取代烯胺酮、它們的衍生物及其應用的製作方法

2024-03-04 01:40:15 1

專利名稱：取代烯胺酮、它們的衍生物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域。具體而言，本發明涉及取代的烯胺酮及其衍生物，以及涉及這些化合物以治療相關方式調節γ-氨基丁酸(GABA)對GABAA受體複合物的作用並且可以用於改善受GABAA受體複合物調節的CNS障礙的發現。
背景技術：
GABA是哺乳動物大腦中最豐富的抑制神經遞質。GABA通過在神經細胞膜(neuronal membrane)上改變其對特異性離子的可滲透性發揮其抑制功能而控制大腦興奮性。GABA結合至GABAA-型(GABAA)受體增大了神經細胞膜對氯離子(Cl-)的滲透性。在大多數神經元中，膜外的相對Cl-離子濃度比膜內的要大。因此，對Cl-的選擇滲透性通過GABA鍵合力啟動而使Cl-進入細胞。大多數快速抑制的突觸傳遞(synaptic transmission)是由GABA結合至GABAA受體所導致的。GABAA受體在整個CNS無處不在地被表達，其中幾乎所有神經元對於其存在而著色。GABAA受體是菸鹼乙醯膽鹼受體總科(superfamily)的雜-五聚物的蛋白質結構。天然的GABAA受體是由至少19個相關亞基(亞單位，subunit)形成。亞基被分成α、β、δ、ε、π以及ρ科(family)。最普遍的GABAA受體組合是2×α、2×β以及1×γ亞基的化學計量組合，其中剩餘亞基歸類為用於在特異性形成表達期間或在高度專一性大腦區域定位中替代γ亞基。成年大腦主要表達結合有包括多數(35％)剩餘受體的α2β3γ2以及α3βnγ2亞基的α1β2γ2亞基組合(60％)。GABA的相對作用受到在特定大腦區域或神經元迴路中表達的GABAA受體亞基的影響。
GABA的神經生理作用起因於當GABA結合至GABAA受體時產生的構象變化。GABAA受體和相關離子通道複合物(GRC)識別許多變構效應地增強GABA結合至GABAA受體的能力的化合物。變構效應調節劑(調節子，modulator)在GRC上具有獨特的位點。這些位點與識別GABA的位點是分開的和唯一的。最廣泛研究並表徵的一類GRC變構效應調節劑是與苯並二氮(BZ)-位相互作用的那些調節劑。
已經描述了用於調節GRC的可替換位點。例如，刺激神經的類固醇(neuroactive steroids)是結合併功能性調節GRC的非激素類固醇。在GABAA受體藥理學中，刺激神經類固醇的當前作用得到壓倒性證據支持。電生理學和生物化學技術已經確證了刺激神經類固醇通過獨特位點的作用變構調節GRC的能力。實驗地，刺激神經類固醇展現出與苯並二氮類似但不相同的藥理學外形(pharmacological profile)。刺激神經類固醇具有抗焦慮藥、抗驚厥藥和鎮靜催眠藥性能。
已有文獻記載，GRC起到調節焦慮、熱驚厥活性和鎮靜的作用。因此，GABA和起類似GABA的作用或有利於GABA的作用的藥物(例如治療有用的巴比妥酸鹽(barbiturate)和苯並二氮類(BZ)，如安定(Valium))通過與GRC受體複合物上的特定調節位點相互作用而產生其治療有用的作用。
相關技術Sayyed，I.A.等(Synthetic Comm.2000，30(14)，2533)披露了作為合成中間體的以下化合物的合成 Palomo Coll，A.在西班牙專利2049640(1994)中披露了作為合成中間體的以下化合物 發明內容本發明涉及以下發現化學式I表示的某些取代烯胺酮能夠起到通過GABAA受體複合物(GRC)調節的GABA-促進(輔助)Cl-通量的增強劑(增強子，enhancer)的作用。
本發明涉及通過給予有效量的本文所描述的化學式I的化合物來治療對哺乳動物中GABA對GABA受體的作用增強敏感的障礙(失調，disorder)。
因此，本發明的化合物(為GABAA受體的配體)用於治療和/或預防各種中樞神經系統(CNS)障礙。在一個方面，該化合物用於治療和/或預防涉及神經元過度興奮的CNS障礙。這樣的障礙包括但不限於焦慮性障礙，如具有或不具有恐曠症(agoraphobia)的驚恐障礙(panic disorder)、沒有驚恐障礙病史的恐曠症、包括社交恐懼症(social phobias)的動物和其他恐懼症、強迫症(obsessivecompulsive disorder)、包括創傷後和急性應激障礙的應激障礙(stressdisorder)和廣泛性或藥物引發的焦慮性障礙、神經症、驚厥(抽搐)、偏頭痛和抑鬱或雙相型障礙(bipolar disorder)，例如單次發作或復發性重鬱症、心境惡劣障礙(dysthymic disorder)、兩極I和兩極II躁狂症、以及循環性精神病(cyclothymic disorder)。
本發明的另一個方面涉及化學式I的化合物作為通過GABAA受體複合物調節的GABA-促進Cl-通量的增強劑的應用。另外，本發明的一個方面提供一種藥物組合物，用於治療對通過GRC調節的GABA-促進Cl-通量的增強敏感的障礙，該藥物組合物包括有效量的混合在與一種或多種藥用載體或稀釋劑中的化學式I的化合物。
本發明有用的化合物迄今還未被報導過。因此，本發明也涉及具有化學式I的結構的新的取代烯胺酮。不受限於本文提出的理論，認為化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽是通過結合至不同於結合[3H]-氟硝安定(弗尼拉塞半，flunitrazepam)、巴比妥酸鹽、氯瑞唑(loreclezole)、[3H]-蠅蕈醇(muscimol)或3α，20α-孕二醇(pregnanediol)的位點的位點，從而以治療學有用方式通過GABAA受體複合物改變氯化物的傳導(conductance)而起作用。
此外，本發明涉及化學式I的3H、35S、36Cl、14C和125I放射性同位素標記的化合物及其作為放射性配體用於其在GRC上的結合位點的應用。
本發明的其它具體實施方式
和優點一部分將在隨後的描述中提出，以及一部分根據所描述的將變得顯而易見，或者可以通過本發明的實施而知曉。通過所附權利要求書中具體指出的要素和組合可實現並獲得本發明的具體實施方式
和優點。
應當理解，前面的一般描述和以下的詳細描述僅僅是示例性和解釋性的，並不是如同權利要求那樣限制本發明。


圖12-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯、α-[[(4-乙炔基苯基)-氨基]亞甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺、5α-孕烷(孕甾烷，pregnane)-3α-醇-20-酮、以及氯苯安定(克絡塞半，clonazepam)對結合在大鼠皮層中的0.2nM的[3H]氟硝安定的劑量反應(劑量響應，dose response)。
圖2在有和沒有30nM的2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯或100nM的α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺的情況下，5α-孕烷-3α，20α-二醇對結合在大鼠皮層中的2nM的[35S]TBPS的劑量反應。
圖32-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯、α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺以及γ-氨基丁酸對結合在大鼠皮層中的5nM的[3H]蠅蕈醇的劑量反應。
圖4在有和沒有300nM的2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯的情況下，氯瑞唑對結合在大鼠皮層中的0.2nM的[3H]氟硝安定的劑量反應。
圖5在有和沒有300nM的2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯的情況下，戊巴比妥(pentobarbital)對結合在大鼠皮層中的0.2nM的[3H]氟硝安定的劑量反應。
具體實施例方式
在一個具體實施方式
中，本發明提供了由化學式I 表示的取代烯胺酮或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-構成的組，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基以及取代或未取代的C1-10烷基；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m為0、1、2、3或4；其中條件是當R5為-OEt時，則R4不是滷素，並且化學式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亞甲基]-1，3-戊二酮。
在另一個具體實施方式
中，本發明提供了化學式Ia 表示的取代烯胺酮或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代(thio)、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基(亞硫醯基)、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、CH3O-、C3-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m為0、1、2、3或4。在以上化學式Ia的化合物的具體變形中，化合物是其中R5不是CH3CH2O-的化合物。
在一個方面，本發明提供了化學式Ib 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；
R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；和R18選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基；以及m為0、1、2、3或4。
在化學式I的化合物的另一方面，當R5是C1-10烷基氨基時，烯胺酮的立體化學是這樣的如以下化學式Ib所示，其中-NHR1與-COR5基團同位(形成順式結構)。

在化學式Ib的化合物的另一方面，基團-NHC1-20烷基選自-NHC2-10烷基。在另一方面，基團C2-10烷基是異丙基、丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-1-丁基和3-甲基-1-丁基。
在另一方面，本發明提供了包括化學式Ic 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R2選自由以下基團組成的組氫、甲基和乙基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10-烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基(亞硫醯基，sulfinyl)、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；
R18選自由以下基團組成的組C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；以及m為0、1、2、3或4。
在另一方面，本發明提供了包含化學式II 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；R19和R20每一個獨立地選自由以下基團組成的組滷素、氰基、硝基、滷代(C1-10)烷基、全滷代(C1-5)烷基、芳基、雜芳基、環烷基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、環烷基(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羥基、硫代、C1-10烷氧基和C1-10烷基硫醇；以及v和w每一個獨立地為0、1、2或3。
在又一個方面，本發明提供了包含有化學式III 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；以及m為0、1、2、3或4。
在另一方面，本發明提供了包含化學式IV
的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；R11為氫或為取代或未取代的C1-10烷基；m為0、1、2、3或4；以及n為0、1、2、3、4或5。
在又一個方面，本發明提供了包含化學式IVa
的化合物或藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R2選自由以下基團組成的組氫、甲基和乙基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；R11為氫或為取代或未取代的C1-10烷基；
