一種匹多莫德的製備方法與流程
2024-04-02 19:28:05 2
本發明涉及一種醫藥合成領域，具體涉及一種免疫功能促進劑匹多莫德的製備方法。
背景技術：
匹多莫德(pidotimod)，化學名為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，商品名為普利莫，是由義大利Poli化學工業公司研發的免疫調節劑，1993年在義大利批准上市並進入臨床，匹多莫德的結構式如下：
匹多莫德主要用於預防和治療兒童反覆性呼吸道感染、泌尿系統感染、過敏性鼻炎和哮喘，治療和預防慢支急性發作、上呼吸道感染，還可用於多種病毒感染、惡性腫瘤和其它慢性疾病造成機體免疫功能低下。
關於匹多莫德的合成路徑，主要有以下幾種：
專利CN102952172中公布了一種合成方法如下：
以L-半胱氨酸鹽酸鹽和L-焦穀氨酸為原料，經關環、酯化、縮合和水解後精製得到匹多莫德，該方法步驟較為繁瑣，收率較低，僅為38.8％。
專利CN 103897025中報導的合成方法如下：
該方法是採用混合酸酐法，原料較貴，反應溫度要求低溫，成本較高。
單世明等(中國醫藥雜誌，2000，9(11)，764-765)報導的合成方法如下：
以L-半胱氨酸鹽酸鹽和L-焦穀氨酸為原料合成目標產物的收率較低，只有26.9％，並且使用具有致癌性和致畸性的試劑-五氯苯酚，毒性大。
技術實現要素：
本發明的目的在於針對現有的技術中存在的問題，提供一種具有原料易得、工藝簡單、生產成本低且適合工業化的匹多莫德的合成方法。同時對反應原料進行回收利用從而減少對環境的影響。
為了實現上述的發明目的，本發明採用了以下技術方案：
一種匹多莫德的製備方法，其具體步驟如下：
a、將醯氯化試劑滴加到L-焦穀氨酸中，加熱反應得到L-焦穀氨醯氯；
b、將步驟a合成得到的L-焦穀氨醯氯用溶劑溶解，然後依次加入縛酸劑、L-噻唑烷基-4-羧酸，在一定溫度下反應得到含有匹多莫德鹽的混合溶液；
c、將步驟b的混合溶液經過濾得匹多莫德鹽，將其用水溶解，而後加入鹽酸酸化，然後經過再次過濾得到匹多莫德粗品；
d、將步驟c得到的匹多莫德粗品用水與醇的混合溶劑於一定溫度下重結晶，經過濾，乾燥，可得到精品匹多莫德。
優選步驟a中所用的醯氯化試劑為三氯化磷、草醯氯或者氯化亞碸。優選步驟a中L-焦穀氨酸與醯氯化試劑摩爾比為1：(2～3.5)；優選加熱反應的溫度為50～80℃；反應時間3～5h。
優選步驟b中縛酸劑為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡啶或三乙胺；優選L-焦穀氨酸與縛酸劑摩爾比為1:(1.5～3)。
優選步驟b中L-噻唑烷基-4-羧酸的加入量為步驟a中的L-焦穀氨酸與步驟b中L-噻唑烷基-4-羧酸的摩爾比為1:(1.5～2.5)。
優選步驟b中的反應溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、二氯乙烷或氯仿；優選溶劑使用前經過除水處理；優選步驟b中的反應溫度為40～60℃；反應時間4～6h。
優選步驟c中鹽酸的加入量為步驟a中的L-焦穀氨酸與鹽酸摩爾比為1:(1.5～2.5)。
優選步驟d中所用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇；水與醇的混合溶劑中水與醇的體積比優選為1：(4～7)。
優選步驟d中重結晶時的溫度為80～90℃。
反應的路線如下：
有益效果：
本發明方法所使用的原料廉價易得，而且可以將過量的醯氯化試劑回收利用，避免了原料的浪費，減少了其對環境的汙染，同時製備的L-焦穀氨醯氯降低了成本；該方法的反應條件溫和，操作簡便，產品的收率較高，工業成本低。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將此發明限制在所述的實施例範圍之中。
實施例一：
在乾燥的250ml的三口圓底燒瓶中，加入L-焦穀氨酸20.0g(0.156mol)，然後在室溫下滴入三氯化磷27.2ml(0.312mol)，30min滴加完畢，攪拌下60℃反應3h，反應結束後，將反應液轉移至茄形瓶內於-0.095MPa壓力下40℃旋蒸，可回收多餘的三氯化磷(回收率為65.7％)，同時得到白色固體；將白色固體全部轉移到500ml的三口圓底燒瓶中，然後加入碳酸氫鈉19.7g(0.234mol)，再向其中150ml二氯甲烷，攪拌使固體物全部溶解，然後攪拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸31.2g(0.234mol)，40℃反應4h，反應結束後，過濾，然後加200ml水將其溶解，再向其中加入質量分數為37％的濃鹽酸19.6ml(0.234mol)，室溫下攪拌過夜，過濾，烘乾得到匹多莫德粗品；然後用混合溶劑(水與甲醇的體積比為1:4)對匹多莫德粗品在80℃下重結晶，得到精品匹多莫德30.5g，總收率為80.0％，熔點為192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。
實施例二：
在乾燥的250ml的三口圓底燒瓶中，加入L-焦穀氨酸20.0g(0.156mol)，然後在室溫下滴入草醯氯33.0ml(0.390mol)，30min滴加完畢，攪拌下70℃反應4h，反應結束後，將反應液轉移至茄形瓶內於-0.095MPa壓力下40℃旋蒸，可回收多餘的草醯氯(回收率為70.3％)，同時得到白色固體；將白色固體全部轉移到500ml的三口圓底燒瓶中，然後加入吡啶25.1ml(0.312mol)，再向其中150ml乙酸乙酯，攪拌使固體物全部溶解，然後攪拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸41.5g(0.312mol)，50℃反應5h，反應結束後，過濾，然後加200ml將其溶解，再向其中加入質量分數為37％的濃鹽酸26.1ml(0.312mol)，室溫下攪拌過夜，過濾，烘乾得到匹多莫德粗品；然後用混合溶劑(水與異丙醇的體積比為1:5)對匹多莫德粗品在85℃下重結晶，得到精品匹多莫德31.2g，總收率為81.9％，熔點為192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。
實施例三：
在乾燥的250ml的三口圓底燒瓶中，加入L-焦穀氨酸20.0g(0.156mol)，然後在室溫下滴入氯化亞碸34.0ml(0.468mol)，30min滴加完畢，攪拌下70℃反應5h，反應結束後，將反應液轉移至茄形瓶內於-0.095MPa壓力下40℃旋蒸，可回收多餘的氯化亞碸(回收率為68.4％)，同時得到白色固體；將白色固體全部轉移到500ml的三口圓底燒瓶中，然後加入三乙胺43.2ml(0.312mol)，再向其中150ml乙腈，攪拌使固體物全部溶解，然後攪拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸41.5g(0.312mol)，50℃反應4h，反應結束後，過濾，然後加200ml水將其溶解，再向其中加入質量分數為37％的濃鹽酸26.1ml(0.312mol)，室溫下攪拌過夜，過濾，烘乾得到匹多莫德粗品；然後用混合溶劑(水與異丙醇的體積比為1:6)對匹多莫德粗品在85℃下重結晶，得到精品匹多莫德32.6g，總收率為85.5％，熔點為192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。
實施例四：
在乾燥的250ml的三口圓底燒瓶中，加入L-焦穀氨酸20.0g(0.156mol)，然後在室溫下滴入氯化亞碸39.7ml(0.546mol)，30min滴加完畢，攪拌下80℃反應5h，反應結束後，將反應液轉移至茄形瓶內於-0.095MPa壓力下40℃旋蒸，可回收多餘的氯化亞碸(回收率為71.6％)，同時得到白色固體；將白色固體全部轉移到500ml的三口圓底燒瓶中，然後加入碳酸氫鉀46.9g(0.468mol)，再向其中150ml四氫呋喃，攪拌使固體物全部溶解，然後攪拌下加入L-噻唑烷基-4-羧酸51.9g(0.390mol)，60℃反應6h，反應結束後，過濾，然後加200ml水將其溶解，再向其中加入質量分數為37％的濃鹽酸32.6ml(0.390mol)，室溫下攪拌過夜，過濾，烘乾得到匹多莫德粗品；然後用混合溶劑(水與正丁醇的體積比為1:7)對匹多莫德粗品在90℃下重結晶，得到精品匹多莫德31.7g，總收率為83.2％，熔點為192～194℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.2(s，1H)，8.6(s，1H)，5.1～5.9(m，4H)，3.7～4.2(m，2H)，2.1～2.4(m，4H)。