短鏈脂肪酸尾多粘菌素衍生物及其用途的製作方法

2023-12-03 04:58:41 1

專利名稱：短鏈脂肪酸尾多粘菌素衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及多粘菌素衍生物及其在治療由革蘭氏陰性菌引起的感染中的用途。本 發明的多粘菌素衍生物特別適用於使細菌致敏以增強其他抗菌劑的效果。
背景技術：
膿毒症每年使超過215000名美國人喪生。估計每年有750000名美國人感染重症 膿毒症，其中29%死亡。膿毒症死亡佔美國所有死亡人數中的9%。在美國，膿毒症造成的 死亡人數與心肌感染相同，甚至比交通事故還多。每年有兩百萬至三百萬美國人發生醫院感染，其中10%發展成為膿毒症。這些患 者中超過90000名死於在醫院感染的膿毒症。根據2000年的OE⑶健康報告，在歐盟，重症監護室(I⑶)中重症膿毒症和膿毒性 休克(重症膿毒症合併低血壓)每年奪走多達135000條生命。在英國，隸屬於NHS組織的 急症護理醫院中每年100000名患上醫院感染的患者中有5000名死於膿毒症。由於易患膿毒症患者(例如老人、早產兒以及癌症患者)數量的增長，尤其是因為 許多嚴重疾病比以前更容易治療，因此死亡人數逐年增加。同樣，侵入性醫療裝置和積極性 方法的使用也有所增加。革蘭氏陰性菌所造成的膿毒症性感染超過總數的40%，許多革蘭氏陰性菌具有極 高的多重抗藥性。對革蘭氏陰性菌的治療比革蘭氏陽性菌更有挑戰性，因為它們具有獨特 的結構——作為其最外層結構的外膜。位於外膜的脂多糖分子抑制許多抗菌劑向其最終靶 標所處的細胞深處擴散。1972-1991年間超過95%從自然界中分離或化學合成的新型抗菌 素對革蘭氏陰性菌缺乏活性(Vaara 1993)。多粘菌素是由多粘類芽孢桿菌(Paenibacillus polymyxa)菌株及相關生物 所產生的一組密切相關的抗生素物質。這些陽離子藥物是分子量約為1000的相對簡 單的肽。多粘菌素(例如多粘菌素B)是十肽抗生素，即它們由10個胺基酸殘基組 成。它們具有殺菌性，對革蘭氏陰性菌(例如大腸桿菌(Escherichia coli)以及腸杆 菌(Enterobacteriaceae)、假單胞菌(Pseudomonas)、波美不動桿菌(Acinetobacter baumannii)等的其他物種)尤其有效。但是，多粘菌素具有嚴重的副作用，包括腎毒性和神 經毒性。因此，由於其高全身毒性，這些藥物作為治療劑的用途十分有限。多粘菌素已經用於治療由這些細菌所造成的嚴重感染，但是由於其毒性，在上世 紀70年代當開發了更新、耐受更好的抗生素時，它們大多被棄用。儘管它們具有毒性，最近 革蘭氏陰性菌多重抗藥性菌株的出現使得多粘菌素治療性應用成為最後的手段，並且因為 許多較低毒性的抗生素對所述細菌的特定菌株已喪失效力，所以多粘菌素的應用已經再次 出現增長。因此，現在多粘菌素再次成為治療工具，儘管由於其毒性而規模極為有限。但是， 其全身(即非局部)應用大多僅限於治療由綠膿假單胞菌(Ps. aeruginosa)和波美不動杆 菌的多重抗藥性菌株以及由具有卡巴培南抗性的腸細菌所造成的危及生命的感染。
多粘菌素由環狀七肽部分和線性部分組成，所述線性部分由三肽部分和與所述三 肽的N端胺基酸殘基之α氨基相連的疏水脂肪酸尾組成，其可以由以下通式表示
權利要求
式(I)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽其中A為多粘菌素環部分；D為包含1 5個碳原子的末端部分；m1、m2和m3各自獨立地為0或1；Q1、Q2和Q3各自獨立地為CH2、C＝O或C＝S；W1、W2和W3各自獨立地為NR4、O或S；R1』、R2』和R3』各自獨立地為天然或非天然胺基酸的側鏈、烷基、烯基、烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基或炔基；並且R4為氫或烷基，其前提為(1)當A為八肽菌素環、m1和m2為0、m3為1、W3為NH、Q3為C＝O並且R3』為二氨基丁酸(Dab)側鏈時，則D不是C2 C5醯基；(2)當D為乙醯基、丁醯基或戊醯基時，則R3』不是Dab側鏈。FPA00001225860100011.tif
2.根據權利要求1的多粘菌素衍生物，其中m1為0。
3.根據權利要求1或2的多粘菌素衍生物，其中m2和m3各自為1。
4.根據權利要求1-3中任一項的多粘菌素衍生物，其中Q2和Q3各自為C= 0。
5.根據權利要求1-4中任一項的多粘菌素衍生物，其中W2和W3各自為NH。
6.根據權利要求1-5中任一項的多粘菌素衍生物，其中R1'、R2'和R3'不包含在生理pH 下帶正電的官能團。
