包括紫杉烷的無定形固體分散體、包括其的片劑以及用於製備其的方法與流程

2023-12-03 05:51:06 2

本發明涉及一種無定形固體分散體，包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯和十二烷基硫酸鈉；包括其的片劑；和用於製備固體分散體和片劑的方法。
背景技術：
：紫杉烷是由紫衫屬的植物製得的二萜，並廣泛用作化療藥物。紫杉烷的例子包括紫杉醇(商品)、多西他賽(docetaxel)(商品或Docecad)、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、歐塔他賽(ortataxel)、特西他賽(tesetaxel)等。在它們當中，紫杉醇是最有效的抗腫瘤劑的一種，其已經被廣泛開藥方以治療各種各樣的腫瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、頭頸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤晚期。與此強效藥相關的主要限制之一是由於其極度疏水性而造成的其低水溶度。紫杉醇的水溶度是～10μg/mL，並且其化學結構中官能團的缺少阻止了任何可能的鹽形成以改善其溶解度。因此，使紫杉醇溶解的各種方法已經進行了超過十年，而最成功的一個就是(Bristol-MyersSquibb)，用於靜脈內給藥的市售製劑，其為在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)與無水乙醇的50:50v/v％混合物中的6mg/mL的紫杉醇。然而，商品的臨床應用遇到很多問題，包括由於聚氧乙烯蓖麻油的組胺誘導和稀釋後的可能沉澱和從聚氯乙烯(PVC)輸液器中浸出鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)造成的嚴重或甚至是致命的過敏發作，迫使使用無塑化劑的容器或袋子並對醫務人員造成不便和對病人造成疼痛。除此之外，為了緩解製劑的嚴重的副作用，病人通常需要接受前驅給藥藥法和/或延長的輸液療法(長達24小時)，導致對於病人的不方便的長輸液時間或由於整整6到24小時的輸液持續時間而增加的病人住院費用。此外，這樣的措施通常將不會完全消除副作用。因此，已經作出並在美國專利Nos.6,569,459(紫杉醇-血漿蛋白質製劑的給藥方法)、5,681,846(針對紫杉醇的擴展的穩定性製劑)、6,919,370(包括紫杉醇、及其衍生物和藥學上可接受鹽的藥物製劑)、6，107，333(在穩定的無毒性製劑中的不經腸道的紫杉醇)等中公開了很多製劑方法，以減少輸液時間、增加製劑的穩定性、製備沒有聚氧乙烯蓖麻油或減少聚氧乙烯蓖麻油的量的無毒性製劑等。然而，通常，由於優於其他給藥方法的幾個優點而優選口服製劑，特別是靜脈內給藥。除治療的靈活性之外，口服製劑便宜、方便並具有較高的依從率。因此，存在對易製備並具有增強的溶解度和生物利用度的包括紫杉醇的紫杉烷的口服組合物的明顯需求。技術實現要素：本發明涉及具有增強的溶解度、穩定性和/或生物利用度的包括紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)的無定形固體分散體。本發明還涉及具有期望溶解度、生物利用度和/或穩定性的包括紫杉烷的口服製劑(例如，片劑)，其中，紫杉烷在無定形固體分散體中。本發明還涉及用於製備無定形固體分散體的方法。本發明還涉及用於製備口服製劑(例如，片劑)的方法。本發明還涉及用於治療細胞增生性疾病(例如，癌症)的方法，包括將治療有效量的本發明的固體分散體或口服製劑給藥至需要其的對象。本發明還涉及本發明的固體分散體或口服製劑用於治療細胞增生性疾病(例如，癌症)的用途。本發明還涉及本發明的固體分散體或口服製劑在用於治療細胞增生性疾病(例如，癌症)的醫藥的製造中的用途。根據本發明的一方面，無定形固體分散體包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑。根據本發明的另一方面，口服製劑(例如，片劑)包括無定形固體分散體、晶內賦形劑和晶外賦形劑。根據本發明的另一方面，用於製備無定形固體分散體的方法包括以下步驟：(a)將紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中以製成溶液；和(b)將在步驟(a)中得到的溶液乾燥。在一些實施方式中，步驟(b)中的乾燥通過噴霧乾燥進行。在另外的實施方式中，噴霧乾燥在流化床中進行。在另外的實施方式中，流化床包括晶內賦形劑。根據本發明的又一方面，用於製備口服製劑(例如，片劑)的方法包括以下步驟：(a)將紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中以製成溶液；(b)將在步驟(a)中得到的溶液乾燥以製成固體分散體；(c)將步驟(b)中的固體分散體與晶外賦形劑混合一起；和(d)將步驟(c)中的混合物壓縮。在一些實施方式中，步驟(b)中的乾燥通過噴霧乾燥進行。在另外的實施方式中，噴霧乾燥在流化床中進行。在另外的實施方式中，流化床包括晶內賦形劑。從以下描述和所附權利要求中，本發明的其他特徵和實施方式將是明顯的。附圖說明圖1是示出實施例1和2的固體分散體的溶解度的圖；圖2是示出實施例3至6的固體分散體的溶解度的圖；圖3是示出實施例7至10的固體分散體的溶解度的圖；圖4是示出實施例11和12-1的固體分散體及比較例1的液體製劑的溶解度的圖；圖5是示出實施例13和14-1及比較例2和3的片劑的崩解的圖；圖6示出(A)紫杉醇API，(B)實施例13的片劑，和(C)實施例14-1的片劑的X射線衍射圖；圖7示出實施例13和14-1及比較例3的片劑對比格犬的藥代動力學類型。具體實施方式本發明提供包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑的無定形固體分散體，和用於製備無定形固體分散體的方法。另外，本發明提供包括無定形固體分散體、晶內賦形劑和晶外賦形劑的口服製劑，和用於製備口服製劑的方法。下面更詳細地描述無定形固體分散體、包括其的片劑和用於製備固體分散體和口服製劑的方法。1.根據本發明的固體分散體本發明提供用於在體內遞送紫杉烷的固體分散體。在一個實施方式中，固體分散體包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑。(1)紫杉烷或其藥學上可接受鹽在本發明的固體分散體中可用的紫杉烷包括但不限於紫杉醇(商品Taxol)、多西他賽(商品Taxotere)、卡巴他賽、拉洛他賽、歐塔他賽、特西他賽和其組合。在一些實施方式中，紫杉烷是紫杉醇或多西他賽。在另外的實施方式中，紫杉烷是紫杉醇。適於在本發明的固體分散體中使用的紫杉烷的藥學上可接受鹽是常規的無毒鹽並且能夠包括鹼或酸加成鹽，諸如：無機鹼的鹽例如鹼金屬鹽(例如，鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；有機鹼的鹽例如，有機胺鹽(例如，三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等)；無機酸加成鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(例如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)；鹼性或酸性胺基酸(例如，精氨酸、天冬氨酸、穀氨酸等)的鹽等。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg、28-32mg或29-31mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)紫杉烷。(2)藥學上可接受聚合物在固體分散體中可用作添加劑的藥學上可接受聚合物可以是親水性載體聚合物，其包括但不限於，纖維素類聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC，羥丙甲纖維素)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素等)，澱粉類聚合物(例如，羥丙基澱粉、澱粉(包括能夠完全被預糊化或部分被糊化的來自任何來源諸如玉米、馬鈴薯、大米和小麥的澱粉))，聚乙二醇、聚丙烯酸、聚丙烯醯胺、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯、聚甲基丙烯酸酯，水膠體(例如，卡拉膠、殼聚糖、藻酸、透明質酸、果膠酯酸等)。在一些實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮可以被用作本發明的固體分散體中典型的藥學上可接受聚合物。聚乙烯吡咯烷酮可以是具有2,000以上、優選20,000以上的平均分子量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。用在本發明中的聚乙烯吡咯烷酮的例子包括Kollidon12PF(BASF，分子量2,000～3,000)、PVPK-15(Ashland，分子量6,000～15,000)、Kollidon25(分子量28,000～34,000)、Kollidon25(分子量44,000～54,000)、PVPK-30(分子量40,000～80,000)、PVPK-60(分子量240,000～450,000)、Kollidon90F(分子量1,000,000～1,500,000)、PVPK-90(分子量900,000～1,500,000)、PVPK-120(分子量2,000,000～3,000,000)等。在一些實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮是Kollidon25、Kollidon25或聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVPK-30)，特別是能夠從商業上得到的PVPK-30。藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)與紫杉烷(例如，紫杉醇)的重量比可以在2:1至9:1，2:1至5:1，2:1至4:1，2.5:1至3.5:1，2.6:1至3.4:1，2.7:1至3.3:1，2.8:1至3.2:1或2.9:1至3.1:1的範圍內。在另外的實施方式中，重量比為2.8:1至3.2:1或2.9:1至3.1:1。在另外的實施方式中，重量比為大約3:1。