R18選自由以下基團組成的組C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；以及m為0、1、2、3或4；而n為0、1、2、3、4或5。
在另一方面，本發明提供了包含化學式V 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；
每一個R19獨立地選自由以下基團組成的組滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基和環烷基，每一個是取代或未取代的；m為0、1、2、3或4；以及u為0、1或2。
在又一個方面，本發明提供了包含化學式Va 的化合物或藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；
R18選自由以下基團組成的組C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；以及m為0、1、2、3或4。
在又一個方面，本發明提供了包含化學式VI 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代的或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；
每一個R20獨立地選自由以下基團組成的組滷素、氰基、硝基、滷代(C1-10)烷基、全滷代(C1-5)烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羥基、硫代和C1-10烷氧基，以及m和p每一個獨立地為0、1、2、3或4。
在上述化合物的一種變形中，R8選自由以下基團組成的組C1-10烷基、滷素和C1-10烷氧基；並且R6、R7、R9和R10為氫。在上述化合物的另一個變形中，R3選自由以下基團組成的組甲基、三氟甲基和氯；並且m為0。
在一個
具體實施例方式
中，本發明提供了一種藥物組合物，包含化學式I 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，以及一種選自賦形劑和助劑的藥學上可接受載體，其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17每一個獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的，或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4；前提條件是當R5為-OEt時，則R4不是滷素，並且化學式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亞甲基]-1，3-戊二酮。
本發明也提供了上述化合物及其藥學上可接受鹽，其中化合物以單個立體異構體和立體異構體的混合物存在。另外，本發明提供了上述化合物的藥物組合物，其中該組合物被配製用於口服給藥、腸道外給藥(parentaral)、靜脈內給藥(intraavenous)、經過皮膚給藥、舌下給藥、肌內給藥、直腸給藥、鼻內給藥、眼內給藥或皮下給藥。
在又一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，包括每一種以上的化合物和選自賦形劑和助劑的藥學上可接受的載體。
在另一方面，本發明提供了一種用於治療受GABAA受體複合物調節的CNS障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以化學式I
的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中每一個變量為如上所定義的。在上述方法的一個變形中，CNS障礙是一種焦慮性障礙。在另一變形中，CNS障礙是驚厥。在另一種變形中，CNS障礙是失眠症。在又一變形中，CNS障礙是抑鬱症或雙相型障礙。在又一變形中，CNS障礙是慢性或急性疼痛。在另一變形中，CNS障礙是神經官能症。在一種具體變形中，CNS障礙是停藥所引起的驚厥。在又一具體變形中，CNS障礙是恐懼症。在上述方法的另一變形中，CNS障礙是一種驚恐障礙。
在上述方法的一個變形中，CNS障礙是廣泛性焦慮症。在另一變形中，CNS障礙是強迫症(obsessive-compulsive disorder)。在又一個變形中，CNS障礙是創傷後和急性應激障礙。在另一變形中，CNS障礙是偏頭痛。在該方法的一具體變形中，CNS障礙是雙相型躁狂障礙(bipolar manic disorder)、或認知功能障礙。在上述方法的一具體變形中，CNS障礙選自由焦慮和應激相關性障礙、抑鬱和其他情感障礙、癲癇症和其他熱驚厥障礙、失眠症和相關的睡眠障礙、急性和慢性疼痛以及咳嗽構成的組。
在另一方面，本發明提供了用於治療與學習和記憶相關的障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以上述化學式I的化合物的步驟。在該方法的一個變形中，與學習和記憶相關的障礙選自由輕度認知損害、年齡相關性認知功能減退、老年痴呆症、阿爾茨海默病、涉及復發性失眠的睡眠障礙構成的組。在另一變形中，涉及復發性失眠的睡眠障礙選自由發作性睡病和特發性睡眠過度構成的組。在又一變形中，本發明提供了一種方法，其中化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽是通過結合至不同於結合[3H]氟硝安定、巴比妥酸鹽、氯瑞唑、[3H]-蠅蕈醇或3α，20α-孕二醇的位點的位點，從而以藥學有用方式通過GABAA受體複合物改變氯化物的傳導而起作用。在又一個方面，本發明提供了一種用於治療受GABAA受體複合物調節的CNS障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以化學式I的化合物。
α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體調節劑本發明也涉及以下發現用化學式I-VI表示的某些取代烯胺酮能夠用作α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體(nAChR)的新的調節劑。本發明涉及通過給予有效量的本發明所述的化學式I-VI的化合物來治療對哺乳動物中乙醯膽鹼對α7 nAChR的作用增強敏感的障礙。因此，作為α7 nAChR配體的本發明的化合物可用於治療和/或預防各種各樣的中樞神經系統障礙。這樣的障礙包括神經變性病、老年痴呆症和精神分裂症。本發明的另一方面涉及化學式I-VI的化合物作為通過α7 nAChR調節的乙醯膽鹼-促進的一價和二價陽離子通量的增強劑的應用。另外，本發明的一個方面提供了一種用於治療對通過nAChR調節的乙醯膽鹼-促進的一價和二價陽離子通量增強敏感的障礙的藥物組合物，包含有效量的在與一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑的混合物中的化學式I-VI的化合物。
在一個方面，本發明提供了一種用於治療受nAChR複合物調節的CNS障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以化學式I 的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其中
R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；並且m是0、1、2、3或4。
在另一方面，本發明提供了一種用於治療神經變性障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以有效量的化學式I-VI的化合物。在又一方面，本發明提供了一種治療老年痴呆症的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以有效量的化學式I-VI的化合物。在另一方面，本發明提供了一種治療精神分裂症的方法，包括給予需要這樣的治療的以有效量的化學式I-VI的化合物。在又一個方面，本發明提供了一種治療認知功能障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以有效量的化學式I-VI的化合物。在另一方面，本發明提供了一種用於通過抑制一價和二價陽離子傳導通過調節上述化學式I-VI的化合物作用的位點來治療與學習與記憶相關的障礙(如輕度認知損害、年齡相關認知功能減退、老年痴呆症、阿爾茨海默病)的方法。
化學式I-VI的化合物包括2-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亞甲基]苯丙酸乙酯；2-氯-5-硝基-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亞甲基]苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(環己基氨基)亞甲基]-β-氧代苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-溴苯基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-甲氧基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(3-氯-4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；α-[(苄基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；β-氧代-α-[(2-苯基乙基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯；
β-氧代-α-[(3-苯基丙基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯；β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯；2-氯-α-[(3-苯基丙基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(3，3-二苯基丙基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-溴-α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-甲基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-硝基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-乙氧基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-甲氧基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-甲基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-丁基苯基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-異丙基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-2-甲基β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-N-乙基-α-[(異噁唑基-3-氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；α-[(4-乙炔基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙醯胺；2-氯-α-[(異噁唑基-3-氨基)亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(1，2，4-三唑基-4-氨基)亞甲基]-苯丙醯胺α-[(4-乙炔基苯基)氨基亞甲基]-2-氟-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-乙炔基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙醯胺；以及
2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(吡嗪基)氨基]-苯丙醯胺。