7.根據權利要求1-6中任一項的多粘菌素衍生物，其中R1'、R2'和R3'包含一個或多個 羥基、氨基甲醯基、醯胺基、羧酸基、巰基、硫酸基、磺醯基或磷酸基。
8.根據權利要求7的多粘菌素衍生物，其中R1'、! 2』和R3』包含兩個或更多個羥基、羧酸 基、巰基、醯胺基、氨基甲醯基、硫酸基、磺醯基或磷酸基。
9.根據權利要求1-8中任一項的多粘菌素衍生物，其中R2』具有選自羥基、氨基甲醯基、 醯胺基、羧酸基、巰基、硫酸基、磺醯基或磷酸基的一個或多個基團的取代。
10.根據權利要求9的多粘菌素衍生物，其中R2』具有氨基甲醯基、羥基或羧酸基取代。
11.根據權利要求9或10的多粘菌素衍生物，其中R2』為取代烷基。
12.根據權利要求9的多粘菌素衍生物，其中R2』為D-或L-構型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬醯胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、穀氨酸、穀氨醯胺、絲氨酸或蘇氨酸的側鏈。
13.根據權利要求12的多粘菌素衍生物，其中R2』為D-丙氨酸、L-絲氨酸或L-蘇氨酸 的側鏈。
14.根據權利要求1-13中任一項的多粘菌素衍生物，其中R3』具有選自羥基、醯胺基、氨 基甲醯基、羧酸基、巰基、硫酸基、磺醯基或磷酸基的一個或多個基團的取代。
15.根據權利要求12的多粘菌素衍生物，其中R3』具有氨基甲醯基、羥基或羧酸基取代。
16.根據權利要求14或15的多粘菌素衍生物，其中R3』為取代烷基。
17.根據權利要求1的多粘菌素衍生物，其中R3』為D-或L-構型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬醯胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、穀氨酸、穀氨醯胺、絲氨酸或蘇氨酸的側鏈。
18.根據權利要求17的多粘菌素衍生物，其中R3』為D-天冬醯胺、L-絲氨酸或D-絲氨 酸的側鏈。
19.根據權利要求1-18中任一項的多粘菌素衍生物，其中A為多粘菌素環部分，其選自 多粘菌素A、多粘菌素B、IL-多粘菌素B1、多粘菌素D、多粘菌素E、多粘菌素F、多粘菌素M、 多粘菌素S、多粘菌素T、環桿菌素A、八肽菌素A、八肽菌素B、八肽菌素C、八肽菌素D或其 衍生物的環部分。
20.根據權利要求19的多粘菌素衍生物，其中A為多粘菌素B或多粘菌素E的多粘菌 素環部分。
21.根據權利要求1-20中任一項的多粘菌素衍生物，其中D為R12-(C= 0)、R12-SO2-, R12-(C = NH)-, R12-NH-(C = S)-、R12-NH-(C = 0)-、R12-NH-(C = NH)-, R12-O-(C = S)-、 R12-O-(C = 0)、R12-P(0)0H-、R12-(C = S)或 R12』，其中 R12 和 R12』為烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基。
22.根據權利要求21的多粘菌素衍生物，其中D為R12-(C= 0)或R12-(C = S)。
23.根據權利要求21或22的多粘菌素衍生物，其中R12為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或丁基。
24.根據權利要求22的多粘菌素衍生物，其中D為乙醯基、丙醯基、丁醯基或戊醯基。
25.式(II)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽其中A為多粘菌素環部分； D 為 R12-C ( = 0)、R12-C ( = S)或 R12』 ；m1、m2和m3各自獨立地為0或1，前提是m1、m2和m3中至少有一個為1 ； R1』、! 2』和R3』各自獨立地為天然或非天然胺基酸的側鏈、烷基、烯基、芳烷基、芳基、烷氧 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基或炔基；並且 R12為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基； R12'為C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其前提為(1)當A為八肽菌素環、m1和m2為0、m3為1並且R3』為二氨基丁酸(Dab)側 鏈、D為R12-C = 0時，則R12不是C1-C5燒基；(2)當D為乙醯基、丁醯基或戊醯基時，則R3』 不是Dab側鏈。
26.根據權利要求25的多粘菌素衍生物，其中m1為0。
27.根據權利要求25或26的多粘菌素衍生物，其中m2和m3各自為1。
