黃體酮用於製備治療腦中風和腦急性反應性炎症的藥物的製作方法

2023-12-08 23:15:26 2

專利名稱：黃體酮用於製備治療腦中風和腦急性反應性炎症的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及黃體酮在製備治療腦中風與腦急性反應性炎症的藥物中的應用。提供
一種保護腦中風與腦急性反應性炎症患者的腦神經元繼發性損傷，幫助恢復腦內正常的生 理環境和神經功能恢復，防止急性腦組織壞死，並降低死亡率的藥物途徑。
(二)
背景技術：
在急性重症出血性及失血性腦急性反應性炎症中，腦中風及腦外傷最為常見，是
威脅人類生命的重要疾患和臨床上致死致殘的重要原因，衛生部公布的全國死因調查結果
顯示，腦血管病已成為我國城鄉居民首位死亡原因，佔死亡總數的22.45%。據調查，全國
每年新發腦卒中約200萬人，每年死於腦血管病約150萬人。近年來腦血管急性反應性炎
症，由於交通事故、運動和自然災害等所導致的發病率上升很快，據統計，在我國，外傷性腦
急性反應性炎症在全身各部位損傷中佔第二位，病死率更是高達35 50%。 急性腦中風及腦急性反應性炎症由於發病急、病情重，傷後病理過程十分複雜，具
有很高的病死率，目前國際上急性腦中風及腦急性反應性炎症的病死率仍高據不下，治療
十分困難，中西醫治療目前無理想效果的藥物，也還沒有一種有效的治療方法能明顯改善
腦中風及腦急性反應性炎症後的腦神經功能恢復，或能降低死亡率，急性腦中風及腦急性
反應性炎症其所帶來的長期身體障礙對社會和醫療制度來說更是巨大的經濟負擔，而成為
了世界難題。因此找到一種合適的治療急性腦中風及腦急性反應性炎症的方法具有非常重
要的社會意義。 急性腦中風與腦急性反應性炎症發生後，一系列的反應，如炎症免疫反應，乙醯膽 鹼，GABAA和NMDA受體系統的破壞等會引起神經元的減少。而腦水腫，腦血管的破壞和增強 的炎症免疫反應經常會引起進一步的神經元變性，從而導致嚴重的繼發性損傷。因此，治療 急性腦中風與腦急性反應性炎症的目的在於調控腦急性反應性炎症中的細胞因子(IL-27， IL-12， IL-1， I型IFNs等)，防止神經功能缺失及細胞凋亡，保護腦神經元的繼發性損傷，並 幫助恢復腦內正常的生理環境。 目前臨床用於治療急性腦中風與腦急性反應性炎症的方法，主要包括臨床監測， 對症支持和手術治療。但是在面對頻發的腦血管病、交通事故所導致的急性腦中風與腦急 性反應性炎症患者，傳統的藥物不能降低急性重症患者的病死率，總是缺少一種簡單而行 之有效的治療藥物。
(三)

發明內容
本發明目的是提供黃體酮在製備治療腦中風與腦急性反應性炎症的藥物中的應
用，提供了一種行之有效的治療相關急性腦血管炎症疾病的藥物。 本發明採用的技術方案是 黃體酮在製備治療腦中風與腦急性反應性炎症的藥物中的應用。所述腦中風包 括急性腦梗塞、腦出血或蜘蛛膜下腔出血。所述腦急性反應性炎症為急性腦血管外傷後水腫引起的腦組織壞死或腦功能障礙。 所述藥物可按本領域常規方法，製備成靜脈注射劑、肌肉注射劑、皮埋劑或鼻內滴 劑。所述藥物需在在腦中風與腦急性反應性炎症8小時內，通過連續給予注射劑、皮埋劑或 鼻內滴劑的給藥途徑進行給藥。 所述藥物為靜脈注射劑時，所述靜脈注射劑有效劑量為0. 5mg 1. 5mg/kg體重每 12小時，自第一次給藥後，給藥需至少持續5天。 所述藥物為肌肉注射劑時，所述肌肉注射劑有效劑量為1. 0mg 3. 0mg/kg體重每 12小時，自第一次給藥後，給藥需至少持續5天。 所述藥物為皮埋劑時，所述皮埋劑有效劑量為5. Omg 12. Omg/kg體重每72小 時，自第一次給藥後，給藥需至少持續21天。 所述鼻內滴劑時，所述鼻內滴劑鼻內滴劑有效劑量濃度為0. 1 03mg/ml，5 10