可以使用基於固體分散體的總量為10重量％至80重量％的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)。在另外的實施方式中，使用基於固體分散體的總量為40重量％至60重量％的量的聚乙烯吡咯烷酮。在另外的實施方式中，使用基於固體分散體的總量為大約50重量％(例如，45重量％至55重量％)的量的聚乙烯吡咯烷酮。在一些實施方式中，固體分散體包括以60-180mg、70-150mg、80-120mg或85-100mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約90mg(例如，85-95mg)藥學上可接受聚合物。(3)藥學上可接受表面活性劑在固體分散體中可用作添加劑的藥學上可接受表面活性劑包括，但不限於，聚山梨酯(例如，聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚山梨酯60等)、聚乙二醇(polyoxyl)20硬脂酸酯、聚乙二醇35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐單異硬脂酸酯、聚乙二醇40山梨醇酐二異硬脂酸酯，聚乙二醇40氫化蓖麻油、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇40蓖麻油、泊洛沙姆188，聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐三油酸酯、N-氨甲醯甲氧基聚乙二醇2000-1,2-二固醇(distearol)、肉豆蔻酸、硬脂醇聚醚、硬脂酸、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇60硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、生育酚、聚乙二醇蓖麻油、甘油三酸酯合成物、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、卵磷脂，十二烷基硫酸酯、維生素E、蛋黃磷脂、多庫酯鈉、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯卵磷脂、Capryol90(丙二醇單辛酸酯)、CapryolPGMC(丙二醇單辛酸酯)、脫氧膽酸酯、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻油、藻酸丙二醇酯、CrovalA-10(PEG60杏仁甘油酯)、Labrafil1944(油酸聚乙二醇-6甘油酯)、Labrafil2125(亞油酸聚乙二醇-6甘油酯)、Labrasol(癸酸己酸聚乙二醇-8甘油酯)、Lauroglycol90(丙二醇單月桂酸酯)、LauroglycolFCC(丙二醇月桂酸酯)、硬脂酸鈣、卵磷脂申特敏(Centromix)E、卵磷脂申特弗(Centrophase)152、卵磷脂申特(Centrol)3F21B、POE26甘油、Olepalisosteariques(PEG-6異硬脂酸酯)、Pluroldiisostearique(聚甘油-3-二異硬脂酸酯)、聚甘油油酸酯(PlurolOleiqueCC)、POE20山梨醇酐三油酸酯、TagatTO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或Solutol(聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯)或其混合物。在一些實施方式中，藥學上可接受表面活性劑是Labrasol、聚山梨酯20、聚山梨酯80、PEG維生素E、十二烷基硫酸鈉或聚氧乙烯蓖麻油，或其混合物。在另外的實施方式中，藥學上可接受表面活性劑是聚山梨醇酯或十二烷基硫酸鈉或其混合物。在另外的實施方式中，藥學上可接受表面活性劑是聚山梨醇酯80或十二烷基硫酸鈉或其混合物。在另外的實施方式中，藥學上可接受表面活性劑是聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉的混合物。聚山梨醇酯與十二烷基硫酸鈉的重量比可以在5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2.5:1至1:2.5、2:1至1:2、1.8:1至1:1.8、1.5:1至1:1.5、1.2:1至1:1.2或1.1:1至1:1.1的範圍。在一些實施方式中，重量比是1.5:1至1:1.5、1.2:1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的實施方式中，重量比是1.1:1至1:1.1。在另外的實施方式中，重量比是大約1:1。紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比可以是1:1至1:3、1:1.5至1:2.5、1:1.8至1:2.2或1:1.9至1:2.1的範圍。在另外的實施方式中，重量比是1:1.8至1:2.2或1:1.9至1:2.1。在另外的實施方式中，重量比是大約1:2。基於固體分散體的總量，藥學上可接受表面活性劑的重量(例如，聚山梨醇酯和十二烷基硫酸鈉的組合重量)可以是10％至50％。在一些實施方式中，基於固體分散體的總量，藥學上可接受表面活性劑的重量(例如，聚山梨醇酯和十二烷基硫酸鈉的組合重量)是20％至40％。在另外的實施方式中，基於固體分散體的總量，藥學上可接受表面活性劑的重量(例如，聚山梨醇酯和十二烷基硫酸鈉的組合重量)是30％至40％。在另外的實施方式中，基於固體分散體的總量，藥學上可接受表面活性劑的重量(例如，聚山梨醇酯和十二烷基硫酸鈉的組合重量)是大約33％(例如，30％至36％)。在一些實施方式中，紫杉烷、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和十二烷基硫酸鈉之間的重量比是1:1:1至1:1:3、1:2:1至1:2:3、1:3:1至1:3:3、1:1:1至1:3:1、1:1:2至1:3:2或1:1:3至1:3:3。在另外的實施方式中，重量比是1:1:1至1:1:2、1:1:1至1:1:1.5、1:1:1至1:1:1.2或1:1:1至1:1:1.1。在其他另外的實施方式中，重量比是1:2:1至1:2:2、1:2:1至1:2:1.5、1:2:1至1:2:1.2或1:2:1至1:2:1.1。在其他另外的實施方式中，重量比是1:3:1至1:3:2、1:3:1至1:3:1.5、1:3:1至1:3:1.2或1:3:1至1:3:1.1。在其他另外的實施方式中，重量比是1:1:1至1:2:1、1:1:1至1:1.5:1、1:1:1至1:1.2:1或1:1:1至1:1.1:1。在其他另外的實施方式中，重量比是1:1:2至1:2:2、1:1:2至1:1.5:2、1:1:2至1:1.2:2或1:1:2至1:1.1:2。在其他另外的實施方式中，重量比是1:1:3至1:2:3、1:1:3至1:1.5:3、1:1:3至1:1.2:3或1:1:3至1:1.1:3。在另外的實施方式中，重量比是大約1:1:1。在一些實施方式中，固體分散體包括30-90mg、45-75mg、50-70mg或55-65mg的量的藥學上可接受表面活性劑。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約60mg(例如，58-62mg)的藥學上可接受表面活性劑。在一些實施方式中，固體分散體包括0-60mg、15-45mg、20-40mg或25-35mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，28-32mg)聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在一些實施方式中，固體分散體包括0-60mg、15-45mg、20-40mg或25-35mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，28-32mg)十二烷基硫酸鈉。在一些實施方式中，固體分散體包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑，其中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2:1至9:1的範圍內並且紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比在1:1至1:3、1:1.5至1:2.5、1:1.8至1:2.2或1:1.9至1:2.1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2:1至5:1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2:1至4:1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2.5:1至3.5:1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2.6:1至3.4:1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2.7:1至3.3:1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2.8:1至3.2:1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2.9:1至3.1:1的範圍內。在另外的實施方式中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比是大約3:1。在一些實施方式中，固體分散體包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑，其中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比在2:1至9:1、2:1至5:1、2:1至4:1、2.5:1至3.5:1、2.6:1至3.4:1、2.7:1至3.3:1、2.8:1至3.2:1或2.9:1至3.1:1的範圍內並且紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比在1:1至1:3的範圍內。