28.根據權利要求25-27中任一項的多粘菌素衍生物，其中R2』為取代烷基。
29.根據權利要求28的多粘菌素衍生物，其中R2』具有氨基甲醯基、羥基或羧酸基取代。
30.根據權利要求28的多粘菌素衍生物，其中R2』為D-或L-構型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬醯胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、穀氨酸、穀氨醯胺、絲氨酸或蘇氨酸的側鏈。
31.根據權利要求30的多粘菌素衍生物，其中R2』為D-丙氨酸、L-絲氨酸或L-蘇氨酸 的側鏈。
32.根據權利要求25-31中任一項的多粘菌素衍生物，其中R3』為取代烷基。
33.根據權利要求32的多粘菌素衍生物，其中R3』具有氨基甲醯基、羥基或羧酸基取代。
34.根據權利要求33的多粘菌素衍生物，其中R3』為D-或L-構型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬醯胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、穀氨酸、穀氨醯胺、絲氨酸或蘇氨酸的側鏈。
35.根據權利要求34的多粘菌素衍生物，其中R3』為D-天冬醯胺、L-絲氨酸或D-絲氨 酸的側鏈。
36.根據權利要求25-35中任一項的多粘菌素衍生物，其中A為多粘菌素B或多粘菌素 E的多粘菌素環部分。
37.根據權利要求25-36中任一項的多粘菌素衍生物，其中R12為烷基。
38.根據權利要求37的多粘菌素衍生物，其中D為乙醯基、丙醯基、丁醯基或戊醯基。
39.式(III)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽其中，A為多粘菌素B或多粘菌素E的環部分； D 為 R12-C ( = 0)、R12-C ( = S)或 R12』 ； m1為0或1 ；R1』、! 2』和R3』各自獨立地為天然或非天然胺基酸的側鏈、烷基、烯基、芳烷基、芳基、烷氧 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基或炔基，其中R2』和R3』中至少有一個包含氨甲醯基、 羥基或羧酸基；R12為C「C4烷基， R12』為C「C5烷基，其前提為當D為乙醯基、丁醯基或戊醯基時，則R3』不是Dab側鏈。
40.根據權利要求39的多粘菌素衍生物，其中m1為0。
41.根據權利要求39或40的多粘菌素衍生物，其中R2』和R3』各自為取代烷基。
42.根據權利要求39-41中任一項的多粘菌素衍生物，其中D為乙醯基、丙醯基、丁醯基 或戊醯基。
43.根據權利要求39-42中任一項的多粘菌素衍生物，其中R1』、! 2』和R3』包含至少兩個 氨基甲醯基、羥基和羥酸基團。
44.式(IV)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽
45.根據權利要求44的多粘菌素衍生物，其中m1為0。
46.根據權利要求44或45的多粘菌素衍生物，其中L2為-CH(CH3)-且M2為OH、L2 為-CH2-且M2為H，或者L2為-CH2-且M2為OH0
47.根據權利要求44-46中任一項的多粘菌素衍生物，其中L3為-CH2-且M3為0H，或 者 L3 為-CH2-CH2-且 M3 為 C ( = 0) NH2。
48.通式(V)的多粘菌素衍生物或其可藥用的前藥和鹽
49.根據權利要求48的衍生物，其中R(FA)為具有1至3個碳原子的殘基。
50.根據權利要求48或49的衍生物，其中R(FA)為乙醯基。
51.根據權利要求48-50中任一項的衍生物，其中Rl-RlO選自Thr-DSer-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]禾口 Thr-DAsn-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]。
52.根據權利要求51 的衍生物，其選自 Ac-Thr-DSer-cy [Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]、Ac-Thr-DAsn-cy [Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]禾口 Me-Thr-DSer-cy [Dab-Dab-D Phe-Leu-Dab-Dab-Thr-]。
53.根據權利要求1-52中任一項的多粘菌素衍生物，其中所述衍生物在生理pH下帶有 至少兩個正電荷。
