u受體激動劑的方法，包括使一種或多種PEG分子與該肽共價連接，其中所述一種或多種PEG分子使所述肽能夠穿過血腦屏障。因此，在具體的方面，神經介肽U受體激動劑具有式(I)Zl畫肽畫Z2及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有氛基酸序列X1-X2-X3-X4畫X5誦X6-X7-X8畫X9國X10畫X11-X12隱X13誦X14畫X15誦X16誦X17-X18國X19-X20國x21畫x22國x23畫X24畫x25(SEQIDNO:27)，其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸X8為不存在、Y、W、F、脫誦胺基酸或醯基；M酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；M酸X20為不存在、L、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為F、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;X22為R、K、A或L;M酸X23為p、Sar、A或L;胺基酸X24為R、Harg或K;而胺基酸X25為N，任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle,A;Zl為任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至N-末端氨基；Z2為NH2或任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至C-末端羧基。還提供一種用於生產包含全部或部分的NMU-25肽的神經介肽U受體激動劑的方法，所述NMU-25肽對神經介肽U受體亞型是特異性的，所述方法包括將在該肽的C-末端的7個胺基酸中的一個或多個變為對人NMU-25肽為非天然的胺基酸或胺基酸類似物。因此，一方面，所述肽包含胺基酸序列F-R-V-D-E-E-F-Q-S-P-F-A-S曙Q-S畫R畫G國Xl8漏Xl9-X20畫x21-X22國x23腸x24-x25(SEQIDN0:7),其中胺基酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe國Leu、D畫Ala或A;^J^酸X21為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X22為K、A或L;胺基酸X23為Sar、A或L;胺基酸X24為Harg或K;而胺基酸X25為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle,或A,其在具體的方面具有選自SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24和SEQIDNO:25的^J^酸序列。在神經介肽U受體激動劑的另一方面，所述肽包含胺基酸序列Xl-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQIDNO:8)，其中胺基酸Xl為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X2為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X3為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X4為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族氛基酸、A或W;胺基酸X5為K、A或L;氛基酸X6為Sar、A或L;胺基酸X7為Harg或K;而胺基酸X8為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A,其在具體的方面具有選自SEQIDNO:9、SEQIDNO:IO、SEQIDNO:l1、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:19、SEQIDNO:20和SEQIDNO:21的胺基酸序列。還提供一種在個體中治療代謝疾病的方法，包括給予該個體治療有效量的神經介肽U受體激動劑，以治療代謝疾病，所述神經介肽U受體激動劑具有式(I)Zl國肽-Z2其中所述肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10國X11畫X12國X13-X14-X15畫X16-X17國X18畫X19畫X20-X21畫X22畫X23一X24-X25(SEQIDNO:27)，其中M酸1-17可以為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、L、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為F、NMe-Phe、脂肪族氮基酸、芳香族胺基酸、A或W;X22為R、K、A或L;胺基酸X23為p、Sar、A或L;胺基酸X24為R、Harg或K;而胺基酸X25為N,任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，A;Zl為任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至N-末端氨基；Z2為NH2或任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至C-末端羧基。該方法尤其可用於治療選自肥胖症、代謝症候群或X症候群、II型糖尿病、糖尿病併發症、高血壓、異常脂血症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型癌症的代謝疾病。在所述方法的具體方面，所述肽具有氛基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7畫X8隱X9畫X10-X11-X12畫X13隱X14-X15畫X16國X17-X18畫F國L誦F-R-P-R-N(SEQIDNO:l)，其中胺基酸1-17可以為任何M酸或不存在，其在具體的方面具有選自SEQIDN0:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的胺基酸序列。在現時優選的方面，所述肽具有示於SEQIDNO:2的胺基酸序列。在該方法的另一方面，所述肽包含胺基酸序列F-R-V-D-E-E-F-Q隱S國P國F-A國S-Q-S-R-G畫Xl8陽Xl9-X20國x21-X22陽x23國x24-X25(SEQIDNO:7)，其中M酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫-M酸或醯基；胺基酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；氬基酸X20為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X22為K、A或L;胺基酸X23為Sar、A或L;胺基酸X24為Harg或K;胺基酸X25為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A，其在具體方面具有選自SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24和SEQIDNO:25的胺基酸序列。在所述方法的又一方面，所述肽包含氛基酸序列X1-X2-X3-X4-X5畫X6國X7誦X8(SEQIDN0:8)，其中^ij^酸Xl為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X2為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X3為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X4為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X5為K、A或L;胺基酸X6為Sar、A或L;胺基酸X7為Harg或K;而胺基酸X8為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A，其在具體方面具有選自SEQIDNO:9、SEQIDNO:IO、SEQIDNO:ll、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:19、SEQIDNO:20和SEQIDNO:21的M酸序列。在以上方法的其它方面，N-末端胺基酸共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。在神經介肽U受體激動劑的再其它方面，所述肽在該肽的N-末端還包含半胱氨酸殘基，任選地存在針對該半胱氨酸殘基的保護基，該保護基如果存在的話，則連接至該半胱氨酸殘基的N-末端氨基。在所述方法的具體方面，在N-末端的半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。在現時優選的實施方案中，神經介肽U受體激動劑具有SEQIDNO:2的胺基酸，其在該肽的N-末端還包含半胱氨酸殘基，針對該半胱氨酸殘基存在連接至半胱氨酸殘基的N-末端氨基的保護基和連接至硫醇基的PEG分子。神經介肽U受體激動劑還可以包含具有遠端和近端的連接基團，所述連接基團以其遠端共價連接至該肽的N-末端，連接基團的近端共價連接至半胱氨酸殘基的羧基末端，任選地存在針對所述半胱氨酸殘基的保護基，該保護基如果存在的話，則連接至半胱氨酸殘基的N-末端氨基。在具體的方面，其中半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和椋櫚醯的分子。在該方法的現時優選的實施方案中，神經介肽U受體激動劑具有式Ac-C2-肽-CONH2，其中Ac為乙醯基，C2為Cys(PEG)240kDa,所述肽具有示於SEQIDNO:2的氛基酸序列。附圖筒述圖1A表明，外周給予激動劑H減少食物攝取，這些降食慾作用由NMUR1介導。於暗期開始前約30分鐘對膳食誘導的肥胖^附2^7+/+和八^^7-/-小鼠ip給予溶i某(水)、3.25mmol/kg的化合物H或3.25mmol/kg的hNMU-25,並分別於約2和18小時(過夜)後測量食物攝取。*，相對於溶媒P〈0.05，n-每個治療組11-12隻。圖1B顯示圖1A中小鼠體重的過夜變化。圖2A表明，急性外周給予NMURl-選擇性激動劑H在野生型小鼠中顯著降低食物攝取，但在Mww7敲除小鼠中不會如此，證實NMUR1是激動劑H的降食慾作用所必需的。另外，這些數據證實，作用。圖2B表明，急性外周給予NMURl-選擇性激動劑NMU13在野生型小鼠中也顯著降低食物攝取，但在Mm/W敲除小鼠中不會如此，證實NMUR1也是該激動劑的降食慾作用所必需的。另外，這些數據證實，NMUR1-選擇性激動作用足以概括泛NMUR1/2激動劑NMU的降食慾作用。圖3A表明，急性皮下給予PEG化NMU在給藥後3天內降低食物攝取。與PEG化類似物的體外和體內代謝譜相一致，NMU1在與hNMU-25相比時在降低過夜食物攝取方面表現出更高的功效，在給藥後3天內觀察到食物攝取減少。還觀察到體重顯著降低(圖3B)。圖3B顯示圖3A中小鼠的體重變化。圖4A表明，NMU12也是一種有效的降食慾肽。與NMU1類似，在單次皮下給予該激動劑後3天內觀察到食物攝取和體重(圖4B)顯著下降。圖4B顯示圖4A中小鼠的體重變化。圖5A表明，NMU12的降食慾作用由NMUR1和NMUR2受體介導。急性給予NMU12在野生型動物中高度有效，但在NMUR1/NMUR2雙敲除動物中沒有觀察到作用。圖5B顯示圖5A中小鼠體重的每日變化。圖6A表明，PEG化的NMU12的降食慾作用由NMUR1和NMUR2受體這二者介導。在給藥後兩天內在NMUR1敲除動物中觀察到食物攝取和體重(圖6B)降低。然而，僅在NMUR2敲除動物中觀察到過夜作用。這與僅由NMUR1介導的hNMU-25的降食慾作用相反，證實hNMU-25和NMU12具有不同的作用機制。圖6B顯示了圖6A中的小鼠在4天內的體重變化。圖7A表明，慢性給予NMU12可以降低食物攝取和體重。NMU12每曰1次(QD)、每隔1日1次(Q2D)或每3天1次(Q3D)給藥。該圖顯示了在開始治療後9天內體重的累積變化。最後1劑在研究的第4天給予，檢測進行至第9天。圖7B表明，圖7A中小鼠的累積食物攝取在用於NMU12的所有給藥範式中都被顯著降低。於這些劑量的食物攝取相對於溶媒治療組降低12國27%。圖7C表明，相對於溶i某對照組，圖7A中小鼠體重的累積變化範圍為降低3.3%至多達7.3%。圖8顯示了用摻入(spike-in)試驗對比hNMU-25與PEG化激動劑NMU1和NMU12在血漿中的體外穩定性。PEG化在人血漿中提供更高的穩定性。hNMU-25在人血漿中的半衰期低於16小時，而PEG化激動劑在於37。C溫育的人血漿中表現出超過3天的半衰期。圖9顯示了hNMU-25和PEG化激動劑NMU12在小鼠中的藥代動力學特性的比較。PEG化提供了更高的體內代謝穩定性。對動物皮下給藥10mg/kghNMU-25或NMU12。在給藥後不同的時間點收集血漿，並用生物測定檢測。虛線指示測定的檢測限度(LOD)。發明詳述本發明提供神經介肽U受體激動劑。本文描述的神經介肽U受體激動劑作用於NMU受體、結合NMU受體並刺激NMU受體活性。一方面，神經介肽U受體激動劑對一種受體亞型是特異性的，其中此特異性糹皮定義為在對應的NMUR1或NMUR2受體結合測定中具有的IC50值低於約200nM。選擇性基於功能活性或人NMUR2/人NMUR1的EC50比率(對於NMUR1選擇性肽)和人NMURl/人NMUR2的EC50比率(對於NMUR2選擇性肽)。此外，本文描述的選擇性神經介肽U受體激動劑範圍為約21-909倍選擇性(針對NMUR1)和約2-200倍選擇性(針對NMUR2)。另一方面，神經介肽U受體激動劑能夠結合併刺激NMUR1和NMUR2受體這二者，並已^皮衍生化，使神經介肽U受體激動劑能夠穿過血腦屏障，並與腦中的NMU受體相互作用。神經介肽U受體激動劑可在治療上使用，並用作研究工具。可將一種或多種神經介肽U受體激動劑給予個體，以治療侵襲個體的代謝疾病。這類疾病包括但不限於肥胖症、代謝症候群或X症候群和II型糖尿病。糖尿病併發症，例如-見網膜病，由此也可受到積極影響。肥胖是一種諸如糖尿病、高血壓、異常脂血症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型癌症的共同病症，並可以明顯促進這些病症。給予本文公開的一種或多種神經介肽U受體激動劑以在個體中實現體重下降還可以預防這些疾病，並可以用作任一種上述疾病以及其它疾病的治療的組成部分。在其它實施方案中，提供在個體中治療代謝疾病的方法，包括給予該個體上述的一種或多種神經介肽U受體激動劑。代謝疾病可以選自糖尿病、代謝症候群、高血糖症和肥胖，並可以經外周途徑給予到腦，例如口、黏膜、頰、舌下、鼻、直腸、皮下、經皮、靜脈內、肌內或腹膜內途徑。在具體的實施方案中，神經介肽U受體激動劑可用於在個體中治療多種疾病。根據本文公開內容，對本領域一般技術人員顯而易見的是，可將神經介肽U受體激動劑給予個體，以實現該個體的食物攝取減少、實現該個體的體重增加減輕、防止該個體體重增加、實現該個體的體重下降和/或防止該個體的體重反彈。研究工具用途可包括神經介肽U受體激動劑的用途以及NMU受體或其片段的存在。研究工具用途的實例包括篩選對NMU受體有活性的化合物、測定樣品或製品中的NMU受體的存在情況以及檢驗NMU的作用或效力。另外，可通過在釆用測試化合物的竟爭實驗中使用神經介肽U受體激動劑，使用神經介肽U受體激動劑篩選NMU結合化合物(激動劑或拮抗劑)。本發明的神經介肽U受體激動劑包含通式(I)Zl國肽國Z2及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xl0-Xll-Xl2-Xl3-Xl4-Xl5_xl6-Xl7-Xl8-Xl9-X20-X21-X22-X23-X24隱x25(SEQIDNO:27),其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X19為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；M酸X20為不存在、L、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為F、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;X22為R、K、A或L;胺基酸X23為p、Sar、A或L;M酸X24為R、Harg或K;而胺基酸X25為N、任何D-或L-胺基酸、Me或D-Nle、A;Zl為任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至N-末端氨基；Z2為NH2或任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至C-末端羧基。在具體的實施方案中，所述肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6畫X7陽X8-X9畫X10畫X11曙X12畫X13-X14畫X15-X16畫X17-X18畫F-L曙F畫R畫P-R-N(SEQIDNO:l),其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在。具有以上胺基酸序列的具體神經介肽U受體激動劑的胺基酸序列示於表l。在其它實施方案中，所述肽包含胺基酸序列F醫R-V-D-E-E畫F-Q-S畫P畫F-A-S國Q-S-R畫G畫Xl8—Xl9-X20哩x21-X22畫x23國x24畫x25(SEQIDN0:7)，其中M酸X18為不存在、Y、W、F、脫-M酸或醯基；胺基酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe誦Leu、D-Ala或A;^J^酸X21為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X22為K、A或L;胺基酸X23為Sar、A或L;胺基酸X24為Harg或K;而M酸X25為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A。具有以上胺基酸序列的肽的實例示於表2。在又一個實施方案中，所述肽包含胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQIDNO:8)，其中胺基酸Xl為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X2為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X3為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;酸X4為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X5為K、A或L;胺基酸X6為Sar、A或L;胺基酸X7為Harg或K;而胺基酸X8為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A。具有以上胺基酸序列的肽的實例示於表2。在具體方面，神經介肽U受體激動劑任選地包含共價連接至N-末端氨基的保護基。共價連接至神經介肽U受體激動劑的N-末端氨基的保護基降低了氨基末端在體內條件下的反應性。氨基保護基包括陽Cl國10烷基、-Cl-lO取代烷基、-C2-10烯基、-C2-10取代烯基、芳基、-Cl-6烷基芳基、-C(0)-(CH2)l-6-COOH、-C(0)-Cl-6烷基、-C(O)-芳基、-C(0)-0-Cl-6烷基或-C(O)-O-芳基。在具體的實施方案中，M末端保護基選自乙醯基、丙基、琥珀醯基、苄基、苄氧基羰基和叔丁M羰基。N-末端胺基酸的脫氨化是設想用於在體內條件下降低M末端的反應性的另一種修飾。其中神經介肽U受體激動劑衍生物連接至聚合物的神經介肽U受體激動劑的化學修飾組合物也包括在本發明範圍內。選定的聚合物通常4支修飾得具有單個反應基，例如用於醯化的活性酯或用於烷基化的醛，使得提供給本發明方法的聚合程度可控。