次/天，自第一次給藥後，給藥需至少持續5天。 黃體酮(結構見下式)是口服避孕藥內的一種雌性激素，由卵巢和胎盤產生，臨床
上一般被用於調節生殖相關的功能作用。
formula see original document page 4 本申請提供的治療腦中風和腦急性反應性炎症的方法不同於以往的治療方法，突 破了傳統的黃體酮僅用於婦產科疾病的局限，開闢了急性腦中風和腦急性反應性炎症治療 的新方式和給藥途徑。 一系列的動物試驗和臨床測試證明，該方法能有效地防治急性腦中 風和腦急性反應性炎症中神經功能缺失、細胞凋亡和腦的繼發性損傷，並促進腦內正常生 理環境和功能的恢復。 考慮到要堅持較長期的黃體酮治療需要患者很強的依從性，特別對於腦中風的高 齡人及外傷性腦急性反應性炎症，本發明藥物優先採用肌肉注射、靜脈注射及皮埋劑的方 式給藥。 皮埋劑是一類可經針頭導入皮下的控釋製劑，又稱皮下控釋劑型.它以零級動力 學釋放速率持續釋放藥物，釋放的藥物經皮下吸收後直接進入血液循環發揮其作用，有較 高的生物利用度和較長的給藥時間，特別適合應用於依從性不高的患者；此外皮埋劑還有 許多其他的優點如消除因間歇給藥產生的峰谷現象；可在特定的作用部位以相對恆定的 速率持續釋放藥物，並維持藥物的治療濃度。 本發明是在製備治療治療腦中風和腦急性反應性炎症的藥物中黃體酮的應用。黃 體酮已證實是一種存在於中樞和外周神經系統，不需依賴內分泌腺體的"神經甾體激素"， 可在腦中的膠質細胞相應酶的作用下以膽固醇為原料合成。實驗證實活性甾體激素可與 細胞內受體結合，對腦的發育和成年期腦功能產生長期的效應，並且參與應激反應。
黃體酮治療腦中風和腦急性反應性炎症的機制尚未完全闡明，我們的動物實驗提示，黃體酮對腦血管急性反應性炎症有保護作用，它可能能夠通過阻滯與Na+-K+-ATP酶介 導的Na+進入腦血管和腦組織而減輕腦水腫；孕酮受體廣泛的分布於中樞神經系統，腦血管 急性反應性炎症後給予孕酮治療可以防止神經細胞的死亡、提高神經功能的恢復。另外， 黃體酮通過保護腦血管的調節功能，調節一氧化氮的形成，抗凋亡等機制發揮作用。研究顯 示，在中樞神經組織中，黃體酮治療能減少細胞因子的產生和減弱免疫反應，從而保護神經 元。 本發明有益效果主要體現在提供了黃體酮在製備治療腦中風和腦急性反應性炎 症的藥物中的新用途，可有效防止腦中風和腦急性反應性炎症引起的急性腦組織壞死，促 進腦急性反應性炎症患者的神經功能恢復，並降低死亡率，具有重大臨床應用前景。


圖1A為腦失血組術後3天，神經細胞壞死，胞體收縮，神經元丟失現象；圖1B為黃
體酮組治療3天，細胞及細胞間質腫脹程度輕，可見結構恢復良好的神經細胞。 圖2A為腦血管創傷7天後細胞及血管周圍廣泛無結構區；圖2B為腦血管創傷7