54.根據權利要求53的多粘菌素衍生物，其中所述衍生物在生理pH下帶有三個正電荷。
55.根據權利要求53或54的多粘菌素衍生物，其中所述正電荷選自游離的未取代氨基 基團和其它陽離子基團。
56.根據權利要求1-54中任一項的衍生物，其中所述衍生物為包含一個或多個正電荷 掩蔽部分的前藥。
57.根據權利要求56的衍生物，其中所述正電荷掩蔽部分在體內被切除。
58.根據權利要求56的衍生物，其中所述正電荷掩蔽部分降低毒性。
59.根據權利要求56的衍生物，其中所述正電荷掩蔽部分為磺基烷基。
60.權利要求59中的衍生物，其中所述磺烷基部分為磺基甲基。
61.根據權利要求1-60中任一項的衍生物，其中所述衍生物的毒性低於多粘菌素B。
62.根據權利要求1-61中任一項的衍生物，其中所述衍生物提高細菌對另一抗菌劑或 血清補體的敏感性。
63.根據權利要求1-62中任一項的衍生物，其中所述衍生物將細菌對另一抗菌劑或血 清補體的敏感性提高到五倍或更高。
64.根據權利要求63的衍生物，其中所述衍生物將細菌對另一抗菌劑或血清補體的敏 感性提高為十倍或更高。
65.根據權利要求62-64中任一項的衍生物，其中所述另一抗菌劑為利福平、克拉黴 素、莫匹羅星、阿奇黴素、夫西地酸或萬古黴素。
66.根據權利要求1-65中任一項的衍生物，其中所述衍生物與天然多粘菌素、八肽菌 素或者具有多於五個碳原子之末端部分的多粘菌素衍生物相比具有一種或多種在藥代動 力學方面有利的特性。
67.根據權利要求66的衍生物，其中所述藥代動力學方面有利的特性為與天然多粘 菌素、八肽菌素或者具有多於五個碳原子末端部分的多粘菌素衍生物相比更高的血清半衰 期、更高的腎清除或更高的尿回收。
68.根據權利要求67的衍生物，其中在24小時中所述尿回收高於所述衍生物給藥劑量 的約10%。
69.根據權利要求68的衍生物，其中在24小時中所述尿回收高於所述衍生物給藥劑量 的約30%。
70.根據權利要求67的衍生物，其中所述衍生物的所述腎清除高於約0.5ml/分鐘/kg ο
71.根據權利要求70的衍生物，其中所述衍生物的所述腎清除高於約2ml/分鐘/kg。
72.根據權利要求66-71中任一項的衍生物，其中所述天然多粘菌素或八肽菌素為多 粘菌素A、多粘菌素B、IL-多粘菌素B1、多粘菌素D、多粘菌素E、多粘菌素F、多粘菌素M、多 粘菌素S、多粘菌素T、環桿菌素A、八肽菌素A、八肽菌素B、八肽菌素C或八肽菌素D。
73.根據權利要求72的衍生物，其中所述天然多粘菌素或八肽菌素為多粘菌素E。
74.包含兩種或更多種權利要求1至73中任一項所述衍生物的組合產品。
75.包含至少一種權利要求1至73中任一項所述衍生物以及至少一種可藥用載體和/ 或賦形劑的藥物組合物。
76.根據權利要求75的藥物組合物，其還包含另一抗菌劑。
77.使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的方法，所述方法包括同時或以任何順序依次施用 治療有效量的所述抗菌劑以及權利要求1至73任一項所述衍生物或權利要求74所述組I=I ο
78.根據權利要求77的方法，其中所述抗菌劑選自克拉黴素、阿奇黴素、紅黴素和其它 大環內酯類，酮內酯類，克林黴素和其它林可醯胺類，鏈陽性菌素類，利福平、利福布汀、利 福拉齊及其它利福黴素類，夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類、萬古黴素、達貝萬星、特拉萬 星、奧利萬星及其它糖肽抗生素，氟喹諾酮類、桿菌肽、四環素衍生物、β內醯胺抗生素類、 新生黴素、截短側耳素類、葉酸合成抑制劑、去甲醯酶抑制劑和細菌流出泵抑制劑。
79.根據權利要求78的方法，其中所述抗菌劑選自克拉黴素、阿奇黴素、紅黴素、克林 黴素、鏈陽性菌素組合奎奴普丁 _達福普汀、利福平、夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類利奈 唑胺、萬古黴素、氟喹諾酮類莫西沙星以及葉酸合成抑制劑三甲氧苄氨嘧啶。
80.根據權利要求77的方法，其中所述細菌選自大腸桿菌(Escherichiacoli)、肺炎 克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、陰溝腸杆 菌(Enterobacter cloacae)、弗氏梓樣酸桿菌(Citrobacter freundii)禾口波美不動桿菌 (Acinetobacter baumanni)。