在另外的實施方式中，紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比是1:1.5至1:2.5。在另外的實施方式中，紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比是1:1.8至1:2.2。在另外的實施方式中，紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比是1:1.9至1:2.1。在另外的實施方式中，紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比是大約1:2。在一些實施方式中，固體分散體包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑，其中，藥學上可接受聚合物與紫杉烷的重量比大約是3:1，並且紫杉烷與藥學上可接受表面活性劑的重量比大約是1:2。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、70-150mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、80-120mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、85-100mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、大約90mg(例如，85-95mg)的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、15-45mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、20-40mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、25-35mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、大約30mg(例如，28-32mg)的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和15-45mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和20-40mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和25-35mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、60-180mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和大約30mg(例如，28-32mg)的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、85-100mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、25-35mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和25-35mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、大約90mg(例如，85-95mg)的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、大約30mg(例如，28-32mg)的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和大約30mg(例如，28-32mg)的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體包括25-35mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、90mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、30mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和30mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，固體分散體包括28-32mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括29-31mg的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)。在另外的實施方式中，固體分散體包括大約30mg(例如，29.5-30.5mg)的紫杉烷。在另外的實施方式中，固體分散體包括30mg紫杉烷。在一些實施方式中，固體分散體具有150-210mg,160-200mg或170-190mg的總重量。在另外的實施方式中，固體分散體具有大約180mg(例如，175-185mg)的總重量。本發明的固體分散體具備各種有利性能。在一些實施方式中，本發明的固體分散體具有改善的儲存穩定性(例如，在60℃下)。在一些實施方式中，本發明的固體分散體在60℃下儲存4周之後包括小於1％,0.7％,0.6％或0.5％的雜質。在一些實施方式中，本發明的固體分散體在60℃下儲存4周之後包括小於0.2％漿果赤黴素III。在一些實施方式中，本發明的固體分散體在60℃下儲存4周之後包括小於0.05％,0.02％或0.01％的10-脫乙醯紫杉醇。在一些實施方式中，本發明的固體分散體在60℃下儲存4周之後包括小於0.2％,0.15％或0.1％的2-脫苯甲醯多西他賽-2-戊烯酸酯。在一些實施方式中，本發明的固體分散體在60℃下儲存4周之後包括小於0.005％,0.002％或0.001％的2-脫苯甲醯紫杉醇-2-戊烯酸酯。在一些實施方式中，本發明的固體分散體在60℃下儲存4周之後包括小於0.005％,0.002％或0.001％的10-脫乙醯-7-表紫杉醇。在一些實施方式中，本發明的固體分散體在60℃下儲存4周之後包括小於0.4％的7-表紫杉醇。(4)用於固體分散體的製備方法本申請用於製備無定形紫杉烷固體分散體的方法包括將紫杉烷溶解在足量的有機溶劑中，和將生成的溶液與包含藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑的溶液混合，從而製備噴霧液。然後，可以蒸發掉溶劑，留下分散/溶解在基質中的藥物。固體基質使得紫杉烷以最大化紫杉烷的溶解的方式被很好地分散(分子分散)，因此改善了紫杉烷的生物利用度。在一些實施方式中，方法包括以下步驟：(a)將紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中；以及(b)將在步驟(a)中得到的溶液乾燥。在一些實施方式中，步驟(a)包括：將紫杉烷溶解在足量的有機溶劑中；將藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中；並且將這兩種溶液混合。在一些實施方式中，步驟(b)包括噴霧乾燥。在另外的實施方式中，步驟(b)包括與流化床結合的噴霧乾燥。在一些實施方式中，方法還可以包括將固體分散體乾燥的步驟。特別地，用於通過本發明的噴霧乾燥技術製備無定形紫杉烷固體分散體的方法包括以下步驟：1.製備包含紫杉烷、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑的噴霧液。2.通過經由噴嘴將步驟1)的溶液噴霧形成固體分散體，以得到固體分散體。3.將由此製備的固體分散體的收集和乾燥(如有必要)。如下分別詳細描述本發明的方法的上述步驟。步驟1：製備包含紫杉烷、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑的噴霧液在步驟1)中，通過混合溶液A(包含紫杉烷的有機溶劑溶液)和溶液B(包含藥用聚合物和藥用表面活性劑的水性有機溶劑溶液)來製備用於製成固體分散體的噴霧液。根據本發明，用於將紫杉烷溶解在溶液A中的有機溶劑包括，但不限於，醇、滷代烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、DMSO(二甲基亞碸)、四氫呋喃或其混合物。優選地，醇為C1-C3醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。更優選地，醇為乙醇。優選地，滷代烷為用1個、2個、3個或4個滷素取代的C1-C3烷烴(例如，甲烷、乙烷或丙烷)。更優選地，滷代烷為用1個、2個、3個或4個氯取代的C1-C3烷烴(例如，甲烷、乙烷或丙烷)。更優選地，滷代烷為二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。另外，在用於將藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶液B中的水性有機溶劑中使用的有機溶劑包括，但不限於醇、滷代烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、DMSO、四氫呋喃或其混合物。在一些實施方式中，溶液B中的有機溶劑與溶液A中的有機溶劑相同。在其他的實施方式中，溶液B中的有機溶劑與溶液A中的有機溶劑不同。優選地，溶液B中的有機溶劑為醇。優選地，醇為C1-C3醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。更優選地，醇為乙醇。因此，溶液B中的水性有機溶劑包括，但不限於乙醇/水、甲醇/水或異丙醇/水，優選為乙醇/水。因為以上兩種溶劑系統能夠容易地彼此混合，所以其混合形成均相溶液。有機溶劑與水之間的wt/wt(重量/重量)比為20:1至1:20、10:1至1:10、9:1至1:9、8:1至1:8、7:1至1:7、6:1至1:6、5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2、1.5:1至1:1.5、1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在一些實施方式中，wt/wt比為5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2、1.5:1至1:1.5、1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的實施方式中，wt/wt比為2:1至1:2、1.5:1至1:1.5、1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的實施方式中，wt/wt比為1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的實施方式中，wt/wt比為1.1:1至1:1.1。