聚合物的混合物包括在聚合物的範圍內。優選地，為了終產物製品的治療用途，聚合物將為在藥學上可接受的。聚合物或其混合物可以選自例如聚乙二醇(PEG)、單甲氧基-聚乙二醇、葡聚糖、纖維素或基於其它碳水化合物的聚合物、聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如甘油)和聚乙烯醇。在又一些實施方案中，通過PEG化、膽固醇化或棕櫚醯化修飾神經介肽U受體激動劑。可對神經介肽U受體激動劑中的任何胺基酸殘基進行修飾，然而，在現時優選的實施方案中，修飾是針對神經介肽U受體激動劑的N-末端胺基酸，或者直接修飾N-末端胺基酸，或者通過偶聯加至N-末端的半胱氨酸殘基的硫醇基或加至N-末端的連接物如Ttds。在其它實施方案中，神經介肽U受體激動劑的N-末端包含半胱氨酸殘基，針對該半胱氨酸殘基的保護基偶聯該半胱氨酸殘基的N-末端氨基，並用N-乙基馬來醯亞胺、PEG基團、膽固醇基團或棕櫚醯基團衍生化半胱氨酸硫醇基。在又一些實施方案中，將乙醯化半胱氨酸殘基加入神經介肽U受體激動劑的N-末端，並用N-乙基馬來醯亞胺、PEG基團、膽固醇基團或棕櫚醯基團衍生化半胱氨酸的硫醇基。眾所周知，某些蛋白的特性可通過連接聚乙二醇(PEG)聚合物而被修飾，該連接增加蛋白的流體力學體積，由此通過腎臟過濾減慢其清除。(參見例如Clark等，J.Biol.Chem.271:21969-21977(1996))。因此，可預見的是，可PEG化核心肽殘基來提供增強的治療利益，例如通過延長體內半衰期增強功效。本發明人已發現，在神經介肽U受體激動劑的N-末端包含PEG基團不僅相比於天然NMU-25肽延長PEG化神經介肽U受體激動劑的血清半衰期，而且能使特定的神經介肽U受體激動劑如NMU12穿過血腦屏障，並與腦中的NMUR2受體相互作用。一般而言，在靜脈內給藥後，天然NMU-25被由系統循環快速清除。如在圖7中所示，將聚乙二醇分子共價連接至人NMU-25(NMU1)的N-末端苯丙氨酸殘基的氨基，或共價連接至通過醯胺鍵共價連接至NMU-25(NMU12)的N-末端苯丙氨酸殘基的半胱氨酸殘基的硫醇基，顯著增加完整的人NMU-25(NMU1)於37。C的半衰期。因此，PEG化神經介肽U受體激動劑將改善神經介肽U受體激動劑的藥代動力學和藥效學。肽PEG化方法在文獻中眾所周知，描述於以下參考文獻(每個文獻均在此引入作為參考)Lu等，Int.J.PeptProteinRes.43:127-38(1994);Lu等，Pept.Res.6:140-6(1993);Felix等，Int.J.Pept.ProteinRes.46:253-64(1995);Gaertner等，Bioconjug.Chem.7:38-44(1996);Tsutsumi等，Thromb.Haemost.77:168-73(1997》Francis等，Int.J.Hematol.68:1-18(1998);Roberts等，J.Pharm.Sci.87:1440-45(1998);和Tan等，ProteinExpr.Purif.12:45-52(1998)。聚乙二醇或PEG意在包含已用於衍生化其它蛋白的任一種形式的PEG,包括但不限於單-(Cl-lO)烷氧基或芳氧基聚乙二醇。適宜的PEG部分包括例如40kDa的甲氧基聚(乙二醇)丙醛(Dow,Midland,Michigan);60kDa的甲氧基聚(乙二醇)丙醛(Dow,Midland,Michigan);40kDa的曱氧基聚(乙二醇)馬來醯亞胺-丙醯胺(Dow，Midland,Michigan);31kDa的a-甲基-w-(3-氧代丙氧基)、聚氧乙烯(NOFCorporation,Tokyo);mPEG2-NHS-40k(Nektar);mPEG2-MAL-40k(Nektar)、SUNBRIGHTGL2-400MA((PEG)240kDa)(NOFCorporation,Tokyo)、SUNBRIGHTME-200MA(PEG20kDa)(NOFCorporation,Tokyo)。PEG基團一般經由通過PEG部分上的反應基(例如醛基、氨基、硫醇基或酯基)對神經介肽U受體激動劑上的反應基(例如醛基、氨基、硫醇基或酯基)進行的乙醯化或還原性烷基化連接至神經介肽U受體激動劑。PEG分子可以共價連接至神經介肽U受體激動劑中任何位置的任何Lys、Cys或K(CO(CH2)2SH)殘基。可利用N-末端氨基直接將本文所述神經介肽U受體激動劑PEG化到N-末端的任何胺基酸。可將"連接臂"加至神經介肽U受體激動劑，以利於PEG化。已廣泛報告了在半胱氨酸的硫醇側鏈的PEG化(參見例如Caliceti&Veronese,Adv.DrugDeliv.Rev.55:1261-77(2003))。如果在該肽中沒有半胱氨酸殘基，則可以通過取代或通過將半胱氨酸加至N-末端胺基酸引入半胱氨酸殘基。已被PEG化的那些神經介肽U受體激動劑已通過加至N-末端胺基酸的半胱氨酸殘基的側鏈被PEG化。或者，PEG分子可以共價連接至神經介肽U受體激動劑的C-末端中的醯胺基團。一般而言，有至少一個PEG分子共價連接至神經介肽U受體激動劑。在具體的方面，PEG分子為分支的，而在其它方面，PEG分子可為線性的。在具體的方面，PEG分子的分子量介於1kDa和100kDa之間。在其它方面，PEG分子選自10、20、30、40、50和60kDa。又在其它方面，PEG分子選自20、40或60kDa。在有兩個PEG分子共價連接至本發明的神經介肽U受體激動劑的情況下，每個PEG分子均為1-40kDa，在具體的方面，它們具有20和20kDa、10和30kDa、30和30kDa、20和40kDa或40和40kDa的分子量。在具體的方面，神經介肽U受體激動劑包含mPEG-半胱氨酸。mPEG-半胱氨酸中的mPEG可具有多種分子量。該分子量的範圍優選為5kDa-200kDa,更優選為5kDa-100kDa,進一步優選為20kDa-60kDA。mPEG可以為線性的或分支的。目前，優選神經介肽U受體激動劑通過加至N-末端胺基酸的半胱氨酸的側鏈被PEG化。目前，激動劑優選包含mPEG-半胱氨酸。mPEG-半胱氨酸中的mPEG可以具有多種分子量。該分子量的範圍優選為5kDa-200kDa,更優選為5kDa-100kDa，進一步優選為20kDa-60kDA。mPEG可為線性的或分支的。一種用於PEG化合成的神經介肽U受體激動劑的有用策略包括通過在溶液中形成綴合連接肽和PEG部分，它們各自均攜帶彼此互相反應的特殊官能團。神經介肽U受體激動劑可易於用常規固相合成製備。神經介肽U受體激動劑被適宜的官能團在特定位點"預活化"。前體在與PEG部分反應前^^純化並充分表徵。肽與PEG的綴合通常於水相中發生，並可以易於通過反相分析HPLC監測。PEG化的神經介肽U受體激動劑可易於通過陽離子交換層析或製備HPLC純化，並通過分析HPLC、胺基酸分析和雷射解吸質譜表徵。神經介肽U受體激動劑可以包含其它非序列修飾，例如糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化、羧基化、甲基化或任何其它操作或修飾，例如與標記組分綴合。然而，在具體方面，本文的神經介肽u受體激動劑利用天然胺基酸或天然胺基酸的D異構體、採用非天然胺基酸(例如曱硫氨酸亞碸、曱疏氨酸甲基鋶、正亮氨酸、s-氨基己酸、4-氨基丁酸、四氫異喹啉-3-羧酸、8-氨基辛酸、4-氨基丁酸、Lys(N(s)-三氟乙醯基)或合成類似物(例如o-氨基異丁酸、p或y-胺基酸和環形類似物)的取代。在其它方面，神經介肽U受體激動劑包含融合蛋白，其具有為神經介肽U受體激動劑的第一個部分和為異源肽的第二個部分。神經介肽U受體激動劑可通過多種化學技術修飾，以產生和未修飾的神經介肽U受體激動劑具有基本相同的活性和/或具有其它需要特性的衍生物。共價連接至c-末端羧基的保護基在體內條件下降低羧基末端的反應性。例如，無論是羧基末端還是側鏈的肽羧酸基團，都可以以藥學上可接受的陽離子鹽的形式提供，或者可以被酯化，形成Cl-6酯，或^f皮轉變為式NRR2的醯胺，其中R和R2各自獨立為H或Cl-6烷基，或者組合形成雜環，例如5元環或6元環。羧基末端保護基優選連接至最後一個胺基酸的a-羰基。羧基末端保護基包括但不限於醯胺、曱醯胺和乙醯胺。無論是N-末端還是側鏈的肽氨基都可以為藥學上可接受的酸加成鹽的形式，例如HC1鹽、HBr鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和其它有機酸鹽，或者可以被修飾為Cl-6烷基或二烷基氨基，或者^支進一步轉變為醯胺。可使用眾所周知的技術將神經介肽U受體激動劑側鏈的羥基轉變為Cl-6烷氧基或Cl-6酯。肽側鏈的苯環和苯酚環可被一個或多個囟素原子取代，例如氟、氯、溴或碘，或者被Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、羧酸及其酯或者這些羧酸的醯胺取代。神經介肽U受體激動劑側鏈的亞曱基可被延長為同系C2-4亞烴基。硫醇可以用眾多公認保護基中的任一種來保護，例如乙醯胺基團。本領域技術人員還知曉將環形結構引入本發明肽中的方法，以選擇和提供對結構的構象約束，從而使得穩定性提高。例如，可以向所述肽添加羧基末端或氨基末端半胱氨酸殘基，使得在被氧化時該肽將包含二硫鍵，由此產生環形肽。其它肽環化方法包括形成好u醚以及氣基和氨基末端醯胺和酯。多糖聚合物是可用於蛋白修飾的另一類水溶性聚合物。葡聚糖是由主要通過al-6鍵連接的單個葡萄糖亞基組成的多糖聚合物。葡聚糖本身可以多種分子量範圍使用，並且可易於獲得約1kD至約70kD的分子量。葡聚糖是自身用作溶々某或與另一種溶々某組合的合適的水溶性聚合物(參見例如WO96/11953和WO96/05309)。業已報導了與治療性或診斷性免疫球蛋白綴合的葡聚糖的應用；參見例如歐洲專利公開號0315456。當葡聚糖根據本發明被用作溶媒時，優選約1kD至約20kD的葡聚糖。如上所述，任選存在"連接"基團。在存在連接基團時，其化學結構並不關4定，因為它主要用作間隔基。然而，在某些實施方案中，連接物自身可以為本發明組合物提供改善的特性。連接物優選由通過肽鍵連接在一起的胺基酸組成。因此，在具體的實施方案中，連接物由通過肽鍵連接的l-20個胺基酸組成，其中所述胺基酸選自20種天然胺基酸。正如本領域技術人員所了解的，這些胺基酸中有一些可為糖基化的。在一個更優選的實施方案中，所述l-20個胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺和賴氨酸。甚至更優選地，連接物由大部分在空間上為非位阻的胺基酸(如甘氨酸和丙氨酸)組成。因此,優選的連接物是聚甘氨酸(尤其是(Gly)4、(Gly)5)、聚(Gly-Ala)和聚丙氨酸。連接物的其它具體實例為(Gly)3Lys(Gly)4;(Gly)3AsnGlySer(Gly)2;(Gly)3Cys(Gly)4;和GlyProAsnGlyGly。還可以使用非肽連接物。例如，可以使用烷基連接物，如-NH-(CH2)s-C(0)-，其中s-2-20。這些烷基連接物還可以被諸如低級烷基(例如Cl-6)低級醯基、滷素(例如C1、Br)、CN、NH2、苯基等的任何非空間位阻基團取代。一種代表性的非肽連接物為PEG連接物，其中n使該連接物的分子量為100-5000kD,優選100-500kD。還可以以與上文所述相同的方式改變所述肽連接物，以形成衍生物。其它連接物包括Ttds(l-氨基-4，7,10-三氧雜-13-十三胺琥珀醯亞胺酸(succinimicacid))。本發明包括非對映體以及其外消旋和已拆分光學異構純形式。神經介肽U受體激動劑可以包含D-胺基酸、L-胺基酸或其組合。一般而言，胺基酸為L-型，特定的胺基酸為D-型。如本領域所知，可如下表示單個胺基酸A-Ala-丙氨酸；C=Cys=半胱氨酸；D-Asp=天冬氨酸；E=Glu=穀氨酸；F=Phe=苯丙氨酸；G=Gly=甘氨酸；H-His-組氨酸；I-Ile-異亮氨酸；K-Lys-賴氨酸；L-Leu-亮氨酸；M-Met-甲石危氨酸；N-Asn-天冬醯胺；P-Pro-月甫氨酸；Q-G1"穀氨醯胺；R-Arg-精氨酸；S-Se"絲氨酸；T-Thr-蘇氨酸；V-Val-纈氨酸；W-Trp-色氨酸；和Y-Tyr-酪氨酸。本發明的神經介肽U受體激動劑的實例示於表1，其包含氛基酸序歹'JX1-X2畫X3-X4-X5誦X6-X7-X8畫X9-X10隱X1l-Xl2-Xl3-Xl4國Xl5隱Xl6-Xl7國Xl8畫F-L-F-R畫P國R-N(SEQIDNO:l),其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在。神經介肽u受體激動劑於c-末端用氬基保護，於N-末端用乙醯基保護(神經介肽U受體激動劑NMU1除外)。除了神經介肽U受體激動劑NMU2以外，神經介肽U受體激動劑還包括在N-末端的半胱氨酸殘基，針對該半胱氨酸殘基的乙醯基共價連接該半胱氨酸殘基的氨基。如在該表中所示，對於許多神經介肽U受體激動劑，半胱氨酸殘基的硫醇基與第二個基團反應。例如，對於該表中顯示在N-末端具有Cl的神經介肽U受體激動劑，神經介肽U受體激動劑在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有N-乙醯化半胱氨酸殘基，其通過其硫醇基連接至N-乙基馬來醯亞胺基；對於該表中顯示在N-末端具有C2的神經介肽U受體激動劑，神經介肽U受體激動劑在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有N-乙醯化半胱氨酸殘基，其通過其硫醇基連接至(PEG)240kDa;對於顯示在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有C4的神經介肽U受體激動劑，神經介肽U受體激動劑在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有N-乙醯化半胱氨酸殘基，其通過其硫醇基連接至(PEG)20kDa;對於顯示在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有C5的神經介肽U受體激動劑，神經介肽U受體激動劑在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有N-乙醯化半胱氨酸殘基，其通過其硫醇基連接至(PEG)220kDa;對於顯示在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有C6的神經介肽U受體激動劑，神經介肽U受體激動劑在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有N-乙醯化半胱氨酸殘基，其通過其硫醇基連接至(PEG)40kDa;對於顯示在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有C3的神經介肽U受體激動劑，神經介肽U受體激動劑在神經介肽U受體激動劑的N-末端具有N-乙醯化半胱氨酸殘基，其通過其硫醇基連接至膽固醇。表1tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29C6=Cys(PEG)40kDa，它們各自對應於經由側鏈碌^醇用所示MW的分支PEG[(PEG)2]或線性PEG進行PEG化的半胱氨酸殘基；C3二Cys(膽固醇基)，對應於經由側鏈硫醇連接至膽固醇的半胱氨酸殘基；Ttds，l-氨基-4,7,10-三氧雜-13-十三胺琥珀醯亞胺酸；a，D-丙氨酸；Ac=乙醯基；Pam二棕櫚醯除了含有SEQIDNO:25的胺基酸序列的那些神經介肽U受體激動劑以外，示於表l的神經介肽U受體激動劑是雙特異性的，因為它們可以結合併活化NMUR1或NMUR2受體。業已發現，含有SEQIDNO:25的神經介肽U受體激動劑為NMUR1特異性的。示於表1的神經介肽U受體激動劑的PEG化似乎延長神經介肽U受體激動劑的血清半衰期，並且有重要意義地，使特定神經介肽U受體激動劑如NMU12能夠穿過血腦屏障。例如，如在實施例4及圖6A和6B中所示，表明NMU12能夠在7Wm^7敲除小鼠中降低食物攝取和降低重量增加。結果表明，外周給予的PEG化肽NMU12能夠穿過血腦屏障。PEG化似乎使NMU1、NMU9和NMU20的血清半衰期延長3天，使NMU11和NMU18的血清半衰期延長2天。NMU9和NMU12的差別在於共價連接至N-末端半胱氨酸殘基的硫醇基的(PEG)240kDa的來源。本發明的神經介肽U受體激動劑的實例包含胺基酸序列F-R-V-D國E畫E誦F國Q國S國P-F國A國S國Q-S-R-G-Xl8漏Xl9畫x20畫x21-X22-X23畫x24畫x25基酸Xl8或Xl為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸Xl9或X2為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20或x3為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;^J^酸X21或X4為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X22或X5為K、A或L;胺基酸X23或x6為Sar、A或L;胺基酸X24或X7為Harg或K;而胺基酸X25或x8為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A。具有以上M酸序列的肽的實例示於表2。一般而言，含有SEQIDNO:7或SEQIDNO:8的肽對NMUR1受體是特異性的；然而，如在實施例中所示，神經介肽U受體激動劑N、O和P是雙特異性的。tableseeoriginaldocumentpage31還提供含有治療有效量的一種或多種本文公開的神經介肽u受體激動劑的藥物組合物，用於在個體中治療代謝疾病。這些疾病包括但不限於肥胖症、代謝症候群或x症候群、n型糖尿病、糖尿病併發症如視網膜病、高血壓、異常脂血症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型的癌症。本文的肥胖相關疾病是與肥胖相關、由肥胖引起或因肥胖產生的疾病。"肥胖症"是存在過量體脂的情況。肥胖症的操作性定義基於身體質量指數(BMI)，按體重與身高(以米計)的平方的比值(kg/m"(bodyweightperheightinmeterssquared)計算。"月巴胖症，，是指在其它方面健康的個體具有大於或等於30kg/m2的身體質量指數(BMI)的情況，或具有至少一種肥胖相關病症(co-morbidity)的個體具有大於或等於27kg/m2的BMI的情況。"肥胖症患者/個體"是指身體質量指數(BMI)大於或等於30kg/m2的其它方面健康的患者或BMI大於或等於27kg/m2並具有至少一種肥胖相關病症的患者。"肥胖風險患者/個體"是指具有25kg/m2至低於30kg/m2的BMI的其它方面健康的個體，或具有25kg/m2至低於27kg/m2BMI的具有至少一種肥胖相關病症的患者。在亞洲，越來越多的肥胖相關風險於較低體重指數(BMI)發生。在亞洲國家，包括日本，"肥胖症"是指患者具有至少一種由肥胖引BMI大於或等於25kg/n^的情況。在亞洲國家，包括日本，"肥胖症患者"是指具有至少一種由肥胖引起的或與肥胖有關的相關病症(其需要減肥或通過減肥可改善)、且BMI大於或等於25kg/r^的患者。在亞洲國家，"具肥胖風險的個體"是指BMI大於23kg/m2至小於25kg/m2的個體。本文使用的術語"肥胖症"意在包括所有以上的肥胖症定義。由肥胖症引起的或與肥胖症相關的相關病症包括但不限於糖尿病、非胰島素依賴性2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高(impairedfastingglucose)、胰島素耐藥性症候群、異常脂血症、高血壓、高尿酸血症、痛風、冠狀動》jc病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停症候群、皮克威克症候群、脂肪肝；腦梗塞、腦血栓形成、短暫性腦缺血發作、矯形外科疾病、關節炎畸形、腰痛、月經病以及不育症。具體地說，相關病症包括高血壓、高脂血症、異常脂血症、葡萄糖耐受不良、心血管病、睡眠呼吸暫停、糖尿病以及其它肥胖相關病症。"治療"(肥胖症或肥胖相關疾病的治療)是指給予本發明化合物，以降低或保持肥胖患者的體重。治療的一種結果可為減輕肥胖患者的體重(相對於給予本發明化合物之前的患者體重)。治療的另一種結果為可防止先前因節食、鍛鍊或藥物療法而減重的體重反彈。