一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑及其製備方法與流程
2023-12-06 13:46:06 3
本發明涉及一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑及其製備方法，屬於藥物合成
技術領域：
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背景技術：
：隨著人們生活環境和飲食習慣的變化，心腦血管疾病發病率逐年升高，血栓性疾病屬於心血管疾病，是由於血栓引發的血管內腔狹窄與閉塞，使主要臟器發生缺血和梗塞以及周圍血管病變，具有高發和高致殘、致死性特點。血栓性疾病的發生與血管內膜損傷、局部血流改變、血液成分的變化有關，如發生嚴重創傷、產後及大手術後，血小板和凝血因子增多，血液凝固性大大增高，血液在心血管腔內凝固，導致形成血栓，因此，抗血小板聚集對於預防治療血栓及其引起的各種心腦血管疾病有著重要意義。目前市面上的抗血小板聚集的藥物有阿司匹林、替格瑞洛和阿司匹林+氯吡格雷等，有研究表明當替格瑞洛與阿司匹林聯合使用，對抗血小板凝聚具有非常好的療效，但是目前市場上還沒有將替格瑞洛與阿司匹林做成同一藥劑出售的，這樣就需要患者分別單獨購買這兩種藥品，不僅提高了患者的買藥成本，而且服用時，由於無法精確的稱量，往往會導致其中一種藥劑服用過量，造成對患者身體的損害。中國專利文獻CN104434931A公開了一種含替格瑞洛和阿司匹林的複方口服固體劑及其製備方法，當固體劑選擇為片劑時，在該技術中，其採用替格瑞洛和阿司匹林為有效藥物組分，在此基礎上進一步添加了乳糖、微晶纖維素、鉸鏈羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂作為藥物的輔料，其使用將替格瑞洛和阿司匹林通過包衣、分開制粒或分開混合的方式進行制粒，從而實現替格瑞洛和阿司匹林彼此之間不直接接觸，進而解決了兩種有效藥物成分相互幹擾的問題。但是，由於有效藥物組分存在粘性大的缺點，使得在後續壓片工藝中，任然存在替格瑞洛和阿司匹林與壓片裝置粘黏，導致成片率低的問題。技術實現要素：因此，本發明所要解決的第一個技術問題在於克服現有技術中的替格瑞洛和阿司匹林在製片過程中粘度大與壓片裝置粘黏嚴重的缺陷，從而提供一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑及其製備方法。本發明所要解決的第二個技術問題在於克服現有技術中的同時含有替格瑞洛和阿司匹林製劑穩定性差的缺陷，從而提供一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑及其製備方法。一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，包含質量比為5-30:1-3的硬脂酸和微粉矽膠形成的抗粘劑。優選的是，所述的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑中，還包括填充劑、崩解劑和潤滑劑中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、氫化蓖麻油、滑石粉和微粉矽膠中的一種或幾種；所述填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預膠化澱粉和玉米澱粉中的一種或幾種；所述的崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素和羧甲基澱粉鈉中的一種或幾種。優選的是，所述的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑中，還包括二氧化矽。優選的是，所述的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑中，以重量份計，包括，替格瑞洛90份，阿司匹林75或100份，抗粘劑6-33份。優選的是，所述的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑中，填充劑240-320份，崩解劑5-18份，潤滑劑6-20份。優選的是，所述的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑中，所述複合片劑為雙層片，所述替格瑞洛設置於第一片層，所述阿司匹林設置於第二片層，所述第一片層和所述第二片層中均包含所述抗粘劑。優選的是，所述的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑中，所述第一片層中抗粘劑的量為所述複合片劑中抗粘劑用量的5％。一種所述的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，所述複合片劑為雙層片，所述雙層片的製備方法包括如下步驟：將替格瑞洛與一部分抗粘劑混合製備成第一顆粒；將阿司匹林與剩餘的抗粘劑混合製備成第二顆粒；將所述第一顆粒和所述第二顆粒壓製成雙層片；其中，所述抗粘劑包括質量比為5-30:1-3的硬脂酸和微粉矽膠。優選的是，所述的製備方法中，在製備第一顆粒和第二顆粒時，還包括加入二氧化矽、填充劑、崩解劑和潤滑劑中的一種或幾種的步驟。優選的是，所述的製備方法中，將替格瑞洛、抗粘劑和填充劑混合後，與崩解劑和潤滑劑混合，攪拌均勻，幹法制粒，得所述第一顆粒；或將替格瑞洛、抗粘劑、填充劑和崩解劑混合後，加入潤滑劑，攪拌均勻，幹法制粒，得所述第一顆粒；或替格瑞洛、抗粘劑和填充劑混合後，加入無水乙醇，溼法制粒，乾燥後，與崩解劑和潤滑劑混合，得所述第一顆粒；或將替格瑞洛、抗粘劑、填充劑和崩解劑混合後，加入無水乙醇溼法制粒，乾燥後，與潤滑劑混合得所述第一顆粒；將阿司匹林、抗粘劑和填充劑混合後，與崩解劑和潤滑劑混合，攪拌均勻，幹法制粒，得所述第二顆粒；或將阿司匹林、抗粘劑、填充劑和崩解劑混合後，加入潤滑劑，攪拌均勻，幹法制粒，得所述第二顆粒；或阿司匹林、抗粘劑和填充劑混合後，加入無水乙醇，溼法制粒，乾燥後，與崩解劑和潤滑劑混合，得所述第二顆粒；或將阿司匹林、抗粘劑、填充劑和崩解劑混合後，加入無水乙醇溼法制粒，乾燥後，與潤滑劑混合得所述第二顆粒。一種用於製備片劑的抗粘劑，包括質量比例為5-30:1-3的硬脂酸和微粉矽膠。本發明技術方案，具有如下優點：1.本發明提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，包含質量比為5-30:1-3的硬脂酸和微粉矽膠形成的抗粘劑，提高了片劑的抗粘性能，減少壓片過程中壓片與壓片裝置的粘黏。2.本發明提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，加入二氧化矽後，成片後存放過程中，雜質生成量少，能起到良好的穩定的作用，保證活性成分的穩定性，延長藥品的存放時間。3.本發明提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，所述複合片劑為雙層片，所述替格瑞洛設置於第一片層，所述阿司匹林設置於第二片層，其通過替格瑞洛和阿司匹林分別設置在的第一片層和第二片層中，由於替格瑞洛和阿司匹林分開設置不直接接觸，保證替格瑞洛和阿司匹林穩定性，防止其相互影響，延長了存放時間，抗粘劑的加入不僅可以增加原料的流動性，提高抗粘性，減少壓片過程中壓片與壓片裝置的粘黏，提高成片率，而且其能有效的提高藥品的穩定性，延長存放時間。4.本發明提供了一種用於製備片劑的抗粘劑，包括質量比例為5-30:1-3的硬脂酸和微粉矽膠，將其應用於片劑中提高了片劑的抗粘性能，減少壓片過程中壓片與壓片裝置的粘黏。具體實施方式下面將對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。此外，下面所描述的本發明不同實施方式中所涉及的技術特徵只要彼此之間未構成衝突就可以相互結。實施例1本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層(mg)可第二片層(mg)替格瑞洛90-阿司匹林-75硬脂酸7.515微粉矽膠1.51.5甘露醇12045玉米澱粉-75低取代羥丙纖維素9-氫化蓖麻油31.5硬脂酸鎂31.5本實施例的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，包括如下步驟：(1)按上述表格中第一片層所記述的原料的量，將所需的替格瑞洛、硬脂酸、微粉矽膠、甘露醇、低取代羥丙纖維素、氫化蓖麻油和硬脂酸鎂混合製備成第一顆粒；按上述表格中第二片層所記述的原料的量，將所需的將阿司匹林、硬脂酸、微粉矽膠、甘露醇、玉米澱粉、氫化蓖麻油和硬脂酸鎂製備成第二顆粒；(2)將第一顆粒和第二顆粒分別置於雙層壓片機中的第一加料鬥和第二加料鬥中，壓製成雙層片，包衣。實施例2本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層可第二片層替格瑞洛90-阿司匹林-100硬脂酸1020微粉矽膠1.51.5甘露醇12045預膠化澱粉8075交聯聚維酮4-滑石粉73硬脂酸鎂28本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，包括如下步驟：(1)按上述表格中第一片層所記述的原料的量，將所需的替格瑞洛、硬脂酸、微粉矽膠、甘露醇和預膠化澱粉混合後，加入無水乙醇後置於溼法制粒機中制粒，得到顆粒在60℃下乾燥後，與交聯聚維酮、滑石粉和硬脂酸鎂混合，滾壓成片，置於搖擺式制粒機粉碎成顆粒，得第一顆粒；(2)按上述表格中第二片層所記述的原料的量，將所需的將阿司匹林、硬脂酸、微粉矽膠、甘露醇和預膠化澱粉混合，與滑石粉和硬脂酸鎂混合，攪拌均勻，滾壓成片，置於搖擺式制粒機粉碎成顆粒，得第二顆粒；(3)將第一顆粒和第二顆粒分別置於雙層壓片機中的第一加料鬥和第二加料鬥中，壓製成雙層片，包衣。實施例3本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層可第二片層替格瑞洛90-阿司匹林-100硬脂酸14微粉矽膠12甘露醇10050乳糖5070羧甲澱粉鈉126聚乙二醇6000-4硬脂酸鎂11本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，包括如下步驟：(1)按上述表格中第一片層所記述的原料的量，將所需的替格瑞洛、硬脂酸、微粉矽膠、甘露醇、乳糖、羧甲基澱粉鈉混合後，加入硬脂酸鎂，攪拌均勻，幹法制粒，得第一顆粒。(2)按上述表格中第二片層所記述的原料的量，將所需的阿司匹林、硬脂酸、微粉矽膠、甘露醇和乳糖混合後，加入無水乙醇，置於溼法制粒機中制粒，得到顆粒在60℃下乾燥後，與羧甲澱粉鈉、聚乙二醇6000和硬脂酸鎂混合，壓片，粉碎，得第二顆粒；(3)將第一顆粒和第二顆粒分別置於雙層壓片機中的第一加料鬥和第二加料鬥中，壓製成雙層片，包衣。實施例4本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，包括如下步驟：(1)按上述表格中第一片層所記述的原料的量，將所需的替格瑞洛、硬脂酸、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入二氧化矽和滑石粉，滾壓成薄片，攪拌均勻，幹法制粒，得所述第一顆粒；(2)按上述表格中第二片層所記述的原料的量，將所需的阿司匹林、硬脂酸、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入無水乙醇後，置於溼法制粒機中制粒，製備得到的顆粒在60℃乾燥後，與二氧化矽和滑石粉混合，壓片、粉碎，得第二顆粒；(3)將第一顆粒和第二顆粒分別置於雙層壓片機中的第一加料鬥和第二加料鬥中，壓製成雙層片，包衣。實施例5本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層可第二片層替格瑞洛90-阿司匹林-75硬脂酸1015微粉矽膠12微晶纖維素100100乳糖5050羧甲澱粉鈉84滑石粉48本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，包括如下步驟：(1)按上述表格中第一片層所記述的原料的量，將所需的替格瑞洛、硬脂酸、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入無水乙醇，置於溼法制粒中制粒，製備得到的顆粒在60℃乾燥後，與滑石粉混合，壓片、得第一顆粒；(2)按上述表格中第二片層所記述的原料的量，將所需的阿司匹林、硬脂酸、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入滑石粉，攪拌均勻，置於幹法制粒機中制粒，得第二顆粒；(3)將第一顆粒和第二顆粒分別置於雙層壓片機中的第一加料鬥和第二加料鬥中，壓製成雙層片，包衣。實施例6本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層可第二片層替格瑞洛90-阿司匹林-75硬脂酸37微粉矽膠12玉米澱粉150150低取代羥丙纖維素96二氧化矽77硬脂酸12採用實施例2公開的方法製備得到替格瑞洛與阿司匹林複合片劑。實施例7本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層可第二片層替格瑞洛90-阿司匹林-75硬脂酸710微粉矽膠01玉米澱粉150150低取代羥丙纖維素96二氧化矽77硬脂酸23採用實施例2公開的方法製備得到替格瑞洛與阿司匹林複合片劑。實施例8本實施例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層可第二片層替格瑞洛90-阿司匹林-100硬脂酸510微粉矽膠21玉米澱粉150150交聯聚維酮54二氧化矽77採用實施例4公開的方法製備得到替格瑞洛與阿司匹林雙層片。對比例1市售氯吡格雷阿司匹林雙層片，賽諾菲萬特公司生產，其主要成分為硫酸氫氯吡格雷、阿司匹林、甘露醇、微晶纖維素、二氧化矽、硬脂酸鎂、氫化蓖麻油、低取代羥丙基纖維素和玉米澱粉。對比例2本對比例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：名稱第一片層可第二片層替格瑞洛90-阿司匹林-75微晶纖維素100100乳糖5050羧甲澱粉鈉84滑石粉11本對比例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，包括如下步驟：(1)按上述表格中第一片層所記述的原料的量，將所需的替格瑞洛、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入滑石粉，滾壓成薄片，攪拌均勻，幹法制粒，得所述第一顆粒；(2)按上述表格中第二片層所記述的原料的量，將所需的阿司匹林、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入無水乙醇後，置於溼法制粒機中制粒，製備得到的顆粒在60℃乾燥後，與滑石粉混合，壓片、粉碎，得第二顆粒；(3)將第一顆粒和第二顆粒分別置於雙層壓片機中的第一加料鬥和第二加料鬥中，壓製成雙層片，包衣。對比例3本對比例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，其包括以下原料：本對比例提供了一種替格瑞洛與阿司匹林複合片劑的製備方法，包括如下步驟：(1)按上述表格中第一片層所記述的原料的量，將所需的替格瑞洛、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入二氧化矽和滑石粉，滾壓成薄片，攪拌均勻，幹法制粒，得所述第一顆粒；(2)按上述表格中第二片層所記述的原料的量，將所需的阿司匹林、微晶纖維素、乳糖和羧甲澱粉鈉混合後，加入無水乙醇後，置於溼法制粒機中制粒，製備得到的顆粒在60℃乾燥後，與二氧化矽和滑石粉混合，壓片、粉碎，得第二顆粒；(3)將第一顆粒和第二顆粒分別置於雙層壓片機中的第一加料鬥和第二加料鬥中，壓製成雙層片，包衣。藥理試驗研究測試體外血小板的凝集作用測試本測試例採用替格瑞洛、阿司匹林為對照組，同時對上述兩個對照組和本申請實施例4製備得到的複合片劑進行體外血小板的凝集作用測試。選擇40隻雄性大鼠為測試對象，大鼠體重為250-300g。大鼠血栓模型製備大鼠局麻後，分離其一側頸總動脈，以2個動脈夾夾閉此動脈，夾間距離約2.5cm，用4號針頭刺入動脈並固定，迅速抽出動脈段內殘留血液，並以生理鹽水反覆衝洗3-4次至動脈段內無殘血，然後以濃度為10％H2O2溶液0.4mL分4-5次注入動脈段內連續作用10min，再以生理鹽水衝洗2-3次後，用黏合膠黏合針孔，放開血流。分別取10隻致病大鼠，作為空白組、替格瑞洛組、阿司匹林組、雙層片組；給藥劑量：替格瑞洛組，替格瑞洛3mg/kg.d-1，連續給藥10天；阿司匹林組，阿司匹林3mg/kg.d-1，連續給藥10天；雙層片組，實施例4製備得到的是複合片劑3mg/kg.d-1，連續給藥10天；在給藥的最後一日給藥後2小時，使用異氟烷麻醉大鼠，並從腹部主動脈收集血液樣品，放入盛有肝素的塑料管裡，用離心機將所得的血樣離心10分鐘，得到含血小板的血漿，檢測血漿中血小板凝聚率，結果見下表1。表1在體外對大鼠血小板的凝集作用治療組血小板的聚集率空白組90.8±4.2替格瑞洛組83.8±11.2阿司匹林組77.8±13.2本發明雙層片組53.8±14.2從上表結果可知，雙層片組抗血小板的凝集作用明顯要強於單獨使用阿司匹林和替格瑞洛的阿司匹林組和替格瑞洛組。體內血小板的凝集作用測試本測試例採用對比例1中的市售氯吡格雷阿司匹林雙層片為對照組，同時對上述對照組和本申請實施例4製備得到的複合片劑進行體內血小板的凝集作用測試。選擇30隻雄性大鼠為測試對象，大鼠體重為250-300g大鼠血栓模型製備大鼠局麻後，分離其一側頸總動脈，以2個動脈夾夾閉此動脈，夾間距離約2.5cm，用4號針頭刺入動脈並固定，迅速抽出動脈段內殘留血液，並以生理鹽水反覆衝洗3-4次至動脈段內無殘血，然後以濃度為10％H2O2溶液0.4mL分4-5次注入動脈段內連續作用10min，再以生理鹽水衝洗2-3次後，用黏合膠黏合針孔，放開血流。分別取10隻致病大鼠，作為空白組、硫酸氫氯吡格雷阿司匹林組和雙層片組；給藥劑量：雙層片組，實施例4製備得到的是複合片劑3mg/kg.d-1，連續給藥5天；氯吡格雷阿司匹林組，氯吡格雷阿司匹林片(對比例1)3mg/kg.d-1，連續給藥5天；檢測大鼠的血小板凝聚率，具體為：每組分別灌服給藥5天，在末次給藥後2h，以20％烏拉坦腹腔麻醉，從腹主動脈取血2ml，加入到盛有質量濃度為3.8％枸櫞酸鈉的抗凝管中顛倒充分混勻，主動脈血與枸櫞酸鈉的質量比為1:9，將混勻後的抗凝管以500r/min離心3min，分別取3次300ul的上清液，得到富含血小板血漿(PRP)，並計數其血小板數量，使其血小板數量≤200×109/L，抗凝管再以3000r/min離心10min，得到缺乏血小板血漿(PPP)，分別採用誘導劑ADP(4umol/L)、花生四烯酸(2mmol/L)和膠原(20mg/mL)將每組血小板聚集百分數調至60％-70％，放入LBY-NJ4四通血道血小板聚集儀中測定血小板聚集率，檢測結果見表2。表2在體內對大鼠血小板的凝集作用由表2結果可見，本發明實施例4提供的替格瑞洛阿司匹林複合片劑具有更強的抗血小板聚集作用，表明本發明提供的替格瑞洛阿司匹林複合片劑藥理活性增強。流動性測試採用休止角檢測方法檢測實施例1-4和對比例2和3的流動性。將兩隻玻璃漏鬥上下交錯重疊，固定在鐵架臺上，下漏鬥出口處放置一底盤直徑為7cm的培養皿，且下漏鬥出口與該培養皿的底盤距離為3.5-6.0cm之間；取各固體顆粒，從上部漏鬥加入，使顆粒經過兩隻漏鬥的緩衝逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止，測定錐體的高H，每種樣品各測定三次，取平均值，按下式計算休止角：α＝arctg(H/R)其中，α為休止角，R為底盤半徑。採用上述方法對實施例1-4中公開的原料和對比例2和4公開的原料的休止角進行檢測，結果見表3。表3固體顆粒休止角替格瑞洛部分(第一片層)阿司匹林部分(第一片層)實施例126°25°實施例227°26°實施例325°27°實施例422°22°對比例247°50°對比例345°47°從表3中可以看出，對比例2和3中未加抗粘劑，其休止角明顯大於實施例1-4，證明本發明中抗粘劑能有效的提高固體顆粒的流動性。穩定性測試檢測實施例4和5以及對比例1和2的穩定性。以本發明實施例4和5以及對比例1製備的替格瑞洛與阿司匹林複合片劑，以及對比例1中的吡格雷阿司匹林雙層片為研究對象，進行穩定性考察，包括：加速試驗(溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％)、長期穩定性試驗(溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％)；穩定性考察試驗條件及方法均參照2015版《中國藥典》附錄的相關規定，加速試驗考察6個月，長期穩定性考察至12個月，結果見表4-7，其中下述表中的所述的有關物質為2015版《中國藥典》記錄的相關藥品中雜質或變質物質的量。表4、實施例4製備的複合片劑加速試驗結果表5、對比例1、2以及實施例5中片劑的加速試驗結果表6、實施例4製備的複合片劑長期穩定性試驗結果表7、對比例1、2以及實施例5中片劑長期穩定性試驗結果從表4-7中可以看出，實施例4和5製備的複合片劑的相關物質的量明顯小於對比例1和2，證明本發明製備的複合片劑比對比例1和2製備的雙層片穩定；實施例5與實施例4的區別僅在於實施例5中未添加二氧化矽，但是實施例4的製備的複合片劑的相關物質的量小於實施例5，證明二氧化矽能有效的提高複合片劑的穩定性。抗粘性測試採用上述實施例1-8及對比例2-3的方法進行壓片，每種方法壓片100片，觀測上述壓片過程中與壓片機與原料藥是否粘黏，規定壓出的每片雙層片的重量≤規定重量的0.5％，即判定該片雙層片壓片不成功，說明原料與壓片機有黏粘，結果見表8。表8、壓片成功率成片率實施例195％實施例299％實施例394％實施例498％實施例598％實施例696％實施例797％實施例898％對比例276％對比例379％從表8中可以看出，實施例1-8壓片成功率明顯高於對比例2-3。舉例，而並非對實施方式的限定。對於所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這裡無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處於本發明創造的保護範圍之中。當前第1頁1 2 3