對於在醫藥中的應用而言，化學式I-VI的化合物的鹽是藥學上可接受的鹽。然而，其他的鹽可以用於根據本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的製劑中。本發明的化合物的合適藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如可以通過將根據本發明的化合物的溶液與藥學上可接受的酸(如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液加以混合而形成。此外，如果本發明的化合物帶有酸性部分，則其合適的藥學上可接受的鹽可以包括鹼金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽例如季銨鹽。用於製備藥學上可接受的鹽及其製劑的標準方法在本領域中是眾所周知的，並且被披露在各種參考文獻中，包括例如，「RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy」，A.Gennaro，ed.，20thedition，Lippincott，Williams Wilkins，Philadelphia，PA。
在其範圍內，本發明包括上述化學式I-VI的化合物的前藥。通常，這樣的前藥是化學式I-VI的化合物的功能衍生物，其在活的有機體內容易轉化為所需的化學式I-VI的化合物。用於選擇和製備合適的前藥衍生物的傳統工序描述在例如Design of Prodrug，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
當根據本發明的化合物具有至少一個不對稱中心時，則它們相應地可以以對映異構體存在。當根據本發明的化合物具有兩個或多個不對稱中心時，則它們可以作為非對映異構體另外存在。應當理解，所有以任何比例存在的這樣的異構體及其混合物都包含於本發明的範圍內。
「病症」是指動物的任何不健康狀況或可能由對動物的治療引起的任何不健康狀況。由治療引起的疾病的實例包括例如可能導致一種或多種副作用的療法。
「滷素」或「滷代」是指氟、溴、氯和碘。有用的滷素包括氟、氯、溴以及碘。
「烷基」是指具有所述碳原子數的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族自由基。烷基可以包括雜原子，如插入烷基的鏈內或鏈上的氧、氮或硫。有用的烷基包括直鏈和支鏈的C1-20烷基。在一個方面，本發明的烷基包括C5-20烷基。典型的C5-20烷基包括正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基。烷基還可以用另外的基團表示，如「芳烷基」，如苄基。參見下文。
「芳基」可以是單環、雙環或多環體系，其中每個環是芳香性的，或當稠合或連接至一個或多個環時形成多環的環體系。芳基環也可以與非芳香環稠合。芳基環也可以含有雜原子而形成雜芳環。有用的芳基是C6-14芳基，尤其是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、蒽基、茚基和二苯基(聯苯基)。
「芳基烷基」或「芳烷基」包括用任何上述C6-10芳基取代的任何上述的C1-20烷基。同樣地，當C1-10烷基被芳基取代時，則取代的C1-10烷基也可以表示芳基烷基或芳烷基(或雜芳基烷基等...)。有用的芳烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。當組合基團如芳基烷基或芳烷基被表示時，則該基團被連接在後者或最後表示的基團上。例如，「芳基C1-10烷基」例如苄基，被連接於如芳基C1-10烷基-或苄基-這裡表示的鍵上。
有用的環烷基烷基包括用任何前述環烷基取代的任何上述的C1-20烷基。環烷基也可以包含在環中的一個或多個雜原子。有用的環烷基烷基的實例包括環己基甲基和環丙基甲基。
有用的滷代甲基包括用一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的C1-20烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1，1-二氟乙基。全滷代烷基包括，例如，三氟甲基和五氟乙基。
有用的羥烷基包括用羥基取代的C1-20烷基，包括羥甲基、1-和2-羥乙基以及1-羥丙基。
有用的烷氧基包括上述C1-20烷基中的一個的氧取代。這樣的烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
有用的烷硫基包括上述C1-20烷基中的一個的硫取代，包括，例如，硫代甲基、硫代丁基、癸基硫代和十六烷基硫代。
「氨基」是-NH2。烷基氨基和二烷基氨基，例如，包括基團-NHR12和-NR12R13，其中每一個R12和R13獨立地為取代或未取代的C1-20烷基。這樣的基團的實例包括-NHMe、-NHEt、-NH環己基、-NHCH2苯基、-N(Me)2等。有用的二烷基氨基烷基包括任何上述每一個取代或未取代的C1-10烷基。另外，取代的氨基可以包括，例如-NHMe、-NHEt、-NH環己基、-N(Me)2等，以及-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCONHMe等。
「亞氨基」是指基團-C(N＝)-，其可以連接至另一配體如-NRaRb或-ORa基團例如以分別形成-C(＝N)NRaRb或-C(＝N)ORa。
有用的烷基硫醇基團包括用-SH基團取代的任何上述C1-10烷基。
「羰基」是指基團-C(O)-，其可以連接至另一配體如-NRaRb或-ORa基團例如以分別形成-C(O)NRaRb或-C(O)ORa。羰基的其他實例包括羧基、醛、醯基滷或酮。羧基是-COOH。
「雜環」是指飽和或部分不飽和的3-7元單環或7-10元雙環的環體系，其由碳原子和1～4個獨立地選自O、N和S的雜原子構成，其中N和S雜原子可以任選被氧化，氮原子可以任選被季銨化，並且包括任何雙環基團，其中任何上面定義的雜環與苯環稠合，並且其中如果所得的化合物是穩定的，則雜環可以在碳或氮原子上被取代。實例包括但不限於吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉等。
「雜芳基」是指總體不飽和的5和6元單環、或9和10元雙環體系，例如，其由碳原子和1～4個獨立地選自O、N和S的雜原子構成，其中N和S雜原子可以任選被氧化，氮原子可以任選被季銨化，以及包括任何雙環基團，其中任何上面定義的雜環與苯環稠合，並且其中如果所得的化合物是穩定的，則雜環可以在碳或氮原子上被取代。實例包括但不限於噻吩、苯並噻吩、咪唑、吡啶、嘧啶、喹啉、萘啶、嘌啉等。雜芳基團可以是取代或未取代的。
「取代的或未取代的」是指基團可以僅僅由氫取代基(未取代的)構成或可以進一步包括一個或多個(沒有另外指明的)非氫取代基(取代的)。例如，叔丁基可以是用甲基取代的丙基的實例。取代基的實例包括但不限於(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、醯胺基、氨基、芳基、氨基甲醯基、羰基、環烷基、酯基、滷代、雜芳基、氧代、羥基或硝基，只要化合價允許，其中的每一個也可以是取代或未取代的。R1～R20上的任選取代基包括任何一個或多個上述的滷素、氰基、硝基、滷代(C1-20)烷基、全滷代(C1-20)烷基、芳基、環烷基、(C1-20)烷基、芳基(C1-20)烷基、環烷基(C1-20)烷基、羥基(C1-20)烷基、氨基(C1-20)烷基、烷氧基(C1-20)烷基、氨基、羥基、硫代、烷氧基和(C1-20)烷基硫醇基團。在一個方面，優選的任選取代基包括滷素、(C1-6)烷基、滷代(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、C1-210烷氧基和氨基。
「異構體」是指任何具有相同分子式但在性質或連接順序或空間原子排列上具有差異的化合物。這樣的異構體的實例包括，例如，雙鍵的E型和Z型異構體、對映異構體以及非對映異構體。本發明用「波浪線」表示鍵的化合物用於包括如下所示的雙鍵的單個異構體和/或兩種異構體。
「前藥」是指在活的有機體內可以代謝地轉化成本發明化合物的化合物。例如，本發明化合物的前藥可以具有或不具有如同激動劑的生物學活性。前藥的實例在本領域是已知的。前藥的實例提供於T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，該兩篇文獻的內容結合於此作為參考。前藥也可以認為是本發明化合物的類似物或衍生物。
本發明化合物的製備可以利用有機合成領域的已知標準方法來進行。利用具有官能團的化合物的反應轉化可以在具有官能團(可以被保護)的化合物上進行。「被保護的」化合物或衍生物是指這樣的化合物的衍生物，其中一個或多個反應位點或部位或官能團用保護性基團保護加以阻斷。保護的衍生物在製備本發明化合物或其自身中是很有用的，保護的衍生物可以是生物活性試劑。列有合適保護基團的綜合性教導的實例可以在T.W.Greene，ProtectingGroup in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley Sons，Inc.1999中找到。
化學式II和III的化合物的合成見圖解1。其中R5＝OEt的化合物2可以從Acros公司商購獲得。其中R5＝OMe的化合物2可以根據Navarro-Vazquez et al.，J.Org.Chem.2002，67(10)，3220製備自二甲胺和丙酸甲酯製得。相應的醯胺可以如Nuvole，A.et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1989，1007-1011和Dabrowski，J.et al.，Tetrahedron，1976，32，1025-1029所述進行製備。
圖解1 中間體3也可以如圖解2所示進行製備圖解2 其中R5＝烷基，化合物5可以根據Collins，J.L.et al.，US6,498,174或通過利用Atkins，R.J.，et al.，Organic Process Research Development 1997，1，185-197或Popic et al.，Synthesis 1991，195-198的方法進行製備。對於R5＝烷氧基，化合物5根據Oikawa，Y.et al.，J.Org.Chem.1978，43(10)，2087-2088的方法進行製備。對於R5＝NMe2，化合物3通過使用Grohe，K.的美國專利4,699,992的方法製備自2(R5＝NMe2)。其中R5＝氨基或烷氧基的化合物5如圖解3所示進行製備，由Meldrum酸(6)開始，合成醯基Meldrum酸(7)Yamamoto，Y.et al.，Chem.Pharm.Bull.1987，35，1860-70；醯基Meldrum酸與胺的反應Andrews，I.P.et al.，Tetrahedron Lett.1995，36(42)，7743-46；Pak，C.S.et al.，Synthesis 1992，1213-1214；Moya，P.et al.，J.Org.Chem.1998，63，8530-35。
圖解3
醯胺(12，圖解4)也可以如上面的圖解3(R14OH＝叔丁醇)製備自相應的叔丁基酯(10)。叔丁基酯與三氟乙酸在茴香硫醚存在的情況下反應得到酸(11)。然後，利用用於形成醯胺鍵的標準方法(氯甲酸異丁酯和三乙胺；羰基二咪唑，二環己基碳二醯亞胺等)。
圖解4 體外結合分析試驗1[35S]TBPS結合分析試驗。在斷頭術和冰上解剖後立即從雄性Sprague-Dawley大鼠移取皮層。如先前所述(Gee，Mol.Pharmacol.30218-225，1986)製備用於結合分析試驗的P2均漿(homogenate)。用特氟隆塗覆的研杵將該組織在0.32M的蔗糖(J.T.Baker ChemicalCo.，Phillipsburg，NJ，USA)中均質化，接著以1,000Xg離心10min。收集上清液並以9,000Xg離心20min。將所得P2球團再次懸浮在含有200mM的NaCl(J.T.Baker)的冰冷50mM的磷酸鈉鉀(J.T.Baker)緩衝液(pH＝7.4)中並立即用於結合分析試驗。在有或沒有5μM的GABA(Sigma Chem.Co.，St.Louis，MO)的情況下用100μL的組織均漿(10％w/v)培養2nM濃度的[35S]TBPS(86Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，MA，USA)，並將5μL的測試藥等分試樣溶於二甲亞碸(Sigma Chem.Co)(在所有的分析試驗中使用的溶劑≤10μL)中。在所使用的濃度(≤1％)下，二甲亞碸對特定[35S]TBPS結合沒有影響。所有分析試驗用含有200mMNaCl的50mM磷酸鈉鉀緩衝液(pH＝7.4)補充至1ml的最終體積。非特定結合被定義為在2μM TBPS(NEN，Boston，MA)存在的情況下的結合，並且佔總結合的～30％。在25℃下經過90min穩態培養後通過玻璃纖維濾紙(no.32；Schleicher Schuell，keene，N.H.)快速過濾而終止分析試驗。濾紙結合的放射性通過液體閃爍分光光度測定法進行定量。通過非線性回歸(GraphPad，Inc.，SanDiego，CA)評價數據而獲得IC50(出現放射性配體的半最大抑制時的濃度)值。