天后黃體酮治療組，可見神經元結構保持和恢復。 圖3為本發明的臨床試驗流程圖； 圖4為黃體酮組和安慰劑處理組急性重症中風患者顱內壓比較結果。 具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於 此 實驗中所用的注射劑和皮埋劑 注射劑為黃體酮的滅菌油溶液，含黃體酮標示量為93. 0 107. 0% (生產產家 天津製藥廠，規格10mg/mL)，是用天然或常規人工合成的黃體酮為原料，經過製劑學常規技 術製得的注射劑。 皮埋劑是將黃體酮加生理鹽水至100mL，攪勻，用10wt^氫氧化鈉溶液調pH值至
7.0，濾過，濃縮至黃體酮濃度為5mg/mL，滅菌，以矽橡膠(長34mm，直徑2. 4mm的管)為載
體(生產產家芬蘭Leiras公司)，灌封，滅菌，分別製成含黃體酮0. 5mg、 lmg和1. 5mg規
格的皮埋劑，備用。 實施例1 :長期毒性實驗 大劑量的犬長期毒性試驗(靜脈注射15mg/kg體重，每12小時給藥1次，給藥時 間為20周)和大鼠長期毒性試驗(皮埋劑給藥240mg/kg體重，每72小時給藥l次，給藥 時間為24周)。 結果表明，受試動物均未見異常變化，血液生化指標檢查、各主要臟器均未見異
常，說明該藥應用大劑量安全無毒，臨床用藥將將比較安全。小鼠精神神經系統的藥理學研
究結果顯示，對小鼠行為活動表現及平衡能力無明顯抑制作用。對麻醉犬心血管及呼吸系
統的指標如血壓、心率、心電圖、呼吸頻率及幅度及無明顯影響。因此注射用黃體酮毒理學
研究表明治療出血性腦中風安全有效，並具有較好的臨床應用劑量安全性範圍。 實施例2 :黃體酮對大鼠腦血管障礙和腦急性反應性炎症後神經細胞保護作用 雄性SD大鼠lOO只，隨機分四組(l)假手術組，不插入線栓；(2)失血再灌注組通過結紮雙側頸動脈後再解除動脈夾，利用線栓法阻斷大腦中動脈(MCA0)製作大鼠局灶 性失血再灌注腦血管障礙和腦急性反應性炎症模型，不給藥；(3)失血再灌注組+生理鹽水 注射組(生理鹽水組)，同(2)建立大鼠局灶性失血再灌注腦血管障礙和腦急性反應性炎症 模型，術後6h腹腔注射生理鹽水lmL，每日注射2次，連續5d ; (4)失血再灌注組+黃體酮 注射液0.5mg/kg肌肉注射組(黃體酮組)；同(2)建立大鼠局灶性失血再灌注腦血管障礙 和腦急性反應性炎症模型，術後6h肌肉注射黃體酮注射液，每日給藥2次(0. 5mg/kg)，連續 給藥5日。 建模後12， 24， 72h，和7d的各組分別測定腦組織含水量，觀察腦組織病理形態學 變化，Hoechst染色觀察神經細胞凋亡的情況。並用標記法(TUNEL)檢測大鼠海馬CA1區 神經細胞凋亡和大鼠海馬CA1區Bcl-2，Bax的表達。採用方差分析和t檢驗進行組間統計 比較。 結果顯示 腦組織含水量比較腦失血組和生理鹽水注射組[(81. 3±1. 21) %， (81. 7±1. 03) % ]均顯著高於黃體酮組(77. 9±0. 67) %，差異具有統計學意義(均為P < 0. 01)。 腦組織病理形態學變化比較組織化學染色顯示腦血管障礙組和生理鹽水組表現 的大鼠的受損側和對側均有嚴重腦水腫，水腫區腦組織腫脹明顯，透亮度增加，血管周圍間 隙增寬，並可見大量灶性出血，神經細胞液化壞死現象(圖1A)。而黃體酮組則明顯較輕， 神經細胞壞死現象較損傷組合生理鹽水注射組明顯減少，尤其是細胞及細胞間質腫脹程度 輕，許多神經細胞結構仍維持良好(圖1B)。 螢光Hoechst染色細胞凋亡計數(個/高倍視野)腦血管障礙組(32. 20 ±2. 71) 和生理鹽水組(28. 71 ±2. 19)顯著高於黃體酮組(11. 09±1. 37)相差顯著(P < 0. 001)。