治療的另一種結果為可降低肥胖相關疾病的發生率和/或嚴重性。該治療可適當地導致患者減少食物或熱量攝取，包括減少總食物攝取或減少膳食中特定組分如碳水化合物或脂肪的攝取；和/或抑制營養吸收；和/或抑制代謝率降低；以及使有需要的患者減肥。該治療還可以改變代謝率，例如代謝率提高而不是抑制代謝率的降低或除此之外還抑制代謝率的降低；和/或使通常由減肥所致的代謝抗性最小。"預防"(肥胖症或肥胖相關疾病)是指給予本發明化合物，以降低或保持有肥胖風險的患者/個體的體重。預防的一種結果可為減輕具有肥胖風險的患者/個體的體重(相對於給予本發明化合物之前的患者體重)。預防的另一種結果是可防止先前因節食、鍛鍊或藥物療法而減重的體重反彈。預防的另一種結果是如果在有肥胖風險的患者發生肥胖前給予該治療，則可防止肥胖發生。預防的另一種結果是如果在有肥胖風險的患者發生肥胖前給予該治療，則可減少肥胖相關病症的發生率和/或嚴重性。而且，如果在已經肥胖的患者中開始治療，則該治療可防止肥胖相關疾病的發生、發展或惡化，所述肥胖相關疾病例如但不限於動脈硬化、n型糖尿病、多嚢性卵巢病、心血管病、骨關節炎、皮膚病、高血壓、胰島素耐藥性、高膽固醇血症、高甘油三酯血症及膽石病。本文中的肥胖相關疾病是與肥胖有關的、由肥胖引起的或因肥胖產生的病症。肥胖相關疾病的實例包括暴食和食慾過盛、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度升高和胰島素耐藥性、異常脂血症、高脂血症、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結石、心臟病、心律異常和心律失常、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風、多嚢性卵巢病、顱咽管瘤、普拉德-威利症候群、弗勒利希症候群、GH-缺陷患者、正常變異身材矮小症、特納症候群以及其它表現為代謝活動降低或以總無脂肪體重百分率計的靜息能量消耗減少的病理性病症，例如患有急性成淋巴細胞性白血病的兒童。肥胖相關病症的其它實例為代謝症候群(也叫做X症候群)、胰島素耐藥性症候群、性和生殖功能障礙(例如不育症)、男性性腺功能減退症和女性多毛症、胃腸蠕動障礙(例如與肥胖相關的胃食管反流)、呼吸障礙(例如肥胖-通氣不足症候群(皮克威克症候群))、心血管疾病、炎症(例如全身性脈管炎)、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背痛、膽嚢病、痛風和腎癌。本發明的化合物還用於降低肥胖的繼發性後果的風險，如降低左心室肥大的風險。本文中使用的術語"糖尿病"包括胰島素依賴性糖尿病(IDDM,又稱為I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM,又稱為II型糖尿病)。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病是胰島素絕對不足的結果，胰島素是調控葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰島素非依賴性糖尿病(即非胰島素依賴性糖尿病)經常發生在正常胰島素水平乃至高胰島素水平的情況下，似乎是組織無力對胰島素作出適當應答的結果。大多數II型糖尿病患者也^J巴胖患者。本發明的化合物可用於治療I型糖尿病和II型糖尿病。所述化合物治療II型糖尿病特別有效。本發明的化合物還可以用於治療和/或預防妊娠性糖尿病。本文公開的神經介肽U受體激動劑在與藥學上可接受的載體組合時可用於藥物組合物。這樣的組合物包含治療有效量的神經介肽U受體激動劑和在藥學上可接受的載體。該組合物還可以包含(除神經介肽U受體激動劑和載體以外)稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、穩定劑、溶解劑和本領域眾所周知的其它材料。如有需要，含有神經介肽U受體激動劑的組合物可以鹽形式給予，只要所述鹽是藥學上可接受的。鹽可以使用合成有機化學領域技術人員知曉的標準方法製備。術語"個體"意在包括人和伴倡動物或馴養動物，例如狗、貓、馬等。因此，式I的組合物還用於治療或預防貓和狗的肥胖和肥胖相關性疾病。同樣，術語"哺乳動物"包括伴侶動物，如貓和狗。術語"在藥學上可接受的鹽"是指從藥學上可接受的無毒鹼或酸製得的鹽，所述鹼和酸包括無機或有機鹼和無機或有機酸。從無機鹼得到的鹽包括鋁、銨、釣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優選的為銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。從藥學上可接受的有機非毒性鹼得到的鹽包括以下物質的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然取代的胺，環狀胺和陽離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙基胺、賴氨酸、曱基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等。術語"在藥學上可接受的鹽"還包括所有可接受的鹽，如乙酸鹽、乳糖醛酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯曱酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸鹽、硫酸氬鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、曱基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、曱基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、粘酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二氫氯化物、油酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、穀氨酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇醯對氨基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽、次乙酸鹽、海巴明(hydrabamine)、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、鞣酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、碘化物、曱苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙碘化合物(triethiodide)、乳酸鹽、泛酸鹽(panoate)、戊酸鹽等，其可^皮用作改變溶解度或水解特性的劑型，或者可被用於持久釋藥或前藥製劑中。要理解的是，如此處所用，提到的通式(I)的神經介肽U受體激動劑還包括藥學上可接受的鹽。本文使用的術語"在藥學上可接受的"是指非毒性材料，其不幹擾活性成分的生物活性的有效性，由聯邦或州政府的管理機關批准或在美國藥典或其它一般認可的藥典中列出用於動物，更具體地說用於人。術語"載體"是指可與治療劑一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或溶^(某，包括但不限於諸如水和油的無菌液體。載體的特徵取決於給藥途徑。神經介肽U受體激動劑可為多聚體(例如異二聚體或同二聚體)，或與其自身或其它肽的複合物。結果，本發明的藥物組合物可含有一種或多種為這樣的多聚或複合形式的神經介肽U受體激動劑。本文使用的術語"治療有效量"是指藥物組合物或方法的每種活性成分的總量，該量足以顯示有意義的患者利益，即治療、康復、預防或改善相關醫學病症，或增加這些病症的治療、康復、預防或改善的速率。在單獨給藥的活性成分應用於個體時，該術語是指該單獨的成分。當聯合應用時，該術語是指產生療效的活性成分的組合量，無論是聯合、序貫還是同時給藥。藥物組合物可以包含一種或多種神經介肽U受體激動劑；一種或多種神經介肽U受體激動劑和一種或多種用於治療代謝疾病的其它藥物；或者可以將含有一種或多種神經介肽U受體激動劑的藥物組合物與含有用於治療代謝疾病的藥物的藥物組合物同時使用。這樣的疾病包括但不限於肥胖症、代謝症候群或X症候群、II型糖尿病、糖尿病併發症、高血壓、異常脂血症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型的癌症。當所述藥物組合物含有用於治療代謝疾病的另一種藥物時，或者當治療包括第二種含有用於治療代謝疾病的藥物的藥物組合物時，所述藥物包括但不限於大麻類(CB1)受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑、脂肪酶抑制劑、痩素、四氬泥泊司他汀、2-4-二硝基酚、阿卡波糖、西布曲明、phentamine、脂肪吸收阻斷劑、辛伐他汀、美伐他汀、依澤替米貝、阿伐它汀、西他列汀、二曱雙胍、奧利司他、Qnexa、託吡酯、納曲酮、bupriopion、芬特明、氯沙坦、含氫氯p塞。秦的氯沙坦等。與本發明化合物聯合使用的合適的藥物包括但不限於(a)抗糖尿病藥，如(l)PPARy激動劑，如格列酮類(例如環格列酮；達格列酮；恩格列酮；伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555);匹格列酮(ACTOS);羅格列酮(AVANDIA);曲格列酮；利格列酮(rivoglitazone),BRL49653;CLX-0921;5-BTZD、GW-0207、LG-100641、R483和LY隱300512等，及在W097/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685和03/027112中公開的那些，以及SPPARMS(選擇性PPARy調節物)，例如T131(Amgen)、FK614(Fujisawa)、萘格列酮和metaglidasen;(2)雙胍類如丁福明；二曱雙胍；和苯乙雙胍等；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑，如ISIS113715、A畫401674、A畫364504、IDD-3、IDD2846、KP-40046、KR61639、MC52445、MC52453、C7、OC-060062、OC掘39、OC29796、TTP-277BC1，以及在WO04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570和US2004/167183中公開的那些藥物；(4)磺醯脲類如醋酸己脲；氯磺丙脲(chlorpropamide);4爭/必月夷(氯石黃丙脲(diabinese));才各列本脲(glibenclamide);格列吡嗪；優降糖(格列本脲(glyburide));格列美脲；格列齊特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲和曱苯磺丁脲等；(5)氯茴苯酸類如瑞格列奈、metiglinide(GLUFAST)和那格列奈等；(6)a葡萄糖苷水解酶抑制劑，如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普那米星-Q;salbostatin;CKD國711;MDL-25,637;MDL-73,945和MOR14等；(7)a-澱粉酶抑制劑，如澱粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)和Al-3688等；(8)促胰島素分泌類，如利諾格列、米格列奈(mitiglinide)(GLUFAST)和ID1101A-4166等；(9)脂肪酸氧化抑制劑，如氯莫克舍和乙莫克舍等；(10)A2拮抗劑，如咪格列唑；伊格列咮；德格列哚；咪唑克生；earoxan和氟洛克生等；(ll)胰島素或胰島素才莫擬物，如biota、LP-100、novar叩id、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、鋅胰島素混懸液(長效胰島素和超長效胰島素)；Lys-Pro胰島素、GLP-1(17-36)、GLP-l(73-7)(胰島素調理素)、GLP-l(7-36)-NH2)、艾塞那肽/醋酸艾塞那肽(Exendin-4)、艾塞那肽LAR、Linaglutide、AVE0010、CJC1131、BIM51077、CS872，TH0318、BAY陽694326、GP010、ALBUGON(融合白蛋白的GLP畫1)、HGX-007(Epac激動劑)、S-23521和在WO04/022004、WO04/37859中公開的那些等；(12)非噻唑烷二酮類，如JT-501和法格列扎(GW-2570/GI-262579)等；(13)PPARa/y雙重激動劑，如AVE0847、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP國297、L畫796449、LBM642、LR畫90、LY510919、MK-0767、ONO5129、SB219994、TAK-559、TAK曙654、677954(GlaxoSmithkline)、E-3030(Eisai)、LY510929(Lilly)、AK109(Asahi)、DRF2655(Dr.Reddy)、DRF8351(Dr.Reddy)、MC3002(Maxocore)、TY51501(ToaEiyo)、naveglitazar、muraglitizar、peliglitazar、替賽才各列4也(tesaglitazar)(GALIDA)、瑞才各列扎(reglitazar)(JTT畫501)、西格列他鈉，以及在WO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453中^^開的那些；和(14)其它胰島素增敏藥物；(15)VPAC2受體激動劑；(16)GLK調節劑，如PS麗5、RO281675、RO274375和在WO03/015774、WO03/000262、WO03/055482、WO04/046139、WO04/045614、WO04/063179、WO04/063194、WO04/050645中7>開的那些等；(17)類維生素A調節劑，如在WO03/000249中公開的那些；(18)GSK3|3/GSK3抑制劑，如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-lH-咪唑-5-基]吡啶、CT21022、CT20026、CT畫98023、SB-216763、SB4101U、SB-675236、CP-70949、XD4241和在WO03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218等中公開的那些等；(19)糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制劑，如AVE5688、PSN357、GPi隱879，在WO03/037864、WO03/091213、WO04/092158、WO05/013975、WO05/013981、US2004/0220229和JP2004-196702中公開的那些等；(20)ATP消耗促進劑，如在WO03/007990中公開的那些；(21)PPARy激動劑和二甲雙胍如AVANDAMET的固定組合；(22)PPAR泛激動劑，如GSK677954;(23)GPR40(G蛋白偶聯受體40),也稱為SNORF55，如BG700和在WO04/041266、04/022551、03/099793中公開的那些；(24)GPR119(也叫做RUP3;SNORF25)，如RUP3、HGPRBMY26、PFI007、SNORF25;(25)腺嘌呤核普受體2B拮抗劑，如ATL-618、ATl-802、E3080等；(26)肉毒鹼棕櫚醯轉移酶抑制劑，如ST1327和ST1326等；(27)果糖1,6-二石壽酸酶抑制劑，如CS-917、MB7803等；(28)胰高血糖素拮抗劑，例如AT77077、BAY694326、GW4123X、NN2501和在WO03/064404、WO05/00781、US2004/0209928、US2004/029943中公開的那些等；(30)葡糖-6-石壽酸酶抑制劑；(31)烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；(32)丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)活化劑；(33)RXR激動劑，如MC1036、CS00018、JNJ10166806和在WO04/089916、US6759546中公開的那些等；(34)SGLT抑制劑，例如AVE2268、KGT1251、T1095/RWJ394718;(35)BLX陽1002;(b)降脂劑，如(l)膽汁酸多價螯合劑，如考來烯胺、考來維侖(colesevelem)、考來替泊、交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；降脂樹脂2號(Colestid⑧)；LoCholest⑧和消膽胺(Questran⑧)等；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿託伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、利伐斯的明(rivastatin)、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和羅蘇伐他汀(ZD-4522)等，特別是辛伐他汀；(3)HMG-CoA合酶抑制劑；(4)膽固醇吸收抑制劑，如FMVP4(ForbesMedi-Tech)、KT6-971(KotobukiPharmaceutical)、FM-VA12(ForbesMedi國Tech)、FM-VP-24(ForbesMedi-Tech)、stanolester、(3-谷甾醇、甾醇苷如替奎安；和氮雜環丁酮類(azetidinones)如依澤替米貝，以及在WO04/005247中公開的那些等；(5)醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，如阿伐麥布、依魯麥布(eflucimibe)、帕替麥布(pactimibe)(KY505)、SMP797(Sumitomo)、SM32504(Sumitomo)以及在WO03/091216中公開的那些等；(6)CETP抑制劑，如JTT705(JapanTobacco)、託徹普(torcetrapib)、CP532、632、BAY63-2149(Bayer)、SC591、SC795等;(7)角鯊烯合成酶抑制劑；(8)抗氧化劑，如普羅布考等；(9)PPARa激動劑，如千氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、氯貝丁酯、依託貝特、非諾貝特、gemcabene和吉非貝齊、GW7647、BM170744(Kowa)、LY518674(Lilly)、GW590735(GlaxoSmithkline)、KRP-101(Kyorin)、DRF10945(Dr.Reddy)、NS-220/R1593(NipponShinyaku/Roche)、ST1929(SigmaTau)、MC3001/MC3004(MaxoCorePharmaceuticals)、gemcabenecalcium、其它苯氧酸(fibricacid)衍生物，如Atromid⑧、Lopid⑧和Tricor,以及在US6,548,538中公開的那些等；(10)FXR受體調節劑，如GW4064(GlaxoSmithkline)、SR103912、QRX401、LN-6691(LionBioscience)和在WO02/064125、WO04/045511中公開的那些等；(11)LXR受體調節劑，如GW3965(GlaxoSmithkline)、T9013137和XTC0179628(X-CeptorTherapeutics/Sanyo),以及在WO03/031408、WO03/063796、WO04/072041中公開的那些等；(12)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸；(13)腎素血管緊張素系統抑制劑；(14)PPAR5部分激動劑，如在WO03/024395中公開的那些；(15)膽汁酸重吸收抑制劑，如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等，和膽汁酸多價螯合劑，如考來維侖(WELCHOL/CHOLESTAGEL);(16)PPARy激動劑，如GW501516(Ligand，GSK)、GW590735、GW-0742(GlaxoSmithldine)、T659(Amgen/Tularik)、LY934(Lilly)、麗C610050(NovoNordisk)和在W097/28149、WO01/79197、WO02/14291、WO02/46154、WO02/46176、WO02/076957、WO03/016291、WO03/033493、WO03/035603、WO03/072100、WO03/097607、WO04/005253、WO04/007439和JP10237049中公開的那些等；(17)甘油三酯合成抑制劑；(18)微粒體甘油三酯轉運(MTTP)抑制劑，如英普他派、LAB687、JTT130(JapanTobacco)、CP346086和在WO03/072532中/>開的那些等；(19)轉錄調節劑；(20)角鯊烯環氧酶抑制劑；(21)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導劑；(22)血小板聚集抑制劑；(23)5-LO或FLAP抑制劑；和(24)煙酸受體激動劑，包括HM74A受體激動劑；(25)PPAR調節劑，如在WO01/25181、WO01/79150、WO02/79162、WO02/081428、WO03/016265、WO03/033453中公開的那些；(26)煙酸-結合鉻，如在WO03/039535中公開的那些；(27)取代的酸衍生物，公開在WO03/040114;(28)輸注的HDL,如LUV/ETC-588(Pfizer)、APO-A1Milano/ETC216(Pfizer)、ETC國642(Pfizer)、ISIS301012、D4F(BruinPharma)、合成三聚ApoAl、靶向泡沫細胞的BioralApoAl等；(29)IBAT抑制劑，如BARI143/HMR145A/HMR1453(Sanofi-Aventis)、PHA384640E(Pfizer)、S8921(Shionogi)、AZD7806(AstrZeneca)、AK105(AsahKasei)等；(30)Lp-PLA2抑制劑，如SB480848(GlaxoSmithkline)、659032(GlaxoSmithkline)、677116(GlaxoSmithkline)等；(31)影響脂質組成的其它藥物，包括ETC1001/ESP31015(Pfizer)、ESP-55016(Pfizer)、AGI1067(AtheroGenics)、AC3056(Amylin)、AZD4619(AstrZeneca);和(c)抗-高血壓劑，如(l)利尿藥，如噻溱類，包括氯噻酮、氯噻。秦、二氯苯磺胺、氫氟瘞溱、吲達帕胺和氫氯噻嗪；袢利尿劑，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米和扭4i塞米；保鍾劑(potassiumsparingagent)，如阿米洛利和氨苯蝶啶；和醛固酮拮抗劑，如螺內酯、epirenone等；(2)P-腎上腺素能阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、美託洛爾(metaprolol)、納多洛爾、奈必洛爾、噴布洛爾、"l咮洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾、替利洛爾和噻嗎洛爾等；(3)鈣通道阻滯劑，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、千普地爾、cinaldipine、氯維地平、地爾硫草、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平和維拉帕米等；(4)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，如貝那普利；卡託普利；西拉普利；地拉普利；依那普利；福辛普利(fosinopril);咪達普利；losinopril;莫昔普利；奮那普利；會普利4立；雷米普利；培咮普利；perindropril;quanipril;螺普利；tenocapril;群多普利和佐芬普利等；(5)中性內肽酶抑制劑，^口奧馬曲4i、cadoxatril和依卡曲爾、福辛普利(fosidotril)、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等；(6)內皮素拮抗劑，如替唑生坦、A308165和YM62899等；(7)血管擴張劑，如肼屈溱、可樂定、米諾地爾和煙醇(nicotinylalcohol)等；(8)血管緊張素II受體拮抗劑，如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、普拉沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦和EXP-3137、FI6828K和RNH6270等；(9)oc/(3腎上腺素能阻斷劑，如尼普洛爾、阿羅洛爾和氨>5黃洛爾等；(lO)al阻滯劑，如特拉哇嗓、烏拉地爾、喊哇漆、布那哇療、曲馬哇噢、多沙哇噢、萘咪地爾、吲咮拉明、WHIP164和XEN010等；(11)a2激動劑，如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等；(12)醛固酮抑制劑等；(13)血管生成素-2結合劑，如在WO03/030833中/>開的那些；和(d)抗-肥胖劑，如(l)5HT(5-羥色胺)轉運抑制劑，如帕羅西汀、氟西汀、芬氟4i明、氟伏沙明、舍曲林和丙米"秦，以及在WO03/00663中公開的那些，以及血清素/去甲腎上腺素再吸收抑制劑，如西布曲明(MERIDIA/REDUCTIL)和多巴胺吸收抑制劑/Nor印enephrine吸收抑制劑，如radafaxinehydrochloride,353162(GlaxoSmithkline)等;(2)NE(去曱腎上腺素)轉運抑制劑，如GW320659、despiramine、他舒普侖和諾米芬辛；(3)CB1(大麻素-l受體)拮抗劑/反向激動劑，如利莫那班(ACCOMPLIASanofiSynthelabo)、SR-147778(SanofiSynthelabo)、AVE1625(Sanofi-Aventis)、BAY65-2520(Bayer)、SLV319(Solvay)、SLV326(Solvay)、CP945598(Pfizer)、E-6776(Esteve)、01691(Organix)、ORG14481(Organon)、VER24343(Vernalis)、NESS0327(UnivofSassari/UnivofCagliari),以及在美國專利序號4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5，292,736、5,532,237、5,624,941、6,028,084和6,509367;及WO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO04/096763、WO04/111039、WO04/111033、WO04/111034、WO04/111038、WO04/013120、WO05/000301、WO05/016286、WO05/066126和EP-658546中公開的那些等；(4)腦腸肽激動劑/拮抗劑，如BVT81-97(BioVitrum)、RC1291(Rejuvenon)、SRD-04677(Sumitomo)、未醯化的腦腸肽(ThemTechnologies)和在WO01/87335、WO02/08250、WO05/012331中公開的那些等；(5)H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動劑，如噻普醯胺、3-(lH-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和A331440，及在WO02/15905中公開的那些；和0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯類(Kiec畫Kononowicz,K.等，Pharmazie,55:349-55(2000》、包含哌咬的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska,D.等，Pharmazie，56:927-32(2001)、二苯甲酮衍生物及相關化合物(Sasse,A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯類(Reidemeister,S.等，Pharmazie，55:83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse,A.等，J.Med.Chem..43:3335-43(2000))和組胺H3受體調節劑，如在WO03/024928和WO03/024929中公開的那些；(6)黑色素聚集激素1受體(MCH1R)拮抗劑，如T-226296(Takeda)、T71(Takeda/Amgen)、AMGN隱608450、AMGN畫503796(Amgen)、856464(GlaxoSmithkline)、A224940(Abbott)、A798(Abbott)、ATC0175/AR224349(ArenaPharmaceuticals)、GW803430(GlaxoSmithkine)、NBI-lA(NeurocrineBiosciences)、NGX-1(Neurogen)、SNP-7941(Synaptic),SNAP9847(Synaptic),T-226293(ScheringPlough)、TPI-1361-17(SaitamaMedicalSchool/UniversityofCaliforniaIrvine)和在WO01/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、WO04/004611、WO04/004726、WO04/011438、WO04/028459、WO04/034702、WO04/039764、WO04/052848、WO04/087680;和日本專利申請序號JP13226269、JP1437059、JP2004315511中公開的那些等；(7)MCH2R(黑色素聚集激素2R)激動劑/拮抗劑；(8)NPY1(神經肽YYl)拮抗劑，如BMS205749、BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY隱357897、CP-671906和GI-264879A;以及在美國專利序號6,001,836和WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公開的那些;(9)NPY5(神經肽YY5)拮抗劑，如152,804、S2367(Shionogi)、E-6999(Esteve)、GW-569180A、GW誦594884A(GlaxoSmithkline)、GW畫587081X、GW國548118X;FR235,208;FR226928、FR240662、FR252384;1229U91、GI-264879A、CGP71683A、C-75(Fasgen)LY-377897、LY366377、PD-160170、SR國120562A、SR-120819A、S2367(Shionogi)、JCF國104和H409/22;和在美國專利序號6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6，326，375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395和6,340,683;EP國01010691、EP-01044970和FR252384;和PCT公開號WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726、WO05/014592、WO05/01493;和Norman等，J.Med.Chem.43:4288-4312(2000)中公開的那些；(IO)瘦素，如重組人類瘦素(PEG-OB,HoffmanLaRoche)和重組曱二磺醯人類痩素(Amgen);(ll)瘦素衍生物，如在專利序號5,552,524;5,552,523;5,552,522;5,521,283;和WO96/23513;WO96/23514;WO96/23515;WO96/23516;WO96/23517;WO96/23518;WO96/23519;和WO96/23520中公開的物質；(12)阿片樣物質拮抗劑，如納美芬(Revex⑧)、3-甲氧基納屈酮、納洛酮和納屈酮；及在WO00/21509中/>開的那些；(13)苯基二氫喹唑啉拮抗劑，如SB-334867-A(GlaxoSmithkline);和在WO01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403中公開的那些等；(14)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動劑；(15)CCK-A(促胰酶素-A)激動劑，如AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623、PD170292、PD149164、SR146131、SR125180、butabindide、及在US5,739,106中公開的那些；(16)CNTF(睫狀神經營養因子)，如GI-181771(Glaxo-Sm池Kline);SR146131(SanofiSynthelabo);butabindide;和PD170,292、PD149164(Pfizer);(17)CNTF衍生物，如axokine(Regeneron);和在WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中公開的那些；(18)GHS(促生長素分泌素受體)激動劑，如麗703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255，和在美國專利序號6358951、美國專利申請序號2002/049196和2002/022637;和WO01/56592和WO02/32888中公開的那些；(l9)5HT2cO羥色胺受體2c)調節劑，如APD3546/AR10A(ArenaPharmaceuticals)、ATH88651(Athersys)、ATH88740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、DPCA37215(BMS)、IK264;LY448100(Lilly)、PNU22394;WAY470(Wyeth)、WAY629(Wyeth)、WAY161503(Biovit讓)、R國1065、VR1065(V函lis/Roche)YM348;以及在美國專利序號3,914,250;和PCT/>布號01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152;02/51844、02/40456、02/40457、03/057698、05/000849中公開的那些等；(20)Mc3r(黑皮質素3受體)激動劑；(21)Mc4r(黑皮質素4受體)激動劑，如CHIR86036(Chiron);C腿915(Chiron);織-10142(Mela畫)、ME-10145(Melacure)、HS-131(Melacure)、NBI72432(NeurocrineBiosciences),麗C70-619(NovoNordisk)、TTP2435(Transtech),及在PCT公布號WO99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01/010842、02/059095、02/059107、02/059108、02/059117、02/062766、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339和EP1460069以及US2005049269和JP2005042839中公開的那些等；(22)單胺重攝取抑制劑，如西布曲明(Meridia⑧/Reductil⑧)及其鹽和在美國專利序號4/746,680、4，806,570和5,436,272和美國專利7>開號2002/0006964和WO01/27068和WO01/62341中公開的那些；(23)5-羥色胺重攝取抑制劑，如右芬氟拉明、氟西汀，及在美國專利序號6,365,633和WO01/27060和WO01/162341中公開的那些；(24)GLP-1(胰高血糖素-樣肽l)激動劑；(25)託p比酯(Topimax⑧)；(26)植物藥化合物(phytopharmcompound)57(CP644,673);(27)ACC2(乙醯-輔酶A羧化酶-2)抑制劑；(28)(33(|3腎上腺素能受體3)激動劑，如rafebergron/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316，243、SB418790、BRL畫37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GRC1087(GlenmarkPharmaceuticals)、GW427353(solabegronhydrochloride)、曲卡君、'澤尼卡D7114、N-5984(NisshinKyorin)、LY-377604(Lilly)、KT07924(Kissei)、SR59119A和在美國專利序號5,705,515、US5,451,677;和W094/18161、W095/29159、W097/46556、WO98/04526和W098/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、WO03/037881、WO04/108674中公開的那些等；(29)DGAT1(甘油二酯醯化轉移酶l)抑制劑；(30)DGAT2(甘油二酯醯化轉移酶2)抑制劑；(31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑，如淺藍菌素和C75;(32)PDE^粦酸二酯酶)抑制劑，如茶鹼、己酮可可鹼、扎普司特、昔多芬、氨力農、米力農、西洛醯胺、羅列普拉和西洛司特及在WO03/037432、WO03/037899中描述的化合物；(33)甲狀腺激素卩激動劑，如KB-2611(KaroBioBMS)和在WO02/15845;和日本專利申請號JP2000256190中公開的那些；(34)UCP-1(解偶聯蛋白1)、2或3激活劑，如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四曱基-2-萘基)-l-丙稀基]苯甲酸(TTNPB)和視黃酸；及在WO99/00123中公開的那些；(35)醯基-雌激素類，如油醯基-雌酮，其公開於delMar-Grasa,M.