在另外的實施方式中，wt/wt比為1:05:1至1:1.05。在另外的實施方式中，wt/wt比為大約1:1。溶液A中的有機溶劑與溶液B中的水性有機溶劑之間的wt/wt比為9:1至1:9、8:2至2:8、7:3至3:7或6:4至4:6。在一些實施方式中，wt/wt比為8:2至2:8、7:3至3:7或6:4至4:6。在另外的實施方式中，wt/wt比為7:3至3:7或6:4至4:6。在另外的實施方式中，wt/wt比為大約4:6。溶液A和溶液B能夠通過將溶液A添加至溶液B或通過將溶液B添加至溶液A而混合。在一些實施方式中，將溶液A緩慢地添加至溶液B。在其他的實施方式中，將溶液B緩慢地添加至溶液A。步驟2:通過將在步驟1中得到的溶液噴霧而形成固體分散體在此步驟中，可以通過噴霧乾燥技術通過蒸發去除溶劑。通常使用術語"噴霧乾燥"並概括地指包括如下過程：將液體混合物打碎成小液滴(霧化)，並在噴霧乾燥裝置(其中存在用於溶劑從液滴蒸發的強驅動力)中從混合物中快速去除溶劑。在典型的噴霧乾燥過程中，進料液體可以是溶液、漿體、乳液、凝膠或糊狀物，只要可泵送的並且能夠被噴成霧狀即可。在一個實施方式中，通常通過傳統的噴霧乾燥技術來進行根據本發明的過程。噴霧乾燥過程和噴霧乾燥設備通常在Perry化學工程師手冊(Perry'sChemicalEngineers'Handbook)，第20-54至20-57頁(第六版1984)中被描述。有關噴霧乾燥過程和設備的更詳細的情況被Marshall，在"霧化和噴霧乾燥，"50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954)，和Masters，噴霧乾燥手冊(第四版1985)中綜述。通常通過使溶劑在噴霧乾燥設備中的分壓保持在大致低於溶劑在將液滴乾燥的溫度下的蒸汽壓而提供用於溶劑去除或蒸發的驅動力。在根據本發明的另一個實施方式中，製成固體分散體的過程是流化床技術和噴霧乾燥技術的組合。在流化床技術中，將包括活性成分的粉末通常在向上移動的空氣流中懸浮而同時將受控和限定的量的液體注入粉末流中以製成沾溼狀態或「團聚」的粉末；然後使用溫和熱將團聚的粉末乾燥。此團聚之後，粉末已經從原發性粉末改變了物理特性。在一些實施方式中，通過將流化床和噴霧乾燥技術組合，通過將化合物(例如，紫杉烷)的非水溶液精細地噴霧至載體賦形劑的加熱和流化床而製成水溶性差或基本上不溶於水的化合物的固體分散體顆粒。所生成的產物是由載體賦形劑的相對較大的顆粒和無定形化合物(例如，紫杉烷)的自由流動混合物組成的固體分散體。在一些實施方式中，此過程包括a)將載體賦形劑引入流化床乾燥器；b)將在步驟1)中製備的溶液噴到賦形劑的流化床上。在一些實施方式中，載體賦形劑在被引入流化床時是乾燥粉末的形式。在一些實施方式中，流化床被保持在從大約20℃至大約80℃下，優選在大約25℃至大約50℃下，特別是在大約27℃至大約45℃下。流化床乾燥器在噴霧乾燥期間可以包含藥用賦形劑。這能使藥用賦形劑上的固體分散體在流化床乾燥器內乾燥並形成。根據本發明的藥用賦形劑包括，但不限於填充劑、崩解劑、表面活性劑、吸附劑和潤滑劑。根據本發明可用的填充劑包括，但不限於，乳糖(無水)、乳糖一水合物、噴霧乾燥的乳糖；可壓縮糖、右旋糖、葡萄糖結合劑；澱粉(包括能夠被完全預糊化和部分糊化的來自任何來源(諸如玉米、馬鈴薯、大米、小麥)的澱粉)；纖維素；無機鹽諸如磷酸鈣、三元鈣和硫酸鈣；和多元醇諸如甘露醇、山梨醇和木糖醇。在一些實施方式中，當包含紫杉烷或其鹽的固體分散體溶液被噴射至流化床中時，微晶纖維素被用在流化床乾燥器的流化床中。在一些實施方式中，流化床中的固體分散體與填充劑的重量比可以是1:1至1:10。在另外的實施方式中，重量比可以是1:1至1:5。根據本發明可用的崩解劑包括，但不限於，交聯羧甲基纖維素鈉、羧基乙酸澱粉鈉、澱粉(包括能夠被完全預糊化和部分糊化的來自任何來源(諸如玉米、馬鈴薯、大米、小麥)的澱粉)、交聯聚維酮、海藻酸鹽諸如海藻酸鈣和海藻酸鈉、海藻酸和鎂鋁矽酸鹽。在一些實施方式中，當包含紫杉烷或其鹽的固體分散體溶液被噴射至流化床中時，交聯羧甲基纖維素鈉可以被用在流化床乾燥器的流化床中。在一些實施方式中，流化床中固體分散體與崩解劑的重量比可以是1:1至1:10。在另外的實施方式中，重量比可以是1:1至1:5。在另外的實施方式中，重量比可以是1:1至1:2、1:1.5至1:1.8或1:1.7至1:1.8。在另外的實施方式中，重量比可以是1:1.7至1:1.8。在一些實施方式中，在流化床中的崩解劑的量可以是250-350mg、280-330mg或290-320mg。在另外的實施方式中，在流化床中的崩解劑的量可以是大約310mg(例如，300-320mg)。在一些實施方式中，當包含紫杉烷或其鹽的固體分散體溶液被噴射至流化床中時，微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉的組合被用在流化床乾燥器的流化床中。在一些實施方式中，流化床中的填充劑與崩解劑的重量比可以是1:1至1:10。在另外的實施方式中，重量比可以是1:2至1:5。根據本發明可用的表面活性劑包括，但不限於，聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、膽鹽、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、生育酚、聚乙二醇蓖麻油、卵磷脂、十二烷基硫酸鹽、維生素E、蛋黃磷脂、多庫酯鈉、Capryol90(丙二醇單辛酸酯)、CapryolPGMC(丙二醇單辛酸酯)、脫氧膽酸鹽和膽固醇。在一些實施方式中，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、Labrasol、聚三梨酸酯20、聚三梨酸酯80、PEG-維生素E或其混合物。在另外的實施方式中，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。在一些實施方式中，在流化床中的固體分散體與表面活性劑重量比可以是20:1至1:10。在另外的實施方式中，重量比可以是20:1至1:5。在另外的實施方式中，重量比可以是20:1至1:1。在另外的實施方式中，重量比可以是20:1至5:1。在另外的實施方式中，重量比可以是15:1至5:1。在另外的實施方式中，重量比可以是15:1至10:1。在另外的實施方式中，重量比可以是15:1至12:1。在另外的實施方式中，重量比可以是大約12:1(例如，13:1至11:1)。在一些實施方式中，在流化床中的表面活性劑的量可以是1-100mg、2-80mg、3-50mg、4-40mg、5-30mg、6-20mg或8-15mg。在另外的實施方式中，在流化床中的表面活性劑的量可以是大約14mg(例如，13-15mg)。步驟3：收集噴霧乾燥後的固體分散體一旦噴霧結束，供料和霧化停止，然後收集所生成的固體分散體並進一步在40～60℃下，更優選在40～50℃下在烘箱中將其乾燥(如有必要)。用示差掃描熱量儀(DSC)分析本發明的固體分散體的熱化學性質的結果表明，當紫杉烷粉末在大約220℃處示出強的吸熱峰時，本發明的紫杉烷固體分散體未顯示任何吸熱峰。因此，已經確定本發明的收集的紫杉烷粉末製劑是具有改變了的分子排列(無定形或非晶態)的固體分散體。能夠將所得到的固體分散體配製成表現出高的生物利用度的藥物組合物。2.根據本發明的藥物製劑本發明的口服製劑優選為膠囊、片劑、藥丸、分散劑、溶液或懸浮液。根據醫師的判斷通過標準的臨床技術確定用於本發明的製劑的治療有效的口服劑量。例如，除了在醫學參考書和藥用文獻中提供的信息外，能夠使用眾所周知的體外或體內的試驗以幫助確定最佳劑量。在一些實施方式中，本發明提供包括本發明的無定形固體分散體、晶內賦形劑和晶外賦形劑的片劑。能夠通過將無定形固體分散體與晶內賦形劑和晶外賦形劑混合，然後通過將生成的混合物壓縮以形成片劑來製備包含本發明的固體分散體的片劑。在片劑中，可以使用基於片劑的總重量為15至50重量％的量的無定形固體分散體。在一些實施方式中，使用基於總片劑重量為20至30重量％的量的無定形固體分散體。在另外的實施方式中，使用基於總片劑重量為大約25重量％(例如，24-28重量％)的量的無定形固體分散體。除了固體分散體之外，本發明的片劑還可以包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑或其組合。在一些實施方式中，晶外賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑或其組合。在一些實施方式中，晶外賦形劑包括填充劑、潤滑劑或其組合。在一些實施方式中，晶內賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑或其組合。在一些實施方式中，晶內賦形劑包括崩解劑、表面活性劑或其組合。根據本發明可用的填充劑包括，但不限於，乳糖(無水)、乳糖一水合物、噴霧乾燥的乳糖；可壓縮糖、右旋糖、葡萄糖結合劑；澱粉(包括能夠被完全預糊化和部分糊化的來自任何來源(諸如玉米、馬鈴薯、大米、小麥)的澱粉)；纖維素；無機鹽諸如磷酸鈣、三元鈣和硫酸鈣；和多元醇諸如甘露醇、山梨醇和木糖醇。在一些實施方式中，填充劑為微晶纖維素。在一些實施方式中，晶外賦形劑包括微晶纖維素。在一些實施方式中，基於片劑的總重量，填充劑的量可以是10重量％至40重量％。在另外的實施方式中，填充劑的量可以是15％至35％。在另外的實施方式中，填充劑的量可以是20％至30％。在另外的實施方式中，填充劑的量可以是大約28％(例如，26％-30％)。在一些實施方式中，填充劑的量可以是70-300mg。在另外的實施方式中，填充劑的量可以是100-250mg。在另外的實施方式中，填充劑的量可以是150-230mg。在另外的實施方式中，填充劑的量可以是大約210mg(例如，200-220mg)。根據本發明可用的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、滑石、山嵛酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、亮氨酸、十二烷基硫酸鎂。