包含α－硫辛酸(衍生物)的延時釋放劑型的製作方法
2023-12-08 23:28:21
專利名稱：包含α－硫辛酸(衍生物)的延時釋放劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含α-硫辛酸(衍生物)的延時釋放劑型及其應用。
α-硫辛酸(硫辛酸，1，2-二硫戊環-3-戊酸)在植物和動物細胞中以R對映體的形式作為天然產物低濃度生成。起初被認為是生長因子的α-硫辛酸在親水和親脂性的介質中的生理活性在α-酮羧酸例如丙酮酸鹽的氧化脫羧反應中是作為輔酶和抗氧化劑。另外，α-硫辛酸還用於再生維生素C，維生素E，穀胱甘肽和輔酶Q10。
天然外消旋α-硫辛酸，R-或S-α-硫辛酸純對映體，二氫硫辛酸或其鹽的合成以已知的方式或類似的方式進行，如下列文獻所描述或總結的，例如Crévisy等人，Eur.J.Org.Chem.1998，1949，Fadnavis等人，Tetrahedron Asym.1998，9，4109，Dhar等人，J.Org.Chem.1992，57，1699，Adger等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1563，Dasaradhi等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，729，Gopalan等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，1897，Yadav等人，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400，Tolstikov等人，Bioorg.Khim.1990，16，1670，Gopalan等人，Tetrahedron Lett.1989，5705.
純化天然α-硫辛酸的常規方法是從溶劑(例如從正戊烷，環己烷，甲基環己烷，乙酸乙酯)或溶劑的混合物(例如從乙酸乙酯和己烷)中重結晶，如Brookes等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1988，9，Segre等人，J.Am.Chem.Soc.1957，3503，Walton等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5144，Acker等人，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6483所述。重結晶的α-硫辛酸通過過濾或離心分離，然後用常規方法乾燥。這種方法得到的結晶α-硫辛酸最後需要進一步處理成待用的活性成分。
多年來，外消旋的α-硫辛酸一直用於肝臟紊亂的治療，感覺異常和神經病(如自律的和末梢的糖尿病多神經病)，它作為HIV-1病毒複製的有效抑制劑的用途也被提及(參見Klin.Wochenschr.1991，69(15)，722-724)。α-硫辛酸的外消旋體還具有保護細胞，消炎和鎮痛(止痛劑)的性質。而且，α-硫辛酸還是可迅速溶解於親脂性媒介的自由基淨化劑。由於還有研究顯示α-硫辛酸可促進肌細胞和脂肪細胞中葡萄糖的運輸(參見Lipoic Acid in Health and Disease，Marcel Dekker Inc.，New York 1997，pp.87及以下頁)，還能夠利用該活性成分治療與2型糖尿病相關的紊亂。