假手術組未見神經細胞凋亡，Bcl-2和Bax陽性細胞；黃體酮組傷後12， 24和72h 神經細胞凋亡數分別為8. 96±1.41 ;11.23士1.07 ;9. 67±1. 58，低於損傷組細胞凋亡數 33. 67±1. 96 ;29. 28±1. 07 ;26. 78±1. 83，差異顯著(P < 0. 01)。黃體酮組大鼠腦組織中 Bcl-2陽性神經細胞表達高於損傷組(P < 0. 05，P < 0. 01) ，Bax陽性神經細胞表達低於損 傷組(P < 0. 01);黃體酮組損傷後12，24，72h和7d Bcl-2/Bax細胞比值分別大於損傷組 Bcl-2/Bas比值，差異有統計學意義(P < 0. 001)。 本研究結果提示，肌肉注射黃體酮的方法能有效地減輕腦血管病變導致腦失血的 範圍和程度，通過促進Bcl-2的表達，抑制Bax的表達，增加Bcl-2/Bax比值，減少神經細胞 凋亡，從而對腦血管障礙引起的腦中風起到腦神經細胞的保護作用，從而對急性腦中風患 者帶來有效的治療效果。 實施例3 :黃體酮皮埋劑對大鼠腦水腫的治療作用 雄性SD大鼠80隻(4 5周齡，體重150g左右)，隨機分為正常組、創傷組、 生理鹽水對照組、黃體酮皮埋劑治療組。①正常組，不作任何處理；②創傷組，自由落體 (1000g cm)打擊左頂葉製成腦急性反應性炎症模型，不給藥；③生理鹽水組，同②製成腦 急性反應性炎症模型，術後6h腹腔注射生理鹽水2mL，每72h注射一次，連續7d ; 黃體酮 組，同②製成腦急性反應性炎症模型，術後6h皮下埋植皮埋劑(以黃體酮質量計為1. 5mg/ 只，每72h給藥一次)，連續7d。創傷24h和7d後行觀察指標測定(1)磁共振鼠腦T2像檢查並測定兩倍放大像水腫區及對側相應區圖像信號值。每側隨機選三個視野互不重疊， 計算均值。(2)乾濕重法測定腦含水量大鼠處死，開顱，以創傷灶及對側相應處為中心各 取約3X3X4mm腦組織稱溼重。烤箱ll(TC 24h後稱乾重。含水量=(溼重-乾重)/溼 重X100%。 (3)病理切片常規HE染色，用CMIAS圖像分析系統測量創傷水腫區與對側相 應處面密度。面密度=腦組織面積/視野面積。每側隨機選10個視野(1X10、m2)，計算 均值。(4)電鏡6%戊二醛磷酸鹽緩衝液固定2處後取創傷區邊緣腦組織。磷酸緩衝液洗 滌，鋨酸固定，脫水，包埋，超薄切片，醋酸鈉枸櫞酸鹽雙重染色，H600透射電鏡觀察。
結果顯示1).磁共振顯示創傷組24h後T2像上見傷側皮層、海馬廣泛長T2 影。治療組T2加權像上，傷側長T2範圍明顯減小，傷側與對側圖像信號值差小於創傷組
(P < 0. 01);對照組較傷組無明顯改變。創傷7d後磁共振信號值(加權像)治療組創傷 側信號值與創傷組或對照組比較明顯下降(P<0.01);治療組，創傷組，對照組傷側信號值 明顯高於對側(P < 0. 01)。正常組與各組對側比較無顯著差異；2).腦組織含水量的變化
如表1所示24h創傷後，創傷組、對照組及治療組中，傷側腦含水量與對側或正常組比較升 高(P < 0. 01)。孕酮皮埋劑治療組與創傷組相比有明顯下降(P 0. 05)。
表1 :腦水含量百分比變化(x士s)
組別11創傷側(％)對側(％ )