在一些實施方式中，潤滑劑為硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施方式中，晶外賦形劑包括硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施方式中，基於片劑的總重量，潤滑劑的量可以是0.5重量％至2重量％。在另外的實施方式中，潤滑劑的量可以是0.75％至1％。在另外的實施方式中，潤滑劑的量可以是大約0.8％(例如，0.72％-0.88％或0.77％-0.84％)。在一些實施方式中，潤滑劑的量可以是3-15mg。在另外的實施方式中，潤滑劑的量可以是5-7mg。在另外的實施方式中，潤滑劑的量可以是大約6mg(例如，5.5-6.5mg)。根據本發明可用的崩解劑包括，但不限於，交聯羧甲基纖維素鈉、羧基乙酸澱粉鈉、澱粉(包括能夠被完全預糊化和部分糊化的來自任何來源(諸如玉米、馬鈴薯、大米、小麥)的澱粉)、交聯聚維酮、海藻酸鹽諸如海藻酸鈣和海藻酸鈉、海藻酸和鎂鋁矽酸鹽。在一些實施方式中，崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施方式中，晶內賦形劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施方式中，基於片劑的總重量，崩解劑的量可以是30重量％至60重量％。在另外的實施方式中，崩解劑的量可以是35％至50％。在另外的實施方式中，崩解劑的量可以是大約40％(例如，38％-44％)。在一些實施方式中，崩解劑的量可以是250-350mg。在另外的實施方式中，崩解劑的量可以是280-330mg。在另外的實施方式中，崩解劑的量可以是290-320mg。在另外的實施方式中，崩解劑的量可以是大約310mg(例如，300-320mg)。在本發明中可用作添加劑的表面活性劑包括，但不限於，聚山梨醇酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、生育酚、卵磷脂、十二烷基硫酸鹽、維生素E、蛋黃磷脂、多庫酯鈉、Capryol、Labrafil、Labrasol、Lauroglycol、Solutol(聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯)及其混合物。在一些實施方式中，表面活性劑包括聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉、labrasol和卵磷脂。在另外的實施方式中，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。在一些實施方式中，晶內賦形劑包括十二烷基硫酸鈉。在一些實施方式中，表面活性劑的量可以是1％至3％。在另外的實施方式中，表面活性劑的量可以是1.5％至2.5％。在另外的實施方式中，表面活性劑的量可以是大約1.8％(例如，1.7％至1.9％)。在一些實施方式中，表面活性劑的量可以是4-40mg。在另外的實施方式中，表面活性劑的量可以是5-30mg。在另外的實施方式中，表面活性劑的量可以是6-20mg。在另外的實施方式中，表面活性劑的量可以是8-15mg。在另外的實施方式中，表面活性劑的量可以是大約14mg(例如，13-15mg)。在本發明的方法中，晶內賦形劑可以選自由微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和其混合物組成的組；並且晶外賦形劑可以選自由微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂醯富馬酸鈉和其混合物組成的組。在本發明的方法中，晶內賦形劑可以選自由交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和其混合物組成的組；並且晶外賦形劑可以選自由微晶纖維素、硬脂醯富馬酸鈉和其混合物組成的組。在一些實施方式中，晶外賦形劑包括微晶纖維素和硬脂醯富馬酸鈉。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，晶外賦形劑包括10重量％至40重量％的量的微晶纖維素和0.5重量％至2重量％的量的硬脂醯富馬酸鈉。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，晶外賦形劑包括15重量％至35重量％的量的微晶纖維素和0.75重量％至1重量％的量的硬脂醯富馬酸鈉。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，晶外賦形劑包括大約25重量％的量的微晶纖維素和大約0.8％的量的硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施方式中，基於片劑的總重量，無定形固體分散體的量是為15重量％至50重量％。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，無定形固體分散體的量是18重量％至40重量％。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，無定形固體分散體的量是20重量％至30重量％。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，無定形固體分散體的量是大約25重量％(例如，23重量％至27重量％)。在一些實施方式中，在片劑中的無定形固體分散體具有150-210mg、160-200mg或170-190mg的總重量。在另外的實施方式中，固體分散體具有大約180mg(例如，175-185mg)的總重量。在一些實施方式中，晶外賦形劑包括微晶纖維素和硬脂醯富馬酸鈉。在另外的實施方式中，晶外賦形劑包括70-300mg的量的微晶纖維素和3-15mg的量的硬脂醯富馬酸鈉。在另外的實施方式中，晶外賦形劑包括100-250mg的量的微晶纖維素和5-7mg的量的硬脂醯富馬酸鈉。在另外的實施方式中，晶外賦形劑包括150-230mg的量的微晶纖維素和5-7mg的量的硬脂醯富馬酸鈉。在另外的實施方式中，晶外賦形劑包括大約210mg的量的微晶纖維素和大約6mg的量的硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施方式中，晶內賦形劑包括交聯羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，晶內賦形劑包括30重量％至60重量％的量的交聯羧甲基纖維素鈉和1重量％至3重量％的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，晶內賦形劑包括35重量％至50重量％的交聯羧甲基纖維素鈉和1.5重量％至2.5重量％的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，晶內賦形劑包括的大約40重量％的量的交聯羧甲基纖維素鈉和1.8重量％的量的十二烷基硫酸鈉。在一些實施方式中，晶內賦形劑包括交聯羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，晶內賦形劑包括250-350mg的量的交聯羧甲基纖維素鈉和4-40mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，晶內賦形劑包括280-330mg的量的交聯羧甲基纖維素鈉和5-30mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，晶內賦形劑包括290-320mg的量的交聯羧甲基纖維素鈉和6-20mg的量的十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方式中，晶內賦形劑包括大約310mg的量的交聯羧甲基纖維素鈉和大約14mg的量的十二烷基硫酸鈉。在一些實施方式中，本發明的片劑還可以包括弱酸。在片劑中可用作添加劑的弱酸包括，但不限於，檸檬酸、抗壞血酸、醋酸和乳酸。在一些實施方式中，弱酸是檸檬酸或抗壞血酸，或其混合物。在一些實施方式中，弱酸是檸檬酸和抗壞血酸的混合物。在另外的實施方式中，檸檬酸與抗壞血酸之間的比例為0:1至1:0。在另外的實施方式中，比例是大約1:1。在一些實施方式中，本發明的口服製劑還可以包括包衣劑諸如糖類包衣劑、水溶性膜包衣劑、腸溶包衣劑和緩釋性包衣劑或包括其任何組合的包衣組合物。在一些實施方式中，包衣劑可以是本領域中已知的任何包衣劑。包衣劑的例子包括，但不限於，單獨使用的蔗糖，或與任何試劑諸如滑石、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮和普魯蘭多糖或其任何組合一起使用的蔗糖；纖維素衍生物諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚合物諸如聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；多糖諸如普魯蘭多糖；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；羧甲基乙基纖維素；醋酸鄰苯二甲酸纖維素；丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S；天然物質諸如蟲膠；二氧化鈦；聚乙烯醇(例如，)；聚乙二醇；滑石；卵磷脂；和/或其組合。在一個實施方式中，包衣劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和卵磷脂或其組合。在另外的實施方式中，包衣劑是在一些實施方式中，包衣劑的量可以是1％至5％。在另外的實施方式中，基於片劑的總重量，包衣劑的量可以是1.5重量％至3.5重量％。在另外的實施方式中，包衣劑的量可以是大約2.8％(例如，2.6％至3.0％)。在一些實施方式中，包衣劑的量可以是10-50mg。在另外的實施方式中，包衣劑的量可以是15-40mg。在另外的實施方式中，包衣劑的量可以是18-30mg。在另外的實施方式中，包衣劑的量可以是18-25mg。在另外的實施方式中，包衣劑的量可以是大約21mg(例如，19-23mg)。在一些實施方式中，本發明的片劑包括如在這裡公開的固體紫杉烷分散體、如在這裡公開的晶內賦形劑和如在這裡公開的晶外賦形劑。