電生理學檢測1培育了17～19天妊娠晶胚的懷孕Sprague-Dawley大鼠，通過頸椎脫位(cervical dislocation)致死。在無菌條件下取出晶胚，並迅速切除大腦，然後放置於環境室溫(18～22℃)下的Hank平衡鹽溶液(HBSS，Gibco)中。將海馬(hippocampi)切開取出並切碎成片段(～2mm3)，然後轉移到含有(以mM為單位)NaCl 116、KCl5.4、NaHCO326、NaH2PO41、CaCl21.5、MgSO41、EDTA 0.5、葡萄糖25、半胱氨酸1和木瓜蛋白酶20U/ml(Sigma)的酶溶液中，並在37℃、5％的CO2、100％的相對溼度下培養1hr。將組織片段在含有1mg/ml的牛血清清蛋白(BSA)和1mg/ml的卵類粘蛋白(都來自Sigma)的HBSS中進行清洗。將組織轉移到另外一份3～4ml的這種溶液中，並利用火拋光(fire-polishing)巴斯德吸液管輕微地搗碎成單細胞懸浮液。將該單細胞懸浮液在含有10mg/ml BSA和10g/ml卵類粘蛋白的5ml HBSS上分層並以100Xg離心10min。棄去上清液並將細胞再懸浮在3～4ml的無穀氨醯胺的基本培養基(MEM，Gibco)中，其中該基本培養基補加有熱失活的牛胚胎血清(5％v/v Gibco)、熱失活馬血清(5％v/v Gibco)、鏈黴素和青黴素(分別為50μg/ml和5000i.u./ml)、穀氨醯胺和葡萄糖(最終濃度分別為2mM和20mM[Gibco和BDH])。將約1～2×105個細胞沉積在35mm(Falcon「Primaria」)的組織培養皿上，其中每個培養皿含有～1ml的富含血清的MEM。將該培養皿保持在37℃、5％的CO2和100％的相對溼度下直至用於電生理研究。非神經元件的背景增殖在初始分裂後7天用胞嘧啶阿拉伯糖苷(10μM，Sigma)抑制48小時。
誘發膜電流的本發明化合物被利用膜片鉗(patch-clamp)技術的全細胞結構由海馬神經元標記。神經元被利用List電子L/MEPC-7前置轉換器(converter head stage)和放大器夾在-60mV而加電壓。細胞用含有(以mM為單位)NaCl 140、KCl 2.8、MgCl22、CaCl21和HEPES-NaOH 10(pH 7.2)的外部(電解)記錄溶液進行灌注。河豚毒素(TTX，0.3μM)被包括在該記錄溶液中以抑制突觸活性。外部溶液(external solution)通過Watson-Marlow循環泵經由連接於塑料插管(尖端直徑為1mm)的非消毒管道傳遞。輸入插管被安裝在Prior顯微操縱器上，並且處於所研究的細胞附近(＜1mm)。電解液(bath solution)經由用柔性管道連接至水族箱抽吸泵的19G針管從培養皿回收。記錄電極用包括(以mM為單位)CsCl或KCl 140、MgCl22、CaCl20.1、EGTA 1.1(游離Ca2+為～10-8M)、HEPES-NaOH 10和ATP-Mg2+2的內部溶液(internalsolution)填充。記錄電極在Narishige PB7兩級電極拆卸器(electrodepuller)上由玻璃血細胞比容管(Kimble鹼石灰管73811)製成。將電極用「Sylgard」(Dow Corning)在尖端的100μm內進行塗覆，並在使用之前馬上用火拋光。利用Picospritzer II設備(General ValveCorporation)通過壓力噴射(1.4Kpa、10～80msec、0.1～0.033Hz)將化合物從改進的記錄吸液管尖端局部施加至電壓夾緊神經元的體細胞。利用Leitz顯微操縱器(micromanipulator)將含有化合物的吸液管置於細胞的0.1mm範圍內。顯微鏡和顯微操縱器全都安裝在放置在法拉第箱內部的無振動隔絕空氣的工作檯上(Wentworth)。化合物-誘導的全細胞電流在存儲示波器(Tektonix2212)上被監測、在數字脈衝編碼調製(響應頻率14kHz，Sony PCM701)之後被記錄，並在多軌跡(電動)筆圖表記錄儀(響應頻率0.5kHz)上被顯示。除了本發明的化合物之外，所有的藥物經由傾注系統(superfusion system)施加至細胞。化合物誘導的全細胞電流在其峰值時被測定。存在藥物的響應表示為不存在(對照)藥品的響應的算術平均值±SEM。
電生理學分析2利用具有L-穀氨醯胺而沒有丙酮酸鈉(Irvine Scientific #9031，Irine CA)並且補充了10％牛胚胎血清(Irvine Scientific #3000)、10U/ml潮黴素B(Calbiochem #400051)以及由100μg/ml鏈黴素硫酸鹽、0.25μg/ml兩性黴素B、100單位/ml青黴素G(Gibco15240-096，Gaithersburg MD)組成的抗生素混合物的Dulbecco’sModified Eagle’s培養基在37℃和5％的CO2下將GABAA亞基轉染的HEK細胞進行培養。細胞經過用pH值為7.4的磷酸鹽緩衝鹽溶液(PBS)衝洗兩次，並且當匯集率(confluency)達到～90％時利用在PBS中的胰島素(胰蛋白酶)/EDTA溶液(0.5mg/ml胰島素、0.2mg/ml EDTA，Irvine Scientific #9342)提取(lift)一次。
將GABAA亞基轉染的HEK細胞在載玻片上生長至～70％的匯集率。接著將細胞轉移到連續用胞外鹽水灌注的電解槽中。胞外培養基含有145mM NaCl、3mM KCl、1.5mM CaCl2、lmM MgCl2、5.5mM D-葡萄糖和10mM HEPES，pH為7.4，摩爾滲透壓濃度為320～330mosM。在室溫下使用全細胞膜片鉗技術進行記錄。膜片吸液管溶液含有147mM N-甲基-D-葡萄糖胺鹽酸鹽、5mM CsCl、5mMK2ATP、5mM HEPES、1mM MgCl2、0.1mM CaCl2和1.1mM EGTA，pH為7.2，摩爾滲透壓濃度為315mosM。吸液管對電解液的電阻一般為3～5兆歐。細胞被電壓夾緊在-60mV並且氯化物的平衡電勢為約0mV。將藥物溶解在胞外介質中並通過局部灌注迅速施加至細胞。馬達驅動的多通道轉換系統在約20ms內交換溶液。
體內藥理學抗驚厥檢測在這些研究中使用了成年雄性非瑞士(NSA)小鼠(25～30g)。確定了對苦味毒(picrotoxin)引起的熱驚厥的峰值抗驚厥作用的時間。在注射藥物(30mg/kg i.p.)之後直至60min，在不同時間點向小鼠注射苦味毒(3.15mg/kg s.c.)，並將觀察到最大保護的時間定義為峰值作用時間。每劑測試藥物用於6隻動物。在給予米特臘唑(metrazol)(85mg/kg)、(+)-荷包牡丹鹼(bicuculline)(2.7mg/kg)、或苦味毒(3.15mg/kg)、或賦形劑(0.9％的鹽水5μl/g體重)的CD97劑量之前，在峰值作用時間用不同劑量的溶解在DMSO或賦形劑(DMSO 5μl/g體重)的藥物注射(i.p.)小鼠。在注射之後，立即對小鼠進行45～60min時間期的觀察。記錄具有強直性/陣攣性驚厥動物的數目。
Vogel衝突實驗把成年大鼠隨機分組，每組6隻白鼠。所有動物被不給水過夜(16hr)。在口渴期間，食物可自由獲取。在注射(i.p.)測試藥物、對照藥物(安定)或賦形劑對照後30min，將大鼠放置在包含連接至液耗儀電路一側的不鏽鋼底部的方形樹脂玻璃盒中。在液耗儀電路的另一側連接以使飲水管延伸進樹脂玻璃盒中的方式放置的水瓶。當受檢者從水瓶喝水時，電路閉合，並且在記錄下7次舔舐後在管上給予電擊。記錄在10min的時間段內舔舐的次數。
明-暗轉換(Light-dark transition)使用雄性NSA小鼠(25～30g)。儀器由一個開蓋盒子構成，其中開口盒子用底平面上有孔的隔板分隔成較小區域和較大區域。小隔間被塗黑而大隔間塗白。白色隔間用白光照明，而黑色隔間用紅燈照明。在3min的測試時間段內，記錄在白光隔間內花費的時間和在兩個隔間內轉換的次數。以2mg/kg給予(i.p.)安定。
實施例12-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯在室溫下攪拌3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(4.68g，32.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(12mL，8.9g，69mmol)的混合物，並在5min內加入在30mL甲苯溶液中的2-氯苯甲醯氯(5.72g，32.7mmol)。將形成的黃色溶液置於85～90℃的油浴中。3h之後，將形成的混合物進行過濾並用甲苯(4×25mL)洗滌固體。集中的甲苯洗滌物用水(3×50mL)和鹽水(1×30mL)加以萃取、乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮。濃縮黑色濾液並用己烷(100mL)將油狀殘餘物搗碎。通過過濾分離形成的固體並用己烷(25mL)洗滌。將粗產物溶解於最小體積的EtOAc中並添加到柱直徑為5cm的16.5cm的快速矽膠柱中。用100％的EtOAc洗脫後獲得在用己烷搗碎後固化的油狀物。固體重5.68g(62％)，熔點為70～71.5℃。
通過利用上述方法製備以下化合物4-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-4-氟-3-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為104.5～106.5℃；
α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，用4∶1的己烷/EtOAc快速(急驟)層析分離後呈油狀物；2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-5-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯(03DJH60B)；α-[(二甲基氨基)亞甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯，快速層析分離後呈油狀物；2-溴-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；以及α-[(二甲基氨基)亞甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯。
實施例22-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯將2-氯苯甲醯乙酸甲酯(Acros；266mg，1.25mmol)和N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(161mg，1.35mmol)的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌2星期。然後，反應在真空中濃縮，並將殘餘物在矽膠上吸附和層析分離。用3∶1的EtOAc/己烷洗脫後，獲得呈黃色固體的193mg標題化合物。
實施例32-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯2-氯苯甲醯乙酸1，1-二甲基乙酯。將在17mL甲苯中的5-(2-氯苯甲醯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(539mg，1.91mmol)溶液用0.6mL(465mg，6.27mmol)的2-甲基-2-丙醇處理，並在80～85℃加熱。4.5h後，使反應冷卻並在真空下濃縮。粗產物在2g快速矽膠上吸附並加入到直徑為2cm的22.5cm的快速矽膠柱中。用9∶1的己烷/EtOAc洗脫後獲得油狀的416mg(86％)β-酮酯。
2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯。將2-氯苯甲醯乙酸1，1-二甲基乙酯(87mg，0.342mmol)和N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(50μL，45mg，0.375mmol)在1mL的甲苯中進行攪拌。6天後，反應在真空下進行濃縮並將殘餘物進行快速層析分離。用1∶1的己烷/EtOAc洗脫後，得到靜置時固化的呈油狀的61mg(58％)標題化合物，熔點為97～99℃。
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯。將在1mL甲苯中的2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯(25.5mg，0.082mmol)溶液用一部分以固體加入的4-碘苯胺(17.9mg，0.082mmol)處理。攪拌整夜後，將反應在真空下濃縮並將殘餘物在矽膠上吸附，然後加入到直徑為2cm的19.5cm的快速矽膠柱中。用5∶1的己烷/EtOAc洗脫後，獲得呈固體的標題化合物。
