一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物及其製備方法
2023-10-31 02:35:02
一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物及其製備方法
【專利摘要】本發明一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物及其製備方法，所述藥物含有常春藤揮髮油和常春藤皂苷，由常春藤揮髮油與常春藤皂苷按體積質量比1:40～100混合製成。所述藥物的製備步驟包括：⑴製備常春藤揮髮油；⑵製備常春藤皂苷；⑶配製有效部位組分：將常春藤揮髮油與常春藤皂苷配製成有效部位組分；⑷製成治療支氣管炎、肺炎和哮喘的軟膠囊或口服液。本發明的製備方法簡單方便可靠，便於在生產中制訂中成藥質量標準和質量控制標準，有利於中成藥產品的質量監控以及規模化生產；能去除會引起不良反應的常春藤葉片上的纖毛，減少和消除用藥後的不良反應；經動物試驗證明，所製備的藥物對治療支氣管炎、肺炎和哮喘有積極的效果。
【專利說明】一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於中成藥及其製備【技術領域】，涉及中藥有效部位的提取純化，具體涉及 一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 支氣管炎、肺炎和哮喘都屬於常見的呼吸道疾病，它們的主要症狀有發熱、頭痛、 鼻塞、流鼻涕、咽痛、咳嗽等。中醫認為，支氣管炎的致病原因為外感與內傷，外感為六淫外 邪侵襲肺系，內傷主要是臟腑功能失調所致。肺炎常因風熱之邪或風寒之邪入裡化熱所致。 哮喘是因外邪侵襲，風寒之邪，侵襲肌表，內阻於肺，寒邪鬱閉皮毛，肺氣失肅降；或因風熱 中，肺熱壅盛，清肅失職或肺有蘊熱，又為寒邪所束，熱不得洩，肺氣上逆所致。近年來，由於 工業汙染導致人類生存環境中空氣汙染比較嚴重，導致呼吸道疾病患病率居高不下並有逐 年增加的趨勢，不僅我國患有呼吸道疾病的人口眾多，世界衛生組織（WHO)已將慢性呼吸道 疾病列為危害人類健康的四大疾病之一。
[0003] 常春藤（Hederanepalensisvar.sinensis),系五加科常春藤屬植物，原產歐 洲、亞洲和北非，其通過葉片上的微小氣孔能吸收空氣中的有害物質，並將之轉化為對人體 無害的糖份與胺基酸，因此，常春藤能有效抵制尼古丁中的致癌物質，可去除甲醛。根據我 國《本草拾遺》記載：常春藤具有祛風、利溼、平肝、解毒的功效，在我國的中醫治療中常用於 治療風溼性關節炎。皂苷是常春藤的主要有效成分之一，也是常春藤屬植物中被研究最多 的一類成分。常春藤皂苷為雙糖鏈常春藤皂苷C(HederacosideC)，其分子式為C59H96O26, 分子量1221。常春藤皂苷具有顯著的生物活性，如促進新陳代謝、免疫調節，心血管、神經和 酶系統的活性以及抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等作用。近年來中藥分離純化技術的發展，為 常春藤在中醫治療和中成藥製備應用領域提供了更大的空間。
[0004] 揮髮油也稱為精油，作為植物的一種活性成分，其組成較為複雜，功效也各不相 同。中國古代的醫療實踐發現了揮髮油具有驅風、驅蟲、祛痰、健胃、平喘、止咳、解熱鎮痛及 抗菌消炎等藥用價值。近年來對揮髮油的藥理研究表明：揮髮油還具有抗過敏、酶抑制、抗 突變、抗癌、抗病毒及鎮靜中樞神經等諸多藥理活性和用途。
[0005] 常春藤在我國資源豐富，但目前對其的利用效率卻不高，主要是作為攀緣用的綠 化植物。目前，治療呼吸道疾病的中成藥一般採用多味中藥材入藥，含有較多非有效物質。 眾多的藥材和組分使得相關中成藥的藥理作用難以明確，此外還很難制訂中成藥質量標準 和質量控制標準，不利於中成藥產品質量的監控以及規模化生產。此外，常春藤提取物雖然 在歐洲已臨床應用多年，在治療呼吸道疾病的支氣管炎等方面也表現出了良好的療效，但 是，卻同時存在其不良反應率偏高的問題。在S.Fazio等人進行的一項對常春藤提取物安 全性和療效的評價中，其不良反應的發生率達到2. 7%，這主要是由於常春藤葉片上存在的 纖毛會引起人們胃腸道功能紊亂和皮膚過敏。