黃連鹼類生物鹼衍生物及其抗潰瘍性結腸炎的用途
2023-12-05 20:41:46 1
黃連鹼類生物鹼衍生物及其抗潰瘍性結腸炎的用途
【專利摘要】本發明涉及以黃連鹼季銨鹽為原料經衍生化反應獲得的新的13-取代黃連鹼季銨鹽類衍生物、13-取代二氫黃連鹼類生物鹼衍生物和13-取代四氫黃連鹼類生物鹼衍生物、其製備方法及其藥物用途；其藥物用途特徵是：所述黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上可接受的鹽在分子水平的活性測試實驗中分別顯示出一定的或較顯著的xbpl啟動子轉錄激活效應，是在治療潰瘍性結腸炎方面具有較高藥用價值的化合物。
【專利說明】黃連鹼類生物鹼衍生物及其抗潰瘍性結腸炎的用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及以黃連鹼季銨鹽為底物經多種衍生化反應獲得的新的黃連鹼類生物 鹼衍生物、其製備方法及其抗潰瘍性結腸炎的藥物用途。具體黃連鹼類生物鹼衍生物或其 生理上可接受的鹽包括13-取代黃連鹼季銨鹽類衍生物、13-取代二氫黃連鹼類生物鹼衍 生物和13-取代四氫黃連鹼類生物鹼衍生物。本發明屬屬於醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis, UC)屬慢性非特異性炎性腸道疾病，臨床上 具有遷延發作、難於根治、亦伴發惡變等特點，是一種公認的嚴重影響易患人群生活質量甚 至威脅生存的惡性疾病。我國UC臨床上發病率為每年1. 2-20. 2例/ 10萬人，並且其患病 率每年7. 6-206例/ 10萬人；從世界範圍看，北歐和北美的人群發病率更高，而亞洲地區發 病率相對較低；但我國潰瘍性結腸炎發病率有逐年上升趨勢，其原因有待探討[池肇春，潰 瘍性結腸炎發病的分子機制進展，中國醫師進修雜誌，2012, 35( 19)1-3]。此外，部分UC病 人會出現惡性變，最終發展為UC癌性變，出現腸道腺體重度發育不良和結、直腸的腫瘤。目 前在對UC的治療中，即便是在達到顯效的治療方面，也極其缺少藥物和其它療法，更沒有 根治的方法；臨床僅有美沙拉嗪（5-氨基水楊酸，為SASP治療潰瘍性結腸炎的活性成分)、 免疫抑制劑和類固醇激素等少數幾類藥物。它們雖具有一定療效，但仍經常復發，並各自存 在較嚴重的不良反應。因此，尋找和發現特異性高、治療效果佳和副作用小的抗UC新藥具 有顯著的必要性。
[0003] 在醫學上，UC的病因和發病機制雖有多種學說，但至今仍未完全明確。本發明從 UC屬於炎性腸道疾病（Inflammatory bowel disease, IBD)的範疇出發，通過廣泛查閱文 獻，探討UC的病因，為建立新的藥理模型奠定基礎。目前臨床上較常見的IBD包括克羅恩 病（Crohn' s disease，CD)和潰瘍性結腸炎，都具有發病率高、病程長、病情反覆發作等臨 床特點。雖然經過幾十年的研究與觀察，學術界有觀點認為此兩種疾病在病因學、免疫學、 分子機制、病理及治療等方面有許多差異，但也存在許多共同點。一項新近的研究發現，基 因因素可能是誘發IBD的重要病因：與腸道上皮細胞內的非可控性內質網應激反應相關的 下遊關鍵轉錄因子X-box-binding proteinl(縮寫為xbpl)的功能異常與IBD的發病有著 密切聯繫（Kaser A et al，Cell2008，134(5):743-756)。患有 IBD 的病人通常在 xbpl 基因 的編碼區會出現某些變異，從而使病人對IBD的誘發因素愈發敏感。xbpl表達的缺失或下 調會促進IBD的發生和加重IBD病情的發展。因此，xbpl可能成為治療IBD潛在的、新的 藥物作用靶點。然而，目前有關治療IBD藥物研發中以xbpl作為藥物作用靶點的化學藥物 單體還未見報導。
[0004] 本發明通過建立以Xbpl基因為作用靶點的體外藥物篩選模型，結合雙螢光素酶 報告基因、實時定量聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction, PCR)和蛋白質印跡 (Western Blot)法等細胞和分子生物學研究手段，從xbpl的基因轉錄調控、mRNA表達及蛋 白合成等不同層面尋找並發現xbpl的選擇性激動劑。
[0005] 本發明通過對黃連鹼季銨鹽進行結構修飾，得到了一系列黃連鹼類生物鹼衍生物 或其生理上可接受的鹽，其重要特徵在於，通過分子水平的藥效學實驗，證實了這些黃連鹼 類生物鹼衍生物分別顯示出一定的或較顯著的xbpl啟動子轉錄激活效應，是在治療潰瘍 性結腸炎方面具有較高藥用價值的化合物。此外，與底物比較，這些黃連鹼類生物鹼衍生 物的溶解性能均增強，使它們在底物不易溶解的一些溶劑中均較易溶解或溶解性得到明顯 改善。
【發明內容】
[0006] 本發明解決的技術問題是提供一種治療潰瘍性結腸炎的藥物，即通式I- V所示 的黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上可接受的鹽。
[0007] 為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：
[0008] 本發明第一方面提供了一種通式I- V所示的黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上 可接受的鹽。
[0009] 本發明第二方面提供了通式I- V所示的黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上可接 受的鹽的製備方法。
[0010] 本發明第三方面提供了通式I- V所示的黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上可接 受的鹽的藥物組合物。
[0011] 本發明第四方面提供了通式I- V所示的黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上可接 受的鹽的治療抗潰瘍性結腸炎的用途。
[0012] 本發明第一方面提供的通式I- V所示的黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上可接 受的鹽如下：
[0013] (1)如通式I所示的黃連鹼類生物鹼季胺鹽衍生物：
[0014]
【權利要求】
1. 如通式I所示的黃連鹼類生物鹼季胺鹽衍生物：
其中，Γ為季銨鹽負離子，可選自滷素負離子、硫酸根負離子； R13選自CH2OR13'並且R13'選自H或脂肪經基，並且R 13'經基通式為CnH2n+1，n選自1_13 的整數，或R13'脂肪烴基通式為CmH2m+ m選自2-13的整數； 或R13選自COOR13'並且R13'選自H或烴基，並且R13'烴基通式為C nH2n+1，η選自1-5的 整數； 或R13選自CH2COOR13'並且R13'選自H或烴基，並且R 13'烴基通式為CnH2n+1，η選自1-5 的整數。
2. 如通式II所示的黃連鹼類生物鹼季胺鹽衍生物：
其中，為季銨鹽負離子，可選自滷素負離子、硫酸根負離子等；R132選自Η、三氟甲基、 氰基、羥基、氨基、硝基、苯基、亞甲二氧基、1,2-亞乙二氧基、滷素、C1-C4的烷基，C1-C4的 烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷醯基、C1-C4的烷醯氧基；上述C1-C4的烷基，C1-C4的 烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷醯基、C1-C4的烷醯氧基中的烷基是直鏈或支鏈。
3. 如通式III所示的二氫黃連鹼類生物鹼衍生物：
其中，R133選自Η、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝基、苯基、亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧 基、滷素、C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷醯基、C1-C4的烷醯 氧基；上述C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷醯基、C1-C4的烷醯 氧基中的烷基是直鏈或支鏈。
4. 如通式IV所示的四氫黃連鹼類生物鹼衍生物：
其中，R134選自CH2COR13'並且R13'選自OH或烴氧基，並且R 13'烴氧基通式為OCnH2n+1， η選自1-13的整數。
5. 如通式V所示的四氫黃連鹼類生物鹼衍生物：
其中，R135選自Η、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝基、苯基、亞甲二氧基、1，2_亞乙二氧 基、滷素、C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷醯基、C1-C4的烷醯 氧基；上述C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷醯基、C1-C4的烷醯 氧基中的烷基是直鏈或支鏈。
6. 如權利要求1-5所述的各種黃連鹼類生物鹼衍生物或其生理上可接受的鹽，其特徵 在於所述化合物選自如下式1-24新化合物群組中之一所示的結構：
7. -種藥物組合物，其特徵在於，含有有效劑量的權利要求1-6中任一項的化合物和 常用的藥用載體。
8. 權利要求1-6中任一項的化合物在製備治療潰瘍性結腸炎藥物中的應用。
【文檔編號】C07D491/22GK104211709SQ201310207277
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優先權日:2013年5月29日
【發明者】秦海林, 王文杰, 張志輝, 吳練秋, 鄧安捃, 於金倩, 李志宏 申請人:中國醫學科學院藥物研究所