實施例42-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺5-(2-氯苯甲醯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮。將在50mLCH2Cl2中的4-(二甲基氨基)吡啶(33.96g，278mmol)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20.0g，139mmol)溶液在冰鹽浴上冷卻到-10℃。將在20mL CH2Cl2中的2-氯苯甲醯氯(29.2g，167mmol)溶液用滴液漏鬥在1h內逐滴地加入。攪拌冷卻1h後，使反應升溫至室溫並再攪拌3h。然後用10％的HCl水溶液(200mL)和200mL鹽水萃取所得的橙黃色溶液。用MgSO4乾燥後，過濾混合物並在真空下除去溶劑。所得的橙色油狀物用己烷(3×50mL)搗碎，獲得20g呈黃色固體的標題化合物。
2-氯-β-氧代-N-丙基苯丙醯胺。將在100mL甲苯中的5-(2-氯苯甲醯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(2.06g，7.30mmol)懸濁液藉助於注射器用逐滴加入的純丙胺(550μL，395mg，6.70mmol)進行處理。然後反應在80～90℃加熱4h。一旦冷卻到室溫，反應被濃縮至幹。殘餘物被吸附在快速矽膠上，並加入到直徑為5cm的19cm的快速矽膠柱中。用4∶1的己烷/EtOAc洗脫後，獲得851mg(53％)呈黃色油狀的標題化合物。
2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-N-丙基苯丙醯胺。將在5mL CH2Cl2中的789mg(3.29mmol)的2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺溶液藉助於注射器用逐滴加入的純N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(450μL，402mg，3.38mmol)進行處理。使反應攪拌整夜，然後在真空下濃縮。用2％的MeOH/CH2Cl2快速層析(5cm柱中的11cm)洗脫，獲得756mg(79％)呈黃色泡沫狀的標題化合物。用己烷搗碎得到黃色固體，熔點為76～78℃。
2-氯-β-氧代-N-丙基-α-[[[(4-三氟甲基)苯基]氨基]亞甲基]-苯丙醯胺。向2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-N-丙基苯丙醯胺(63.5mg，0.215mmol)中加入4-(三氟甲基)苯胺(27μL，34.6mg，0.215mmol)和甲苯(3mL)。將混合物加熱回流3h。一旦達到室溫，反應在真空下進行濃縮。殘餘物被吸附在快速矽膠上，並加入到直徑為2cm的20cm的快速矽膠柱中。用6∶1的己烷/EtOAc洗脫後，獲得57mg呈固體的所需產物，熔點為96～97.5℃。
利用上述方法製備了以下化合物5-(2-氯-4-氟-3-甲基苯甲醯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，用己烷搗碎後為橙黃色固體；2-氯-β-氧代-N-丙基苯丙醯胺，用4∶1的己烷/EtOAc層析分離後為淺黃色油狀物；
2-氯-N-乙基-β-氧代-苯丙醯胺，用4∶1的己烷/EtOAc層析分離後為淺黃色油狀物；4-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺，用1.5∶1的己烷/EtOAc層析分離後為淺黃色固體；2-氟-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺，用1.5∶1的己烷/EtOAc層析分離後為淺褐色油狀物；2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-N-乙基-β-氧代-N-苯丙醯胺，用2.5％的MeOH/CH2Cl2層析分離後為淺黃色固體，熔點為97.5～100℃；2，2-二甲基-5-(2-甲基苯甲醯基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮，用己烷搗碎後為橙紅色半固體；2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺，用2∶1的己烷/EtOAc層析分離後為淺黃色油狀物；2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺，用2∶1的己烷/EtOAc層析分離後為淺黃色油狀物；α-[(二甲基氨基)亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺，用2.5％的MeOH/CH2Cl2層析分離後為淺黃色油狀物；α-[(二甲基氨基)亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺，用2.5％的MeOH/CH2Cl2層析分離後為淺黃色油狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.97(br s，1H)，7.29～7.14(m，5H)，4.16(dd，2H，J＝5.3，2.5Hz)，3.03(br s，6H)，2.31(s，3H)，2.20(t，1H，J＝2.5Hz)；2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；
2-氯-N-乙基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.96(d，1H，J＝12.2Hz)，9.52(br s，1H)，7.66(d，1H，J＝12.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(d，1H，J＝7.9Hz)，7.41(dt，1H，J＝7.6，1.5Hz)，7.37(dt，1H，J＝7.4，0.7Hz)，7.31(d，1H，J＝7.4，1.7Hz)，6.66(d，2H，J＝8.6Hz)，3.46(br s，2H)，1.29(t，3H，J＝7.3Hz)；α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-丙基-苯丙醯胺，用7∶1的己烷/EtOAc層析(Rf0.36)分離，熔點為160～161.5℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.90(d，1H，J＝12.6Hz)，9.73(brs，1H)，7.77(d，1H，J＝12.5Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.36(dt，1H，J＝7.5，1.4Hz)，7.29～7.25(m，2H)，7.21(d，1H，J＝6.3Hz)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，3.40(q，2H，J＝6.5Hz)，3.07(s，1H)，2.32(s，3H)，1.69(sextet，2H，J＝7.3Hz)，1.04(t，3H，J＝7.4Hz)，C22H22N2O2的分析理論值C，76.28；H，6.40；N，8.09。實驗值C，76.09；H，6.45；N，7.91；α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺；α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[[(1-氮雜雙環[3.3.0]辛基)-1-氨基]亞甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺，用5∶1的己烷/EtOAc層析(Rf 0.34)分離，熔點為110.5～113℃；2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氟苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺，熔點為95～96℃；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(吡嗪基)氨基]-苯丙醯胺，用2％的MeOH/CH2Cl2層析分離(Rf 0.6)後，是熔點為134.5～137℃的白色固體；2-氯-α-[(異噁唑基-3-氨基)亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺，用1％的MeOH/CH2Cl2層析分離後，是熔點為116.5～118.5℃的白色固體；2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(1，2，4-三唑基-4-氨基)亞甲基]-苯丙醯胺，從甲苯中沉澱出白色固體並用甲苯洗滌兩次，熔點為189.5～190℃；2-氯-N-乙基-α-[(異噁唑基-3-氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺，用2％的MeOH/CH2Cl2層析分離(Rf0.7)後，是熔點為139～140℃的白色固體；以及2-氯-α-[(4-乙炔基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙醯胺，用8∶1的己烷/EtOAc層析分離(Rf 0.25)後，是熔點為155～156℃的乳白色固體。
實施例52-氯-α-[[(3-氯-4-氟苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯將在1mL EtOH中的2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(50mg，0.177mmol)溶液用純3-氯-4-氟苯胺(25.8mg，0.177mmol)處理。在室溫下攪拌直至通過TLC完成後，將反應在真空下濃縮。殘餘物進行快速層析分離(1∶1 EtOAc/己烷)，得到42.6mg(63％)熔點為96～102℃的白色固體產物。1H NMR(400MHz，CDCl3，9∶1的烯烴異構體比率，給出了主要異構體的NMR)δ12.66(d，1H，J＝12.8Hz)，8.50(d，1H，J＝13.2Hz)，7.37～7.16(m，7H)，4.01(q，2H，J＝7.1Hz)，0.93(t，2H，J＝7.1Hz)。
實施例62-氯-β-氧代-α-[[(4-苯基丁基)氨基]亞甲基]-苯丙酸乙酯將在1mL EtOH中的4-苯基丁胺(24.5mg，0.164mmol)溶液用固體2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(46.5mg，0.165mmol)處理。在室溫下攪拌5min之後，將反應在真空下濃縮，並使殘餘物進行快速層析分離(直徑為2cm的10cm的矽膠柱；用100％CH2Cl2洗脫)，得到60.4mg(96％)白色固體的標題化合物，熔點為90～92℃。通過1H NMR分析，化合物是4.5∶1雙鍵異構體的混合物。主要異構體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.06(br m，1H)，8.11(d，1H，J＝14.0Hz)，7.34～7.17(m，9H)，3.94(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(m，2H)，2.68(m，2H)，1.73(m，4H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。次要異構體1H NMR(CDCl3，400MHz)(僅僅給出從主要異構體轉移的峰)δ9.52(br m，1H)，8.17(d，1H，J＝9.4Hz)，3.89(q，2H，J＝7.1Hz)，0.77(t，3H，J＝7.1Hz)。
實施例72-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)苯基]氨基]亞甲基]-苯丙酸乙酯4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)硝基苯。將在10mL DMSO中的4-氟-1-硝基苯(2.82g，20.0mg)溶液藉助於注射器用逐滴加入的純1，2，3，4-四氫-1-氨基萘(3.0mL，3.08g，20.9mmol)進行處理。所得橙色溶液在室溫下攪拌。6天後，將反應混合物加入到冷水/EtOAc中。含水層用EtOAc(3×50mL)洗滌，並將集中的有機層用100mL0.7M的HCl水溶液、水和鹽水衝洗滌。乾燥(Na2SO4)後，過濾混合物，並在真空下除去溶劑。殘餘物用100mL的己烷搗碎，得到2.35g所期望的亮黃色固體產物。