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在於克服以上不足，提供一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物，它 採用從常春藤中提取的有效部位入藥：採用常春藤揮髮油和常春藤皂苷混合製成，使所述 藥物具有更顯著的療效和更高的安全性。本發明的另一目的是，提供所述藥物的一種製備 方法，通過乙醇溶液提取、大孔樹脂純化得到的常春藤皂苷，不僅有效成分含量高，而且能 去除會引起不良反應的纖毛；另外，加入了具有抗炎、抗菌藥理活性的常春藤揮髮油，能制 成軟膠囊或口服液用於實際治療，可以治療支氣管炎、肺炎和哮喘等疾病。
[0007] 為實現上述目的，本發明採取了以下技術方案。
[0008] -種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物，其特徵是，含有揮髮油和皂苷兩類有效部 位，所述揮髮油為常春藤揮髮油，所述皂苷為常春藤皂苷，由所述常春藤揮髮油與常春藤皂 苷按體積質量比（mL:g) 1:40?100混合製成。
[0009] 為實現上述第二目的，本發明採取了以下技術方案。
[0010] 一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物的製備方法，包含以下步驟：其特徵是： (1) 製備常春藤揮髮油 稱取常春藤的莖葉，在提取-精餾耦合裝置中按質量體積比1:1?3加入常春藤莖葉 和水，回流，收集回流後出現的淺棕色透明油層(揮髮油）並向其中加入少量無水碳酸鈉去 除少許水分，製得常春藤揮髮油； (2) 製備常春藤皂苷 稱取常春藤的莖葉，在提取釜中按常春藤莖葉與乙醇溶液的質量體積比1: 3?10用 純度為10?90%的乙醇溶液回流提取，回流提取後過濾，離心，減壓濃縮，旋蒸至浸膏狀；用 去離子水溶解，過大孔樹脂柱，依次用水和乙醇溶液洗脫；將乙醇洗脫液減壓濃縮(旋蒸)， 60°C真空乾燥，稱重，製得常春藤皂苷(提取物）； (3) 配製有效部位組分 將步驟（1)製得的常春藤揮髮油與步驟（2)製得的常春藤皂苷按體積質量比（mL:g) 1:40?100混合，製成藥物有效部位組分； (4) 製備治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物 ① 將步驟（3)獲得的有效部位組分混合均勻，製成治療支氣管炎、肺炎和哮喘的軟膠 囊； ② 將步驟（3)獲得的有效部位組分混合均勻，製成治療支氣管炎、肺炎和哮喘的口服 液。
[0011] 進一步，步驟（2)所述的大孔樹脂柱為HZ-816大孔樹脂柱。
[0012] 進一步，步驟（2)所述的回流至少進行兩次，第一次回流提取時間為1?4小時， 第二次回流提取時間為0. 5?3小時。
[0013] 本發明米用的常春藤（Hedera nepalensis var. sinensis),系五加科常春藤屬 植物，又名土鼓藤、鑽天風、三角風、散骨風、楓荷梨藤，其莖和葉是常用的中藥，具有祛風利 溼、活血消腫、平肝解毒的功效，在中醫中常用於治療風溼關節痛、腰痛、跌打損傷、肝炎、頭 暈、口眼蝸斜、衄血、目翳、急性結膜炎、腎炎水腫、閉經、癰疽腫毒、蕁麻疹、溼疹等疾病。 [0014]本發明的積極效果是： (1)提供了一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物，它採用從常春藤中提取的有效部 位：常春藤揮髮油與常春藤皂苷混合製成，所述藥物對治療支氣管炎、肺炎和哮喘有積極的 效果。
[0015] (2)本發明還提供了所述藥物的一種製備方法，通過乙醇溶液提取、大孔樹脂純化 得到的常春藤皂苷，不僅有效成分含量高，而且能去除會引起不良反應的纖毛；另外，加入 了具有抗炎、抗菌藥理活性的常春藤揮髮油，製備方法簡單、方便、可靠，能製成常春藤軟膠 囊或口服液用於實際治療支氣管炎、肺炎和哮喘等疾病。
[0016] (3)本發明的製備方法便於在生產中制訂中成藥質量標準和質量控制標準，有利 於中成藥產品的質量監控以及規模化生產。此外，能去除會引起不良反應的常春藤葉片上 的纖毛，能減少和消除用藥後的不良反應。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0017]圖1為本發明一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物的製備方法的流程框圖。
[0018] 圖2為對照品溶液的紫外吸收光譜圖。
[0019]圖3為本發明實施例1的供試品溶液的紫外吸收光譜圖。
[0020] 圖4為對照品溶液的高效液相色譜圖。
[0021] 圖5為本發明實施例1的供試品溶液的高效液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0022] 以下介紹本發明一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物及其製備方法的具體實施 方式，提供5個實施例和1個應用實施例來詳細解釋製備方法和分析檢測方法以及驗證所 製備的藥物在治療支氣管炎、肺炎和哮喘疾病方面的應用。但是需要指出，本發明的實施不 限於以下的實施方式。
[0023] 實施例1 一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物的製備方法，包含以下步驟(參見圖1): (1)製備常春藤揮髮油 將常春藤藥材(常春藤的莖和葉）進行粉碎，然後在提取_精餾耦合裝置中按質量體積 比1:2加入IOkg粉碎的常春藤藥材和20kg水，進行回流，收集回流後出現的淺棕色透明油 層(揮髮油）並向其中加入少量無水碳酸鈉去除少許水分(按去除水分的要求控制無水碳酸 鈉的加入量)，製得常春藤揮髮油2. 8mL。
[0024] 需要說明的是，採用的提取-精餾耦合裝置為 申請人:單位自行設計的裝置，主要 包括加熱裝置、提取罐、精餾塔、冷凝器、油水分離萃取器五個部分。裝置的整體以316L不 鏽鋼材質為主。其中的加熱裝置採用電熱蒸汽發生器，加熱功率為3000W，蒸汽量控制在 0. 2-0. 5Mpa。所述加熱裝置通過管道與所述提取罐底部和側壁的夾層相連。所述精餾塔高 度為1000mm，內徑為80mm，其內部裝有小=2. 5mm的0環填料。所述精餾塔的外層包裹有 石棉材料和錫紙以增加保溫效果。所述提取罐高700mm，內徑300mm，容積約40L。蒸汽通過 提取罐夾層進行加熱。所述提取罐內部設有均勻開孔的隔板，通過控制加水量可以實現水 上精餾和水中精餾。所述冷凝器高為450mm，內徑20mm。冷凝器外部為圓柱形，內部裝有列 管冷凝器從而能增大冷凝面積。內部列管冷凝器的管冷凝面積約為〇.24m 2。所述油水分離 萃取器的主體結構高度250mm，內徑25mm的視盅，可通過視盅下部的支管收取揮髮油。在視 盅下方金屬法蘭的底部焊接由一個U形管和精餾塔聯接。通過U形管下方的閥門，可以對 密度大於水及提取不完全的揮髮油進行再次提取。
[0025] (2)製備常春藤皂苷 將常春藤藥材(常春藤的莖和葉)進行粉碎，然後稱取IOkg粉碎的常春藤藥材在提取釜 中用60%的乙醇溶液回流提取兩次，常春藤藥材與乙醇溶液的質量體積比分別為1:5(第一 次回流料液比）和1:3 (第二次回流料液比)，第一次回流3小時，第二次回流1. 5小時；回 流提取後過濾，離心，減壓濃縮，旋蒸至浸膏狀；用去離子水溶解，過HZ-816大孔樹脂柱，再 依次用水和乙醇洗脫液；最後將乙醇洗脫液旋蒸，60°C真空乾燥，稱重，製得常春藤皂苷(提 取物）157. 0g。
[0026] 3)配製有效部位組分 將步驟（1)製得的常春藤揮髮油與步驟（2)製得的常春藤皂苷(提取物）按體積質量比 1:56 (mL:g)混合製成藥物有效部位組分。
[0027] 對實施例1所得的常春藤皂苷提取物的分析檢測 1、精密稱取實施例1步驟（2)所得的常春藤皂苷提取物500mg加入20mL甲醇、ImL鹽 酸加熱水解；水解物加水，用三氯甲烷提取兩次，每次20mL，分液，合併提取液，回收溶劑至 幹；殘渣加甲醇溶解，定容，製得5mg/mL供試品溶液。
[0028] 2、精密稱取常春藤皂苷元對照品（分子式為C3tlH 48O4)適量，以甲醇溶解，配製成對 照品溶液。