81.開發新抗生素的方法，其包括以下步驟(a)提供天然多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物，其帶有總共4至6個正電荷以及 包含總共1至5個碳原子的末端部分(D)；(b)用不帶正電荷的殘基或者用共價鍵替換1至3個帶有一個或多個正電荷的殘基， 由此產生帶有3個正電荷以及包含1至5個碳原子之末端部分(D)的多粘菌素化合物衍生 物；(c)測定所述多粘菌素衍生物使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的能力；和(d)選擇能夠使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的化合物。
82.開發新抗生素的方法，其包括以下步驟(a)提供天然多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物，其帶有總共4至6個正電荷以及 具有多於5個碳原子的末端部分(D)；(b)用不帶正電荷的殘基或者用共價鍵替換1至3個帶有一個或多個正電荷的殘基，由 此產生帶有3個正電荷的多粘菌素化合物衍生物；(c)用含有總共1-5個碳原子的末端部分(D)替換所述具有多於5個碳原子的末端部 分(D)，由此產生帶有3個正電荷以及含有總共1至5個碳原子的末端部分(D)的多粘菌素 化合物衍生物；(d)測定所述多粘菌素衍生物使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的能力；和(e)選擇能夠使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的化合物。
83.開發新抗生素的方法，其包括以下步驟(a)提供天然多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物，其帶有總共4或6個正電荷，並 且沒有末端部分(D)；(b)用不帶正電荷的殘基或者用共價鍵替換1至3個帶一個或多個正電荷的殘基，由此 產生帶有3個正電荷的多粘菌素化合物衍生物；(c)引入含有總共1至5個碳原子的末端部分⑶，由此產生帶有3個正電荷以及含有 總共1至5個碳原子之末端部分(D)的多粘菌素化合物；(e)測定所述多粘菌素衍生物使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的能力；以及，(f)選擇能夠使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的化合物。
84.使具有臨床重要性的革蘭氏陰性菌對血清中存在的宿主防禦機制補體致敏的方 法，其中在臨床感染過程中使根據權利要求1-73中任一項的衍生物作用於所述細菌。
85.根據權利要求84的方法，其中所述細菌選自大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產酸克 雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動桿菌。
86.根據權利要求1-73中任一項的衍生物在製備使革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的藥 物中的用途。
87.根據權利要求86的用途，其中所述細菌選自大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產酸克雷 伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動桿菌。
88.根據權利要求87的用途，其中所述抗菌劑選自克拉黴素、阿奇黴素、紅黴素和其 它大環內酯類藥物，酮內酯類、克林黴素和其它林可醯胺類，鏈陽性菌素類，利福平、利福布 汀、利福拉齊及其它利福黴素類，夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類、萬古黴素、達貝萬星、特 拉萬星、奧利萬星及其它糖肽抗生素、氟喹諾酮類、桿菌肽、四環素衍生物、β內醯胺抗生 素、新生黴素、截短側耳素類、葉酸合成抑制劑、去甲醯酶抑制劑和細菌流出泵抑制劑。
89.根據權利要求88的用途，其中所述抗菌劑選自克拉黴素、阿奇黴素、紅黴素、克林 黴素、鏈陽性菌素組合奎奴普丁 _達福普汀、利福平、夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類利奈 唑胺、萬古黴素、氟喹諾酮類莫西沙星以及葉酸合成抑制劑三甲氧苄氨嘧啶。
90.根據權利要求1-73中任一項的衍生物在製備使革蘭氏陰性菌對血清中存在的宿 主防禦機制補體致敏的藥物中的用途。
91.根據權利要求90的用途，其中所述細菌選自大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產酸克 雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動桿菌。