4-(1，2，3，4-四氫萘-1-氨基)苯胺。將在115mL冰HOAc中的硝基化合物(1.06g，3.93mmol)懸濁液用分批加入的固體金屬Zn(1.32g，20.2mmol)處理。25min後，再加入1.14g Zn。30min後，過濾混合物。固體用HOAc(2×25mL)洗滌。然後，在真空下除去HOAc，將殘餘物在EtOAc和半飽和NaHCO3水溶液(各50mL)之間進行分配。分離出有機層，並用半飽和NaHCO3水溶液和鹽水各25mL洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾，並濃縮至幹。分離出的苯胺(891mg，95％)是空氣敏感性固體。
2-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)苯基]氨基]亞甲基]-苯丙酸乙酯。將在EtOH(10mL)中的2-氯-α-[(二甲基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(1.027g，3.65mmol)溶液中加入一部分為固體的4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)苯胺(869mg，3.65mmol)。室溫下攪拌4天後，形成的固體沉澱通過過濾分離，並用EtOH(3×10mL)洗滌。得到的黃綠色固體被吸附在快速矽膠上並進行柱層析。用6∶1的己烷/EtOAc洗脫得到黃色油狀物。用己烷搗碎後得到623mg(36％)熔點為118～121℃的黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，4.6∶1比率的烯烴異構體，給出了主要異構體的NMR)δ12.87(d，1H，J＝13.7Hz)，8.54(d，1H，J＝13.7Hz)，7.38～7.17(m，8H)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(d，2H，J＝8.7Hz)，4.63(m，1H)，4.04～3.94(m，4H)，2.90～2.74(m，2H)，2.01～1.80(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)。
按前述實施例所述製備以下化合物2-氯-α[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為128.5～133℃；
2-溴-α-[[(4-氟苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為83.5～84.5℃；α-[(苄基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，熔點為142～143.5℃；β-氧代-α-[(2-苯基乙基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯，熔點為131～133℃；β-氧代-α-[(3-苯基丙基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯，熔點為86～88℃；α-[(辛基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，熔點為88～89℃；α-[(辛基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，熔點為72～73℃；2-甲基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯，熔點為87～88℃；2-硝基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯，熔點為120～121.5℃；α-[[(4-氟苯基)氨基]亞甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為109～110℃；α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-2三氟甲基-苯丙酸乙酯，熔點為110～111℃；α-[[(4-甲氧基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯，熔點為80～83℃；2-氯-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯，熔點為91～92℃；
2-溴-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯，熔點為96～97℃；β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯，熔點為104～106℃；2-氯-α-[[(2-萘基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為121～122℃；2-氯-α-[[[(3，4-二亞甲氧基)苯基]氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為99～101℃；2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH133A；RMG 20062)。以雙鍵異構體23∶1的混合物製備，熔點為152～153℃。主要異構體的1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.65(d，1H，J＝13.1Hz)，8.58(d，1H，J＝13.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37～7.24(m，4H)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，4.01(q，2H，J＝7.1Hz)，0.93(d，3H，J＝7.1Hz)；2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯，熔點為159.5～160.5℃；2-氯-β-氧代-α-[[[(2-苯氧基)乙基]氨基]亞甲基]-苯丙酸乙酯，熔點為134.5～135.5℃；2-氯-α-[[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為82.5～85℃；2-氯-β-氧代-α-[[[(2-苯基氨基)乙基]氨基]亞甲基]-苯丙酸乙酯(05DJH151C)；2-氯-α-[[(4-羥基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為197.5～198.5℃；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為121.5～122.5℃；2-氯-α-[[(3-氯苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH110A)；2-氯-α-[[(2-氯苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH110A)；2-氯-α-[[(4-甲基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為106～108℃；2-氯-α-[[(4-甲氧基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為96～97℃；2-氯-α-[[(4-異丙基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為83～85℃；α-[[(4-丁基苯基)氨基]亞甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH108D)；2-氯-β-氧代-α-[[(4-三氟甲基苯基)氨基]亞甲基]-苯丙酸乙酯，熔點為127～131℃；2-氯-α-[[(4-乙基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為80～84℃；2-氯-α-[[[(4-甲基硫代)苯基]氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔點為127～128℃；2-氯-α-[[[4-(甲基亞磺醯基)苯基]氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，和2-氯-α-[[[4-(甲基磺醯基)苯基]氨基]-亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[[[(4-甲基硫代)苯基]氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯與1.5當量的3-氯過氧苯甲酸反應，得到相應的亞碸和碸的混合物，其通過層析(2％MeOH/CH2Cl2)分離；2-氯-α-[[(4-丙基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-β-氧代-α-[[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]亞甲基]-苯丙酸乙酯，熔點為98.5～103.5；以及α-[[(4-丁基苯基)氨基]亞甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯。
實施例82-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代苯丙酸將在CH2Cl2中的2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯(17.9mg，0.037mmol)溶液在0℃用茴香硫醚(17.5μL，18.5mg，0.15mmol)和三氟乙酸(35μL，52mg，0.454mmol)處理。反應在室溫下攪拌45min，並在真空下濃縮。殘餘物通過快速層析(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到13mg熔點為202.5～205℃的白色固體的酸。MS 450(M+Na+)100，428(M+)27。
實施例92-氯-N，N-二甲基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺向在1mL CH2Cl2中的2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙酸(43mg，0.10mmol)溶液中加入N，N』-二環己基碳二醯亞胺(21mg，0.10mmol)。混合物在冰浴中冷卻，並加入在THF中的50μL(0.10mmol)2M的二甲胺溶液。反應混合物在室溫下攪拌16h。通過過濾除去生成的DCU。濾液用水洗滌並蒸發至幹。通過柱層析(在CH2Cl2中的5％MeOH溶液)分離出標題化合物(22mg，50％)；MS 410(M-45)，455(M+1)，477(M+Na+)。
以下化合物按照前述實施例所述進行製備2-氯-N-[(2-二甲基氨基)乙基]-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺，熔點為145～147℃，MS497(100)；520(22)。
實施例101，3-二苯基-2-[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-1，3-丙二酮2-[(二甲基氨基)亞甲基]-1，3-二苯基-1，3-丙二酮向在6mL甲苯中的二苯甲醯甲烷(1.072g，4.78mmol)溶液藉助於注射器逐滴加入純N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(0.7mL，630mg，5.25mmol)。所得溶液在室溫下攪拌1h，然後加熱回流16h。一旦冷卻至室溫，反應在真空下濃縮。將殘餘物溶解於最小量的CH2Cl2中並加入到直徑為5cm的13cm快速矽膠的柱中。用1L的1％、500mL的2％和300mL的3％MeOH/CH2Cl2洗脫後，得到975mg呈半固體的所期望的產物。用50mL己烷搗碎後得到772mg淺黃色固體的標題化合物，熔點為123～124℃(文獻值熔點為120℃，Schenone，P.et al.，J.Het.Chem.1982，19(6)，1355-61)。
1，3-二苯基-2-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-1，3-丙二酮將在5.5mLMeOH中的1，3-二苯基-2-[(二甲基氨基)亞甲基]-1，3-丙二酮(317mg，1.13mmol)溶液用固體4-碘苯胺(245mg，1.12mmol)處理。所得溶液在室溫下攪拌過夜。所得沉澱通過過濾分離並用MeOH洗滌。分離出的標題化合物為淺黃色固體。
製備的其它化合物如下α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-異丙基-β-氧代-苯丙醯胺；4-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亞甲基]-N-丙基-β-氧代-苯丙醯胺；