[0029] 3、分析檢測 (1)分別吸取供試品溶液和對照品溶液，水浴揮幹，加入高氯酸顯色，隨行試劑做空白， 在190?600nm波長範圍內進行掃描，它們的色譜圖如圖1和圖2所示。對照品溶液的紫 外吸收光譜圖（參見圖2)和供試品溶液的紫外吸收光譜圖（參見圖3)顯示：對照品溶液和 供試品溶液均在405nm處有最大吸收。選定405nm為測定波長，採用紫外分光光度法檢測： 以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪製標準曲線，測定實施例1步驟（2)所得的常春藤皂 苷提取物中總皂苷含量。
[0030] (2)分別吸取供試品溶液和對照品溶液，在選定色譜條件下（Inertsil ODS-SP (：18柱；流動相：乙腈-水（80:20，￥八） ；柱溫：301：;流速：1111171^11;檢測波長 ：21011111)，注 入液相色譜儀進行分析。以峰面積為縱坐標，質量為橫坐標，繪製標準曲線，測定實施例1 步驟（2)所得的常春藤皂苷提取物中雙糖鏈常春藤皂苷C (分子式為C59H96O26)的含量。對 照品溶液的高效液相色譜圖參見圖4,供試品溶液的高效液相色譜圖參見圖5。
[0031] (3)分析檢測結果 分析檢測的結果表明： 實施例1步驟（2)所得的常春藤皂苷提取物中常春藤總皂苷含量為81. 63%。
[0032] 實施例1步驟（2)所得的常春藤皂苷提取物中常春藤皂苷C (分子式為C59H96O26) 的含量為32. 25%。
[0033] 實施例2 一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物的製備方法，包含以下步驟： (1)製備常春藤揮髮油 將常春藤藥材進行粉碎，然後在提取-精餾耦合裝置中按質量體積比1:3加入IOkg粉 碎的常春藤藥材和30kg水，進行回流，收集回流後出現的淺棕色透明油層(揮髮油）並向其 中加入少量無水碳酸鈉去除少許水分(按去除水分的要求控制無水碳酸鈉的加入量)，製得 常春藤揮髮油2. 5mL。
[0034] (2)製備常春藤皂苷 將常春藤藥材(常春藤的莖和葉)進行粉碎，然後稱取IOkg粉碎的常春藤藥材在提取釜 中用10%的乙醇溶液回流提取兩次，常春藤藥材與乙醇溶液的質量體積比分別為1:10 (第 一次回流料液比）和1:5 (第二次回流料液比)，第一次回流4小時，第二次回流3小時；回 流提取後過濾，離心，減壓濃縮，旋蒸至浸膏狀；用去離子水溶解，過HZ-816大孔樹脂柱，再 依次用水和乙醇洗脫液；最後將乙醇洗脫液旋蒸，60°C真空乾燥，稱重，製得常春藤皂苷(提 取物）167. 5g。
[0035] 實施例3 一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物的製備方法，包含以下步驟： (1)製備常春藤揮髮油 將常春藤藥材進行粉碎，然後在提取-精餾耦合裝置中按質量體積比1:1加入IOkg粉 碎的常春藤藥材和IOkg水，進行回流，收集回流後出現的淺棕色透明油層(揮髮油）並向其 中加入少量無水碳酸鈉去除少許水分，製得常春藤揮髮油2. 9mL。
[0036] (2)製備常春藤皂苷 將常春藤藥材(常春藤的莖和葉)進行粉碎，然後稱取IOkg粉碎的常春藤藥材在提取釜 中用90%的乙醇溶液回流提取兩次，常春藤藥材與乙醇溶液的質量體積比分別為1:5(第一 次回流料液比）和1:3 (第二次回流料液比)，第一次回流1小時，第二次回流0. 5小時；回 流提取後過濾，離心，減壓濃縮，旋蒸至浸膏狀；用去離子水溶解，過HZ-816大孔樹脂柱，再 依次用水和乙醇洗脫液；最後將乙醇洗脫液旋蒸，60°C真空乾燥，稱重，製得常春藤皂苷(提 取物）171.0g。
[0037] 實施例4 精密吸取實施例1步驟（1)製得的常春藤揮髮油2. 8mL，精密稱取實施例1步驟（2)制 得的常春藤皂苷提取物157g以及蜂蠟40g、大豆磷脂10g、對羥基苯甲酸乙酯Ig備用。
[0038] 將所述蜂蠟和大豆磷脂熔融於500mL聚乙二醇-400中；再加入實施例1步驟（1) 製得的常春藤揮髮油、實施例1步驟（2)製得的常春藤皂苷提取物以及對羥基苯甲酸乙酯 充分研磨混合，製成粘度適中、流動性好的藥液。
[0039] 按照重量比3:3:1稱取水、明膠和甘油倒入膠罐中在60°C溫度下攪拌混合均勻， 製成明膠溶液；然後，將所述明膠溶液與所述藥液分別加入壓丸機內，調整藥量和膠皮厚 度，壓丸，乾燥，製成實施例1提取的常春藤揮髮油與常春藤皂苷的軟膠囊。
[0040] 實施例5 精密吸取實施例1步驟（1)製得的常春藤揮髮油2. 8mL，精密稱取實施例1步驟（2)制 得的常春藤皂苷提取物157g，混合均勻；然後加入吐溫-80 100g，再加入蒸餾水直至藥液 總體積為2L，攪拌均勻，用Na2CO3調節pH至6. 8,製成常春藤口服液。
[0041] 所述常春藤口服液每毫升（ml)中含有5g常春藤藥材所對應的揮髮油與皂苷，即 1. 4 ii L常春藤揮髮油和78. 5mg常春藤皂苷提取物。
[0042] 應用實施例1 (檢驗對治療支氣管炎、肺炎和哮喘的效果） 本應用實施例用於驗證實施例5製備的常春藤口服液對患有慢性支氣管炎疾病的大 鼠的血清、肺組織SOD、CAT活性的影響。
[0043] (1)大鼠慢性支氣管炎模型的複製 將SD大鼠置於11?17°C實驗環境中適應性餵養一周。然後將造模各組參照《醫學動 物實驗方法》採用改良煙燻法複製慢性支氣管炎動物模型。將造模各組共32隻大鼠置於特 制的Im3的煙室中，用刨花、鋸末、菸葉各50g點燃燻煙，每日2次，每次30min，持續30天。 正常對照組則置於正常無菸環境中飼養。
[0044] (2)分組實驗 將SD大鼠隨機分為5組，每組10隻，雌雄各半。
[0045] ①正常對照組：灌服生理鹽水10ml/kg，每日1次。
[0046] ②模型對照組：灌服生理鹽水10ml/kg，每日1次。
[0047] ③常春藤提取物（cct)高劑量組：每日用藥劑量0.4ml/kg灌胃。
[0048] ④常春藤提取物（cct)低劑量組：每日用藥劑量0. 2ml/kg，每日灌胃1次。
[0049] ⑤桂龍咳喘寧組(陽性對照用藥）：每日用藥劑量I. Og/kg，每日灌胃1次。
[0050] 所述5組均於造模結束後第2天起連續灌胃生理鹽水或藥物21天。
[0051] (3)實驗結果 表1.常春藤口服液對慢性支氣管炎大鼠血清、肺組織及MLF中SOD活性的影響
【權利要求】
1. 一種治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物，其特徵在於，含有揮髮油和皂苷兩類有效部 位，所述揮髮油為常春藤揮髮油，所述皂苷為常春藤皂苷，由所述常春藤揮髮油與常春藤皂 苷按體積質量比（mL:g) 1:40?100混合製成。
2. -種如權利要求1所述的治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物的製備方法，其特徵在 於，包含以下步驟： (1) 製備常春藤揮髮油 稱取常春藤的莖葉，在提取-精餾耦合裝置中按質量體積比1:1?3加入常春藤莖葉 和水，回流，收集回流後出現的淺棕色透明油層並向其中加入少量無水碳酸鈉去除少許水 分，製得常春藤揮髮油； (2) 製備常春藤皂苷 稱取常春藤的莖葉，在提取釜中按常春藤莖葉與乙醇溶液的質量體積比1: 3?10用 純度為10?90%的乙醇溶液回流提取，回流提取後過濾，離心，減壓濃縮，旋蒸至浸膏狀；用 去離子水溶解，過大孔樹脂柱，依次用水和乙醇溶液洗脫；將乙醇洗脫液減壓濃縮，60°C真 空乾燥，稱重，製得常春藤皂苷； (3) 配製有效部位組分 將步驟（1)製得的常春藤揮髮油與步驟（2)製得的常春藤皂苷按體積質量比（mL:g) 1:40?100混合，製成藥物有效部位組分； (4) 製備治療支氣管炎、肺炎和哮喘的藥物 ① 將步驟（3)獲得的有效部位組分混合均勻，製備成軟膠囊； ② 將步驟（3)獲得的有效部位組分混合均勻，製備成口服液。
3. 根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟（2)所述的大孔樹脂柱為HZ-816 大孔樹脂柱。
4. 根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟（2)所述的回流至少進行兩次， 第一次回流提取時間為1?4小時，第二次回流提取時間為0. 5?3小時。
【文檔編號】A61K36/25GK104306416SQ201410556463
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月20日 優先權日:2014年10月20日
【發明者】倪力軍, 張立國, 朱婷婷, 謝婷, 趙麗麗, 馬東升, 顏瑋韜, 王南南, 程佳佳, 劉建雲 申請人:華東理工大學