92.用於製備權利要求1所限定的式(I)多粘菌素衍生物的方法，其包括(A)修飾帶有4至5個帶正電殘基以及含有總共1至5個碳原子的末端部分⑶的天 然或合成多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物，所述修飾通過以下來實現用中性殘基 或共價鍵替換1至2個所述殘基，或是將1至2個所述殘基轉變成中性殘基，以獲得帶有3 個帶正電殘基以及含有總共1至5個碳原子之末端部分(D)的權利要求1所述式(I)多粘 菌素衍生物；或(B)修飾帶有4至5個帶正電殘基以及含有多於5個碳原子的末端部分⑶的天然或 合成多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物，所述修飾通過以下來實現用中性殘基或共 價鍵替換1至2個所述殘基，或是將1至3個所述殘基轉變成中性殘基，並用含有總共1至 5個碳原子的末端部分(D)替換含多於5個碳原子的末端部分(D)，以獲得帶有總共3個帶 正電殘基以及含有總共1至5個碳原子之末端部分⑶的權利要求1所述式⑴多粘菌素 衍生物；或(C)修飾帶有4至6個帶正電殘基並且沒有末端部分(D)的天然或合成多粘菌素或八 肽菌素化合物或其衍生物，所述修飾通過以下來實現用中性殘基或共價鍵替換1至3個所 述殘基，或是將1至3個所述殘基轉變成中性殘基，並引入含有總共1至5個碳原子的末端 部分⑶，以獲得帶有3個帶正電殘基以及含有總共1至5個碳原子之末端部分⑶的權利 要求1所述式(I)多粘菌素衍生物。
93.根據權利要求92的方法，其包括以全合成方法來實施所述方法。
94.根據權利要求92的方法，其包括以半合成方法來實施所述方法。
95.根據權利要求94的方法，其包括下述步驟(a)切割天然或合成的多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物以除去所述多粘菌素化 合物的側鏈，並回收所述化合物的環部分，和(b)將步驟(a)中獲得的環部分與合成製備的側鏈相偶聯，以獲得權利要求1所述式 (I)多粘菌素衍生物。
96.根據權利要求94的方法，其包括以酶促方式進行步驟(a)中的切割。
97.根據權利要求94的方法，其包括以化學方式進行步驟(a)中的切割。
98.根據權利要求94的方法，其包括使用化學處理和酶促處理的組合進行步驟(a)中 的切割。
99.治療受試者中革蘭氏陰性菌感染的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求 1-73中任一項所述衍生物與另一抗菌劑的組合，以治療該細菌感染。
100.權利要求99的方法，其中所述另一抗菌劑為克拉黴素、阿奇黴素、紅黴素、大環內 酯類、酮內酯類、克林黴素、林可醯胺類、鏈陽性菌素、利福平、利福布汀、利福拉齊、利福黴 素類、夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類、萬古黴素、達貝萬星、特拉萬星、奧利萬星、糖肽抗 生素、氟喹諾酮類、桿菌肽、四環素衍生物、β內醯胺抗生素、新生黴素、截短側耳素類、葉酸 合成抑制劑、去甲醯酶抑制劑或細菌流出泵抑制劑。
101.權利要求99或100的方法，其中所述受試者為哺乳動物。
102.權利要求101的方法，其中所述受試者為人。
103.權利要求99-102中任一項的方法，其中所述細菌感染為大腸桿菌、肺炎克雷伯氏 菌、產酸克雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動桿菌的感染。
104.權利要求99-103中任一項的方法，其中所述衍生物和所述另一抗菌劑與可藥用載體組合施用。
全文摘要
本發明涉及多粘菌素衍生物，其中所述衍生物在生理pH下帶有總共三個正電荷，且其中該衍生物的末端部分(D)包含總共1至5個碳原子；本發明還涉及包含至少兩種這樣的衍生物的組合產品。本發明還涉及使得革蘭氏陰性菌對抗菌劑致敏的方法，這通過同時或以任意順序依次向受試者施用治療有效量的所述抗菌劑和本發明衍生物來實現；本發明還涉及用於開發新抗生素的方法，以及用於使得具有臨床重要性的細菌對血清中存在的宿主防禦機制補體致敏的方法。本發明還涉及通過向受試者施用本發明的多粘菌素衍生物和另一抗菌劑的組合來治療革蘭氏陰性菌感染受試者的方法。最後，本發明涉及製備此類多粘菌素衍生物的方法。
文檔編號C07K7/62GK101970461SQ200980109086
公開日2011年2月9日 申請日期2009年2月5日 優先權日2008年2月8日
發明者蒂莫·瓦拉, 馬爾蒂·瓦拉 申請人:北方抗生素有限公司