正常組創傷組 治療組對照組10 10 10 1077. 19±0. 63 81.59±1.11# 79. 71±1. 49#* 81. 67±1. 39#------ 77. 15± 1. 35 77. 22±0. 85 77. 42±0. 88 #與正常組或對側比較P < 0. 01 ;*與創傷組或對照組比較P < 0. 01. 3).病理切
片創傷組傷側皮層、海馬胞體收縮，細胞周圍間隙加大，並可見神經元丟失；治療組水腫 及變性、壞死較創傷組明顯減輕。對照組較創傷組無明顯差異。創傷24h後，治療組傷側 面密度明顯高於創傷組和對照組(P<0.01);創傷7d後，治療組創傷側面密度高於創傷 組或對照組(P < 0. 05);而治療組，創傷組，對照組傷側面密度明顯低於對側(P < 0. 01)。 4).電鏡與免疫組化觀察創傷組細胞及血管周圍廣泛無結構區(圖2.A)。細胞異染色質
凝聚，細胞器破壞，核膜不清，神經纖維退行性變。微血管內皮不整，紅細胞變形，組織間隙
見散在紅細胞及碎片。創傷7d後，黃體酮酮皮埋劑治療組較創傷組破壞程度明顯減輕，可 見較多神經元恢復(圖2. B)。對照組較創傷組無明顯改變。 該研究結果提示黃體酮皮埋劑對於腦急性反應性炎症腦水腫具有一定的治療作 用，有望成為緩慢釋放地防治創傷性腦水腫的一種新的給藥途徑選擇。 迄今為止，尚無任何一項大型隨機臨床試驗結果顯示某一種藥物對腦中風和腦急 性反應性炎症有確切的療效。主要因為腦中風和腦急性反應性炎症人群內在的異質性所 致，同時繼發性腦損害是由多種因素引起的，其針對性治療藥物應該具備綜合性特點。現 在人們已經認識到，用於治療腦中風和腦急性反應性炎症的藥物必須具備針對多種損傷因 素、改善預後的特性上，並通過多種不同的機制減輕腦中風和腦急性反應性炎症後的繼發 性腦損害，達到腦保護作用，因而臨床研究的方法是發現神經保護藥物作用的最有效方法。
實施例4 :黃體酮對患者的腦組織與神經功能恢復作用及其預後臨床研究
7
本發明以臨床研究的方法，對120例腦中風和腦急性反應性外傷患者進行了隨機 雙盲的科學對比研究。臨床試驗結果發現黃體酮可以顯著促進腦中風和腦急性反應性炎症 患者短期和較長期的神經功能恢復，並明顯降低腦中風後的死亡率。結果提示了黃體酮給 藥是治療腦中風和腦急性反應性炎症的一種有效的方法。 本研究通過國際臨床試驗註冊網站，註冊了該項目的臨床研究，並通過了倫理 委員會的批准及病人知情同意書的籤署，徵集了 200名腦中風和腦急性反應性炎症患 者，年齡在20 69歲之間，按國際臨床評分標準，經過復生和穩定後格拉斯哥昏迷評分 (GCS)《8的患者被投入研究，而凡是在入院前30天內接受或使用過藥物如孕酮或雌激 素的、大腦嚴重缺氧損傷導致腦死亡的、臨床條件不穩定(氧分壓< 60mmHg或心臟收縮壓 < 90mmHg或兩者兼具)的、懷孕和處於哺乳期的和那些導致慢性脊髓損傷的患者被本研究 排除不採用。最終選出112名符合試驗條件的患者進行隨機、雙盲試驗(試驗設計見圖1)， 其中32例患者在傷後8小時內進行1. Oml/kg黃體酮注射液肌肉注射治療(肌注組)，30 例患者在傷後8小時內給予1. Oml/kg黃體酮皮埋劑(皮埋組)，另外58例患者給予安慰劑 肌肉注射治療(安慰劑組)，接受黃體酮治療的患者在接下去的7天內每隔12小時進行更 進一步的注射治療。 1)黃體酮組和安慰劑組患者的人口統計特徵如表2所示，兩組之間的同齡群組 被很好地平衡無顯著性差異，且不同處理組患者的用藥史、給藥和治療方法無顯著性差異。
表2 :兩組患者的臨床和人口統計特徵(括號內為佔總數百分比)
