用於治療病毒性疾病的組合物及方法
2023-12-09 01:30:31 3
用於治療病毒性疾病的組合物及方法
【專利摘要】本文描述了取代的全氫吡咯並吡啶及其用於治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病以及治療BVDV感染的方法。此外，包含該取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物可用於治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病。所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或它們的組合。
【專利說明】用於治療病毒性疾病的組合物及方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請依據35U.S.C.§ 119(e)要求於2011年8月24日提交的第61/526，908號美國臨時申請的優先權。所提及的申請所述的公開內容以其整體援引加入本文，包括向美國專利商標局原始提交的所有信息。
[0003]序列表
[0004]本申請包含序列表，其已通過EFS-Web以ASCII格式提交並且以其整體援引加入本文。於2012年8月23日創建的所述ASCII副本名為119221_SEQ_ST25.txt且大小為2,953位元組。
【技術領域】
[0005]本文所述的發明涉及取代的全氫吡咯並吡啶以及其用於治療病毒感染的方法。特別地，本文所述的發明涉及取代的全氫吡咯並吡啶以及其用於治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病以及BVDV感染的方法。
[0006]發明背景及概述
[0007]獲得性免疫缺陷症候群(AIDS) (I)是至少部分由逆轉錄病毒人免疫缺陷病毒(HIV)⑵引起的疾病。AIDS和AIDS相關疾病導致免疫系統的逐漸衰退並且使受HIV感染的個體易受機會性感染以及最終導致死亡的腫瘤形成的影響。目前用於這些疾病的療法包括抗逆轉錄病毒療法，其通常涉及HIV蛋白酶和逆轉錄酶抑制劑藥物的混合劑。已經報導了該療法在許多受HIV感染的個體的一般健康和生活質量方面提供了顯著的改善。該發現還與HIV相關性發病率和死亡率的顯著降低有關(3)。即使如此，HIV蛋白酶和逆轉錄酶抑制劑藥物混合劑仍未治癒HIV感染的患者，並且一旦治療停止，也未能預防AIDS的復發。已報導取消該療法的患者未從該挽救生命的治療中受益。此外，對於相當一部分AIDS患者而言，該治療所實現的結果遠遠低於最佳結果，這歸因於多種因素，包括治療不耐受、不期望的副作用、其他感染，並且最顯著的是耐藥性HIV毒株的出現(4)。對用於AIDS、AIDS相關疾病和HIV感染的其他治療存在持續的需求。
[0008]正義單鏈RNA病毒的黃病毒科(Flaviviridae)的一員是牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。該病毒的感染在牛和其他反芻動物以及豬中產生嚴重的黏膜疾病。BVDV牛感染的標誌為鼻、口和胃腸道的黏膜潰瘍，其導致持續的分泌唾液、流涕、咳嗽和/或腹瀉。因此，在動物之間存在迅速的病毒傳播。病毒還使小牛死產、持續性感染或遭受生長遲緩和/或呈現嚴重的神經性畸形。BVDV的經濟影響是顯著的，然而難以精確估量其的水平，因為某些感染仍是未確診的，或者某些損失未被認為歸因於該病毒。(參見，例如，Buckwold等人,Antivirus Research2003, 60, 1 ；Finkielsztein 等人,2010, Current MedicinalChemistryl7, 2933 ;前述出版物以及本文引用的每篇其他出版物均援引加入本文)。因此，有效的療法可用於降低BVDV的經濟影響。此類黃病毒科的其他疾病成員包括西尼羅病毒和革登熱。
[0009]本文已經發現全氫吡咯並吡啶是活性抗HIV藥劑。本文還已經發現全氫吡咯並吡啶對黃病毒科病毒和相關疾病是有活性的。本文還已經發現全氫吡咯並吡啶是活性抗BVDV藥劑。本文還已經發現全氫吡咯並吡啶是活性抗BVDV藥劑。本文還已經發現全氫吡咯並吡啶是活性抗BVDV藥劑。
[0010]在一示例性實施方案中，本文描述了用於治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病的取代的全氫吡咯並吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用於治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病的包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0011]在另一實施方案中，本文描述了用於治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物在製備用於治療患有HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0012]在另一示例性實施方案中，本文描述了用於治療BVDV感染的取代的全氫吡咯並吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用於治療BVDV感染的包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0013]在另一實施方案中，本文描述了用於治療BVDV感染的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物在製備用於治療患有BVDV感染的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0014]在另一示例性實施方案中，本文描述了用於治療西尼羅病毒感染的取代的全氫吡咯並吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用於治療西尼羅病毒感染的包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0015]在另一實施方案中，本文描述了用於治療西尼羅病毒感染的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物在製備用於治療患有西尼羅病毒感染的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0016]在另一示例性實施方案中，本文描述了用於治療登革熱的取代的全氫吡咯並吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用於治療登革熱的包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0017]在另一實施方案中，本文描述了用於治療登革熱的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯並吡啶和/或包含取代的全氫吡咯並吡啶的藥物組合物在製備用於治療患有登革熱的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0018]附圖簡述
