芳氧基芳基磺醯氨基異羥肟酸衍生物的製作方法

2023-10-31 09:33:07 1

專利名稱：芳氧基芳基磺醯氨基異羥肟酸衍生物的製作方法
背景技術：
本發明涉及芳氧基芳基磺醯氨基異羥肟酸衍生物。這些化合物是基質金屬蛋白酶-13的選擇性抑制劑，它們可用於治療選自下組的疾患關節炎、癌症、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮鬆懈、骨吸收、人造關節植入物鬆弛、動脈粥樣硬化、多發性硬化、眼血管生成(例如黃斑變性)和其他以基質金屬蛋白酶活性為特徵的疾病。
本發明也涉及在哺乳動物、尤其是人的上述疾病的治療中使用該化合物的方法，還涉及可用在這裡的藥物組合物。
有大量的酶可以實現結構蛋白的裂開，它們在結構上是相關的金屬蛋白酶。明膠酶、基質溶素和膠原酶等降解基質的金屬蛋白酶參與組織基質的降解(例如膠原萎陷)，很多與異常結締組織和基膜基質代謝有關的病理學狀況都涉及到這些酶，例如關節炎(例如骨關節炎和類風溼性關節炎)、組織潰瘍(例如角膜、表皮和胃的潰瘍)、異常的傷口癒合、牙周疾病、骨疾病(例如佩吉特病和骨質疏鬆症)、腫瘤轉移或侵襲、以及HIV感染(《J.Leuk.Biol.》52(2)244-248，1992)。
已被確認的是，很多傳染性和自體免疫性疾病都涉及腫瘤壞死因子(W.Friers，《歐洲生化學會聯合會通訊》(FEBS Letters)1991，285，199)。而且，TNF已顯示是膿毒病和膿毒性休克中所見到的炎性反應的主要介質(C.E.Spooner等，《臨床免疫學和免疫病理學》(ClinicalImmunology and Immunopathology)1992，62，S11)。
發明概述本發明涉及下式化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中R1是(C1-C6)烷基；R2是(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個選自(C5-C7)環烷基、4-四氫吡喃基和4-哌啶基的環；R3是氫或(C1-C6)烷基；和Y是苯環上能夠提供額外一根鍵的任意碳原子上的取代基，優選為苯環上的1至2個取代基(更優選為一個取代基，最優選為一個4位取代基)，取代基獨立地選自氫、氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
這裡所用的術語「烷基」除非另有說明，包括具有直鏈、支鏈或環狀部分或其組合的飽和一價烴基。
這裡所用的術語「烷氧基」包括O-烷基，其中「烷基」定義同上。
本發明也涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。用於製備上述本發明鹼化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些生成無毒酸加成鹽的酸，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1』-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發明也涉及式I的鹼加成鹽。可用作製備本質上為酸性的式I化合物的藥學上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是那些與該化合物生成無毒鹼鹽的鹼。該無毒的鹼鹽包括但不限於那些來自藥理學上可接受的陽離子如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)和鹼土金屬陽離子(例如鈣和鎂)，銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級鏈烷醇銨和其他藥學上可接受的有機胺的鹼鹽。
式I化合物可以具有手性中心，因此存在不同的對映異構形式。本發明涉及式I化合物的所有旋光異構體和立體異構體及其混合物。
本發明也涵蓋含有式I化合物的前體藥物的藥物組合物和治療或預防方法，該方法包括將式I化合物的前體藥物給藥。具有游離氨基、醯氨基、羥基或羧基的式I化合物可以轉化為前體藥物。前體藥物包括這樣的化合物，其中一個胺基酸殘基或兩個或多個(例如二、三或四個)胺基酸殘基的多肽鏈通過肽鍵與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基以共價方式結合。胺基酸殘基包括通常用三個字母表示的20種天然來源胺基酸，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸碸。前體藥物也包括其中碳酸鹽、氨基甲酸鹽、醯胺和烷基酯通過羰基碳前體藥物側鏈與上述式I的取代基以共價方式結合的化合物。前體藥物也包括這樣的式I化合物，其中異羥肟酸和羰基部分共同構成下式基團
其中R1、R2和Y是如式I所定義的，U和V獨立地是羰基、亞甲基、SO2或SO3，b是一至三的整數，其中每個亞甲基可選地被羥基取代。
優選的式I化合物包括那些其中Y是氫、氟或氯，優選為4-氟或4-氯的化合物。
其他優選的式I化合物包括那些其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成環戊基或4-四氫吡喃基的化合物。
其他優選的式I化合物包括那些其中R1和R2都是甲基的化合物。
其他優選的式I化合物包括那些其中R3是氫的化合物。
具體優選的式I化合物包括下列3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯，和3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸。
其他式I化合物包括下列3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸乙酯，3-[(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)-(4-苯氧基苯磺醯基)氨基]丙酸，3-[(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)-(4-苯氧基苯磺醯基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸，