入院特徵安慰劑/n = 58黃體酮/例數62P值
男性41(71% )44(71 % )> 0. 05
女性17(29% )18(29% )> 0. 05
平均(標準差)年齡(年)31(9% )30(11)> 0. 05
受傷到接受治療的平均(標準差)時間(小時)3. 65(1.46% )3. 80(2. 03% )> 0. 05
格拉斯哥昏迷評分的平均(標準差)分數6. 1(1. 3% )6. 0(1. 8% )> 0. 05
格拉斯哥昏迷評分3 514(25% )16(26% )> 0. 05
原因
外傷50(86% )53(85% )> 0. 05
中風6(10% )7(11% )> 0. 05
其他2(3% )2(3% )> 0. 05
外科手術治療19(31% )18(26% )> 0. 05
瞳孔反應
雙側正常19(33% )20(32% )> 0. 05
異常39(67% )42(68% )> 0. 05
Marshall CT掃描分級
I00
II6(10% )7(11% )> 0. 05
III17(28% )20(32% )> 0. 05
IV9(16% )9(15% )> 0. 05
V18(31% )16(26% )> 0. 05
VI8(14% )10(16% )> 0. 05 2)格拉斯哥預後評分系統(GOS國際臨床評分標準)的預後評估患者結局分為
8有效(恢復良好、中等度殘疾)和無利(重度殘疾、植物狀態、死亡)。結果(見表3)表明， 在治療後的第3和6個月，與安慰劑組相比，黃體酮組中有更多的患者出現了有益的治療作 用(p〈0.01)，其中肌注組與皮埋組的治療作用相差無統計學差異。肌注組和皮埋組均能 促進6個月的生存率，兩組均未出現併發症和不良反應。 表3 :黃體酮組與安慰劑組病人治療3個月和6個月後國際標準格拉斯哥預後評
分比較(括號內為佔總數百分比)
格拉斯哥預後評分黃體酮組(n = 62)安慰劑組(n = 58)
3個月
恢復良好15(24% )6(腦)
中等13(21% )11(19% )
重度殘疾12(19% )9(16% )
植物狀態9(15% )12(21% )
死亡13(21% )20(34% )
6個月
恢復良好21(34% )15(26% )
中等15(24% )9(16% )
重度殘疾6(腦)8(14% )
植物狀態7(11% )6(腦)
死亡13(21% )20(34% ) 3)格拉斯哥預後評分後的二元分析結果表明，在3個月後黃體酮組中45%的患 者以及安慰劑組中29%的患者出現了有效的治療效果，而黃體酮治療組中55%的患者及 安慰劑組中71%的患者出現了無的治療結果，且差異均達到顯著水平(p<0.05)。 6個月 後黃體酮組中58%的患者以及安慰劑組中41%的患者出現了有效的治療效果，而黃體酮 治療組中42%的患者及安慰劑組中59%的患者出現了無利的治療結局，差異均為非常顯 著(p < 0.01)。 4)功能獨立性評定結果FIM評分3個月後，安慰劑組評分為7. 35 ;而黃體酮組的 評分為8. 02，兩組相差異顯著(p < 0. 05) ，6個月後安慰劑組為8. 95 ;肌注組和皮埋組分別 達到10. 02和9. 87，與安慰劑組相比差異極顯著(p < 0. 01)，這表明黃體酮治療患者顯示 了良好的功能恢復。 