α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-異丙基-β-氧代-苯丙醯胺；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.83(d，1H，J＝12.4Hz)，9.50(d，1H，J＝6.5Hz)，7.93(d，1H，J＝12.4Hz)，7.53～7.44(m，5H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.19(octet，1H，J＝6.7Hz)，1.28(d，6H，J＝6.4Hz)。
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-異丙基-β-氧代苯丙醯胺；TOF MS ES+m/z 399，401(M+Na+)；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-乙基-β-氧代苯丙醯胺；TOFMS ES+m/z 285，287(M+Na+)；2-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亞甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙醯胺；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.89(d，1H，J＝12.5Hz)，9.59(s，1H)，7.60(d，1H，J＝12.7Hz)，7.46～7.29(m，4H)，6.82(m，4H)，3.96(q，2H，J＝7.0Hz)，3.45(br m，2H)，1.38(t，3H，J＝6.9Hz)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-丙基-β-氧代-苯丙醯胺；TOF MS ES+m/z 399，401(M+Na+)；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-(1-甲基丙基)-β-氧代-苯丙醯胺；(07TBCJ71)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.00(d，1H，J＝12.2Hz)，9.46(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(d，1H，J＝12.4Hz)，7.48～7.24(m，6H)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.04(m，1H)，1.63(m，2H)，1.27(d，3H，J＝6.6Hz)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz)。TOFMS ES+m/z 413，415(M+Na+)；2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基-4-氟苄基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基苄基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-N-丙基-α-[(2-甲基-1-苯基肼基)亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙醯胺；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.94(d，1H，J＝12.4Hz)，9.48(br s，1H)，7.65(d，1H，J＝12.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(d，2H，J＝8.7Hz)，2.97(d，3H，J＝4.6Hz)；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙醯胺；TOF MS ES+m/z 371，373(M+Na+)；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-(α-甲基苄基)-β-氧代-苯丙醯胺；α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-異丙基-β-氧代-苯丙醯胺；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.83(d，1H，J＝12.4Hz)，9.50(d，1H，J＝6.5Hz)，7.93(d，1H，J＝12.4Hz)，7.53～7.44(m，5H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.19(octet，1H，J＝6.7Hz)，1.28(d，6H，J＝6.4Hz)。
4-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亞甲基]-N-丙基-β-氧代苯丙醯胺；
表1通過烯胺酮的[35S]TBPS結合的抑制

權利要求
1.一種化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基組成的組；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4；條件是當R5為-OEt時，則R4不是滷素，並且所述化學式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亞甲基]-1，3-戊二酮。
2.一種化學式Ia的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R1選自由由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、CH3O-、C3-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m為0、1、2、3或4。
3.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式Ib 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；和R18選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基；以及m為0、1、2、3或4。
4.根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式Ic 其中R2選自由以下基團組成的組氫、甲基和乙基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；R18選自由以下基團組成的組C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；以及m為0、1、2、3或4。
5.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式II 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；R19和R20每一個獨立地選自由以下基團組成的組滷素、氰基、硝基、滷代(C1-10)烷基、全滷代(C1-5)烷基、芳基、雜芳基、環烷基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、環烷基(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羥基、硫代、C1-10烷氧基和C1-10烷基硫醇；以及v和w每一個獨立地為0、1、2或3。
6.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式III 其中R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；以及m為0、1、2、3或4。
7.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式IV 其中R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；R11為氫或為取代或未取代的C1-10烷基；m為0、1、2、3或4；以及n為0、1、2、3、4或5。
8.根據權利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式IVa 其中R2選自由以下基團組成的組氫、甲基和乙基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基C1-10烷基和雜芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元飽和、部分不飽和的環、芳基或雜芳基；R11為氫或為取代或未取代的C1-10烷基；R18選自由以下基團組成的組C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；和m為0、1、2、3或4；以及n為0、1、2、3、4或5。
9.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式V 其中R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和芳基，每一個是取代或未取代的；每一個R19獨立地選自由以下基團組成的組滷素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基和環烷基，每一個是取代或未取代的；m為0、1、2、3或4；以及u為0、1或2。
10.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式Va 其中R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；R18選自由以下基團組成的組C1-10烷基、芳烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；以及m為0、1、2、3或4。
11.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其具有化學式VI 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；每一個R20獨立地選自由以下基團組成的組滷素、氰基、硝基、滷代(C1-10)烷基、全滷代(C1-5)烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羥基、硫代和C1-10烷氧基；以及m和p每一個獨立地為0、1、2、3或4。
12.根據權利要求6所述的化合物，其中R8選自由以下基團組成的組C1-10烷基、滷素和C1-10烷氧基；並且R6、R7、R9和R10為氫。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中R3選自由以下基團組成的組甲基、三氟甲基和氯；並且m為0。
