一種降血糖複方緩釋膠囊及其製備方法
2024-04-08 08:42:05
一種降血糖複方緩釋膠囊及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及複方降血糖緩釋微丸及其製備方法，主要是解決理化性質和體內藥動學性質均不同的兩個藥物，設計成具有不同釋藥速率的微丸製劑。本發明分別製備鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸，然後按比例將兩種微丸填充於膠囊中獲得。本發明將具有協同作用的兩個口服降血糖藥物製備成複方緩釋製劑，使其兼具緩釋製劑和複方製劑的雙重優勢，用於單獨服用鹽酸二甲雙胍或沙格列汀不足以控制血糖的II型糖尿病患者，具有積極的臨床意義。
【專利說明】一種降血糖複方緩釋膠囊及其製備方法
[0001]【技術領域】:本發明涉及一種降血糖複方緩釋膠囊及其製備方法。
[0002]【背景技術】:糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種困擾全球的常見慢性綜合性疾病，其發病率逐年攀升，已成為21世紀人類健康的主要威脅之一。糖尿病是以高血糖為特徵的常見多發病，是由於體內胰島素分泌、作用缺陷，或二者同時存在，引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂。臨床上主要有胰島素依賴型(IDDM，I型)和非胰島素依賴型(NIDDM，II型)兩種類型，其中II型糖尿病約佔糖尿病患者總數的90%~95%，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之後第3位嚴重危害人類健康的慢性疾病。目前的治療手段主要是改變生活方式，降血糖和增強胰島素敏感性，臨床上常用的抗糖尿病藥物主要有胰島素-糖苷酶抑制劑:雙胍類、噻唑烷二酮類、磺醯脲類和非磺醯脲類胰島素增敏劑等。隨著研究的深入，許多針對II型糖尿病病因的新靶點不斷被開發，出現了一系列可持續控制血糖水平有效阻滯病情發展的新型抗糖尿病藥物，其中以二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)為靶點的藥物研究最為突出。
[0003]鹽酸二甲雙胍是雙胍類口服降血糖藥，是治療II型糖尿病的一線藥物，其具有t1/2短(2~6h)，一天服藥三次，胃腸道不良反應發生率高等特點。為降低藥物毒副作用、減小血藥濃度波動、提高患者用藥順應性，本發明將鹽酸二甲雙胍設計成一天給藥一次的緩釋製劑。本發明中通過將不同釋藥速率的微丸組合，可獲得理想的釋藥速率，取得預期的血藥濃度，避免峰谷現象，並能維持較長的作用時間，減少不良反應。
[0004]沙格列汀為口服有效的可逆二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑。酶DPP-4是一種絲氨酸蛋白酶，可導致二肽從具有脯氨酸或丙氨酸殘基的蛋白質N-末端裂解。在攝取食物後，釋放促胰島素激素GLP-1，進而誘導胰腺釋放胰島素。而存在於血漿和腸毛細管內皮中的DPP-4會將GLP-1滅活。因此，若DPP-4受到抑制，則可得到更多GLP-1以刺激胰腺釋放胰島素。DPP-4抑制劑具有幹擾生物活性肽GLP-1血漿水平的特性，被認為是用於治療糖尿病的具有前景的藥物。
[0005]鹽酸二甲雙胍與沙格列汀聯合使用具有協同性，延緩各種慢性併發症的發生發展，對糖尿病的治療更加有利。近年來，國外陸續開發了多種鹽酸二甲雙胍的複方製劑成功上市，顯示了良好的有效性和安全性、順應性。
[0006]百時美施貴寶公司關於複方鹽酸二甲雙胍沙格列汀緩釋片專利(CN103370064A)採用壓片包衣技術製備該製劑，本發明中製備的微丸製劑其釋藥行為是組成一個劑量的多個微丸的釋藥行為的總和，藥物劑量分散在大量小丸中，部分微丸製備上的缺陷不至於對整個製劑的釋藥行為產生嚴重影響，其結果不會產生如片劑整個劑量失敗現象，因此其釋藥規律具有重現性。
[0007]
【發明內容】
:本發明的目的是提供一種降血糖複方緩釋膠囊及其製備方法，主要是解決低劑量範圍的沙格列汀和高劑量範圍的鹽酸二甲雙胍製成複方製劑。沙格列汀和鹽酸二甲雙胍兩個主藥的理化性質不同，體內藥動學性質也不同，針對藥物不同的性質來進行合理設計，設計成具有不同釋藥速率的載藥微丸。要實現兩個藥物在體內的不同釋放行為，本發明分別製備鹽酸二甲雙胍的組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸，其中鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸由兩種或兩種以上不同釋藥行為的鹽酸二甲雙胍微丸按一定比例混合後製得，然後將鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸按比例進行膠囊填充。所製成的複方緩釋膠囊，不僅可以通過藥物作用機制之間的互補來提高療效，減少各單一組分用量，從而使藥物的毒副作用降低，亦可延緩藥物的釋放，平穩血藥濃度，減少給藥次數，提高患者的順應性。
[0008]將鹽酸二甲雙胍設計成速釋微丸和緩釋微丸組合的方式，其目的是速釋微丸迅速釋放藥物，使血藥濃度很快達到治療濃度，而緩釋微丸則持續釋藥，以維持長時間較平穩的血藥濃度。沙格列汀為不穩定化合物，與賦形劑混合時，易發生降解，本發明中通過加入穩定劑並將沙格列汀製備成包有隔離衣的載藥微丸的穩定形式，可以有效防止其降解並提供保護。
