一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法

2023-12-05 12:45:51 2

專利名稱：一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的製備方法，尤其涉及一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法。
背景技術：
甲氨蝶呤外觀為橙黃色結晶性粉末，是常用的廣譜抗仲瘤藥物，能治療各種惡性腫瘤，特別是對用小劑量無效的腫瘤應用大劑量時能取得良好的療效，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎及各類急性白血病有顯著療效。低鐵甲氨蝶呤(鐵含量要求不大於Ippm)近年來一直為與金屬離子有配伍禁忌的國內外製劑行業所期盼的產品，但由於國內外藥典在此產品上沒有對此指標受控，產品中鐵含量的高低完全取決於投入的原料，處理前產品的鐵含量一般在IOppm左右，故現有的甲氨蝶呤產品無法滿足國內外某些製劑行業的特殊要求。有人曾嘗試採用高質量級別的原料、非金屬設備及反覆提純的方法來試製，但結果產品質量不僅達不到客戶的使用要求，而且還增加了生產成本，因此低鐵甲氨蝶呤的研製或生產是有待克服的難題。

發明內容
本發明的目的是提供一種生產成本低、收率大、產品質量高的低鐵甲氨蝶呤的製備方法。本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的 一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，包括步驟
(1)以穀氨酸、對氯苯甲醯氯為原料合成對氯苯甲醯穀氨酸；
(2)以對氯苯甲醯穀氨酸、一甲胺、氯化鋅為原料合成對甲氨基苯甲醯穀氨酸鋅；
(3)以對甲氨基苯甲醯穀氨酸鋅、四氨基嘧啶硫酸鹽、三溴丙酮為原料合成甲氨蝶呤； 其特點是將所述步驟(3)得到的中間產品甲氨蝶呤鈉鹽除去鐵離子，具體方法是將所
述甲氨蝶呤鈉鹽與水以1 :(10 30)的固液質量比混合溶解，然後將所得混合溶解液以流量為0. 1 0. 5L/min流入一種以矽膠為載體的無機填料填充的有機玻璃過濾柱，然後將所得鹼性濾液泵入非金屬中和釜，用硫酸中和，再過濾、水洗、醇洗，得到低鐵甲氨蝶呤；
其中所述過濾柱的長度與直徑的比例為(13 8) :1，所述矽膠鍵合有陽離子樹脂交換功能的基團。本發明避免了傳統方法僅對原料進行控制導致最終產物甲氨蝶呤(MTX)質量差的缺點，也避免了對水溶性較差的MTX進行除鐵從而導致收率低的缺點。本發明的化學反應過程為
權利要求
1.一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，包括步驟(1)以穀氨酸、對氯苯甲醯氯為原料合成對氯苯甲醯穀氨酸；(2)以對氯苯甲醯穀氨酸、一甲胺、氯化鋅為原料合成對甲氨基苯甲醯穀氨酸鋅；(3)以對甲氨基苯甲醯穀氨酸鋅、四氨基嘧啶硫酸鹽、三溴丙酮為原料合成甲氨蝶呤； 其特徵在於將所述步驟(3)的中間產品甲氨蝶呤鈉鹽除去鐵離子，具體方法是將所述甲氨蝶呤鈉鹽與水以1 :(10 30)的固液質量比混合溶解，然後將所得混合溶解液以流量為0. 1 0. 5L/min流入一種以矽膠為載體的無機填料填充的有機玻璃過濾柱，然後將所得鹼性濾液泵入非金屬中和釜，用硫酸中和，再過濾、水洗、醇洗，得到低鐵甲氨蝶呤；其中所述過濾柱的長度與直徑的比例為(13 8) :1，所述矽膠鍵合有陽離子樹脂交換功能的基團。
2.根據權利要求1所述的一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，其特徵在於所述基團為磺酸基。
3.根據權利要求1所述的一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，其特徵在於所述基團為羧酸基。
4.根據權利要求1-3任一項所述的一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，其特徵在於所述過濾柱的長度與直徑的比例為10 :1。
5.根據權利要求4所述的一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，其特徵在於所述固液質量比為1:20。
6.根據權利要求5所述的一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，其特徵在於所述流速為 0. 3L/min。
7.根據權利要求6所述的一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法，其特徵在於所述中和釜為陶瓷中和釜。
全文摘要
本發明一種化合物的製備方法，尤其涉及一種低鐵甲氨蝶呤的製備方法。該方法的特點是將中間產品甲氨蝶呤鈉鹽除去鐵離子，具體方法是將所述甲氨蝶呤鈉鹽與水以1(10～30)的固液比混合溶解，然後將所得混合溶解液以流速為0.1～0.5L/min流入一種以矽膠為載體的無機填料填充的有機玻璃過濾柱，然後將所得濾液泵入非金屬中和釜，用硫酸中和，再過濾、水洗、醇洗，得到低鐵甲氨蝶呤；其中所述過濾柱的長度與直徑的比例為(13～8)1，所述矽膠鍵合有陽離子樹脂交換功能的基團。本發明的方法生產成本低、收率大、產品質量高。
文檔編號C07D475/08GK102399224SQ20111032286
公開日2012年4月4日 申請日期2011年10月21日 優先權日2011年10月21日
發明者劉光海, 潘繼成 申請人:湖州展望藥業有限公司