14.根據權利要求1所述的化合物為2-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亞甲基]苯丙酸乙酯；2-氯-5-硝基-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氫萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亞甲基]苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(環己基氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-溴苯基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-甲氧基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(3-氯-4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；α-[(苄基)氨基亞甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；β-氧代-α-[(2-苯基乙基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯；β-氧代-α-[(3-苯基丙基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯；β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-1-萘丙酸乙酯；2-氯-α-[(3-苯基丙基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(3，3-二苯基丙基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-溴-α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-氟苯基)氨基亞甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-甲基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-硝基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-乙氧基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亞甲基]-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-2-甲基-β-氧代-2-苯丙酸乙酯；α-[(4-甲氧基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-甲基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-丁基苯基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[(4-異丙基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亞甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；α-[(4-碘苯基)氨基亞甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸甲酯；2-氯-N-乙基-α-[(異噁唑基-3-氨基)亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；α-[(4-乙炔基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙醯胺；2-氯-α-[(異噁唑基-3-氨基)亞甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(1，2，4-三唑基-4-氨基)亞甲基]-苯丙醯胺α-[(4-乙炔基苯基)氨基亞甲基]-2-氟-β-氧代-苯丙酸乙酯；α-[(4-乙炔基苯基)氨基亞甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙醯胺；2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(吡嗪基)氨基]-苯丙醯胺；α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-異丙基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-異丙基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亞甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-丙基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-(1-甲基丙基)-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基-4-氟苄基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基苄基)氨基]亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-N-丙基-α-[(2-甲基-1-苯基肼基)亞甲基]-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亞甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙醯胺；2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙醯胺；以及2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亞甲基]-N-(α-甲基苄基)-β-氧代-苯丙醯胺；
15.一種藥物組合物，包括化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，以及選自賦形劑和助劑的藥學上可接受載體 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組滷素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，每一個是取代或未取代的；或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基；每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4；條件是當R5為-OEt時，則R4不是滷素，並且所述化學式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亞甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亞甲基]-1，3-戊二酮。
16.一種藥物組合物，包括根據權利要求14所述的化合物以及選自賦形劑和助劑的藥學上可接受載體。
17.一種用於治療受GABAA受體複合物調節的CNS障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基(亞硫醯基)、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙選自由以下疾病組成的組焦慮性障礙、失眠性障礙、重性抑鬱障礙和雙相型障礙。
19.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙是驚厥或由於藥物濫用停藥所引起的驚厥。
20.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙是慢性或急性疼痛。
21.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙選自由以下疾病組成的組神經症、恐懼性障礙、驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙、強迫症和雙相型躁狂障礙。
22.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙是創傷後和急性應激障礙。
23.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙是偏頭痛。
24.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙是認知功能障礙。
25.根據權利要求17所述的方法，其中所述CNS障礙選自由以下疾病組成的組焦慮和應激相關障礙、抑鬱和其他情感障礙、癲癇症和其他熱驚厥、失眠症和相關的睡眠障礙、急性和慢性疼痛以及咳嗽。
26.一種用於治療與學習和記憶相關的障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基(亞硫醯基)、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述與學習和記憶相關的障礙選自由以下疾病組成的組輕度認知損害、年齡相關性認知功能減退、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、涉及復發性失眠的睡眠障礙。
28.根據權利要求25所述的方法，其中所述復發性失眠的睡眠障礙選自由以下疾病組成的組發作性睡病和特發性睡眠過度。
29.根據權利要求17的所述方法，其中，所述化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽是通過結合至與結合[3H]-氟硝安定、巴比妥酸鹽、氯瑞唑、[3H]-蠅蕈醇或3α，20α-孕二醇的位點不同的位點，從而以治療有用方式通過所述GABAA受體複合物改變氯化物的傳導而起作用。
30.一種用於治療受GABAA受體複合物調節的CNS障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以根據權利要求1所述的化合物。
31.一種用於治療受GABAA受體複合物調節的CNS障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以根據權利要求2所述的化合物。
32.一種用於治療受nAChR複合物調節的CNS障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
33.一種用於治療神經變性障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以有效量的化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
34.一種用於治療老年性痴呆症的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以有效量的化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物， 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
35.一種用於治療精神分裂症的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以有效量的化學式I的化合物或藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每一個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
36.一種用於治療認知功能障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的患者以有效量的化學式I的化合物或藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
37.一種用於通過抑制一價和二價正離子傳導通過調節以下化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的位點來治療與學習和記憶相關的諸如輕度認知損害、年齡相關認知功能減退、老年性痴呆、阿爾茨海默病的障礙的方法，所述化學式I為 其中R1選自由以下基團組成的組芳基、雜芳基、芳烷基和R16R17N-，每一個是取代或未取代的；R2選自由以下基團組成的組氫和取代或未取代的C1-10烷基；R3選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的；每個R4獨立地選自由以下基團組成的組氫、滷素、滷代C1-10烷基、全滷代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺醯基、亞磺醯基、亞氨基，每一個是取代或未取代的，或者其中R3和鄰近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元環烷基、芳基或雜芳基環；R5選自由以下基團組成的組任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；R16和R17各自獨立地為C3-12環烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基，每一個是取代或未取代的；或者R16和R17與它們連接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元環；以及m是0、1、2、3或4。
全文摘要
本發明涉及化學式(I)的取代烯胺酮及其衍生物，並涉及以下發現這些化合物以治療相關方式調節γ－氨基丁酸(GABA)對GABA
文檔編號C07C255/58GK1976892SQ200580021414
公開日2007年6月6日 申請日期2005年5月5日 優先權日2004年5月6日
發明者德克·J·霍根坎普, 蒂莫西·B·C·約翰斯通, 凱爾文·W·吉 申請人:加利福尼亞大學董事會