在一些實施方式中，本發明的片劑包括(1)包括大約30mg的量的紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)、大約90mg的量的藥學上可接受聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、大約30mg的量的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)和大約30mg的量的十二烷基硫酸鈉的固體紫杉烷分散體；(2)包括大約310mg的量的交聯羧甲基纖維素鈉和大約14mg的量的十二烷基硫酸鈉的晶內賦形劑；和(3)包括大約210mg的量的微晶纖維素和大約6mg的量的硬脂醯富馬酸鈉的晶外賦形劑。在一些實施方式中，能夠通過包括以下步驟的方法來製備本發明的包括紫杉烷的無定形固體分散體的片劑：(a)將紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中，以製成溶液，然後從溶液中去除溶劑從而製成固體分散體；(b)將步驟(a)中的固體分散體、晶內賦形劑和晶外賦形劑混合一起；和(c)將步驟(b)中的混合物壓縮以形成片劑。在一些實施方式中，步驟(a)包括：將紫杉烷溶解在足量的有機溶劑中；將藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中；將這兩種溶液混合。在一些實施方式中，步驟(a)包括噴霧乾燥。在另外的實施方式中，步驟(a)包括與流化床組合的噴霧乾燥。在另外的實施方式中，流化床包括晶內賦形劑。在一些實施方式中，能夠通過包括以下步驟的方法來製備本發明的包括紫杉烷的無定形固體分散體的片劑：(a)將紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中，以製成溶液，然後從溶液中去除溶劑從而製成固體分散體；(b)將步驟(a)中的固體分散體與晶內賦形劑混合；(c)將步驟(b)中的混合物與晶外賦形劑混合；和(d)將步驟(c)中的混合物壓縮以形成片劑。在一些實施方式中，步驟(a)包括：將紫杉烷溶解在足量的有機溶劑中；將藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中；將這兩種溶液混合。在一些實施方式中，固體分散體與流化床中的晶內賦形劑混合。在一些實施方式中，晶內賦形劑在與固體分散體混合之前被添加至流化床。在一些實施方式中，晶內賦形劑在將步驟(a)中的噴射液噴射至流化床中時被添加至流化床。在一些實施方式中，能夠通過包括以下步驟的方法來製備本發明的包括紫杉烷的無定形固體分散體的片劑：(a)將紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑溶解在溶劑中，以製成溶液，然後例如通過使用流化床(其中，流化床包括晶內賦形劑)噴霧乾燥技術蒸發而從溶液中去除溶劑從而製成固體分散體；(b)將固體分散體和晶外賦形劑混合；和(c)將所生成的混合物壓縮以形成片劑。在本發明的實踐中特別使用的片劑(固體口服劑型的一個例子)包括選自由IR片劑、CR片劑、SR片劑、包衣的IR片劑、基質片劑、包衣的基質片劑、多層片劑、包衣的多層片劑、多層基質片劑和包衣的多層基質片劑組成的組中的那些。優選的固體口服劑型是立即釋放劑型，其在胃腔中立即崩解並在胃區釋放藥劑和賦形劑以用於通過腸細胞強化吸收。優選的片劑劑型是膜包衣片劑劑型。本發明的片劑可以用包衣劑來進行膜包衣。包衣劑的例子是羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等。例如，包衣劑可以包括：避光劑諸如二氧化鈦，或塑化劑諸如聚乙二醇。3.根據本發明的給藥方法提供用於將紫杉烷向有需要的對象給藥的方法，包括：提供被製備為固體分散體的包括紫杉烷或其藥學上可接受鹽、藥學上可接受聚合物和藥學上可接受表面活性劑的藥物口服固體劑量製劑，並將治療有效量的藥物製劑向有需要的對象給藥。方法可以用於將紫杉烷向具有細胞增生性疾病(諸如包括但不限於人卵巢癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤和卡波西氏肉瘤的癌症)的病人口服給藥。如在這裡使用的，術語「細胞增生性失調」指的是細胞的未經調解或異常生長或兩者都能夠導致癌性的或非癌性的非期望狀態或疾病的發展的情況。本發明的示例性細胞增生性失調包括其中細胞分裂不被控制的多種情況。示例性細胞增生性失調包括，但不限於，贅生物，良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前狀態、原位腫瘤，包膜腫瘤，轉移性腫瘤，液體瘤、實體瘤，免疫腫瘤、血液腫瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、快速分裂的細胞。在這裡使用的術語「快速分裂的細胞」被定義為以超過或大於在同一組織內的相鄰或並列細胞當中期望或觀察的速率分裂的任何細胞。細胞增生性失調包括癌前期或癌症前期狀況。細胞增生性失調包括癌症。優選地，這裡提供的方法用於治療或減輕癌症症狀。術語「癌症」包括實體瘤，還有血液腫瘤和/或惡性腫瘤。「癌前期細胞」或「癌症前期細胞」是表現癌前期或癌症前期狀況的細胞增生性失調的細胞。「癌細胞」或「癌症細胞」是表現癌症的細胞增生性失調的細胞。測定的任何可複製的裝置可以用於識別癌症細胞或癌症前期細胞。能夠通過組織標本(例如，活檢標本)的組織學分類或分級來識別癌症細胞或癌症前期細胞。能夠通過使用合適的分子標記物來識別癌症細胞或癌症前期細胞。示例性非癌症狀態或失調包括，但不限於，類風溼性關節炎；炎症；自身免疫病；淋巴組織增生狀況；肢端肥大症；類風溼性脊椎炎；骨關節炎；痛風，其他關節炎狀況；敗血症；感染性休克；內毒素休克；革蘭氏陰性細菌敗血症；中毒性休克症候群；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺疾病；慢性肺部炎症；炎症性腸病；克羅恩(Crohn’s)病；銀屑病；溼疹；潰瘍性結腸炎；胰腺纖維化；肝纖維化；急性和慢性腎臟疾病；腸易激症候群；熱病(pyresis)；再狹窄(restenosis)；腦型瘧疾；中風和缺血性損傷；神經損傷；阿爾茨海默病；亨廷頓病；帕金森病；急性和慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心力衰竭；急性冠狀動脈症候群；精神萎頓；瘧疾；麻風病；利什曼病；萊姆病；賴特爾症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；成疝、疝氣、或椎間盤突出綜合症；骨硬化病；血栓症；再狹窄；矽肺；肺肉瘤病；骨吸收疾病，如骨質疏鬆症；移植物抗宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；纖維肌痛；愛滋病(AIDS)和其他病毒性疾病如帶狀皰疹、單純性皰疹I或II，流感病毒和巨細胞病毒；和糖尿病。示例性癌症包括，但不限於，腎上腺皮質癌、愛滋病相關的癌症、愛滋病相關的淋巴瘤、肛門癌，肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽道癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、泌尿(uringary)膀胱癌、骨和關節腫瘤、骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、幕上原發性神經外胚層(neuroectodeimal)腫瘤、視覺通路和下丘腦膠質瘤、乳腺癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、胃腸道、神經系統癌症、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、宮頸癌、兒童期癌症、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性骨髓增生性失調、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅生物、蕈樣真菌病、塞扎瑞(seziary)症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、成視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層腫瘤膠質瘤、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰島細胞瘤(內分泌胰腺)、卡波西肉瘤、腎臟癌、腎癌、腎臟癌、喉癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、毛細胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、愛滋病相關淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenstram)巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、黑素瘤、眼內(眼)黑素瘤、梅克爾(merkel)細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸部癌症、口腔癌、舌癌、多發性內分泌瘤症候群、蕈樣真菌病、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、慢性髓細胞性白血病、急性髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性失調、鼻咽癌、成神經細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰腺癌、胰島細胞胰腺癌、副鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤和幕上原發性神經外胚層腫瘤、垂體瘤、漿細胞瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂輸尿管瘤、移行性細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌，尤因家族肉瘤腫瘤、卡波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)，梅克爾細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、幕上原發性神經外胚層腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤，胸腺瘤和胸腺癌，甲狀腺癌，腎盂和輸尿管和其它泌尿器官的移行性細胞癌、妊娠期滋養層腫瘤、尿道癌、子宮內膜子宮癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、外陰癌和威爾姆(Wilm’s)腫瘤。