3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環己基)氨基]丙酸，3-[(1-羥基氨基甲醯基環戊基)-(4-苯氧基苯磺醯基)氨基]丙酸，和3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸。
本發明也涉及藥物組合物，用於(a)治療選自下組的疾病關節炎、癌症、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮鬆懈、骨吸收、人造關節植入物鬆弛、動脈粥樣硬化、多發性硬化、眼血管生成(例如黃斑變性)和其他以基質金屬蛋白酶活性為特徵的疾病，或者(b)選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13，該組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受的載體。
本發明也涉及選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13的方法，該方法包括將有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
本發明也涉及在哺乳動物、包括人中治療選自下組的疾病的方法關節炎、癌症、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮鬆懈、骨吸收、人造關節植入物鬆弛、動脈粥樣硬化、多發性硬化、眼血管生成(例如黃斑變性)和其他以基質金屬蛋白酶-13活性為特徵的疾病，該方法包括將治療該疾病有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
發明詳述下列反應方案闡述了本發明化合物的製備。除非另有說明，反應方案中的Y、R1、R2和R3以及後面的討論都是定義同上的。
方案1
方案1(續)
方案1指的是從式VII化合物製備式I化合物。參照方案1，其中R16為苄基的式VII胺基酸化合物通過與下式芳基磺酸化合物的反應性官能衍生物反應，
轉化為對應的式VI化合物，該反應在一種鹼如三乙胺的存在下，在一種極性溶劑如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、水或乙腈，優選1，2-二甲氧基乙烷中進行。反應混合物在室溫下攪拌約10分鐘至約24小時，優選約60分鐘。
其中R16為苄基的式VI芳基磺醯氨基化合物通過與叔丁基-(3-滷丙氧基)二甲基矽烷，優選碘化物衍生物反應，轉化為對應的式V化合物，其中R18為3-叔丁基-二甲基矽烷氧基丙基，該反應在一種鹼的存在下進行，例如碳酸鉀、碳酸銫、六甲基二矽氮化鉀或氫化鈉，優選六甲基二矽氮化鉀。該反應在一種極性溶劑中，例如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，在室溫下攪拌約2小時至約48小時，優選約18小時。
式V化合物通過與三氟化硼-醚合物配合物反應生成一種醇中間體，然後通過氧化反應和酯化保護作用，轉化為式IV的羧酸衍生物。具體來說，與三氟化硼-醚合物配合物的反應是在一種惰性溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿，優選二氯甲烷，在室溫下進行約15分鐘至約4小時，優選約一小時。使用三氧化鉻的硫酸水溶液(瓊斯試劑)有利於醇的氧化反應，該反應在約0℃下進行約一小時至約6小時，優選約2小時。使用一種烷基化劑如R3-L處理游離酸有利於羧酸的保護作用，其中L是離去基團，例如碘、溴、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，優選碘，該反應在一種鹼的存在下，例如碳酸鉀或碳酸銫，優選碳酸鉀，在一種極性溶劑，例如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或四氫呋喃，優選二甲基甲醯胺中，在約室溫下進行約1至約24小時，優選16小時。
通過氫解反應除去R16保護基團，將式IV化合物轉化為式III化合物，該反應使用鈀-碳在一種溶劑如甲醇或乙醇中，在約20℃至約25℃、即室溫下進行約30分鐘至約48小時，優選16小時。
通過活化式III化合物，然後與苄基羥胺反應，將式III的羧酸化合物轉化為式II的異羥肟酸衍生物，其中R16為苄基。在一種鹼的存在下，在室溫下，在一種極性溶劑中，用(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻處理，可活化式III化合物。上述反應進行約15分鐘至約4小時，優選約1小時。被活化的式III化合物通過與鹽酸苄基羥胺反應就地轉化為式II化合物。與鹽酸苄基羥胺的反應進行約1小時至約5天，優選約16小時，反應溫度為約40℃至約80℃，優選約60℃。適用的鹼包括N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺，優選二異丙基乙胺。適用的溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，優選N，N-二甲基甲醯胺。
式II化合物通過除去羥基胺保護基團轉化為式I化合物。羥基胺保護基團的除去是通過苄基保護基團的氫解反應進行的，該反應使用鈀-硫酸鋇催化劑，在一種極性溶劑中，在約20℃至約25℃、即室溫下進行約1小時至約5小時，優選約3小時。
式VII和VIII化合物是商業上可得到的，或者可以按照本領域普通技術人員所熟知的方法製備。