等，ObesityResearch,9:202-9(2001);(36)糖皮質激素受體拮抗劑，如CP472555(Pfizer)、KB3305和在WO04/000869、WO04/075864中公開的那些等；(37)ll卩HSD-1(11-|3羥基類固醇脫氫酶1型)抑制劑，如BVT3498(AMG331)、BVT2733、3-(l-金剛烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-l,2,4-三唑、3-(l-金剛烷基)-5-(3,4，5-三曱氧基苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑、3-金剛烷基-4,5,6,7，8,9,10，11,12,33畫十氬國1,2,4-三哇並[4,3畫3][11]輪烯，及在WO01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、04/011410、04/033427、04/041264、04/027047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251中公開的那些等；(38)SCD-1(硬脂醯-輔酶A去飽和酶-l)抑制劑；(39)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，如異亮氨酸瘞唑烷、纈氨酸吡咯烷(valinepyrrolidide)、西他列汀、saxagliptin、NVP-DPP728、LAF237(維格列汀)、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、GSK823093、E3024、SYR322、TS021、SSR162369、GRC8200、K579、麗7201、CR14023、PHX1004、PHX1149、PT-630、SK隱0403;和在WO02/083128、WO02/062764、WO02/14271、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03細2530、WO03層2531、WO03層2553、WO03/002593、WO03細4498、WO03/004496、WO03/005766、WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/055881、WO03/057144、WO03/037327、WO04/041795、WO04/071454、WO04/0214870、WO04/041273'WO04/041820、WO04/050658、WO04/046106、WO04/067509、WO04/048532、WO04層9185、wo04/108730、WO05/009956.WO'04/09806、WO05/023762、us2005/043292和EP1258476中公開的那些；(40)脂肪酶抑制劑，如四氫泥泊司它汀(奧利司他/XENICAL)、ATL962(Alizyme/Takeda)、GT389255(Genzyme/Peptimmune)、Triton曹l339、RHC80267、泥泊司它汀、茶皂素和二乙基傘形酮基石粦酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、纈氨內酯、埃斯特拉(estemcin)、厄比內酯A、厄比內酯B和RHC80267,及在WO01/77094、WO04/111004和美國專利序號4,598,089、4,452，813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4，405，644、4,189,438和4,242,453中公開的那些等；(41)脂肪酸轉運抑制劑；(42)二羧酸酯轉運抑制劑；(43)葡萄糖轉運抑制劑；和(44)磷酸鹽轉運抑制劑；(45)降食慾二環化合物，如1426(Aventis)和1954(Aventis)，及在WO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747和WO03/015769中公開的那些；(46)肽YY和PYY激動劑，如PYY336(Nastech/Merck)、AC162352(ICInnovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TMPharma)、PYY336(EmisphereTehcnologies)、PEG化肽YY3-36、在WO03/026591、04/089279中公開的那些等；(47)脂質代謝調節劑，如山楂酸、高根二醇、熊果酸熊果醇、白樺脂酸、白樺脂醇等，及在WO03/011267中公開的那些；(48)轉錄因子調節劑，如在WO03/026576中^Hf的那些；(49)Mc5r(黑皮質素5受體)調節劑，如在WO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、US20030092041中公開的那些等；(50)腦衍生的神經營養因子(BDNF),(51)Mclr(黑皮質素1受體調節劑，如LK-184(Proctor&Gamble)等；(52)5HT6拮抗劑，如BVT74316(BioVitrum)、BVT5182c(BioVitrum)、E-6795(Esteve)、E-6814(Esteve)、SB399885(GlaxoSmithkline)、SB271046(GlaxoSmithkline)、RO國046790(Roche)等；(53)脂肪酸轉運蛋白4(FATP4);(M)乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，如CP640186、CP610431、CP640188(Pfizer);(55)C-末端生長激素片段，如AOD9604(MonashUniv/MetabolicPharmaceuticals)等；(56)胃泌酸調節素；(57)神經肽FF受體拮抗劑，如在WO04/083218中^^開的那些等；(58)胰澱素激動劑，如Symlin/普蘭林肽/AC137(Amylin);(59)蝴蝶亞仙人掌和亞羅漢屬提取物；(60)BVT74713和其它腸道脂質食慾抑制劑；(61)多巴胺激動劑，例如安非他酮(WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline);(62)唑尼沙胺(ZONEGRAN/Dainippon/Elan)等。可與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體化合物包括特定的CB1拮抗劑/反向激動劑，其包括在WO03/077847中描述的那些，包括A43-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-l(5)-甲基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-嘧咬基氧基)-2-曱基丙醯胺、iV-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-l-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡咬基氧基)-2-甲基丙醯胺、叢[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-l-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-曱基丙醯胺，及其藥學上可接受的鹽；以及在WO05/000809中的那些，其包括以下3-{1-[雙(4-氯苯基)曱基]氮雜環丁烷-3-亞基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮雜環丁烷-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)_2-羥基-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)苄腈、3-((S)-(4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-l-基)甲基)苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙基]氮雜環丁烷-1-基}甲基)苄腈、3-((lS)-l-(l-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-基}-2-氟-2-曱基丙基)-5-氟苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-((lS)-2-氟-l-[3-氟-5-(4H-l,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-曱基丙基)氮雜環丁烷-l-基)曱基]苄腈和5-((4-氯苯基){3-[(13)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)噻吩-3-曱腈，及其藥學上可接受的鹽；以及3-[(5)-(4-氯苯基)(3-{(15>2-氟小[3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氫-1,3，4-嗯二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]千腈、3-[(5)-(4-氯苯基)(3-{(15)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(5)-(3-{(1。-1-[3-(5-氨基-1,3,4-嗯二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苄腈、3-[(5)-(4-氰基苯基)(3-{(15)-2-氟-1-[3國氟-5-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-嗯二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁烷畫l畫基)曱基]苄腈、3-[(5)-(3-{(15)-1-[3-(5-城-1,3,4-噁二唑-2-基)-5國氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苄腈、3-[(5)-(4-氰基苯基)(3-{(15)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,3,4-嗯二唑-2-基)苯基]畫2-曱基丙基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]苄腈、3-[(5)-(4-氯苯基)(3-{(15)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,2,4-嗯二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]苄腈、3畫[(15>1-(1-{(5>(4-氰基苯基)[3醫(1,2,4國嗯二唑-3國基)苯基]-甲基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1//-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-2-氟-2-曱基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1//-四唑、5-(3-{1-[1-(二苯基曱基)氮雜環丁烷-3-基]-2-氟-2-曱基丙基)-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-曱基-21^四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]千腈、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-曱基-1//-四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]苄腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5_(1_曱基_1//_四唑_5_基)苯基]_2-曱基丙基}氮雜環丁烷-1-基)曱基]千腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2//-四唑-5-基)苯基]-2畫甲基丙基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]千腈、5-{3-[(5)-{3-[(15)-1-(3-渙-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-1-基}(4-氯苯基)曱基]苯基}-1,3，4-嗨二唑-2(3//)-酮、3-[(15>1-(1-{(5)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4,5國二氫-1,3,4-嗨二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、3-[(15>1-(l-{(5>(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-嗨二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基]-5-氟苄腈、3-[(lQ-l-(l-(0SK4-M苯基)[3-(l,3,4-嗨二唑-2-基)苯基]曱基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基-5-氟千腈、3-[(15)-1-(1-{(5>(4-氯苯基)[3-(1，3，4-嗯二唑-2-基)苯基]曱基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、3-((15>1-{1-[(5)-[3-(5-氨基-1,3,4-嗨二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-((15)-1-{1-[(^)-[3-(5-氨基-1,3,4-嗯二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)曱基]氮雜環丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟千腈、3-[(lQ-l-(l《5K4-氰基苯基)[3-(1，2,4-嗯二唑-3-基)苯基]曱基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基]-5-氟苄腈、3-[(15)-1-(1-{(5)-(4-氯苯基)[3-(1,2,4-嚼二唑-3-基)苯基]甲基}氮雜環丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈、5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(15)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環丁烷-1-基}曱基)苯基]-l,3,4-嚼二唑-2(3/f)-酮、5-[3-((5)-(4-氯苯基){3-[(15)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-1-基}甲基)苯基]-l,3，4-嗨二唑-2(3//>酮、4-{(5)-{3-[(15)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-嗯二唑-2-基)苯基]曱基}-苄腈、ACOMPLIA(利莫那班、AKl-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺、SR14ni6A)、3-(4-氯苯基-N，-(4-氯苯基)磺醯基-N-甲基-4-苯基-4,5-二氫-lH-吡唑-l-曱醯胺(SLV-319)、他拉那班(taranabant)、A4(lS,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-l-甲基丙基]-2-甲基-2-[[5-(三氟曱基)-2-吡啶基]氧基]丙醯胺，及其藥學上可接受的鹽。可與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體NPY5拮抗劑包括3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[異苯並呋喃-l(3H)，4，-哌啶]-l，-甲醯胺、3-氧代-N-(7-三氟曱基吡啶並[3,2-b]吡啶-2-基)螺-[異苯並呋喃-1(3印,4，-哌啶]-1，-曱醯胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[異苯並呋喃-l(3H),4，-哌啶]-l，-甲醯胺、反式-3，-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[環己烷-l,l，(3，H)-異苯並呋喃]-4-曱醯胺、反式-3，-氧代-N-[l-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[環己烷-l,l，(3，H)-異苯並呋喃]-4-甲醯胺、反式-3-氧代_^_(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮雜異-苯並呋喃-1(3印,1，-環己烷]-4，-甲醯胺、反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧義基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯並呋喃-l(3H),l，-%己烷]-4，-甲醯胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯並呋喃-l(3H),l，-環己烷]-4，-曱醯胺、反式-N-[l-(3,5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮雜異苯並呋喃-1(3印,1，-環己烷]-4，-曱醯胺、反式-3-氧代-N-(l-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮雜異苯並呋喃-1(3^,1，-環己烷]-4，-甲醯胺、反式-N-[l-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮雜異苯並呋喃-l(3H),l，-環己烷H，-曱醯胺、反式-3-氧代-N-(l-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮雜異苯並呋喃-l(3H),l，-環己烷]-4，-甲醯胺、反式-3-氧代-1^-(2-苯基-1,2，3-三唑-4-基)螺[6-氮雜異苯並呋喃-1(3印,1，-環己烷]-4，-甲醯胺，及其藥學上可接受的鹽和酯。可與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體ACC-1/2抑制劑包括l'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1//-四唑-5-基)螺[色滿-2,4'-哌咬]-4-S同；(5-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色滿-2，4'-哌啶]-6-基}-2//-四唑-2-基)新戊酸甲酯；5-{1'-[(8-環丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[色滿-2,4'-哌啶]-6-基}煙酸；l'-(8-甲氧基-4-嗎啉一4-基-2-萘曱醯基)-6-(1//-四唑-5-基)螺[色滿-2，4'-哌啶]-4-酮；和1'-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1//-四唑-5-基)螺[色滿-2,4'-哌啶]-4-酮；及其在藥學上可接受的鹽和酯。MK-3887,L-001738791。