將紫杉烷單獨給藥或將其與能夠與紫杉烷協同作用的其他治療劑組合給藥。在另外的實施方式中，本發明包括將片劑口服給藥的方法，所述片劑包括包含紫杉烷的無定形固體分散體的和附加治療劑。在另外的實施方式中，本發明包括將片劑向有需要的病人口服給藥的方法，所述片劑包括包含紫杉烷的無定形固體分散體、附加治療劑和p-糖蛋白抑制劑。「對象」包括哺乳類動物，例如，人類、伴侶動物(例如，狗、貓、鳥等)、家畜(例如，牛、羊、豬、馬、家禽等)和實驗用動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鳥等)。在一個實施方式中，對象是人類。在一個實施方式中，對象是人類兒童(例如，在大約30kg至大約70kg之間)。在一個實施方式中，人類兒童已經歷過肝門腸吻合術(Kasaiprocedure)，其中，當他們出生時沒有膽管或出生時膽管被完全封閉時，肝門腸吻合術有效地給予了他們功能性膽管。如在這裡使用的術語「大約」或「接近」等意指在一定程度上可以改變的值。例如，值可以改變10％、5％、2％或1％。在一些實施方式中，值可以改變5％、2％或1％。例如，「大約5」意指包括4.5與5.5之間、或4.75與5.25之間、或4.9與5.1之間、或4.95與5.05之間的任何值。如在這裡使用的習語「藥學上可接受」指在可靠的醫療判斷的範圍內，適用於與人類或動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物、載體和/或劑型。「治療」，包括致使狀況、疾病、失調等的改善的任何效果，例如，減輕、降低、調節或消除。病情的「治療」包括：抑制病情，即，遏制病情或其臨床症狀的發展；或減輕病情，即，引起病情或其臨床症狀的暫時或長久的退化。在這裡使用的術語「有效量」指根據合適的劑量給藥產生急性或慢性治療效的奧貝膽酸(例如，FXR激活配體)的量。效果包括疾病/狀況(例如，肝、腎或腸的纖維化)和相關併發症的症狀、預兆和根本病理在任何可檢測的程度上的預防、改正、抑制或反轉。「治療有效量」意指當向哺乳類動物給藥以用於治療疾病時，足以對疾病實施這種治療的奧貝膽酸的量。「治療有效量」將根據奧貝膽酸、待治療的哺乳類動物的疾病及其嚴重性、年齡、體重等改變。能夠在細胞培養試驗或動物模型(通常是大鼠、小鼠、兔子、狗或豬)中初步估計治療有效量。動物模型還可以用於確定合適的濃度範圍和給藥途徑。然後，這樣的信息能夠用於確定對人的有用的給藥劑量和途徑。可以通過細胞培養或實驗動物中的標準藥物過程來確定治療/預防療效和毒性，例如，ED50(對50％人口治療有效的劑量)和LD50(對50％的人口的致死劑量)。毒副作用與治療效果之間的劑量比是治療指數，並且其能夠表達為比例LD50/ED50。優選具有大的治療指數的藥物組合物。劑量可以在這個範圍內根據使用的劑型、病人的敏感度和給藥途徑而改變。在這裡引用的所有的出版物和專利文獻都通過引用併入本文，就像每個這種出版物或文獻被具體地並分別地指明通過引用併入本文。出版物和專利文獻的引用並非意在承認任何一個都是相關的現有技術，也不構成對相同內容或日期的任何承認。現在已經經由書面說明描述了本發明，本領域技術人員將認識到本發明能夠在各種實施方式中實施並且前面的說明和下面的實施例僅用於說明目的並不限制權利要求。在說明書中，單數形式還包括複數，除非文中清晰地另有說明。除非另外限定，在這裡使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的技術人員一般理解的相同的含義。在衝突的情況下，將以本說明書為主。除非另有說明，在這裡使用的所有百分數和比例都按重量。實施例進一步通過以下實施例(不視為將本公開在範圍或精神限制為這裡描述的具體過程)來說明本公開。將理解的是，提供實施例以說明特定的實施方式並且沒有打算限制本公開的範圍。還將理解的是，可以憑藉可以向本領域技術人員揭示其自身而不背離本公開的精神和/或所附權利要求的範圍的各種其他的實施方式、修改或其等同物。實施例1和2：具有不同類型的聚合物的固體分散體的製備使用傳統的噴霧乾燥器通過傳統的噴霧乾燥方法來製備在表1中呈現的實施例1和2的固體分散體。使用兩種不同的聚合物(HPMC和PVP)來製備紫杉醇固體分散體。在Buchi微型噴霧乾燥機上進行噴霧乾燥。用以下噴霧乾燥條件通過噴嘴將進料材料霧化：65℃的入口溫度、45℃的出口溫度、0.5bar的霧化壓力、和80％送氣下的10％的霧化流速。以在3:2(w:w)乙醇:水中的10％總固體量來製備所有溶液。然後在50℃下在真空乾燥箱中將噴霧乾燥後的樣品乾燥至少2小時。成分(mg)實施例1實施例2紫杉醇3030HPMC2910150-PVP-K30-150十二烷基硫酸鈉3030聚氧乙烯蓖麻油3030乙醇(EtOH)21002100水900900總計240240實施例3至6：具有不同類型的表面活性劑的固體分散體的製備使用上述傳統的噴霧乾燥方法來製備在表2中呈現的實施例3至6的固體分散體。使用各種類型的表面活性劑來製備紫杉醇固體分散體。實施例7至10：具有不同量的聚合物的固體分散體的製備使用上述傳統的噴霧乾燥方法來製備在表3中呈現的實施例7至10的固體分散體。使用各種量的聚合物來製備紫杉醇固體分散體。實施例11：通過噴霧乾燥技術製備固體分散體使用如在實施例1中提到的傳統的噴霧乾燥方法來製備在表4中呈現的實施例11的固體分散體。最終的固體分散體每210mg粉末混合物包含30mg當量紫杉醇。實施例12：通過流化床技術製備固體分散體製備包含紫杉醇的固體分散體使用流化床噴霧乾燥技術來製備如表5中呈現的實施例12-1的固體分散體。通過將紫杉醇、PVP-K30、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉溶解在乙醇/水溶劑系統中來製備噴射溶液。將溶液噴入流化床系統中的如表5所示的434g賦形劑混合物中。使用一個頂部槍的噴霧速率為15～25mL/min。靜態入口壓力為2.5-5bar(250-500kPa)。入口溫度為65～70℃並且產品溫度為30-40℃。生成的紫杉醇粉末混合物是自由流動的並且每644mg的最終混合物包含30mg紫杉醇。製備包含不同類型的紫杉烷的固體分散體使用流化床噴霧乾燥技術來製備如表6中呈現的包含紫杉烷而非紫杉醇的實施例12-2至12-4的固體分散體。通過將多西他賽(卡巴他賽或特西他賽)、PVP-K30、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉溶解在乙醇/水溶劑系統中來製備噴射溶液。將溶液噴入流化床系統中的如表6所示的434g賦形劑混合物中。使用一個頂部槍的噴霧速率為15～25mL/min。靜態入口壓力為2.5-5bar(250-500kPa)。入口溫度為65～70℃並且產品溫度為30-40℃。生成的紫杉醇粉末混合物是自由流動的並且每644mg的最終混合物包含30mg紫杉烷。比較例1：製備包含紫杉醇的液體製劑使用表7中示出的成分來製備包含紫杉醇的液體製劑。具體地，使用磁力攪拌棒將作為活性成分的紫杉醇完全溶解在作為表面活性劑的吐溫80中。成分(mg)比較例1紫杉醇30吐溫80350總計380實施例13：製備包含實施例11的固體分散體的片劑如表8所示，使用實施例11的固體分散體來製備片劑。一旦噴霧乾燥結束，將實施例11的固體分散體與晶內賦形劑混合併且將部分潤滑劑添加至顆粒混合物中，並且製成具有小於2kp的硬度的片劑以用於重擊過程。然後將小塊過#20篩。然後，將剩餘量的潤滑劑和晶外賦形劑添加至此小塊並混合均勻，並且通過壓片機製成最終片劑。所製備的片劑為橢圓形、厚度為6.90mm左右、直徑為15.83mm左右並且硬度為2～5kp左右。實施例14：製備包含實施例12的固體分散體的片劑製備包含實施例12-1的固體分散體的片劑如表9所示，使用實施例12-1的固體分散體來製備片劑。一旦流化床過程結束，將部分潤滑劑添加至顆粒混合物中，並且製成具有小於2kp的硬度的片劑以用於重擊過程。然後將小塊過#20篩。然後，將剩餘量的潤滑劑添加至此小塊並混合均勻，並且通過壓片機製成最終片劑。所製備的片劑為橢圓形、厚度為6.90mm左右、直徑為15.83mm左右並且硬度為2-5kp左右。製備包含實施例12-2至12-4的固體分散體的片劑如表10所示，使用實施例12-2至12-4的固體分散體來製備片劑。一旦流化床過程結束，將部分潤滑劑添加至顆粒混合物中，並且製成具有小於2kp的硬度的片劑以用於重擊過程。然後將小塊過#20篩。然後，將剩餘量的潤滑劑添加至此小塊並混合均勻，並且通過壓片機製成最終片劑。所製備的片劑為橢圓形、厚度為6.90mm左右、直徑為15.83mm左右並且硬度為2-5kp左右。比較例2：通過流化床噴霧乾燥技術製備包含紫杉醇的固體分散體的片劑，具有紫杉醇：聚合物比為1:9僅具有SLS使用如實施例12-1中提到的流化床噴霧乾燥技術來製備如表11中呈現的比較例2的片劑。通過將紫杉醇、十二烷基硫酸鈉和PVPK-30溶解在乙醇/水溶劑系統中來製備噴射溶液。將溶液噴入流化床系統中的如表11所示的300g賦形劑混合物(微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉)中。使用一個頂部槍的噴霧速率為15～25mL/min。靜態入口壓力為2.5-5bar(250-500kPa)。入口溫度為65～70℃並且產品溫度為30-40℃。生成的顆粒(包含覆蓋在賦形劑表面上的無定形紫杉醇)是能自由流動的。生成的紫杉醇顆粒是自由流動的並且包含30mg當量紫杉醇。一旦流化床過程結束，將部分潤滑劑添加至顆粒混合物中，並且製成具有小於2kp的硬度的片劑以用於重擊過程。然後將小塊過#20篩。然後，將剩餘量的潤滑劑添加至此小塊並混合均勻，並且通過壓片機製成最終片劑。所製備的片劑為橢圓形、厚度為6.90mm左右、直徑為15.83mm左右並且硬度為2-5kp左右。比較例3：製備傳統的紫杉醇片劑使用表12中示出的成分來製備傳統的包含紫杉醇的片劑。首先，將紫杉醇與作為晶內賦形劑的PVPK-30、十二烷基硫酸鈉和聚山梨醇酯80(吐溫80)混合併溼法造粒以形成顆粒。在將顆粒乾燥之後，將作為晶外賦形劑的微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉以及硬脂醯富馬酸鈉混合，並且通過壓片機製成最終片劑。