本發明的酸性化合物的藥學上可接受的鹽是與鹼生成的鹽，也就是陽離子鹽，例如鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、以及銨鹽，例如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥甲基)甲基銨鹽。
如果一種鹼性基團如吡啶基構成結構的一部分，那麼類似地也可能是酸加成鹽，例如無機酸、有機羧酸和有機磺酸，例如鹽酸、甲磺酸、馬來酸。
本質上為鹼性的式I化合物能夠與多種無機酸和有機酸生成多種不同的鹽。這些鹽在藥學上必須是動物給藥可接受的，不過在實踐中需要最初從反應混合物中分離到式I化合物的藥學上不可接受的鹽，然後通過一種鹼性試劑的簡單處理，將該鹽轉化為游離鹼化合物，隨後將該游離鹼轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。本發明鹼化合物的酸加成鹽易於通過如下方法製備在一種含水溶劑介質或一種適當的有機溶劑如甲醇或乙醇中，用基本上等量的選定無機酸或有機酸處理鹼化合物。小心地蒸發溶劑，得到所需的固體鹽。
用於製備本發明鹼化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些生成無毒酸加成鹽的酸，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1』-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本質上也為酸性的式I化合物，例如其中R3是氫的式I化合物，能夠與多種藥理學上可接受的陽離子生成鹼鹽。該鹽的例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均可按常規工藝製備。可用作製備本發明藥學上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是那些與所述式I酸性化合物生成無毒鹼鹽的鹼。這些無毒的鹼鹽包括那些來源於藥理學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等的鹽。這些鹽易於通過用含有所需藥理學上可接受的陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然後蒸發所得溶液至幹，優選在減壓下蒸發而製備。另一種替代的製備方法也可以是將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需鹼金屬烷氧化物混合，然後以前述相同方式蒸發所得溶液至幹。在兩種方法中，為了確保反應完全和產率最高，優選使用化學計算量的試劑。
下列體外試驗顯示，式I化合物或其藥學上可接受的鹽(以下也稱之為本發明的MMP-13選擇性化合物)具有抑制基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)的能力，從而證明它們對以基質金屬蛋白酶-13為特徵的疾病的治療效果。
生物分析人膠原酶(MMP-1)的抑制作用用胰蛋白酶活化人重組膠原酶，二者的比例如下10mg胰蛋白酶/100mg膠原酶。將胰蛋白酶和膠原酶在室溫下溫育10分鐘，然後加入五倍量(50mg/10mg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
製備抑制劑的10mM儲備溶液，溶劑為二甲基亞碸，然後按照下列程序稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然後向96孔微量滴定板(microfluor plate)的適當孔中加入儲備溶液，每種濃度均為二十五微升，一式三份。加入酶和底物後，抑制劑的最終濃度將是1∶4稀釋比。在D1-D6孔中設置陽性對照(酶，不含抑制劑)，在D7-D12孔中設置空白(不含酶，不含抑制劑)。
將膠原酶稀釋至400ng/ml，然後向微量滴定板的適當孔中加入25ml。分析中膠原酶的最終濃度為100ng/ml。
製備底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的5mM儲備溶液，溶劑為二甲基亞碸，然後在分析緩衝液中稀釋至20mM。向微量滴定板的每個小孔中加入50ml底物，使最終濃度為10mM，開始分析。
在時間為0時讀取螢光值(360nM激發，460nm發射)，以後每隔20分鐘讀取。在室溫下進行分析，典型的分析時間為3小時。
然後對空白和含有膠原酶的樣本標繪螢光-時間曲線(數據為三次測定的平均值)。選擇產生良好信號(空白)且位於曲線的直線部分上的時間點(通常在120分鐘左右)測定IC50值。零時間作為每種濃度的每種化合物的空白，從120分鐘數據中減去這些值。用數據標繪抑制劑濃度-％控制率(抑制劑螢光除以膠原酶螢光×100)曲線。由得到為對照的50％的信號的抑制劑濃度確定IC50。
如果IC50小於0.03mM，那麼在0.3mM、0.03mM、0.03mM和0.003mM濃度下分析抑制劑。
MMP-13的抑制作用在37℃下，用2mM APMA(對氨基苯基乙酸汞(p-aminophenylmercuric acetate))活化人重組MMP-131.5小時，在分析緩衝液(50mMTris，pH 7.5，200mM氯化鈉，5mM氯化鈣，20mM氯化鋅，0.02％brij)中稀釋至400mg/ml。向96孔微量滴定板的每個小孔中加入二十五微升稀釋的酶。然後加入抑制劑和底物，以1∶4稀釋酶，得到最終分析濃度為100mg/ml。
製備抑制劑的10mM儲備溶液，溶劑為二甲基亞碸，然後按照上述「人膠原酶(MMP-1)的抑制作用」中的抑制劑稀釋程序稀釋在分析緩衝液中。每種濃度取二十五微升，加入到微量滴定板中，一式三份。分析中的最終濃度為30mM、3mM、0.3mM和0.03mM。
按照「人膠原酶(MMP-1)的抑制作用」準備底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)，向每個小孔中加入50ml，得到最終分析濃度為10mM。在時間為0時讀取螢光值(360nM激發，450發射)，以後每隔5分鐘讀取1小時。