可與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體MCH1R拮抗劑包括1-{4-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟千基)氧基]吡啶-2(1//)-酮、4-[(4-氟千基)氧基]-1-{4-[(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基〉吡啶-2(l/f)-酮、l-[4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1//)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)曱錄]-1-{4-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基)吡啶-2(l/f)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]_1_{4-[(1-丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1//)-酉同和4-[(5-氯吡啶-2-基)曱氧基]-1-(4-{[(25)-1-乙基氮雜環丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡咬-2(1//)-酮，或其藥學上可接受的鹽。可與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體DP-IV抑制劑為7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-l，2,4-三唑並[4,3-a]吡嗪，或其在藥學上可接受的鹽。可與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動劑包括在WO05/077905中描述的那些，包括3-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基卜2-乙基吡啶並[2,3-d]-嘧啶-4(3H)-酮、3隱(4國[(l曙環丁基畫4畫哌"紐)氧基]苯基〉-2-曱基吡啶並[4，3-d]嘧啶-4(3H)畫酮、2-乙基-3-(4-{3-[(33)-3-曱基哌啶-l-基]丙氧基〉苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮2-曱基-3-(4-(3-[(3S)-3-甲基哌啶-l-基]丙氧基)苯基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2，5-二曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-(4-[(l-環丁基-4-哌"絲)氧基]苯基)-2-曱基-5-三氟曱基-4(3印-會唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基)-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基卜7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-曱氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基卜6-氟-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基〗苯基)-8-氟-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環戊基-4-哌啶基)氧基〗苯基)-2-曱基吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基卜6-氟-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環丁基-4-哌"絲)氧基〗苯基}-2-乙基吡啶並[4，3-(1〗嘧啶-4(3印-酉同、6-曱氧基-2-甲基-3-(4-[3-(l-哌啶基)丙ll^]苯基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-曱氧基-2-甲基-3-H-[3-(l-p比咯烷基)丙氧基]苯基)p比啶並[3,4-d]嘧啶曙4(3H)-酮、2,5-二甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙絲]苯基}-4(3印-會唑啉酮、2-曱基-3-{4-[3-(卜他咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟曱基-4(3印-喹唑啉酮、5-氟-2-曱基-3-(4-[3-(l-哌啶基)丙氧基]苯基)-4(3H)-會唑啉酮、6-曱氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3印-喹唑啉酮、5-甲氧基-2-曱基-3-(4-{3-[(35)-3-甲基哌啶-l-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、7-甲氧基-2-甲基-3-(4-(3-[(3S)-3-曱基哌啶-l-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-曱基-3-(4-{3-[(35)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶並[2,3-d]嘧咬-4(3H)-酮、5-氟-2-甲基-3-(4-(3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]丙緣}苯基)-4(3印-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-(3-[(2!1)-2-甲基p比咯烷-l-基]丙氧基〉苯基)吡啶並[4,3-d]嘧"定-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-甲基一3-(4-(3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-l-基]丙氧基〉苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(23)-2-甲基p比咯烷-l-基]丙氧基}苯基)-4(3H》喹唑啉酮，及其藥學上可接受的鹽.與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體CCK1R激動劑包括3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑_4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；和3-(4-{[1-(2,3-二氫-1，4-苯並二嗨英-6-基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌溱基)-1-萘酸；及其藥學上可接受的鹽。MK-8406與神經介肽U受體激動劑聯合使用的具體MC4R激動劑包括1)(55>1'-{[(3&4尺)-1-叔-丁基-3-(2,3，4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1//-1,2,4-三唑-5-基)乙基]_5//-螺[呋喃並[3，4-6]吡啶-7,4，-哌啶];2)(5i)-l'-([(3尺，4")-l-叔-丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1//-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5//-螺[呋喃並[3,4-6]吡啶-7,4，-哌啶];3)2-(1'-{[(3&4")-1國叔-丁基_4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-曱基-5//-螺[呋喃並[3,4-6]吡啶-7,4，-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4)1'-{[(3&4尺)-1-叔-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-l-(l-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5//-螺[呋喃並[3,4-6]吡啶-7,4，-哌啶];5)Aq(3凡4i)-3-((3-氯-2-曱基-5-[l-甲基-l-(l-甲基-l/f-l,2，4-三唑-5-基)乙基]-1'//,5//-螺[呋喃並-[3,4-6]吡啶-7,4，-哌啶]-1'-基}羰基)-4-(2,4-二氟苯基)-環戊基甲基四氫-2//-吡喃-4-胺；6)2-[3-氯-1'-({(1尺,2^)-2-(2，4-二氟苯基)-4-[甲基(四氫-2//-吡喃-4-基)#^]-環戊基}-羰基)-2-甲基-5//-螺[呋喃並[3,4-6]吡啶-7，4，-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙-腈；及其藥學上可接受的鹽。另外，腸促胰島激素胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的其它肽類似物和才莫擬物也可以和神經介肽u受體激動劑聯合使用。給予個體含有一種或多種神經介肽U受體激動劑的藥物組合物的方法包括但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和口服途徑。可通過任何常規途徑給予組合物，例如通過輸注或推注、通過上皮或黏膜與皮膚外膜(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)的吸收、眼睛等，並可以連同其它生物活性藥劑一起給予。給藥可為系統的或局部的。另外，可通過任何合適的途徑有利地將組合物給予中樞神經系統，包括心室內和鞘內注射。連接貯器(例如Ommaya貯器)的心室內導管可便於心室內注射。還可以通過使用吸入器或噴霧器和含霧化劑的製劑利用肺部給藥。還可能需要向需要治療的區域局部給予一種或多種神經介肽U受體激動劑；這通過例如但不限於在手術當中局部輸注、局部應用、注射、利用導管、利用栓劑或利用植入體實現。多種傳遞系統是已知的，並可用於給予神經介肽U受體激動劑，所述傳遞系統包括但不限於脂質體嚢化、微粒、微嚢；微細胞；聚合物；膠嚢；片劑；等等。在一個實施方案中，神經介肽U受體激動劑可在嚢泡中傳遞，尤其可以在脂質體中傳遞。在脂質體中，除了其它在藥學上可接受的載體之外，神經介肽U受體激動劑還與兩性物質組合，所述兩性物質例如為以膠束的聚集形式存在的脂質、不溶性單層、液晶或在水溶液中的板層。適於脂質體配製的脂類包括但不限於甘油一酯、甘油二酯、硫腦苦脂、溶血卵磷脂、磷脂、急苷、膽汁酸等。這些脂質體製劑的製備在本領域的技術水平之內，如在美國專利序號4,837,028和美國專利序號4,737,323中7>開的。在又一個實施方案中，神經介肽U受體激動劑可在控釋系統中遞送，所述控釋系統包括但不限於傳遞泵(參見例如Saudek等，NewEngl.J.Med.321:574(1989)和半透性聚合材料(參見例如Howard等，J.Neurosurg.71:105(1989))。另外，可將控釋系統置於治療靶標(例如腦)附近，由此僅需要一部分系統齊寸量。參見例如Goodson,載於A/e&'ca/^^//ca"om1o/Cowfra〃ed化/簡e，1984.(CRCPress,BoccaRaton,Fla.)。有效治療特定疾病或病症的含神經介肽U受體激動劑的組合物的量取決於該疾病或病症的性質，並可以由本領域一般技術人員通過標準臨床技術來確定。另外，體外測定任選地可用於幫助鑑定最佳劑量範圍。製劑中所用的精確劑量還取決於給藥途徑和該疾病或病症的整體嚴重性，並應根據執業醫師的判斷和每名患者的情況來決定。最後，主治醫師將決定治療每名個體患者所用的組合物量。最初，主治醫師將給予低劑量的組合物，並觀察患者反應。可給予較大劑量的組合物，直至對該患者獲得最佳療效，此時劑量不再增加。一般而言，為單劑量或分劑量的日劑量範圍處於約0.001mg/kg至約100mg/kg哺乳動物體重的範圍內，優選0.01mg/kg至約50mg/kg，最優選0.1-10mg/kg。另一方面，在某些情況下，可能必需使用這些限度之外的劑量。然而，靜脈內給予含有神經介肽U受體激動劑的組合物的適宜劑量範圍一般為約5-500微克(嗎)活性化合物/公斤(Kg)體重。適於鼻內給予的劑量範圍一般為約0.01pg/kg體重至lmg/kg體重。有效劑量可由得自體外或動物模型測試系統的劑量-響應曲線外推。栓劑一般包含在0.5%-10%重量範圍內的活性成分；口服製劑優選包含10%-95%的活性成分。最後，主治醫師將決定使用含本發明的神經介肽U受體激動劑的組合物的適宜療程。劑量還將根據年齡、體重和個體患者的應答而改變。還提供一種藥物包裝或藥盒，其包含一個或多個容器，所述容器裝有一種或多種藥物組合物成分和神經介肽U受體激動劑。所述容器任選地可附帶管理藥品或生物製品的生產、使用或銷售的政府機關規定形式的通知書，該通知書反映了政府機關對用於人用的生產、使用或銷售的批准。以下實施例意在促進對本發明的進一步理解。實施例1人或齧齒動物NMURl-或NMUR2-表達細胞系的產生將編碼NMUR1或NMUR2的人、小鼠或大鼠cDNA(如在Howard等，Nature406:70-74(2000)中所述)亞克隆入pcDNA5(Invitrogen)中，並使用脂轉染胺試劑(Invitrogen)轉染入購自Invitrogen(Carlsbad,CA)的FLP-InCHO細胞和HEK-293FLP-In細胞。Flp-In系統允許使用來自酵母的Flp重組酶於特定基因組位置整合和表達特定目標基因。通過在含有200pg/mL潮黴素的培養基(Invitrogen)中生長選擇轉染的細胞。冷凍早期傳代數的群體，這些儲液用於進一步的研究。通過FLIPR以及RT-PCR功能性鑑定表達mRNA的穩定克隆。基於公開的基因組資料庫，齧齒動物NMUR1受體看起來沒有傳統甲硫氨酸(ATG)作為用於翻譯的起始密碼子，但包含替代的起始密碼子(對大鼠為TTG,對小鼠為CTG)。由此產生兩個不同的齧齒動物NMUR1細胞系一個細胞系具有由基因組資料庫預測的密碼子，另一個細胞系用工程過的甲硫氨酸(ATG)作為起始密碼子。另外，在穩定表達處於CMV啟動子控制下的水母素基因的HEK-293/aeq17細胞中產生表達人受體的穩定細胞系。將人NMUR2cDNA克隆入pCDNA3.1中，在含有G418和潮黴素(NMUR2)或嘌呤黴素(NMUR1)的培養基中選擇轉染細胞後，將人NMUR1亞克隆入pIRES-puro(Clontech，MountainView,CA)中。實施例2體外功能測定NMU受體主要通過Gaq/n蛋白發信號；因此對功能活性可使用釣流測定。FLIPR測定將表達人和或齧齒動物NMUR1或人NMUR2受體的穩定細胞系以12,000個細胞/孔的密度鋪板在包被聚賴氨酸的384孔黑壁平板上過夜。第二天，由平板除去培養基，隨後對細胞加載，用FLIPR緩衝液(lXHank，s緩衝鹽水，其含有20mMHEPES、0.1%BSA、2.5mM丙磺舒(Sigma)和1.6mMTR40)稀釋的鈣敏感染料Fluo-3(MolecularProbes)。除非另有說明，否則所有試劑都得自Invitrogen。將肽儲液以2mM儲液濃度重懸浮在DMSO中，並在實驗當天用FLIPR緩沖液稀釋至4nM工作儲液濃度。在於室溫溫育90分鐘後，將細胞平板加載到FLIPR(MolecularDevices)上，以在加入化合物/肽之前和之後監測細胞螢光(激發=488nM;發射=540nM)。用1|liM肽作為最高劑量，使用FLIPR對表達NMUR的細胞系4企測8-12點的劑量反應。以最大螢光單位減去每孔剛剛在刺激前的螢光作為加入肽後的反應。使用GraphPadPrism(SanDiego，CA)軟體計算ECso值。神經介肽U受體激動劑(NMU1至NMU25)在FLIPR測定中對人(表3)、小鼠(表4)和大鼠(表5)NMUR1和NMUR2的體外響應。EC50以nM值報告。活性百分率是指於1^M的最大反應相比於相同濃度的hNMU-25反應。NT-未測試。各表表明，大部分神經介肽U受體激動劑是雙特異性的，結合NMUR1和NMU2受體這二者。表3tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62水母素除了FLIPR之外，還可以使用水母素測定來評價NMU受體功能。表達水母素(aequorinjellyfish)基因的穩定細胞系可通過監測細胞內鉤流用於報告GPCR的活化。目標是鑑定特異性刺激水母素生物發光的化合物。通過用腔腸動物螢光素腔腸素處理細胞產生鈣依賴性發光。簡而言之，用腔腸素(MolecularProbes,Carlsbad,CA)"充電，，表達hNMURl或hNMUR2的HEK-293/aeq17細胞的匯合單層。用含有300穀胱甘肽和0.1%FBS的培養基淋洗匯合的T75燒瓶。細胞於37。C在8mL培養基、0.1%FBS、300穀胱甘肽和20腔腸素中溫育1小時。隨後用6mLECB緩沖液(140mMNaCl、20mMKCl、20mMHEPES、5mM葡萄糖、1mMMgCl、1mMCaCl2、0.1mg/mLBSA，pH7.3-7.4)淋洗T75燒瓶。用ECB緩沖液由燒瓶中移出細胞，沉澱，並以2x105個細胞/mL的密度重懸浮。將激動劑加至細胞，使用照度計測定活性。IP1測定除了直接檢測鈣以外，還可以通過檢測肌醇1磷酸(IP1)測定NMU受體活性，肌醇1磷酸是磷脂醯肌醇級聯的主產物之一，與Gq偶聯活性緊密相關。可使用來自Cisbio(Bedford,MA)的測定試劑盒(IPOne)，其使用HTRF(均相時間分辨螢光)檢測IP1水平。該測定依照生產商指引。簡而言之，將細胞以30,000個細胞/孔的密度鋪板在384孔白壁板上過夜。第2天，由細胞中除去培養基，加入10iuL用刺激緩沖液(10mMHEPES、1mMCaCl2、0.5mMMgCl2、4,2mMKCL、146mMNaCl、5.5mM葡萄糖、50mML1C1，pH7.4)稀釋的激動劑。將細胞於37。C與激動劑溫育1小時。加入檢測分子、IPl-d2綴合物和抗IP1穴狀化合物(按照生產商方案製備)，將細胞於室溫溫育1小時。用Envision機器檢測螢光，由設備讀數的螢光比率計算結果。NMU受體活性的替代檢測其它數據提示，NMU受體信號轉導可通過God偶聯活性發生。業已表明，活化hNMURl或hNMUR2對毛喉素(IOixM)刺激的cAMP累積產生抑制。為檢測Gi偶聯的信號轉導，可檢測對毛喉素誘導的cAMP的抑制。簡而言之，在進行實驗前將細胞鋪板24小時。將神經介肽U受體激動劑加入細胞，並溫育10分鐘，接著加入10|xM毛喉素。在IO分鐘溫育後，由細胞提取cAMP，並通過放射受體測定檢測。在有和沒有激動劑處理的情況下，檢測cAMP的基礎水平和毛喉素刺激的cAMP水平。在表6和7中顯示了對物種間的NMUR1特異性的NMUR1亞型選擇性神經介肽U受體激動劑的功能數據和結合數據的概述。活性百分率相對於天然hNMU反應計算。表6對NMUR1選擇性肽H的體外響應tableseeoriginaldocumentpage64表示具有100。/。活性的人NMU-25的值tableseeoriginaldocumentpage65表示具有100。/。活性的人NMU-25的值實施例3結合測定膜製備用磷酸緩沖鹽水收穫表達NMU受體的匯合細胞單層(上述HEK細胞)，通過離心收集，並重懸浮在膜緩沖液(50mMTrisClpH7.4,5mMMgCl2，1X蛋白酶抑制劑混合物，10pM石粦醯二肽)中。在細胞沉澱勻漿後，將溶液於4°C以18,000rpm離心20分鐘。將沉澱重懸浮在膜緩衝液中，以產生0.5-5^g^L膜的終濃度，並儲存於-80。C。125/-/jMWX/_25結合測定實驗以96孔形式使用2-5pg膜和0.1nM125i-hNMU-25(約12,000cpm/孑L)在200體積的測定緩沖液(25mMTrisCl,pH7.4，10mMMgCl2,2mMEDTA,1X蛋白酶抑制劑混合物，100pg/mL桿菌肽(Bacitricin)，10|LiM磷醯二肽)中進行。對於非特異性結合，加入1^MhNMU-25。加入約5pL肽，以檢測拮抗劑活性，完整的反應於室溫振搖溫育80分鐘。通過經0.3%聚乙烯亞胺預浸的Millipore96孔濾板快速過濾終止反應，並用冰冷的緩沖液(5mMTrisClpH7.4，10mMMgCl2，2.5mMEDTA,0.04%TritonX-100)洗滌。於室溫過夜風乾平板，回收的放射性通過標準閃爍計數測定。IC50值使用GraphPadPrism4欠件測定。數據分析使用Prism(GraphPadSoftware)擬合濃度-反應曲線和放射配體結合數據。