[0019]圖1示出實施例1對感染有HIV的IL-2和植物血細胞凝集素(PHA)刺激的培養的人外周血單核細胞(PBMC)中的HIV複製的影響。
[0020]圖2示出五種受試的取代的全氫吡咯並吡啶對IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC的活力的表觀效應(apparent effect)的缺乏。用取代的全氫吡咯並吡啶孵育PBMC6天。
[0021]圖3示出取代的全氫吡咯並吡啶誘導的來自三個不同知情捐贈者的HIV-感染的IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC中的p24抗原水平的降低。
[0022]圖4表明實施例1在每一濃度下顯著抑制逆轉錄。
[0023]圖5表明實施例1在每一濃度下顯著抑制病毒整合。
[0024]圖6A-C表明實施例1在每一濃度下顯著抑制病毒轉錄。
[0025]圖7示出實施例1對BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性(apparentcytotoxicity)的缺乏。
[0026]圖8示出實施例4對BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性的缺乏。
[0027]圖9示出實施例10對 BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性的缺乏。
[0028]圖10示出實施例101對BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性的缺乏。
[0029]發明詳述
[0030]本文發現取代的全氫吡咯並吡啶(包括八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶在內)用於治療病毒性疾病，例如HIV感染和/或BVDV感染。不受理論的限制，本文確信取代的全氫吡咯並吡啶降低了受感染細胞的病毒載量。
[0031]應理解，本文所用的術語「全氫吡咯並吡啶」以及由本文所述通式表示的各種實施方案通常是指母體化合物及其藥學可接受的鹽，包括酸和/或鹼加成鹽。此外，應理解術語全氫吡咯並吡啶包括化合物的各種前藥，如本文所述。
[0032]在一實施方案中，本文描述了用於治療患有HIV的患者或宿主動物的化合物，即，所述式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0033]
【權利要求】
1.用於治療患有Hiv感染或相關疾病、或黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染或相關疾病、或者它們的組合的宿主動物的組合物，所述組合物包含下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物中的環稠合的立體化學是順式的。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽
5.如權利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的芳基醯基。
6.如權利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的芳基羰基。
7.如權利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的苯甲醯基。
8.如權利要求1所述的組合物，其中R1為苯甲醯基。
9.如權利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的吡啶甲醯基。
10.如權利要求1所述的組合物，其中R1為吡啶甲醯基。
11.如權利要求1所述的組合物，其中R1為吡啶-3-甲醯基。
12.如權利要求1所述的組合物，其中R2為任選被取代的芳基。
13.如權利要求1所述的組合物，其中R2為任選被取代的苯基。
14.如權利要求1所述的組合物，其中R2為被滷素、烷氧基或其組合取代的苯基。
15.如權利要求1所述的組合物，其中R2為滷代苯基。
16.如權利要求1所述的組合物，其中R2為烷氧基苯基。
17.如權利要求1所述的組合物，其中R2為被供電子基團取代的苯基。
18.如權利要求1所述的組合物，其中R2為甲氧基苯基。
19.如權利要求1所述的組合物，其中R3為任選被取代的芳基烷基。
20.如權利要求1所述的組合物，其中R3為任選被取代的芳基亞甲基。
21.如權利要求1所述的組合物，其中R3為任選被取代的苄基。
22.如權利要求 1所述的組合物，其中R3為被吸電子基團取代的苄基。
23.如權利要求1所述的組合物，其中R3為滷素取代的苄基。
24.如權利要求1所述的組合物，其中R3為被氟、氯或其組合取代的苄基。
25.如權利要求1所述的組合物，其中R3為氟苄基。
26.如權利要求1所述的組合物，其中R3為氯苄基。
27.如權利要求1所述的組合物，其中R4為氫或烷基。
28.如權利要求1所述的組合物，其中R4為氫。
29.如權利要求1所述的組合物,其中R2位於C-3處。
30.如權利要求1至29中任一項所述的組合物，其用於治療HIV。
31.如權利要求30所述的組合物，其中所述宿主動物是人類。
32.如權利要求1至29中任一項所述的組合物，其用於治療西尼羅病毒。
33.如權利要求1至29中任一項所述的組合物，其用於治療登革熱。
34.如權利要求1至29中任一項所述的組合物，其用於治療BVDV。
35.如權利要求35所述的組合物，其中所述宿主動物是牛科動物。
36.如權利要求1至29中任一項所述的化合物在製備用於治療患有HIV的宿主動物的藥物中的用途。
37.用於治療患有HIV的宿主動物的方法，所述方法包括以下步驟:向所述宿主動物給藥治療有效量的一種或多種如權利要求1至29中任一項所述的化合物，所述化合物是單獨的或者是其與一種或多種載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合的組合物的形式。
38.如權利要求37所述的方法，其中所述宿主動物是人類。
39.如權利要求1至29中任一項所述的化合物在製備用於治療患有BVDV的宿主動物的藥物中的用途。
40.用於治療患有BVDV的宿主動物的方法，所述方法包括以下步驟:向所述宿主動物給藥治療有效量的一種或多種如權利要求1至29中任一項所述的化合物，所述化合物是單獨的或者是其與一種或多種載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合的組合物的形式。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述宿主動物是牛科動物。
【文檔編號】A61K31/437GK103957911SQ201280052057
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年8月23日 優先權日:2011年8月24日
【發明者】E·休伯曼 申請人:Novadrug有限責任公司