陽性對照由酶和底物組成，不含抑制劑，空白僅由底物組成。
按照「人膠原酶(MMP-1)的抑制作用」測定IC50。如果IC50小於0.03mM，那麼抑制劑在0.3mM、0.03mM、0.003mM和0.0003mM的最終濃度下進行分析。
與基質金屬蛋白酶-1(膠原酶1)相比，本發明化合物對基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)具有驚人的選擇性活性。具體來說，式I化合物對基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)的選擇性比基質金屬蛋白酶-1(膠原酶1)高100倍，對基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)的IC50小於10nM。表1列出幾種化合物，證實了本發明化合物的意外選擇性。表1
在對人給藥用於抑制基質金屬蛋白酶-13或產生腫瘤壞死因子(TNF)時，可以使用多種常規途徑，包括口服、胃腸外和局部途徑。一般來說，活性化合物的口服或胃腸外給藥劑量為約0.1至25mg/kg待治療者體重/天，優選約0.3至5mg/kg。不過，根據待治療者的身體狀況，劑量的某些改變也是必要的。無論怎樣，負責給藥的人員會為具體受治療者確定合適的劑量。
本發明化合物能夠以多種不同的劑型給藥，一般來說，治療學上有效的本發明化合物存在於該類劑型中的濃度水平範圍為約5.0重量％至約70重量％。
對口服給藥來說，可以使用片劑，其中含有多種賦形劑，例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，還含有多種崩解劑，例如澱粉(優選為玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、藻酸和某些複合矽酸鹽，以及造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑通常對製片是非常有用的，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。相似類型的固體組合物也可以用作明膠膠囊中的填充劑；在這方面優選的物質也包括乳糖或奶糖以及大分子量的聚乙二醇。當口服給藥需要使用水懸液和/或酏劑時，活性成分可以與多種甜味劑或矯味劑、色素或染料混合，必要時還與乳化劑和/或懸浮劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和多種類似的組合混合。
對胃腸外給藥(肌內、腹膜內、皮下和靜脈內)來說，通常製備活性成分的無菌注射液。可以使用本發明的治療化合物在芝麻油或花生油或者在含水丙二醇中的溶液。水溶液應當進行適當的調整和緩衝，優選為pH大於8，必要時液體稀釋劑首先被賦予等滲性。這些水溶液適合靜脈內注射。油溶液適合關節內、肌內和皮下注射。按照本領域技術人員熟知的標準藥學工藝，易於實現所有這些溶液的無菌製備。
下列實施例闡述本發明化合物的製備。熔點是未經校正的。NMR數據以每百萬份的份數報告(6)，並以來自樣本溶劑(除非另有說明，為氘代二甲基亞碸)的氘鎖信號為參照。直接利用商品試劑，無需進一步純化。THF指的是四氫呋喃。DMF指的是N，N-二甲基甲醯胺。色譜法指的是柱色譜法，使用32-63mm矽膠，在氮壓力(快速色譜法)條件下進行。室溫或環境溫度指的是20至25℃。為了便利和使產率最大，所有非水反應均在氮氣氛下進行。在減壓下濃縮指使用旋轉蒸發器。
實施例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯(A)向1-氨基環戊烷羧酸苄基酯對甲苯磺酸鹽(200g，0.51mol)和三乙胺(177ml，1.27mol)的水(1L)與1，2-二甲氧基乙烷(1L)溶液中加入4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(161g，0.56mol)。混合物在室溫下攪拌16小時，然後在真空下蒸發除去大部分溶劑。混合物用乙酸乙酯稀釋，連續用稀鹽酸溶液、水和鹽水洗滌。溶液經硫酸鎂乾燥，濃縮得到棕色固體。用二乙醚研製，得到1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基氨基]環戊烷羧酸苄基酯，為褐色固體，167克(70％)。
(B)在室溫下，向1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基氨基]環戊烷羧酸苄基酯(199g，0.42mol)的無水N，N-二甲基甲醯胺(2.5L)溶液中加入六甲基二矽氮化鉀(100g，0.50mol)，3小時後，加入叔丁基-(3-碘丙氧基)二甲基矽烷(150g，0.50mol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。然後再加入叔丁基-(3-碘丙氧基)二甲基矽烷(20g，0.067mol)。繼續在室溫下攪拌3.5小時。加入飽和氯化銨溶液結束混合物的反應。在真空下蒸發除去N，N-二甲基甲醯胺。將殘餘物溶於二乙醚，用水和鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥後，蒸發二乙醚，得到粗的1-{[3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丙基]-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸苄基酯，為琥珀色油(279.6g)。
(C)在室溫下，向粗的1-{[3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丙基]-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸苄基酯(279g)的二氯甲烷(1L)溶液中加入三氟化硼醚合物(103ml，0.84mol)。1小時後，連續加入飽和氯化銨溶液和水以結束反應。分離有機相，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下蒸發溶劑，得到粗的1-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(3-羥基丙基)氨基]環戊烷羧酸苄基酯，為琥珀色油(235g)。