5)死亡率在6個月的治療中，共有33名患者(25% )死亡，黃體酮組在6個月的 死亡率上明顯較安慰劑組低，分別為18%和32%。 6)顱內壓檢測對黃體酮組50名患者和安慰劑處理組的35名患者在受傷後24小 時、72小時和7天進行顱內壓檢測，結果(見圖4)表明兩個處理組患者的顱內壓無顯著性 差異，兩個黃體酮治療組患者均無不良反應出現。 綜上研究結果表明黃體酮肌注和皮埋劑給藥的方法在腦中風和腦急性反應性炎 症患者具有促進腦神經功能恢復的療效，並具有較長期腦神經保護功效。這種研究結果有 力的支持下述結論黃體酮能用來治療和促進失血性腦中風和腦急性反應性炎症的功能恢 復或降低死亡率，或者治療腦細胞的病變。 對本技術領域人員是顯而易見的，配方的成分改變能影響配方的一些性能。如生 物粘著力聚合物的濃度加以調節後能提供更大或更小的生物粘著力。油與水比較時，其相
9對濃度能加以改變來調節黃體酮的從藥物輸送系統釋放速率。PH值也可以加以適當改變，
或者經調節後影響黃體酮從藥物釋放系統釋放速率和配方的生物粘著力。 以上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例，顯然本發明不限於以上實施例，還
可有許多變形和變動。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直接導出或聯想到的
所有變形，均應認為是本發明的保護範圍。
權利要求
黃體酮在製備治療腦中風和腦急性反應性炎症的藥物中的應用。
2. 如權利要求1所述的應用，其特徵在於所述腦中風為急性腦梗塞、腦出血或蜘蛛膜 下腔出血。
3. 如權利要求1所述的應用，其特徵在於所述腦急性反應性炎症為外傷性血管炎症和 急性腦組織壞死或腦功能障礙。
4. 如權利要求1 3之一所述的應用，其特徵在於所述藥物製備成靜脈注射劑、肌肉注 射劑、皮埋劑或鼻內滴劑。
5. 如權利要求4所述的應用，其特徵在於所述藥物為靜脈注射劑，所述靜脈注射劑有 效劑量為0. 5mg 1. 5mg/kg體重每12小時，有效療程為5天。
6. 如權利要求4所述的應用，其特徵在於所述藥物為肌肉注射劑，所述肌肉注射劑有 效劑量為1. 0mg 3. 0mg/kg體重每12小時，有效療程為5天。
7. 如權利要求4所述的應用，其特徵在於所述藥物為皮埋劑，所述皮埋劑有效劑量為 5. 0mg 12. 0mg/kg體重每72小時。
8. 如權利要求4所述的應用，其特徵在於所述藥物為鼻內滴劑，所述藥物為鼻內滴劑 為濃度0. 2mg/ml，有效劑量為1 2ml/天，有效療程為5天。
全文摘要
本發明提供了黃體酮在製備治療腦中風和腦急性反應性炎症的藥物中的應用。所述藥物可按本領域常規方法，製備成靜脈注射劑、肌肉注射劑、皮埋劑或鼻內滴劑。所述藥物需在腦中風和腦急性反應性炎症後8小時內，通過連續給予注射劑或皮埋劑的給藥途徑進行給藥。本發明有益效果主要體現為提供了黃體酮在製備治療腦中風和腦急性反應性炎症的藥物中的新用途和技術，可有效防止腦中風和腦急性反應性炎症導致的神經功能缺失及細胞凋亡，並保護腦血管受損的繼發性損傷和組織壞死，幫助恢復腦內正常的免疫和生理環境，促進患者的神經功能恢復，降低死亡率，具有明顯的臨床療效和應用價值。
文檔編號A61P9/00GK101780093SQ20091025287
公開日2010年7月21日 申請日期2009年11月30日 優先權日2008年12月4日
發明者嚴偉琪 申請人:嚴偉琪