所製備的片劑為橢圓形、厚度為6.90mm左右、直徑為15.83mm左右並且硬度為2-5kp左右。測試例1：實施例1和2的固體分散體的溶解度研究使用USPXXIII、溶出裝置II(用300mLpH為1.2的緩衝液作為溶出介質，在37±0.5℃下，槳速為50rpm)來研究實施例1和2的固體分散體的溶解度。將紫杉醇的固體分散體(90mg紫杉醇)引入溶出測試儀(Labfine,韓國)中。在預定的時間間隔下，通過HPLC方法針對紫杉醇的含量而收集、過濾並分析5mL小份。更換當量體積(5mL)的新鮮的溶出介質以補償由於取樣而造成的損失，並且在整個研究中都保持漏槽狀態。紫杉醇在介質中的理論濃度是300PPM(在300mL介質中有90mg紫杉醇)。結果如圖1所示。如圖1所示，包含PVP聚合物的實施例2的固體分散體的溶解度比實施例1的固體分散體更好。而且，包含PVP的實施例2的固體分散體的溶解度更高且更快，選擇其用於進一步的研究。測試例2：實施例3至6的固體分散體的溶解度研究使用與測試例1中討論相同的條件研究實施例3至6的固體分散體的溶解度。除了SLS之外，各種表面活性劑對紫杉醇的溶解度的效果在圖2中示出。在圖2中可以清晰地看出，包含吐溫80和SLS作為表面活性劑的實施例4的固體分散體在被測試的分散體當中表現出最高的溶解度。僅包含Labrasol和SLS的實施例5的固體分散體僅示出，紫杉醇在溶出介質中較差的溶解度。在紫杉醇劑量為30mg下，僅包含SLS沒有另外的表面活性劑的實施例6的固體分散體在被測試的分散體當中表現出最差的溶解度。包含聚氧乙烯蓖麻油的實施例3的固體分散體表現出第二高的溶解度。然而，考慮到聚氧乙烯蓖麻油是有毒的並且本發明的目的之一是製備不帶聚氧乙烯蓖麻油的製劑，在固體分散體的製備中使用表面活性劑吐溫80被認為是非常合適的。測試例3：實施例7至10的固體分散體的溶解度研究使用與測試例1中討論相同的條件研究實施例7至10的固體分散體的溶解度。在這個研究中研究聚合物的量對紫杉醇的溶解度的影響。用範圍為30～270mg的PVPK30聚合物的量製備固體分散體。結果如圖3所示。使用的紫杉醇與PVPK-30的重量比為1:9(30:270),1:6(30:180),1:3(30:90)和1:1(30:30)。在分別對應於1:9,1:6和1:3的比例的分別包含270,180mg和90mg聚合物的實施例7,8和9之間沒有明顯差別。然而，當聚合物的量超過90mg時，紫杉醇更早地在90分鐘時沉澱，而具有90mg聚合物(比例1:3)時的溶解度是穩定的。包含低量(30mg)聚合物的實施例10的固體分散體表現出紫杉醇的溶解度差，表明聚合物在此量範圍下的載體效應差。還有，已知的科學事實是，增大的聚合物量將由於對於水化的時間增加而而增加壓縮的片劑的崩解和溶出，導致持續效應。考慮到這個因素，考慮到防止沉澱、減少崩解時間和更快的溶出而建議使用最小量的聚合物並且1:3的比例被認為更好。測試例4：實施例11和12-1以及比較例1的固體分散體的溶解度測試使用USPXXIII、溶出裝置II(用300mLpH為1.2的緩衝液作為溶出介質，在37±0.5℃下，漿速度為50rpm)來研究實施例11和12-1的固體分散體的溶解度。作為對比，還將比較例1的液體製劑(相當於90mg紫杉醇)直接添加至溶出介質中。將紫杉醇的固體分散體(90mg紫杉醇)引入溶出測試儀(Labfine,韓國)中。在預定的時間間隔下，通過HPLC方法針對紫杉醇的含量而收集、過濾並分析5mL小份。更換當量體積(5mL)的新鮮的溶出介質以補償由於取樣而造成的損失，並且在整個研究中都保持漏槽狀態。紫杉醇在介質中的理論濃度是300PPM(在300mL介質中有90mg紫杉醇)。實施例11和12-1的固體分散體以及比較例1的液體製劑的溶解度圖在圖4中示出。由流化床技術製備的實施例12-1的固體分散體的溶解度在被測試的樣品當中表現出最快的溶出。與固體分散體相比，比較例1的液體製劑表現出溶解度差並且重結晶更快。根據圖4，可以理解，通過傳統技術或流化床技術製備的無定形固體分散體甚至都比液體製劑更優異，並且此組成和製備過程可以被認為用於增加紫杉醇的溶解度的優異的方法。測試例5：實施例13和14-1以及比較例2的片劑的溶解度測試使用與測試例1中討論相同的條件研究實施例13和14-1以及比較例2和3的片劑的溶解度。將包含實施例13和14-1以及比較例2和3的紫杉醇(相當於90mg紫杉醇)的每個製劑的三個片劑引入溶出測試儀(Labfine，韓國)中。所有製劑的溶解度圖在圖5中示出。在被測試的樣品中，由流化床噴霧乾燥技術製備的實施例14-1的片劑表現出最快且最高的溶解度。溶出速率非常快並且最高的溶出/溶解度在20min內發生。這可能是由於歸因於製備過程的片劑的更快崩解和通過包含親水性聚合物和表面活性劑的固體分散劑的無定形紫杉醇的更快溶出。與實施例14-1相比，由傳統的噴霧乾燥技術製備的實施例13的片劑示出相對較慢和較低的溶出和溶解度圖，並且完全的溶出在40分鐘左右發生。與被測試的其他製劑相比，由流化床噴霧乾燥技術製備並具有最高的聚合物含量的比較例2的片劑顯示出最慢的崩解和溶出。不管無定形，緩釋和低溶解度可以歸因於防止快速水化和釋放的最高聚合物含量。由傳統的壓片方法製備的比較例3的片劑與實施例13和14-1的片劑相比顯示出緩釋和低溶解度，並且溶解度與比較例2相當。從此測試結果看，可以理解，比較例3的晶體紫杉醇和比較例2的高聚合物含量都未產生期望的溶解度。測試例6：實施例13和14-1以及比較例2和3的片劑的崩解測試將由傳統的噴霧乾燥技術製備的實施例13的片劑、由流化床噴霧乾燥技術製備的實施例14-1的片劑、具有高聚合物比例和僅SLS的比較例2的片劑和比較例3的傳統片劑按照美國藥典進行崩解測試。與實施例13相比，實施例14-1的片劑示出更短的崩解時間。具有最高的聚合物比例和僅SLS的比較例2的崩解時間最高。實施例14-1的更快的崩解可以歸因於給出具有高度多孔表面的較低密度顆粒(其可容易地潤溼並因此更快的崩解)的流化床過程技術。製劑崩解時間(min)比較例2>40±5比較例320±5實施例139±2實施例14-15±1測試例7：實施例13和14-1的片劑以及紫杉醇API的固態表徵通過在CuX射線、40kV和100mA以及掃描速度為6°/min的條件下使用M18XHF-SRA(MacsciencesCo.，Ltd.，日本)的XRD對由傳統的噴霧乾燥過程製備的實施例13的噴霧乾燥片劑、由流化床的噴霧乾燥過程製備的實施例14-1的噴霧乾燥片劑、和紫杉醇API的固態表徵進行評價。紫杉醇API和實施例13和14-1的片劑的X-射線衍射圖的結果在圖6中示出。如圖6所示，活性成分紫杉醇在2θ(度)為4.147、5.224、5.600、6.138、8.987、9.711、10.123、11.195、12.454、13.690、13.967、15.682、16.481、17.144、18.051、18.791、19.541、20.191、21.248、22.022、22.822、23.558、25.227、26.339、27.119、28.689、29.985、31.963、32.855和34.178處有峰。然而，如圖6B和6C所示，實施例13和14-1的片劑沒有示出任何峰，因為噴霧乾燥過程將晶體活性成分轉變成無定形形式，生成無定形固體分散體組合物。測試例8：在比格犬中的實施例13和14-1以及比較例3的片劑的體內PK參數和生物利用度比較進行在犬體內的生物利用度和藥代動力學研究以調查實施例13和14-1以及比較例3的片劑的生物利用度的增加。在定量給藥之前，使犬(比格犬重10～15kg左右)禁食一夜，但隨意供水。犬被分成三組以用於實施例13和14-1以及比較例3，並且每隻犬在定量給藥紫杉醇製劑之前約30分鐘之前口服30mgPgp抑制劑。30分鐘之後，對每隻犬都給藥相當於60mg紫杉醇的片劑。定量給藥之後接著給以150mL水。在定量給藥之前和給藥之後0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時之時從每隻動物中得到血樣。在分析之前通過離心和冷凍(-40℃)來分離血漿。通過具有低波長UV檢測繼以血漿樣品的液液萃取的反相HPLC來確定血漿中紫杉醇的濃度。隨著研究的時間進程通過梯形法來計算曲線下面的紫杉醇面積。報告值為表14中的每組犬的平均值。圖7示出實施例13和14-1以及比較例3的片劑在比格犬中的藥代動力學類型。列出所有的數據作為具有標準偏差的六個的平均值。用血漿濃度(ng/mL)針對時間描繪圖。圖7和表14示出實施例14-1的片劑表現出具有最高Cmax的最高生物利用度。而，由傳統方法製備的比較例3示出最低的生物利用度。實施例13和14-1的片劑的Tmax更短並且t1/2更高。與由傳統方法製備的比較例3相比，實施例13和14-1的片劑的被測試的片劑的AUC更高。此外，與比較例3相比，實施例13和14-1的固體分散體的個體間變化明顯更低。增強的Cmax和AUC加上減少的Tmax可以歸於增強在體內溶解度的水溶性聚合物和無定形藥劑的基質，以及防止沉澱導致增強的紫杉醇的吸收。清楚地證明了，在犬中給藥包含紫杉醇固體分散體的片劑引起增強的溶解度和生物利用度。測試例9：在加速條件下實施例14-1的片劑的穩定性根據以下協議在加速條件下儲存實施例14-1的片劑。測定每個活性成分的降解產物的量以比較複合製劑的穩定性。結果在表16中示出。加速儲存條件-儲存條件：在40℃、75％RH下容納在HDPE瓶中–測試持續時間：初始，1和3個月–分析目標：紫杉醇和相關的化合物紫杉醇和其相關化合物的分析條件柱：填充有十八烷基甲矽烷基矽膠的不鏽鋼柱(內徑大約4.6mm並且長15cm)用於液相色譜分析(例如，對稱性C18，3μm粒度)流動相：A：乙腈:水(7:3)；B：乙腈檢測器：UV-吸收檢測器(在227nm下吸收)流速：1.2mL/min進樣量：10μL柱溫：35℃梯度系統：根據結果，實施例14-1的片劑固體劑量製劑的穩定性在加速條件下多達3個月都很優異。所有已知和未知的雜質都在USP中所述的規定限值內。因此，製備通過傳統的噴霧乾燥方法或流化床噴霧乾燥方法製備的包含紫杉醇固體分散體和藥用賦形劑的片劑的本發明的方法將比其他方法有優勢並且可以用於紫杉醇的口服給藥，特別地作為口服固體劑型製劑。製備包含紫杉醇固體分散體的片劑的本發明的方法被證明是高度穩定的、可溶的並且在體內可高生物利用的。雖然已經經由其中已經描述了本發明的各種實施方式和方面的詳細的描述描述了本發明，本領域技術人員將看到本發明的全部範圍不限於這裡呈現的實施例。因此，本發明的實質範圍將由所附權利要求和其等同方案限定。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp