一種可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊的製作方法
2024-03-26 22:21:05
專利名稱：一種可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥及保健食品包裝用膠囊，具體涉及由海藻酸鹽凝膠為主要原料製備的硬膠囊。
背景技術：
硬膠囊是指將一定量的藥材提取物加藥粉或輔料製成均勻的粉末或顆粒充填於膠囊殼中製成，或將藥材粉末直接分裝於空心膠囊中製成，具有生產エ藝相對簡單、服用方便、起效快、能有效地隔離藥物的不良氣味等優點。 目前，國內外的膠囊殼多採用明膠為原料，但因其為動物源性材料，存在動物性疾病傳播的風險以及其他食品安全問題，且明膠中的某些化學基團易與含醛基的藥物成分發生化學反應，對膠囊殼在體內的正常崩解及藥物的療效產生不良影響。以卡拉膠、羥丙基甲基纖維素等植物源性材料為主的硬膠囊雖然解決了明膠存在的上述問題，但大部分依然存在高溫高壓環境下的不穩定性問題。而且，針對腸定位釋放藥物、結腸定位釋放藥物，現有明膠及植物性膠囊殼都無法直接滿足其包裝要求，只能將上述藥物作進ー步的表面處理，如使用腸溶性材料進行包衣、噴塗等表面處理手段。海藻酸是從褐藻中提取的一種多糖化合物，是甘露糖醛酸和古羅糖酸兩種單糖以不同比例組成的共聚物，海藻酸不溶於水，但海藻酸的一價鹽如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨等可溶於水，因海藻酸ー價鹽具有很好的生物相容性，並可與多價金屬離子(如Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+、Al3+)發生熱不可逆性凝膠反應而廣泛應用於食品、醫藥等領域。此外，在較低的PH環境下(pH〈3. 0)，海藻酸一價鹽的羧基質子化，可轉化為水不溶性的海藻酸鹽凝膠。海藻酸鹽凝膠具有良好的高溼熱穩定性，並且因其為非動物源性材料而逐漸成為國內外的研究熱點。現有技術多單純以海藻酸鹽凝膠為原料，其中中國專利CN102078311A及CN1985809均提到了以海藻酸鹽凝膠作為主要原料製備硬膠囊殼。海藻酸鹽膠囊殼在腸道內的崩解與胃腸道內酸鹼度、離子強度以及膠囊殼本身的厚度、原料的分子量、離子交聯度等因素有夫，因此單純以海藻酸鹽凝膠為原料的硬膠囊殼並不宜製作腸溶性膠囊。由於人體內缺乏消化降解海藻酸鹽的酶，海藻酸鹽硬膠囊在體內的崩解主要依靠離子交換形成局部可溶的海藻酸鹽，但人體消化道內離子強度和酸鹼度因人而異，即使是同一人在不同的時間和身體狀況下其消化道內環境也不盡相同，導致海藻酸鹽硬膠囊在消化道內的崩解存在嚴重的個體化差異，特別是對於胃腸道功能低下的病患，消化道內離子強度小，單純以海藻酸鹽凝膠為原料製作的硬膠囊殼會因為去交聯化程度不夠而造成崩解延遲或不崩解，影響藥物療效。因此，目前市場上還未出現以海藻酸鹽凝膠為原料製作的成熟硬膠囊產品。
發明內容
針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的之ー是提供一種可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，本發明的另ー個目的是提供製備上述海藻酸鹽硬膠囊的方法。由該法製得的海藻酸鹽硬膠囊廣泛適應於胃腸道不同的崩解環境，並能以不同的速度在體內崩解，釋放其有效成分，具有很好的溼熱穩定性，製備方法簡單，成本低。本發明的技術方案如下
一種可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，其具體製備エ藝步驟如下
(I)膠液的配製將水溶性海藻酸一價鹽、增塑劑和致孔劑緩慢溶解於水中，溶解完畢後靜置或減壓以去除氣泡；其中
所述水溶性海藻酸一價鹽的質量百分濃度為I 20% ；
所述增塑劑的質量百分濃度為O. 5 10% ；、 所述致孔劑為能與海藻酸鹽凝膠共混成型的水溶性成膜高分子材料，包括但不限於澱粉、瓊脂、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、瓜爾膠、結冷膠、透明質酸、槐豆膠、改性纖維素、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚こ烯基吡咯烷酮中的ー種或者多種，其質量百分濃度為O 20% ；
(2)蘸膠將步驟(I)所得膠液放入蘸膠槽中，經膠囊殼模具進行自動蘸膠；
(3)固化液的配製及固化固化液為質量百分濃度為O.5 30%的多價金屬離子的水溶液或PH小於3. O的酸性溶液，將所述固化液噴灑、淋洗到經步驟(2)蘸膠後的模具上，或將經步驟(2)蘸膠後的模具浸泡入所述固化液中，使模具中的蘸膠液經離子交聯或酸化形成海藻酸鹽凝膠囊；
(4)後處理將所述海藻酸鹽凝膠囊進行烘乾、拔殼、切割、扣合、光檢、滅菌處理，得到海藻酸鹽硬膠囊殼；
(5)膠囊殼填裝將有效成分及崩解加速劑填裝進步驟(4)所得的海藻酸鹽硬膠囊殼中，製得成品；
所述崩解加速劑是能與步驟(3)所述多價金屬離子發生沉澱或絡合反應的物質，包括但不限於水溶性碳酸鹽、水溶性碳酸氫鹽、水溶性檸檬酸根鹽、強鹼、六偏磷酸鈉、こニ胺四こ酸中的ー種或者多種，其填裝重量佔硬膠囊殼內填裝物總重量的0% 10%。其進ー步的技術方案為
步驟(I)所述增塑劑為可提高海藻酸鹽凝膠韌性的可食用材料，包括但不限於甘油、山梨醇。步驟(I)所述水溶性海藻酸ー價鹽包括但不限於海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨。步驟(3)所述多價金屬離子包括但不限於Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+、Al3+中的一種或者多種。步驟(3 )所述噴灑、淋洗或浸泡的時間為O. I 3分鐘。所述多價金屬離子優選為Ca2+。本發明有益的技術效果在於
(I)本發明採用植物性的海藻酸鹽凝膠作為制囊的主要原料，具有很好的溼熱穩定性，且製備方法簡單，成本低。(2)本發明克服了現有海藻酸鹽硬膠囊在體內崩解延遲或不崩解的問題，廣泛適應於胃腸道不同的崩解環境，並能以不同的速度在體內崩解，釋放其有效成分。具體為，通過步驟(3)所述固化過程，海藻酸ー價鹽溶液迅速轉變為海藻酸鹽凝膠，凝膠中多價金屬離子(優選為Ca2+)含量越低，海藻酸鹽硬膠囊的崩解部位就越靠近消化道前端，形成快速溶解或胃溶型膠囊，反之，凝膠中多價金屬離子含量越高，則崩解部位就越靠近消化道末端，形成腸溶型或結腸溶型硬膠囊；通過在硬膠囊中填裝一定量的崩解加速劑和/或在硬膠囊殼中添加一定量的致孔劑可加速膠囊殼在消化道內的崩解，崩解加速劑能與海藻酸鹽凝膠中的多價金屬離子(如Ca2+)反應使凝膠去交聯化，使其在消化道內失去機械性能，並在膠囊內部形成ー個有利於海藻酸鹽凝膠溶解的鹼性環境，從而在胃腸道蠕動下發生局部溶解、破裂、崩解，致孔劑添加量越大，水分和離子及其它水溶性小分子在硬膠囊殼中的擴散速度就越快，膠囊的崩解速度就越快。因此，可通過調整海藻酸鹽凝膠中多價金屬離子的含量、膠囊中崩解加速劑和/或膠囊殼中致孔劑的添加量來實現有效成分在胃腸道不同部位釋放的效果，其崩解時間為15分鐘 12小吋。
具體實施例方式下面的實施例可以使本專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例I結腸溶解型硬膠囊I 表I
成分使用M (g)質量百分濃度
I海藻酸鈉(高
10
膠桕度規格)
液 _甘油__100__IOc^ _
__水__S90__SGei _
固化—氫化鋁__ 300 __31〕、_
液水700_70%_
壇充
I 澱粉0.5s膠棄
物 ____
(1)膠液的配製將IOg高粘度規格的海藻酸鈉、IOOg甘油緩慢溶解在890g水中，溶解完畢後靜置以去除氣泡；
(2)蘸膠將所述膠液緩慢倒入蘸膠槽中，經硬膠囊殼模具進行自動蘸膠；
(3)固化液的配製及固化固化液為質量百分濃度為30%的氯化鋁水溶液，將所述固化液噴灑、淋洗模具6s，使模具中的蘸膠液固化成為海藻酸鹽凝膠囊；
(4)後處理將所述海藻酸鹽凝膠囊進行烘乾、拔殼、切割、扣合、光檢、滅菌的常規硬膠囊殼エ藝處理，得到海藻酸鹽硬膠囊殼；
(5)膠囊填裝將O.5g澱粉作為有效成分模擬物填裝入經步驟(4)處理所得的膠囊殼中，製得成品。測試結果所得空心海藻酸鹽硬膠囊殼在溫度60°C，相対溼度90%的條件下貯存I個月，目測外觀無可見變化；經試驗，填裝澱粉模擬物的膠囊在PH < 7. O的酸性及中性環境下不溶解，在pH=7. 4的人工結腸液中緩慢溶解，12小時崩解完畢。上述各成分對應的使用量及質量百分濃度見表I。實施例2結腸溶解型硬膠囊2表2
成分使用量(g)__質量百分濃度 海藻酸鈉(高
10 1 #
祐度規格)___
膠山梨藤__50__5S
汝緊乙嫌基D比
' fillHS
咯烷嗣__:__—
____740__7￡s_
固化氫化鐵__100__IPS
液____POO__Pu^a_
填充
澱粉 Il5g膠棄 物___
(1)膠液的配製將IOg高粘度規格的海藻酸鈉、50g山梨醇及200g聚乙烯基吡咯烷酮緩慢溶解在740g水中，溶解完畢後減壓以去除氣泡；
(2)蘸膠將所述膠液緩慢倒入蘸膠槽中，經硬膠囊殼模具進行自動蘸膠；
(3)固化液的配製及固化固化液為質量百分濃度為10%的氯化鐵水溶液，將所述固化液噴灑、淋洗模具30s，使模具中的蘸膠液固化成為海藻酸鹽凝膠囊；
(4)後處理將所述海藻酸鹽凝膠囊進行烘乾、拔殼、切割、扣合、光檢、滅菌的常規硬膠囊殼工藝處理，得到海藻酸鹽硬膠囊殼；
(5)膠囊填裝將0.5g澱粉作為有效成分模擬物填裝入經步驟(4)處理所得的膠囊殼中，製得成品。測試結果所得空心海藻酸鹽硬膠囊殼在溫度60°C，相對溼度90%的條件下貯存I個月，目測外觀無可見變化；經試驗，填裝澱粉模擬物的膠囊在PH < 7. 0的酸性及中性環境下不溶解，在pH=7. 4的人工結腸液中緩慢溶解，2小時崩解完畢。上述各成分對應的使用量及質量百分濃度見表2。實施例3腸溶解型硬膠囊 表權利要求
1.一種可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，其特徵在於具體製備工藝步驟如下 (I)膠液的配製將水溶性海藻酸一價鹽、增塑劑和致孔劑緩慢溶解於水中，溶解完畢後靜置或減壓以去除氣泡；其中 所述水溶性海藻酸一價鹽的質量百分濃度為I 20% ； 所述增塑劑的質量百分濃度為0. 5 10% ； 所述致孔劑為能與海藻酸鹽凝膠共混成型的水溶性成膜高分子材料，包括但不限於澱粉、瓊脂、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、瓜爾膠、結冷膠、透明質酸、槐豆膠、改性纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或者多種，其質量百分濃度為0 20% ； (2)蘸膠將步驟(I)所得膠液放入蘸膠槽中，經膠囊殼模具進行自動蘸膠； (3)固化液的配製及固化固化液為質量百分濃度為0.5 30%的多價金屬離子的水溶液或PH小於3. 0的酸性溶液，將所述固化液噴灑、淋洗到經步驟(2)蘸膠後的模具上，或將經步驟(2)蘸膠後的模具浸泡入所述固化液中，使模具中的蘸膠液固化成為海藻酸鹽凝月父囊； (4)後處理將所述海藻酸鹽凝膠囊進行烘乾、拔殼、切割、扣合、光檢、滅菌處理，得到海藻酸鹽硬膠囊殼； (5)膠囊殼填裝將有效成分及崩解加速劑填裝進步驟(4)所得的海藻酸鹽硬膠囊殼中，製得成品； 所述崩解加速劑是能與步驟(3)所述多價金屬離子發生沉澱或絡合反應的物質，包括但不限於水溶性碳酸鹽、水溶性碳酸氫鹽、水溶性檸檬酸根鹽、強鹼、六偏磷酸鈉、乙二胺四乙酸中的一種或者多種，其填裝重量佔硬膠囊殼內填裝物總重量的0% 10%。
2.根據權利要求I所述可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，其特徵在於步驟(I)所述增塑劑為可提高海藻酸鹽凝膠韌性的可食用材料，包括但不限於甘油、山梨醇。
3.根據權利要求I所述可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，其特徵在於步驟(I)所述水溶性海藻酸一價鹽包括但不限於海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨。
4.根據權利要求I所述可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，其特徵在於步驟(3)所述多價金屬離子包括但不限於Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+、Al3+中的一種或者多種。
5.根據權利要求I所述可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，其特徵在於步驟(3)所述噴灑、淋洗或浸泡的時間為0. I 3分鐘。
6.根據權利要求4所述可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，其特徵在於所述多價金屬離子為Ca2+。
全文摘要
一種可在胃腸道不同部位崩解的海藻酸鹽硬膠囊，工藝步驟包括膠液的配製、蘸膠、固化、烘乾、拔殼、切割、扣合、光檢、滅菌、膠囊填裝。膠液是由海藻酸一價鹽、增塑劑和致孔劑溶解於水中配製而成，其中，致孔劑為一種成膜高分子材料，增塑劑為甘油和山梨醇；固化為蘸膠液經離子交聯或酸化形成海藻酸鹽凝膠囊，其中，固化液為多價金屬離子水溶液或酸性溶液；最後在硬膠囊殼中填裝入有效成分及崩解加速劑，製得成品，其中，崩解加速劑為能與多價金屬離子發生沉澱或絡合反應的物質。本發明提供的海藻酸鹽硬膠囊廣泛適應於胃腸道不同的崩解環境，並能以不同的速度在體內崩解，釋放其有效成分，具有很好的溼熱穩定性，製備方法簡單，成本低。
文檔編號A61K47/36GK102657869SQ201210165558
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月25日 優先權日2012年5月25日
發明者張文輝 申請人:無錫福爾順科技有限公司