[0009]本發明中所述的複方緩釋膠囊，其特徵在於鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸按每粒膠囊中以下重量計的組分製備而成:
[0010](I)鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸
[0011]a、鹽酸二甲雙胍速釋微丸
[0012]
【權利要求】
1.一種降血糖複方緩釋膠囊，其特徵在於內容物由鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸組成。
2.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於包含250mg的鹽酸二甲雙胍和.0.625mg-2.5mg的沙格列汀。
3.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸由兩種或兩種以上不同釋藥行為的鹽酸二甲雙胍微丸按一定比例混合後製得。
4.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸按每粒膠囊中以下重量計的組分製備而成: (1)鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸 a、鹽酸二甲雙胍速釋微丸
5.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸中所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素和澱粉中的一種或多種，優選微晶纖維素，優選約4% -15%重量； 所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或多種，優選羥丙基甲基纖維素，優選約1% -3%重量； 所述的緩釋包衣材料中成膜材料選自丙烯酸樹脂或乙基纖維素，優選乙基纖維素，優選約40% -60%重量；增塑劑選自聚乙二醇、癸二酸二丁酯、油酸、檸檬酸三乙酯中的一種或多種，優選癸二酸二丁酯，優選約5% -20%重量；致孔劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PEG6000中的一種或多種，優選聚乙烯吡咯烷酮，優選約5% -20%重量；抗粘劑選自滑石粉、微粉矽膠中的一種或多種，優選微粉矽膠，優選約10% -28%重量。
6.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於沙格列汀速釋微丸中所述的穩定劑選自檸檬酸、乳酸和酒石酸中的一種或多種，優選酒石酸，優選約2% -8%重量； 所述的速釋包衣材料中成膜材料選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)，優選聚乙烯醇，優選約35% -65%重量；增塑劑選自丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯中的一種或多種，優選聚乙二醇，優選約5% -30%重量；抗粘劑選自微粉矽膠和滑石粉中的一種或多種，優選滑石粉，優選約10% -25%重量；遮光劑選自二氧化鈦。
7.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於按照如下方法製備得到: (1)鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸的製備: a、鹽酸二甲雙胍速釋微丸的製備:將鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素混合均勻，以羥丙基甲基纖維素水溶液作粘合劑，採用粉末層積法製備含藥微丸； b、鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的製備:取鹽酸二甲雙胍速釋微丸包製緩釋衣膜； C、鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸:由鹽酸二甲雙胍速釋微丸和鹽酸二甲雙胍緩釋微丸按不同比例混合製得； (2)沙格列汀速釋微丸的製備: a、沙格列汀載藥微丸的製備:將沙格列汀、速釋包衣材料等溶於蒸餾水中，混合均勻作為包衣液，對空白丸芯進行上藥包衣； b、隔離層的製備:取沙格列汀含藥微丸進行隔離層包衣； (3)複方緩釋膠囊的製備: 測定步驟(1)和步驟(2)製得的鹽酸二甲雙胍組合緩釋微丸和沙格列汀速釋微丸含量後，按照劑量比例將兩種微丸灌入空心明膠膠囊殼中，即得，每粒含鹽酸二甲雙胍250mg和沙格列汀0.625mg或鹽酸二甲雙胍250mg和沙格列汀1.25mg或鹽酸二甲雙胍250mg和沙格列汀2.5mg。
【文檔編號】A61K31/403GK103976997SQ201410198417
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月13日 優先權日:2014年5月13日
【發明者】尹莉芳, 王廣基, 周春燕, 孫宏斌, 朱春莉, 阿基業, 秦超, 狄斌, 朱盼盼, 曹林 申請人:中國藥科大學