但是，對於α-硫辛酸的藥動學臨床研究顯示，兩種α-硫辛酸對映體只有很低的絕對生物可利用率，(R)對映體為24.1-38.2％，(S)對映體為19.1-28.3％。而且口服給藥後，觀察到少於兩小時的相對較短的血漿半衰期(表1)。
表1.不同劑型單獨口服給藥後α-硫辛酸對映體的藥動學參數(來自Hermann和Niebch，健康者與患者中硫辛酸，Marcel Dekker，NewYork 1997，346頁)
(1)F生物利用率(2)算術平均值(3)標準偏差已有人試圖利用所謂延時釋放劑型克服令人不滿意的生物利用率和低血漿半衰期，該延時釋放劑型用於確保延時釋放。
這樣例如DE-A4413350公開了一種固體片劑緩慢釋放劑型，除生物活性組分a)(「活性物質」)外，還包括b)至少一種天然的，半合成或合成的，不溶於水和胃液的聚合物，c)至少一種水不溶性的親脂組分，該組分具有對聚合物b)的增塑劑屬性和潤滑劑屬性，d)至少一種天然或半合成的親水性聚合物，該聚合物在水或胃液中是呈膠態溶解的，形成高粘性溶液或凝膠或至少可溶脹(「成膠劑」)，以及可選的一種或多種常規輔劑，所述的成膠劑有水不溶性甲殼質衍生物例如脫乙醯殼多糖。成膠劑使活性物質能夠從片劑內部擴散出來。所述其它可能的活性物質可提到硫辛酸(α-硫辛酸)。
這種組成複雜的延時釋放劑型是通過在50-200℃熔融擠出得到的片劑，其中優選所謂的熱切法。
擠出的方法被認為是不利於這種延時釋放劑型的，除了它的多組分聚合物組成外，特別是涉及到α-硫辛酸作為活性物質。
α-硫辛酸已知是一種熱不穩定化合物，因此，擠出過程中選用的50-200℃溫度和同樣優選的熱切溫度儘管對所用聚合物具有較小不利影響，但卻可能影響α-硫辛酸活性的發揮，這就是尤其涉及α-硫辛酸時認為會有嚴重的熱分解的原因。
WO98/26788中公開了為產生局部屏障配劑的醫用組合物中結合加入一種帶有內源化合物和一種親水性含醯氨聚合物。所述的適用聚合物尤其是一種天然脫乙醯殼多糖或其陽離子衍生物。該聚合物必須結合一種陰離子淨化劑物質，尤其以所述內源化合物的形式，此外必須帶有一個氨基和/或巰基官能團。這種配劑的主要用途是針對過敏性皮膚疾病。
WO99/61004也公開了一種α-硫辛酸受控釋放的配劑，其中治療活性量的α-硫辛酸和粘合物質相結合，使硫辛酸被保護起來，不受胃液化學降解，同時，確保α-硫辛酸的受控釋放。所用結合物質是醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯水溶液和微晶纖維素溶液。儘管提及的實施例中通過測定的血糖水平顯示這種配劑治療糖尿病的效果，但沒有證據顯示α-硫辛酸的主要的延時釋放。
本發明的目的是為本領域的現有技術中，特別是與其相關的不足，發展一種包含α-硫辛酸(衍生物)的延時釋放劑型，可改進α-硫辛酸和/或其合適的衍生物的生物利用率，確保血漿中α-硫辛酸水平持續數小時，以保證顯著提高的α-硫辛酸(衍生物)治療效果。一方面，這種新的延時釋放劑型可改進α-硫辛酸或其合適的衍生物的吸收，例如在胃液(GI)道中，另一方面確保活性成分長於8小時的受控釋放。