結果匯總於下表8和9。表8tableseeoriginaldocumentpage66表9tableseeoriginaldocumentpage67實施例4神經介肽U受體激動劑的合成可以使用本領域眾所周知的技術生產神經介肽U受體激動劑。例如，可化學合成或生化合成截短的NMU類似物的多肽區，如有需要，該多肽區可^皮修飾，以產生^皮封閉的N-末端和/或^皮封閉的C-末端。化學合成多肽的技術在本領域眾所周知。(參見例如Vincent,載於屍r/f/t/eofwdDragDe/Zve^，NewYork,N.Y.,Dekker,1990)。包4舌將核酸導入細胞中並表達核酸的生化合成技術的實例提供於Ausubel,CWraf屍ratoco/sM/ecw/arJohnWiley,1987-1998，和Sambrook等，載於A/o/ecw/arC/ow/"g,丄a6orato^yA/awwa/，第2版，ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989。1.1胺基酸取代和修飾神經介肽U受體激動劑NMU1是一種PEG化肽，其中40kDa的分支PEG連接在天然人神經介肽U肽的N-末端。該肽的N-末端基團用分支(PEG)240KN-羥基琥珀醯亞胺類似物(例如mPEG2-NHS-40k;Nektar,SanCarlos,CA;目錄號2Z3Y0T01)醯化。這設計用於產生具有改善的藥理學特徵的神經介肽U受體激動劑。為NMU的野生型序列的肽前體與40kDa分支PEG的N-羥基琥珀醯亞胺衍生物反應。用該試劑PEG化特異性發生在該肽的N-末端氨基，因為該氨基是該肽中唯一可用的氨基。神經介肽U受體激動劑NMU2是在N-末端被乙醯化的天然NMU肽。其^皮設計用於研究在N-末端乙醯化或更一般地醯化對活性的影響。基於覆蓋殘基19-25的最小活性序列，通過在N-末端加入額外的乙醯化半胱氨酸殘基在這些殘基17-25修飾所述肽序列。半胱氨酸硫醇基團(a)被N-乙基馬來醯亞胺進一步衍生化，以獲得NMU6，它是一種用於綴合的控制肽；(b)被(PEG)240kDa進一步衍生化，以獲得NMU7，它是^皮設計得具有改善的體內藥理學特徵的PEG化類似物；或(c)被膽固醇基團進一步衍生化，以獲得NMU11,它是被設計得具有改善的體內藥理學特徵的脂化類似物。由天然NMU序列開始並在N-末端加入乙醯化半胱氨酸殘基設計其它肽序列。例如，半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU8,它是一種用於綴合的控制肽；(b)用來自Nektar的(PEG)240kDa(mPEG2-MAL-40k,目錄號2D3Y0T01)衍生化，以獲得NMU9，或用來自NOFCorporation,Japan的(PEG)240kDa(SUNBRIGHTGL2-400MA)衍生化，以獲得NMU12;(c)用膽固醇基團衍生化，以獲得NMU10;(d)用(PEG)20kDa衍生化，以獲得NMU21;(e)用(PEG)240kDa衍生化，以獲得NMU26;或(f)用(PEG)40kDa衍生化，以獲得NMU27。所有這些神經介肽U受體激動劑都祐:設計得具有改善的體內藥理學特徵。在其它肽實例中，天然NMU-25在20位的氛基酸殘基被改變為D-丙氨酸，在21位的胺基酸殘基被改變為色氨酸。這些突變賦予NMUR1受體額外的選擇性，並在N-末端具有額外的乙醯化半胱氨酸殘基。半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU13,它是一種控制肽；或(b)用(PEG)240kDa衍生化，以獲得NMU14，它是一種被設計得具有改善的體內藥理學特徵的PEG化類似物。基於含有胺基酸殘基19-25的最小活性序列設計肽NMU15和16，以獲得PEG化的肽。通過在N-末端引入作為間隔基的Ttds基團(l畫氨基-4,7,10-三氧雜-13國十三胺琥珀酸(succinicacid))和乙醯化的半胱氨酸殘基修飾序列。引入間隔基是為了使由於加入PEG部分而引起的最小序列活性的影響最小。半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU15，它是一種用於綴合的控制肽；或者(b)用(PEG)240kDa衍生化，以獲得NMU16，它是一種被設計得具有改善的體內藥理學特徵的PEG化類似物。基於N-末端截短的序列12-25設計肽NMU17和18，以獲得PEG化的肽。該肽在N-末端具有額外的乙醯化半胱氨酸殘基。半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU17，它是一種用於綴合的控制肽；或者(b)用(PEG)240kDa衍生化，以獲得NMU18，它是一種被設計得具有改善的體內藥理學特徵的PEG化類似物。基於N-末端截短的序列7-25設計肽NMU19和20，以獲得PEG化的肽。該肽在N-末端具有額外的乙醯化半胱氨酸殘基。半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU19,它是一種用於綴合的控制肽；或者(b)用(PEG)240kDa衍生化，以獲得NMU20，它是一種被設計得具有改善的體內藥理學特徵的PEG化類似物。由天然NMU序列開始，並在N-末端加入兩個半胱氨酸殘基，設計肽NMU22和23。該肽的N-末端被乙醯化。半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU22，它是一種用於綴合的控制肽；或者(b)用(PEG)20kDa衍生化，以獲得NMU23,它是一種被設計得具有改善的體內藥理學特徵的PEG化類似物。肽NMU24和25基於天然NMU序列，在該序列的N-末端加入棕櫚醯化半胱氨酸殘基。設計它們是為了研究對以下的活性的影響(l)對脂肪酸鏈的N-末端棕櫚醯化，或更一般地醯化；和(2)PEG化和脂化的聯合作用。半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU24，它是一種被設計得具有改善的體內藥理學特徵的脂化類似物，還被設計用作用於綴合的控制肽；或者(b)用(PEG)240kDa衍生化，以獲得NMU25，該脂化和PEG化的類似物被設計得具有改善的體內藥理學特徵。肽NMU28和29覆蓋天然NMU的殘基17-25。在N-末端加入乙醯化半胱氨酸殘基以及用作間隔基的Ttds基團。引入間隔基是為了使由於加入PEG部分而引起的對序列活性的影響最小。半胱氨酸硫醇基團(a)用N-乙基馬來醯亞胺衍生化，以獲得NMU28,它是一種用於綴合的控制肽；或者(b)用(PEG)240kDa衍生化，以獲得NMU29，它是一種^皮設計得具有改善的體內藥理學特徵的PEG化類似物。1.2.PEG化和/或膽固醇化考慮NMU的結構及其與NMU受體的相互作用，選擇本發明的神經介肽U受體激動劑上的PEG化位點。因此，PEG化優選為位點特異性的。有可能在肽NMU的N-末端MPEG化，因為這是該序列中唯一可用的氨基。例如，用分支(PEG)240kDaN-羥基琥珀醯亞胺類似物(例如mPEG2-NHS-40k,Nektar,目錄號2Z3Y0T01)醯化該肽的N-末端基團。1.3.神經介肽U受體激動劑的合成用肽合成儀ABI433A(AppliedBiosystems)使用Fmoc/tBu化學通過固相合成來合成神經介肽U受體激動劑(參見表1)。對於每一種肽都使用0.75克1%交|關的樹脂Fmoc-LinkerAM-Champion(BiosearchTechnologies,Inc.,Novato,CA)和用改性Rink連接物p-[(R,S)-a-[9H畫藥_9-基-曱氧基甲醯氨基]-2,4-二曱氧基苄基]-苯氧基乙酸衍生化的PEG畫PS基樹脂(Rink,TetrahedronLett.28:3787-3789(1987);Bematowicz等，TetrahedronLett.30:4645-4667(1989》。用相對於無氨基樹脂4倍過量的活化胺基酸進行60分鐘的醯化反應。胺基酸用等摩爾量的HBTU(2-(lH-苯並三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲六氟磷酸酉旨)和2倍摩爾過量的DIEA(N，N-二異丙基乙胺)的DMF溶液活化。或者，使用Fmoc/t-Bu化學用Pioneer肽合成4義(AppliedBiosystems)通過固相合成來合成該肽。在此情況下，在合成儀上組裝肽末端之後，所有的醯化反應都用相對於無氨基樹脂4倍過量的活化胺基酸進行60分鐘。側鏈保護基為對於Asp、Glu、Ser和Tyr為叔-丁基；對於Asn、Cys和Gln為三苯曱基；對於Arg為2,2，4,6,7-五甲基二氬苯並呋喃-5-磺醯基。通過與10倍過量的乙酸肝的DMF溶液反應在組裝的肽末端進行N-末端乙醯化反應。通過與相對於無氨基樹脂4倍過量的活化的棕櫚酸反應在組裝的肽末端進行N-末端棕櫚醯化反應(對於NMU24和NMU25)。棕櫚酸用等摩爾量的DIPC(1,3-二異丙基碳二亞胺)和HOBt(羥基苯並三唑)的DMF溶液活化。在合成結束時，用20mL切割混合物、88%TFA、5%苯酚、2%三異丙基矽烷和5"/o水(SoleandBarany,J.Org.Chem.57:5399-5403(1992))於室溫單獨地處理幹的肽-樹脂2.5小時。過濾每種樹脂，將溶液加入冷的甲基-叔-丁醚，以便沉澱所述肽。在離心後，用新鮮的冷甲基-叔-丁醚洗滌肽沉澱，以除去有機清除劑。該過程重複兩次。千燥最終的沉澱，重懸浮在H20、20%乙腈中，並凍幹。使用半製備型WatersRCMDelta-PakTMC4或Cl8柱(40x200mm,15pm)，並使用洗脫劑(A)0.1%TFA的水溶液和(B)0.1%TFA的乙腈溶液、流速80mL/分鐘，通過反相HPLC純化粗肽。用Phenomenex,JupiterC4柱(150x4.6mm,5pm)或ReproSil國Pur300C4柱(l50x4.6mm,5(xmXDr'MaischGmbH)或Beckman,UltrasphereCl8柱(250x4.6mm,5nm)、流速1mL/分鐘進行分析HPLC。純化的肽用MicromassLCZ平臺通過電噴霧質譜表徵。通過將含硫醇的NMU肽前體溶解在HEPES0.1MpH7.3、EDTA4mM中進行肽NMU6的合成。加入1.5摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含硫醇的NMU肽前體溶解在HEPES0.1MpH7.3、EDTA4mM中進行肽NMU8的合成。加入1.5摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含硫醇的NMU肽前體溶解在HEPES0.1MpH7.3、尿素8M、EDTA4mM中進行肽NMU13的合成。加入l.S摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含硫醇的NMU肽前體溶解在HEPES0.1MpH7.3、EDTA4mM中進行肽NMU15的合成。加入1.5摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含石危醇的NMU肽前體溶解在HEPES0.1MpH7.3、EDTA4mM中進行肽NMU17的合成。加入1.5摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含硫醇的NMU肽前體溶解在磷酸鈉0.1MpH6.5、尿素4M、EDTA4mM中進行肽NMU19的合成。加入1.5摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含硫醇的NMU肽前體溶解在磷酸鈉0.2MpH6.5、尿素8M、EDTA4mM中進行肽NMU22的合成。加入3摩爾過量的N畫乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含硫醇的NMU肽前體溶解在磷酸鈉0.2MpH6.5、尿素8M、EDTA4mM中進行肽NMU24的合成。加入3摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。通過將含石危醇的NMU肽前體溶解在HEPES0.1MpH7.3、EDTA4mM中進行肽NMU28的合成。加入1.5摩爾過量的N-乙基馬來醯亞胺。在l小時溫育後，通過HPLC純化該肽。1.4.神經介肽U(NMU)類似物的PEG化在允許醯胺鍵(NMU1)或硫醚鍵形成的條件下進行PEG化反應。然後使用陽離子交換層析(IXC)和大小排阻層析(SEC)分離PEG化的NMU肽。陽離子交換層析(IXC)在TSKSP-5PW(Tosoh)柱(l6x100mm)上用3.5柱體積NaCl(0-1M)的甲酸0.2%溶液的線性梯度、流速加載1mL/分鐘、梯度洗脫2mL/分鐘進行。大小排阻層析(SEC)在TSK-HW50(Tosoh)柱(21x700mm)上用乙酸0.1%(重量/體積)、30%乙腈、流速1mL/分鐘進行。使用RP-HPLC、HPLC-SEC和MALDI-Tof質譜表徵PEG化的NMU類似物。由天然NMU肽前體合成NMU1肽，以產生具有經醯胺鍵共價連接的PEG的衍生物。NMU1的合成將8.7mg肽前體(2.8imiol)溶解在1.5mL0.2MHEPES，pH7.3中。然後將溶解在3.5mL水中的360mgmPEG2-NHS-40k(NEKTAR,2Z3Y0t01)(8.6pmol)(肽對PEG的比率為1:3mol/mol)加入該溶液。在18小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。由含硫醇的NMU肽前體合成NMU7、NMU9、NMU12、NMU14、NMU16、NMU18、NMU20、NMU21、NMU23、NMU25、NMU26、NMU27和NMU29肽，以產生具有經硫醚4定共價連接的PEG的衍生物。NMU7的合成將10mg肽前體(7.6pmol)溶解在1mL0.2MHEPES,pH7.3、4mMEDTA中。然後將溶解在3mL水中的340mgmPEG2-MAL-40k(NEKTAR,2D3Y0T01)(8.4pmol)(肽對PEG的比率為1:1.1mol/mol)力口入該溶液。在l小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU9的合成將15mg肽前體(4.6jimol)溶解在1mL0.2M磷酸鈉，pH6.5、尿素8M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的204mgmPEG2-MAL-40k(NEKTAR，2D3Y0T01)(5.1ixmol)(肽對PEG的比率為1:1.1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU12的合成將8mg肽前體(2.5nmol)溶解在1mL0.1MHEPES,pH7.3、尿素8M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的115mgSUNBRIGHTGL2-400MA(NOFCorp.)(2.7nmol)(肽對PEG的比率為1:1.1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU14的合成將10mg肽前體(3.1jxmol)溶解在1mL0.1MHEPES,pH7.3、尿素8M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的145mgSUNBRIGHTGL2-400MA(NOFCorp.)(3.4(imol)(肽對PEG的比率為1:1.1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU16的合成將8.3mg肽前體(6.0iumol)溶解在1mL0.1MHEPES,pH7.3、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的280mgSUNBRIGHTGL2畫400MA(NOFCorp.)(6.6pmol)(肽對PEG的比率為1:1.1mol/mol)加入該溶液。在l小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU18的合成將10mg肽前體(5.4pmol)溶解在1mL0.1MHEPES,pH7.3、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的250mgSUNBRIGHTGL2-400MA(NOFCorp.)(5.9nmol)(肽對PEG的比率為1:1.1mol/mol)加入該溶液。在l小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%曱酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU20的合成將10mg肽前體(4.1inmol)溶解在1mL0.1M磷酸鈉，pH7.3、尿素4M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的174mgSUNBRIGHTGL2-400MA(NOFCorp.)(4.1pmol)(肽對PEG的比率為1:1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%曱酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU21的合成將10mg肽前體(3.1iumol)溶解在1mL90mM石舞酸鈉，pH6.6、尿素4M、4mMEDTA中。然後將溶解在1mL水中的65mgSUNBRIGHTME-200MA(NOFCorp.)(3.1fimol)(肽對PEG的比率為1:1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU23的合成將10mg肽前體(3.0inmol)溶解在1mL90mM石粦酸鈉，pH7.1、尿素8M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的157mgSUNBRIGHTME-200MA(NOFCorp.)(7.5pmol)(肽對PEG的比率為1:2.5mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU25的合成將10mg肽前體(2.9iumol)溶解在1mL90mM磷酸鈉，pH7.1、尿素8M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL尿素8M中的125mgSUNBRIGHTGL2-400MA(NOFCorp.)(2.9iLimol)(肽對PEG的比率為1:1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%曱酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU26的合成將10mg肽前體(3.1nmol)溶解在1mL90mM磷酸鈉，pH7.1、尿素8M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的70mgSUNBRIGHTGL2-200MA(NOFCorp.)(3.1)amol)(肽對PEG的比率為1:1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%曱酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU27的合成將10mg肽前體(3.1(amol)溶解在1mL90mM磷酸鈉，pH7.1、尿素8M、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的136mgmPEG-馬來醯亞胺-40kDa(DOWpharma,008-016)(3.4iumol)(肽對PEG的比率為1:1.1mol/mol)加入該溶液。在1小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。NMU29的合成將8mg肽前體(5.1jumol)溶解在1mL0.1MHEPES,pH7.3、4mMEDTA中。然後將溶解在2mL水中的217mgSUNBRIGHTGL2-400MA(NOFCorp.)(5.1pmol)(肽對PEG的比率為1:1mol/mol)加入該溶液。