(D)將粗的1-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(3-羥基丙基)氨基]環戊烷羧酸苄基酯(235g)的丙酮(2L)溶液在冰浴中冷卻，用瓊斯試劑(約200ml)處理，直至混合物持續為橙色時為止。混合物在0℃至室溫下攪拌1小時。用異丙醇(10ml)抵銷掉過量的氧化劑後，混合物過濾，濾液在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮得到固體，用二乙醚和己烷的混合物研製，得到1-{(2-羧乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸苄基酯，為白色固體(147g)。
(E)在室溫下，向1-{(2-羧乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸苄基酯(147g)的N，N-二甲基甲醯胺(3L)溶液中加入碳酸鉀(150g，1.08mol)和乙基碘(32.4ml，0.405mol)。混合物在室溫下攪拌16小時。過濾後，在真空下除去大部分溶劑。將殘餘物溶於水，用6N氯化氫水溶液酸化。所得混合物用二乙醚萃取。有機萃取液用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮得到1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸苄基酯，為黃色半固體物(149.1g，96％)。
(F)將1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸苄基酯(74.5g，0.13mol)的乙醇(1.8L)溶液用10％鈀-活性炭(7.4g)處理，在3大氣壓ParrTM震動器中氫化16小時。通過尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑後，蒸發溶劑，得到1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸，為白色泡沫。按相等規模重複反應，共得到125.2g所需產物。
(G)向1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸(125.2g，0.26mol)的N，N-二甲基甲醯胺(2L)溶液中連續加入二異丙基乙胺(50ml，0.286mol)和(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻(126.5g，0.286mol)。混合物攪拌1小時。然後再加入二異丙基乙胺(91ml，0.52mol)和鹽酸O-苄基羥胺(53.8g，0.338mol)，所得混合物在60℃下攪拌96小時。在真空下濃縮後，將殘餘物溶於水，用1N氯化氫水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液連續用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液經硫酸鎂乾燥，濃縮得到粗的3-{(1-苄氧基氨基甲醯基環戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯，為黃色的油(164g)。
(H)將3-{(1-苄氧基氨基甲醯基環戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯(164g)的乙醇(2.4L)溶液用5％鈀-硫酸鋇(50g)處理，在3大氣壓ParrTM震動器中氫化3小時。通過尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑後，蒸發溶劑，得到油。加入乙酸乙酯和己烷後，過濾收集3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯，為白色晶狀固體(73.5g)。濾液濃縮，殘餘物用矽膠色譜法純化，用40％乙酸乙酯己烷洗脫，得到更多的所需產物(32.5g)。
Mp79-83℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br s，1H)，8.78(br s，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.31-7.03(m，6H).4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，349-3.45(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.53-1.50(m，4H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H).MS 493(M-1)。C23H27FN2O7S·H2O的分析計算值C，53.90；H，5.70；N，5.47；實測值C，54.52；H，5.63；N，5.27。
實施例23-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸將3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯(106g，0.214mol)的乙醇(2.5L)溶液用1N氫氧化鈉水溶液(856ml，0.856mol)處理，在室溫下攪拌2小時。混合物濃縮以除去乙醇，用水稀釋，用6N鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌後，有機萃取液經硫酸鎂乾燥，濃縮得到泡沫。從30％乙酸乙酯的己烷溶液中結晶，得到3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸，為白色晶狀固體(81.5g，81％)。