利用一種延時釋放劑型已達到本目的，該劑型包括(a)一種或幾種產生陽離子的聚合物，(b)α-硫辛酸和或/和至少一種它的衍生物和(c)至少一種不同於(b)的酸，其中組分(a)和(b)優選生理和藥理可接受的物質。整個配劑的pH值優選3.0到8.5，特別優選4.0到7.0。出乎意料的發現，除獲得所要求的長於8小時的活性成分受控釋放時間和延長的GI通過時間外，還有更快速的成分滲透。但是，完全出乎意料的是，本發明的延時釋放劑型會帶來α-硫辛酸及其衍生物的生物利用率部分急劇增長。
因此，本發明是一種劑型，由該劑型通過產生陰離子的活性成分例如α-硫辛酸與一種特殊的產生陽離子的載體基質的結合提供一種配劑，該配劑因為兩種主要組分之間的主要離子相互作用，使得活性成分的滯後釋放成為可能。
外消旋的和對映體純的R-(+)-α-硫辛酸或S-(-)-α-硫辛酸或其混合物已證實尤其適於本發明的延時釋放劑型。還可以使用外消旋二氫硫辛酸(6，8-二巰基辛酸)或對映體純的S-(+)-二氫硫辛酸或R-(-)-二氫硫辛酸或其任意混合物。硫辛酸衍生物的進一步例子是(在文獻以名稱「β-硫辛酸」已知的)亞碸1，2-二硫戊環-1-氧-3-戊酸和1，2-二硫戊環-2-氧-3-戊酸，每種以對映體純形式或其任意混合物或單獨或全部區域異構體的外消旋物和/或非對應異構體。進一步地，外消旋的硫辛醯胺或對映體純的S-硫辛醯胺或R-硫辛醯胺或其任意混合物也適合。
本發明的一個優選實施方案中，α-硫辛酸或二氫硫辛酸完全或部分以其鹽的形式作為產生陰離子的組分與產生陽離子的聚合物和酸組分(c)一起使用。這樣，特別適合的鹽是含有鹼金屬(例如鈉或鉀)或鹼土金屬(如鈣或鎂)陽離子的鹽。但是，其他α-硫辛酸鹽也可以，其中它們的陽離子特別來源於鐵，銅，鋅，鈀，釩和硒。
對本發明的延時釋放劑型合適的還有α-硫辛酸鹽，它包含有機陽離子，優選開鏈或環銨化合物，例如苄銨，二異丙胺，三乙胺或環己基胺，和絡合陽離子，任選帶有金屬中心原子，例如鐵(III)，鉻(III)或鈷(II)和中性，陽離子或陰離子配體，如水，氨，羰基，氰基或亞硝基，或氧代陽離子如氧代釩(V)(VO2+)或氧代釩(IV)(VO2+)，在產生陽離子的聚合物(a)和帶有陰離子特性的α-硫辛酸或其衍生物以及酸組分(c)之間已述及的離子相互作用，按本發明優選使用聚合物脫乙醯殼多糖(聚-D-葡萄糖胺)或脫乙醯殼多糖鹽(如脫乙醯殼多糖鹽酸鹽，醋酸鹽或穀氨酸鹽)，或使用聚-L-賴氨酸，基礎凝集素(糖蛋白，例如來自抽提物如植物血球凝集素)或其他基礎多肽，多糖(如氨基己糖)或植物，動物或合成的生物聚合物，以及其任意混合物得到。這種情況下，這種延時的活性成分粘附機制可用離子的，偶極的和其他分子間的相互作用解釋說明，如
圖1所示。
優選作為產生陽離子的聚合物的脫乙醯殼多糖可從甲殼質(聚-N-乙醯-D-葡糖胺)化學轉換(脫乙醯作用)得到。脫乙醯殼多糖的天然來源包括krill和蝦殼，小龍蝦，龍蝦和其他甲殼綱代表動物。分子量為500000到600000道爾頓的，80-95％脫乙醯化度的高分子量脫乙醯殼多糖尤其適用於化妝品的配劑和食品添加劑。
已知脫乙醯殼多糖可作為藥物如抗癌劑，用於療傷，治療關節炎和胃腸紊亂，以及在農業中保護種子。
延時釋放劑型中組分(b)α-硫辛酸的含量可以在很寬限度內變化。但是，已證實α-硫辛酸組分的量相對於延時釋放劑型的總重量為0.1-99％特別有利，尤其是在20-90％之間。產生陽離子的聚合物的重量含量應該類似的在0.1-99％之間，尤其是在5-50％之間。
酸組分(c)的比例可以有很寬範圍如，本發明優選0.001到80％重量，而0.1到50％重量、尤其是0.1到25％重量是優選的範圍。
這種寬範圍的用量比例與本發明中適合用作組分(c)的大量可能的酸無關即，有機或無機Brnsted酸如乙酸，鹽酸和穀氨酸與有機或無機的Lewis酸同樣合適其中特別是二氧化碳，Ca2+和Fe2+尤為合適。
但是，其他合適的絡合酸，特別是六水合鋁(III)[Al(H2O)63+]或六氰基鐵(II)酸[H4(Fe(CN6)]，還有聚合酸，其中多磷酸(PPA)，一種同多酸，如七鉬酸(H6Mo7O24)，或雜多酸，如十二鎢磷酸(H3[PW12O40])也是特別優選的。
最後，還可以使用單個酸形式互相的任意混合物以及單個酸之間的任意混合物。
本發明還涉及傳統的配劑輔劑，該輔劑只作為可選附加組分。尤其是充填劑，潤滑劑，助流劑，脫模劑，增塑劑，發泡劑，穩定劑，著色劑，膨脹劑，粘合劑，崩解劑，潤溼劑，流動劑或防粘劑。
在大量的可能的合適配劑輔劑中，作為充填劑的是鎂、鋁，矽或鈦的氧化物，微晶的纖維素和纖維素粉末，澱粉及其衍生物(如麥芽糖糊精)，乳糖，甘露糖和磷酸氫鈣，作為潤滑劑的是鋁或鈣的硬脂酸鹽，滑石或矽樹脂，作為助流劑的是硬脂酸鎂，膠態矽石，滑石或Aerosil，作為增塑劑的是低分子量的聚烯化氧，低分子量有機增塑劑如甘油，季戊四醇，單乙酸-，二乙酸-或三乙酸甘油酯，丙二醇，山梨醇或磺基琥珀酸二乙基鈉，作為著色劑的是偶氮染料，(無機)有機顏料或天然著色劑，或其他傳統賦形劑如糖(醇)，聚合物，磷酸鹽和表面活性劑，如需要，可優選以濃度基於延時釋放劑型總重的0.02到50％重量存在。
最後，除特別的延時釋放組合物外，本發明還提供優選的延時釋放劑型，根據一定的方法製備本發明的延時釋放劑型可以，如，普通來自蝦殼的商用脫乙醯殼多糖先用酸性水溶液浸泡，然後與結晶的α-硫辛酸均化，加入酸後，溼磨成顆粒。常規方法將乾燥的顆粒壓製成片。這種片劑中α-硫辛酸的重量含量可多於75％。
但是，本發明優選的一種方法是，其中1)組分(a)與組分(c)混合，優選重量比為1∶2到1∶4，然後向混合物中加入水，得到的混合物與組分(b)α-硫辛酸一起均化，如形成溶液，優選的混合物組分(b)重量比率為1∶0.3-0.003，2)1)中得到的均化物進行溼磨，得到的顆粒優選在5到50℃乾燥，特別優選25到40℃，以及3)將乾燥的顆粒製成片劑。
與脫乙醯殼多糖或其它本發明適合的產生陽離子的聚合物和酸組分(c)均化，溼造粒和製成片劑的α-硫辛酸或其衍生物可以通過任意的其他方法製備。這是因為無論α-硫辛酸(衍生物)例如是用有機溶劑或溶劑混合物重結晶得到，還是未經任何有機溶劑而使用天然α-硫辛酸，實質上沒有關係。
因為本發明的延時釋放劑型的有利性質，作為食品添加劑與作為醫藥和或化妝品的用途都是同樣優選的，可將延時釋放劑型用於口服，皮膚，非腸道的，直腸的，陰道的或局部的給藥。
本發明還涉及所述延時釋放劑型用於凝膠，半固體劑型或固體溶液或其他生產凝膠，固體溶液以及特別是半固體劑型的基礎。
以下圖形和實施例說明本發明的延時釋放劑型優點。其中圖1.產生陽離子的脫乙醯殼多糖(組分a)的例子)，產生陰離子的α-硫辛酸(組分b))和其他酸組分(c)(表述為陰離子AΘ)之間的相互作用；圖2.對比脫乙醯殼多糖和乙酸對α-硫辛酸的延時釋放的影響(在沒有脫乙醯殼多糖，有脫乙醯殼多糖，有脫乙醯殼多糖1/4乙酸酯，有脫乙醯殼多糖1/2乙酸酯，有脫乙醯殼多糖1/1乙酸酯條件下研究α-硫辛酸的擴散。數值都是至少3個單獨試驗的平均值(±SD)，以及圖3.α-硫辛酸/脫乙醯殼多糖片劑(α-硫辛酸含量＞75％)的釋放圖。
實施例1.擴散研究為確保α-硫辛酸從劑型中經過24小時的延時釋放，利用脫乙醯殼多糖作為活性成分的聚合物載體基質。因為這種產生陽離子的聚合物和產生陰離子的活性成分α-硫辛酸之間的離子相互作用，使得後者是延時釋放的。這個擴散研究中，研究了脫乙醯殼多糖對α-硫辛酸擴散性質的影響。研究的結果在圖2中表述，闡明了產生陽離子的聚合物對活性成分擴散性質的強烈影響。沒有脫乙醯殼多糖時，約5小時內可達到透析槽內外的α-硫辛酸平衡濃度，而在產生陽離子的聚合物脫乙醯殼多糖存在時，只能達到63.8％±4.3％的這種平衡。一方面，脫乙醯殼多糖只能以離子形式在溶液中氫化，另一方面，前面的研究已經明確顯示α-硫辛酸作為抗衡離子是疏水性的，不能引起聚合物足夠的膨脹。如擴散研究所示，除活性成分外，必須加入極性酸以確保聚合物的水合。
因為乙酸具有較高的約4.76的pKa值，能夠允許離子結合活性成分，提高了無毒性的概率，確保出色的脫乙醯殼多糖水合，所以選擇乙酸。
如擴散研究的結果所示，即使低濃度的乙酸也能引起脫乙醯殼多糖對於活性成分α-硫辛酸的延時釋放效果的增強每4個脫乙醯殼多糖的氨基被乙酸佔據(脫乙醯殼多糖1/4乙酸酯)導致α-硫辛酸從聚合物中的釋放率顯著降低。該項觀察結果的一個原因可能是脫乙醯殼多糖中游離的伯氨基增加，可接近活性成分，這可歸因於乙酸導致的更高的水合程度。
一旦乙酸達到使聚合物中所有的伯氨基都可接近活性成分的濃度，就不再可能增加聚合物的延時釋放效果。
另一方面，進一步加入乙酸顯示減少延時釋放效果，因為後者在5小時內，在脫乙醯殼多糖/乙酸酯比率＝1∶1時為39.8±0.9％，顯著低於比脫乙醯殼多糖與乙酸酯比率＝1∶2時(31.4±2.8％)。
這項觀察結果可以用活性成分α-硫辛酸與可自由接近聚合物的氨基周圍的乙酸之間的競爭行為解釋。最後，應該注意到，隨著乙酸加入量的增加，聚合物中活性成分的去除量越大。
2.釋放研究通過國際承認的方法，如歐洲藥典中記載的方法，研究片劑釋放的圖形。
實施例1
蝦殼來源的脫乙醯化度高於85％的脫乙醯殼多糖5g，放入10ml冰乙酸和65ml軟化水中在室溫溶脹24小時。將該混合物與24gα-硫辛酸均化，然後溼造粒。顆粒在40℃乾燥，然後壓製成直徑為10mm，重量為400mg的片劑(Korsch，EKO-DMS型，Berlin，Germany)。這些片劑中α-硫辛酸的含量多於75％(m/m)。
實施例2蝦殼來源的脫乙醯化度高於85％的脫乙醯殼多糖50g，放入100ml冰乙酸和750ml軟化水中在室溫下溶脹24小時。將該混合物與50gα-硫辛酸均化，然後溼造粒。顆粒在40℃乾燥，然後壓製成直徑為10mm，重量為400mg的片劑(Korsch，EKO-DMS型，Berlin，Germany)。這些片劑中α-硫辛酸的含量約為50％(m/m)。
試驗結果通過脫乙醯殼多糖和α-硫辛酸的結合使用，這些片劑的釋放試驗顯示強烈的延時釋放。37℃下，α-硫辛酸/脫乙醯殼多糖片劑(400mg)在600ml軟化水中的溶解曲線在圖3列出。所示的數值是具有相應標準偏差的三個釋放研究結果的平均值。這種釋放在最初8小時內大致符合0等級之一。延時釋放結果顯示，在22小時後僅釋放80％的α-硫辛酸，一方面，因為這種釋放在體內被高電解質濃度加速，另一方面，因為部分α-硫辛酸在結腸被吸收。
權利要求
1.一種延時釋放劑型，包含(a)一種或幾種產生陽離子的聚合物，(b)α-硫辛酸或/和一種它的衍生物和(c)至少一種不同於(b)的酸。
2.權利要求1的延時釋放劑型，特徵在於組分(b)包含一種外消旋的α-硫辛酸，一種對映體純的R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸或其混合物。
3.權利要求1的延時釋放劑型，特徵在於組分(b)包含一種外消旋的二氫硫辛酸，一種對映體純的(+)-二氫硫辛酸或(-)-二氫硫辛酸或其混合物。
4.權利要求1-3任一項的延時釋放劑型，特徵在於α-硫辛酸或二氫硫辛酸是完全或部分以其鹽的形式存在。
5.權利要求4的延時釋放劑型，特徵在於α-硫辛酸或二氫硫辛酸的鹽包含來自鹼金屬或鹼土金屬的陽離子。
6.權利要求4的延時釋放劑型，特徵在於α-硫辛酸或二氫硫辛酸的鹽包含來自鐵，銅，鋅，鈀，釩和硒的陽離子。
7.權利要求4的延時釋放劑型，特徵在於α-硫辛酸或二氫硫辛酸的鹽包含有機陽離子，特別是開鏈或環胺化合物，例如苄胺，二異丙胺，三乙胺或環己基胺，和絡合陽離子，任選帶有金屬中心原子，例如鐵(III)、鉻(III)或鈷(II)和中性，陽離子或陰離子配體如水，氨，羰基，氰基或亞硝基或氧代陽離子如氧代釩(V)(VO2+)或氧代釩(IV)(VO2+)。
8.權利要求1-7任一項的延時釋放劑型，特徵在於組分(a)包含一種產生陽離子的聚合物，選自脫乙醯殼多糖(聚-D-葡萄糖胺)或脫乙醯殼多糖鹽(如脫乙醯殼多糖鹽酸鹽，醋酸鹽或穀氨酸鹽)，聚-L-賴氨酸，基礎凝集素(糖蛋白，例如來自抽提物如植物血球凝集素)或其他基礎多肽，多糖(如氨基己糖)或植物，動物或合成的生物聚合物，或其任意混合物。
9.權利要求1-8任一項中的延時釋放劑型，特徵在於產生陽離子的聚合物的含量為0.1-90％，特別是5-50％重量，每種都基於延時釋放劑型中組分(a)，(b)和(c)的重量。
10.權利要求1-9任一項的延時釋放劑型，特徵在於α-硫辛酸組分以0.1-99％的含量存在，特別是20-90％重量，每種都基於延時釋放劑型中組分(a)，(b)和(c)的重量。
11.權利要求1-10任一項的延時釋放劑型，特徵在於酸組分(c)包含有機或無機Brnstedt酸，特別是乙酸，鹽酸或穀氨酸。
12.權利要求1-10任一項的延時釋放劑型，特徵在於酸組分(c)包含有機或無機Lewis酸，特別是二氧化碳，Ca2+，Fe2+。
13.權利要求1-10任一項的延時釋放劑型，特徵在於酸組分(c)包含一種絡合酸，特別是六水合鋁(III)[Al(H2O)63+]或六氰基鐵(II)酸[H4(Fe(CN6)]。
14.權利要求1-10任一項的延時釋放劑型，特徵在於酸組分(c)包含一種聚合酸，特別是多磷酸(PPA)，一種同多酸，如七鉬酸(H6Mo7O24)，或雜多酸，如十二鎢磷酸(H3[PW12O40])。
15.權利要求1-14任一項的延時釋放劑型，特徵在於酸組分(c)以0.001-80％重量存在，特別是0.1-50％重量，特別優選1.0-25％重量，每種都基於延時釋放劑型中組分(a)，(b)和(c)的重量。
16.權利要求1-15任一項的延時釋放劑型，特徵在於還含有配劑輔劑如充填劑，潤滑劑，助流劑，脫模劑，增塑劑，發泡劑，穩定劑，著色劑，膨脹劑，粘合劑，崩解劑，潤溼劑，流動劑或防粘劑。
17.權利要求16的延時釋放劑型，特徵在於作為充填劑的是無機充填劑如鎂、鋁，矽或鈦的氧化物，微晶的纖維素和纖維素粉末，澱粉及其衍生物(如麥芽糖糊精)，乳糖，甘露糖和磷酸氫鈣，作為潤滑劑的是鋁或鈣的硬脂酸鹽，滑石或矽樹脂，作為助流劑的是硬脂酸鎂，膠態矽石，滑石或Aerosil，作為增塑劑的是低分子量的聚烯化氧，低分子量有機增塑劑如甘油，季戊四醇，單乙酸-，二乙酸-或三乙酸甘油酯，丙二醇，山梨醇或磺基琥珀酸二乙基鈉，作為著色劑的是偶氮染料，(無機)有機顏料或天然著色劑，或其他傳統賦形劑如糖(醇)，聚合物，磷酸鹽和表面活性劑，優選比例分別為基於總重0.02-50％重量。
18.權利要求1-17任一項的延時釋放劑型，特徵在於按如下製備1)組分(a)與組分(c)混合，優選重量比為1∶2到1∶4，然後向混合物中加入水，得到的混合物與組分(b)α-硫辛酸一起均化，優選的混合物組分(b)重量比率為1∶0.3-0.003，2)1)中得到的均化物進行溼造粒，得到的顆粒優選在5到50℃乾燥，特別優選25到40℃，以及3)乾燥的顆粒製成片劑。
19.權利要求1-18任一項的延時釋放劑型，用於生產食品添加劑。
20.權利要求1-18任一項的延時釋放劑型，用於製藥。
21.權利要求1-18任一項的延時釋放劑型，用於生產化妝品。
22.權利要求19-21任一項的用途，用於口服，皮膚，非腸道的，直腸的，陰道的或局部給藥。
23.權利要求19-22任一項的用途，作為凝膠，半固體劑型或固體溶液或生產這些的基礎。
24.權利要求19-23任一項的用途，用於促進α-硫辛酸及其衍生物的吸收。
25.權利要求19-24任一項的用途，用於將活性成分受控釋放時期延長至多於8小時。
26.權利要求19-25任一項的用途，用於增加α-硫辛酸或/和其衍生物的生物利用率。
全文摘要
說明了一種包含α－硫辛酸(衍生物)的延時釋放劑型,特徵在於由(a)至少一種產生陽離子的聚合物,(b)α－硫辛酸(衍生物)和(c)至少一種不同於(b)的酸構成。出乎意料的發現,除受控的活性成分釋放超過8小時和延長的CI通過時間外,還具有更快速的活性成分滲透。完全出乎意料的是,本發明的延時釋放劑型還會引起α－硫辛酸和其衍生物的生物利用率增強。
文檔編號A61K9/22GK1377267SQ00813700
公開日2002年10月30日 申請日期2000年9月29日 優先權日1999年10月1日
發明者H·舒鮑爾, I·皮斯切爾, A·波恩考普－施努爾赫 申請人:Skw特羅斯特貝格股份公司