在l小時溫育後，酸化PEG化肽溶液至1%甲酸，並通過陽離子交換層析(IXC)純化。IXC純化的PEG化肽通過SEC進一步純化，並通過RP-HPLC和MALDI-Tof表徵。1.5.神經介肽U(NMU)類似物的膽固醇化用膽固醇衍生化在允許形成硫醚鍵的條件下進行。然後通過RP-HPLC純化膽固醇化的神經介肽U受體激動劑，並通過電噴霧質譜表徵。NMU10的合成將18mg肽前體(5.6^miol)溶解在1mLDMF中。然後將3mg膽固醇溴乙酸酯(14jimol)溶解在70THF中(肽對膽固醇溴乙酸酯的比率為1:1.1mol/mol),並將5iuLD正A(N,N-二異丙基乙胺)(相對於肽2.5倍摩爾過量)加入該溶液。在1小時溫育後，膽固醇化肽通過RP-HPLC純化，並通過電噴霧質諳表徵。NMU11的合成將17mg肽前體(12.9pmol)溶解在1mLDMF中。然後將7.2mg膽固醇溴乙酸酯(14iimol)'溶解在0.17mLTHF中(肽對膽固醇溴乙酸酯的比率為1:1.1mol/mol),並將11.7|uLD正A(相對於肽5倍摩爾過量)力口入該溶液。在l小時溫育後，膽固醇化肽通過RP-HPLC純化，並通過電噴霧質譜表徵。實施例5採用NMU及其類似物的餵飼研究使用標準同源重組技術產生NMUR1敲除(A^wW-Z-)小鼠。隨後將Nmurl小鼠轉移至TaconicFarms,在那裡它們:帔保持於75%C57BL/6x25%129S6/SvEv混合遺傳背景，或者與C57BL/6回交6代。NMUR2敲除(1^1111"2-/-)小鼠由DeltagenInc.,SanMateo，CA得到許可，並隨後轉移至TaconicFarms,在那裡它們被保持於75%C57BL/6><25%129/OlaHsd混合遺傳背景，或者與C57BL/6回交7代。NMUR1和NMUR2雙敲除(Nmurl&2-A)小鼠通過使N61^111111"1-/-小鼠與N7Nmur2-/J、鼠雜交產生。將小鼠單獨圏養在常規的SPF設施的Tecniplast籠中。小鼠最初保持定期的飼料，然後在它們的生命早期轉換至高脂肪膳食(D12492:60%kcal來自脂肪；ResearchDiets,Inc.,NewBrunswick,NJ)，水隨意獲取，12小時晝/12小時夜周期。稱重隨意餵伺的膳食誘導的雄性肥胖小鼠，並在晝循環的暗期開始前約30分鐘i.p.或s.c.給藥，並提供預稱重的等份高脂肪膳食D12492,然後在最初的暗期開始後2小時和18小時(第1天)、42小時(第2天)、66小時(第3天)和90小時(第4天)稱重該膳食。於18、42、66和90小時時間點稱重小鼠。數據顯示了餵飼研究的結果(所有值都報告為平均值土SEM，並使用雙尾非配對Student'sf檢驗分析數據；p值《0.05糹皮^t艮告為顯著的，並用星號指示)。如在圖2A和2B中所示，急性外周給予NMURl-選擇性肽、神經介肽U受體激動劑H和NMU13，在野生型小鼠中顯著降低食物攝取，但在7VmwW敲除小鼠中不能，證實NMUR1是這些類似物的降食慾作用所需要的。另外，這些數據證實，NMURl-選擇性激動作用足以概括泛NMUR1/2激動劑NMU的降食慾作用。圖3A和3B圖解了以下發現急性皮下給予PEG化NMU在給藥後3天內降低食物攝取。與PEG化類似物的體外和體內代謝特徵相一致，在和hNMU-25相比時，NMU1在降低過夜食物攝取方面表現出更高的功效，並在給藥後3天內觀察到食物攝取減少。還觀察到體重顯著下降。圖4A和4B證實，NMU12也是有效的降食慾肽。與NMU1類似，在單次皮下給予肽後的3天內，觀察到食物攝取和體重顯著下降。此外，圖5A和5B表明，NMU12的降食慾作用由NMUR1和NMUR2受體介導。急性給予NMU12在野生型動物中高度有效，但在NMUR1/NMUR2雙敲除動物中未觀察到作用。因為針對NMUR2受體的作用主要發生在腦中，所以結果表明，NMU12能夠穿越血腦屏障。NMUR2降低食物攝取和體重的作用需要中樞接觸，而NMUR1的這些作用需要外周接觸。圖6A和6B表明，PEG化的NMU12的長期降食慾作用由NMUR1和NMUR2受體這二者介導。在NMUR1敲除動物中於給藥後2天內觀察到食物攝取和體重下降。然而，在NMUR2敲除動物中僅觀察到過夜作用。這與僅由NMUR1介導的hNMU-25的降食慾作用相反，證實hNMU-25和NMU12具有截然不同的作用機制。圖7A-7C表明，慢性給予NMU12可降低食物攝取和體重。NMU12每天1次(QD)、每隔1天1次Q2D)或每3天1次(Q3D)給予。圖A顯示了在開始治療後9天內體重的累積變化。最後1劑在研究第4天給予，檢測進行至第9天。累積食物攝取(B)和體重(C)在NMU12的所有給藥範式中都顯著減少。於這些劑量的食物攝取相對於溶々某治療組減少12-27%。同樣，相對於溶々&於照組，體重的累積變化範圍為下降3.3%至多達7.3%。由採用hNMU-25和NMU類似物的體內實驗產生的食物攝取和體重變化的下降百分率的匯總示於表10。計算是基於溶々某反應。表10tableseeoriginaldocumentpage80實施例6血漿穩定性實驗為測定NMU12和NMU1在不同物種的血漿中的穩定性，進行體外摻入實驗。將NMU12、NMU1或hNMU-25以1pM終濃度加入血漿(購自Bioreclamation)，並於多個溫度(室溫、4。C和37。C)溫育。於不同的時間點獲取這些血漿樣品的等份試樣，於-80。C冷凍，隨後用表達人NMUR1的細胞系進行FLIPR測定，以確定在多個溫育時間點後保留的活性肽百分率。樣品中餘下的肽活性百分率基於在用肽樣品進行任何溫度挑戰之前於起始時間點(T=O)的樣品FLIPR反應計算。在T-0時，預期收率為100%。圖8圖示了採用摻入實驗hNMU-25和PEG化神經介肽U受體激動劑NMU1和NMU12在人血漿中的體外穩定性，表明NMU的PEG化在人血漿中提供更高的穩定性。hNMU-25在人血漿中的半衰期低於l6小時，而PEG化類似物NMU1(PEG化hNMU-M)和NMU12在於37。C溫育的人血漿中表現出大於3天的半衰期。實施例7使用生物測定進行肽的藥代動力學分析使用生物測定檢測給藥動物中的神經介肽U受體激動劑NMU12-接觸水平，並與hNMU-25*接觸水平比4交。用10mg/kgNMU12或hNMU-25皮下給藥動物，於給藥後的不同時間點收集血漿。生物測定為基於FLIPR的測定，該測定基本如上所述進行，具有以下修改。測定前的樣品製備在冰上進行，以使血漿樣品的降解最小。測定用4%血漿作為終濃度進行。3點滴定用給藥的血漿進行，並使用FLIPR對表達人NMUR1的細胞系測試。取最大螢光單位減去剛剛在刺激之前的每個孔的螢光作為加入樣品後的反應。除了給藥血漿樣品的3點滴定之外，肽(hNMU-25或NMU12)的16-點滴定用4%血漿(原初血漿)進行，以用作標準。使用GraphPadPrism軟體，基於由合適標準的外推，計算血漿中的肽濃度。圖9顯示了hNMU-25和PEG化NMU12在小鼠中的藥代動力學特性，表明NMU的PEG化提供了更大的體內代謝穩定性。虛線表示測定的檢測限度(LOD)。這些實驗表明，NMU的PEG化同時增強其體外和體內的代謝穩定性。儘管本文參考示例性實施方案描述了本發明，但應當理解的是，本發明不限於這些實施方案。本領域一般技術人員和有權使用本文教導的人員會認識到屬於本發明範圍的另外的修改和實施方案。因此，本發明僅由本文隨附的權利要求限制。權利要求1.一種神經介肽U受體激動劑，所述神經介肽U受體激動劑具有下式結構Z1-肽-Z2及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25(SEQIDNO27)，其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸X18為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X19為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、L、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A；胺基酸X21為F、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W；X22為R、K、A或L；胺基酸X23為P、Sar、A或L；胺基酸X24為R、Harg或K；而胺基酸X25為N、任何D-或L-胺基酸、Nle或D-Nle、A；Z1為任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至N-末端氨基；Z2為NH2或任選存在的保護基，其如果存在的話，則連接至C-末端羧基。2.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中N-末端胺基酸共價連^t妾至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。3.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中所述肽還在該肽的N-末端包含半胱氨酸殘基，針對所述半胱氨酸殘基任選地存在保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至所述半胱氨酸殘基的N-末端紘4.權利要求3的神經介肽U受體激動劑，其中所述在N-末端的半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。5.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中在N-末端的半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接PEG分子。6.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中具有遠端和近端的連接基團以其遠端共價連接至所述肽的N-末端，所述連接基團的近端共價連接半胱氨酸殘基的氣基末端，針對所述半胱氨酸殘基任選地存在保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至所述半胱氨酸殘基的N-末端氨基。7.權利要求6的神經介肽U受體激動劑，其中所述半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和棕櫚醯的分子。8.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中肽具有胺基酸序列X1畫X2-X3-X4畫X5國X6-X7-X8陽X9誦X10畫X11國X12國X13國X14畫X15-X16畫Xl7-Xl8-F-L-F-R-P-R-N(SEQIDNO:l),其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在。9.權利要求8的神經介肽U受體激動劑，其中所述肽具有選自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的胺基酸序列。10.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中所述肽具有示於SEQIDNO:2的胺基酸序列。11.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中所述激動劑具有結構式Ac-C2-肽-CONH2，其中Ac為乙醯基，C2為Cys(PEG)240kDa，而所述肽具有示於SEQIDNO:2的胺基酸序列。12.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中所述肽包含胺基酸序列F-R-V-D-E-E-F-Q-S-P-F-A-S-Q-S-R-G-Xl8—Xl9-X20-X21-X22畫x23國x24畫x25(SEQIDNO:7),其中絲酸Xl8為不存在、y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X22為K、A或L;氮基酸X23為Sar、A或L;胺基酸X24為Harg或K;而M酸X25為任何D-或L-胺基酸，Nle或D-Nle，或A。13.權利要求12的神經介肽U受體激動劑，其中所述肽包含選自SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24和SEQIDNO:25的胺基酸序列。14.權利要求1的神經介肽U受體激動劑，其中所述肽包含胺基酸序列X1-X2國X3國X4國X5畫X6畫X7-X8(SEQIDNO:8)，其中胺基酸Xl為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X2為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X3為不存在、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X4為NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;胺基酸X5為K、A或L;胺基酸X6為Sar、A或L;胺基酸X7為Harg或K;而胺基酸X8為任何D-或L-氬基酸、Nle或D-Nle、或A。15.權利要求13的神經介肽U受體激動劑，其中所述肽包含選自SEQIDNO:9、SEQIDNO:IO、SEQIDNO:ll、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:19、SEQIDNO:20和SEQIDNO:21的M酸序列。16.—種用於生產可穿過血腦屏障的神經介肽U受體激動劑的方法，包括使所述激動劑共價連接一個或多個PEG分子，其中所述一個或多個PEG分子使所述肽能夠穿過血腦屏障。17.權利要求16的方法，其中所述神經介肽U受體激動劑具有下式結構Zl-肽-Z2及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4國X5國X6國X7-X8陽X9隱X10陽Xl1國Xl2畫Xl3國Xl4國xl5-X6_xl7畫Xl8畫Xl9證X20-X21-X22-x23誦x24國x25(SEQIDNO:27)，其中胺基酸1-17可為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸Xl9為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、L、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為F、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;X22為R、K、A或L;胺基酸X23為p、Sar、A或L;胺基酸X24為R、Harg或K;胺基酸X25為N、任何D-或L-胺基酸、Nle或D-Nle、A.;Zl為任選存在的保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至N-末端氨基；Z2為NH2或任選存在的保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至C-末端羧基。18.—種用於生產包含全部或部分的NMU-25肽的神經介肽U受體激動劑的方法，所述NMU-25肽對神經介肽U受體亞型是特異性的，所述方法包括將所述肽的C-末端的7個胺基酸中的一個或多個改變為人NMU-25肽非天然的胺基酸或胺基酸類似物。19.一種用於治療個體代謝疾病的方法，包括給予該個體治療有效量的神經介肽U受體激動劑，以治療該個體中的疾病，所述神經介肽U受體激動劑具有下式結構Zl畫肽國Z2及其藥學上可接受的鹽，其中所述肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6畫X7-X8國X9國X10-X11畫X12-X13國X14-X15畫X16國X17-X18-X19-X20-X21畫X22-X23國X24畫X25(SEQIDNO:27)，其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸Xl8為不存在、Y、W、F、脫-胺基酸或醯基；胺基酸X19為A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20為不存在、L、G、肌氨酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A;胺基酸X21為F、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W;X22為R、K、A或L;胺基酸X23為p、Sar、A或L;胺基酸X24為R、Harg或K;胺基酸X25為N、任何D-或L-胺基酸、Nle或D-Nle、A;Zl為任選存在的保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至N-末端氨基；Z2為NH2或任選存在的保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至C-末端羧基。20.權利要求19的方法，其中所述代謝疾病選自肥胖症、代謝症候群或X症候群、II型糖尿病、糖尿病併發症、高血壓、異常脂血症、心血管疾病、膽結石、骨關節炎和某些類型的癌症。21.權利要求19的方法，其中所述代謝疾病為肥胖症。22.權利要求19的方法，其中肽具有胺基酸序列Xl-X2-X3-X4誦X5-X6-X7畫x8隱x9畫Xl0國Xll-Xl2國Xl3-Xl4隱Xl5誦Xl6誦Xl7國Xl8-F畫L國F國R-P-R-N(SEQIDNO:l)，其中胺基酸1-17可以為任何胺基酸或不存在。23.權利要求22的方法，其中所述肽具有選自SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的^J^酸序列。24.權利要求23的方法，其中所述肽具有示於SEQIDNO:2的胺基酸序列。25.權利要求19的方法，其中所述N-末端胺基酸共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和椋櫚醯的分子。26.權利要求19的方法，其中所述肽還在該肽的N-末端包含半胱氨酸殘基，針對所述半胱氨酸殘基任選地存在保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至所述半胱氨酸殘基的N-末端氨基。27.權利要求26的方法，其中所述在N-末端的半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和椋櫚醯的分子。28.權利要求26的方法，其中所述在N-末端的半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接PEG分子。29.權利要求19的方法，其中具有遠端和近端的連接基團以其遠端共價連接至所述肽的N-末端，所述連接基團的近端共價連接半胱氨酸殘基的羧基末端，針對所述半胱氨酸殘基任選地存在保護基，所述保護基如果存在的話，則連接至所述半胱氨酸殘基的N-末端氨基。30.權利要求29的方法，其中所述半胱氨酸殘基的硫醇基共價連接至一個或多個選自PEG、膽固醇、N-乙基馬來醯亞胺基和椋櫚醯的分子。31.權利要求19的方法，其中所述激動劑具有式Ac-C2-肽-CONH2,其中Ac為乙醯基，C2為Cys(PEG)240kDa,所述肽具有示於SEQIDNO:2的氛基酸序列。32.權利要求1-15中任一項的神經介肽U受體激動劑在製備用於治療代謝疾病的藥物中的用途。33.權利要求1-15中任一項的神經介肽U受體激動劑在製備用於治療肥胖症的藥物中的用途。34.權利要求1-15中任一項的神經介肽U受體激動劑在製備用於治療II型糖尿病的藥物中的用途。35.—種包含權利要求1-15中任一項的神經介肽U受體激動劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物。全文摘要公開了用於治療代謝疾病如肥胖症和糖尿病的神經介肽U受體激動劑。文檔編號C07K14/43GK101443356SQ200780017412公開日2009年5月27日申請日期2007年3月16日優先權日2006年3月20日發明者A·M·佩爾,A·佩西,D·J·馬什,E·比安基,M·A·貝德納爾克,P·因加利內拉申請人:默克公司;P.安傑萊蒂分子生物學研究所