Mp170-172℃.1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.74(brs，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.29-7.03(m，6H)，3.45-3.41(m，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.24-2.21(m，2H).1.88-1.82(m，2H)，1.53-1.50(m，4H).MS 465(M-1).C21H23FN2O7S的分析計算值C，54.07；H，4.97；N，6.00；實測值C，54.17；H，5.02；N，6.05。
實施例33-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯從2-氨基-2-甲基丙酸苄基酯對甲苯磺酸鹽開始，按照類似於實施例1所述程序製備標題化合物。
Mp124.8-125℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.74(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.9Hz)，7.16-7.30(m，4H)，7.04(d，2H，J＝8.7hz)，3.99(q，2H，J＝7.1Hz)，3.33-3.37(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，1.40(s，6H)，1.13(t，3H，J＝7.1Hz).MS467(M-1).C21H25FN2O7S的分析計算值C，53.84；H，5.38；N，5.98；實測值C，54.00；H，5.12；N，5.87。
實施例43-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸從3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯開始，按照類似於實施例2所述程序製備標題化合物。
Mp162-162.5℃.MS439(M-1).1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(s，1H)10.10.38(s，1H)，8.75(s，1H)，7.86-7.88(m，2H)，7.16-7.7.30(m，4H)，7.03-7.06(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，2.47-2.59(m，2H)，1.40(s，6H).
權利要求
1.一種式I化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中R1是(C1-C6)烷基；R2是(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個選自(C5-C7)環烷基、4-四氫吡喃基和4-哌啶基的環；R3是氫或(C1-C6)烷基；和Y是苯環上能夠提供額外一根鍵的任意碳原子上的取代基，取代基獨立地選自氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中Y是氫、氟或氯。
3.根據權利要求1的化合物，其中Y是4-氟或4-氯。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個環戊基環。
5.根據權利要求3的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個環戊基環。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個4-四氫吡喃基環。
7.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2都是甲基。
8.根據權利要求3的化合物，其中R1和R2都是甲基。
9.根據權利要求1的化合物，其中R3是氫。
10.根據權利要求3的化合物，其中R3是氫。
11.根據權利要求4的化合物，其中R3是氫。
12.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯，和3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基乙基)氨基]丙酸。
13.一種藥物組合物，用於(a)治療關節炎或癌症和其他以基質金屬蛋白酶-13活性為特徵的疾病，或者(b)選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13，該組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受的載體。
14.一種選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13的方法，該方法包括將有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
15.一種治療哺乳動物、包括人的關節炎或癌症和其他以基質金屬蛋白酶-13活性為特徵的疾病的方法，該方法包括將治療該疾病有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R
文檔編號C07C311/29GK1265646SQ98807896
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月21日 優先權日1997年8月8日
發明者R·P·魯賓遜 申請人:輝瑞產品公司