局部用組合物的製作方法

2023-11-11 07:23:57 2

專利名稱：局部用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及局部用組合物，特別是用於對皮膚施用藥劑的局部用組合物。本發明還涉及用於治療炎症和用於由皮膚、骨、關節和肌肉中傷害感受器的局部刺激所致的疼痛以及用於其中炎症是發病機理的組成部分的皮膚病症的組合物。本發明所涉及的這種炎性皮膚病症的實例為假單胞菌性毛囊炎。
發明領域 各種局部病症(例如皮膚、關節、肌肉和韌帶)的發病機理都涉及炎性過程。通常，這種病症牽涉炎性細胞(例如，多形核白細胞嗜中性粒細胞和胸腺依賴性細胞)滲透皮膚，而沒有明顯的或已知的感染病因學。炎性皮膚病況的症狀通常包括紅斑(發紅)、浮腫(腫脹)、疼痛、瘙癢、表面溫度升高和功能喪失。
儘管關於局部炎性病況已經開發了多種治療，但是沒有一種是完全有效的或沒有不良副作用的。用於不同的炎性皮膚病況的治療典型地包括局部或口服甾體類藥物(例如，用於各種類型的溼疹、粉刺、和多形性紅斑)；紫外線(例如，用於錢幣狀溼疹和蕈樣真菌病)；抗生素、和其它抗炎治療。
過去，皮質甾類對於治療炎性皮膚病來說是最重要的。主要使用弱到中等強度的皮質甾類(例如，氫化可的松的非氟化衍生物)來治療炎性、過敏性和瘙癢性皮膚病。儘管使用口服甾體類藥物的短期治療(幾天或幾周)是相對安全的，但是長期治療(超過3個月)可以引起不期望的副作用，包括庫氏症候群、皮膚變薄、和對感染的敏感性升高。
在醫療實踐中還通常使用非麻醉劑和非甾體類的各種藥物，但是其仍不能同時對抗炎症和疼痛。這些藥物是水楊酸酯以及其它通常稱為非甾體抗炎藥(NSAIDs)的藥物。
現在有多種更新的藥物可用。儘管這些較新藥物的化學結構顯著不同，但是這些化合物中有許多化合物的共有結構特徵是存在有羧酸基團(COOH)。例如，一組NSAID由丙酸衍生物組成(所謂的「洛芬類(profens)」，例如，布洛芬)，另一組NSAID由乙酸衍生物組成(例如，吲哚美辛)。
NSAID如果長期口服使用可以引起胃潰瘍和出血。NSAID局部給藥的目的是將治療有效水平的藥物遞送到局部靶標(例如皮膚中的傷害感受器和炎性細胞)，而繞過胃和防止系統遞送和相關的副作用或不利事件。
令人遺憾的是，NSAID在局部給藥時通常不能充分吸收。確實提供了一定程度的經皮膚吸收的那些局部製劑可以產生顯著的系統遞送並且通常不能提供在皮膚中的治療水平。
另外，急性炎症和疼痛經常是通過局部給予抗刺激藥來治療的。在這方面，廣泛使用的藥物是水楊酸甲酯，經常將其以膏劑或霜劑的形式施用於皮膚並且產生減輕痛苦、適度止痛的作用。然而，水楊酸甲酯的缺點在於其具有臭味，在某些情況下和對於某些個體來說，可能被認為是使人不愉快的。
標題為「局部用抗炎藥物療法(Topical Anti-Inflammatory DrugTherapy)」的美國專利4,185,100總體上描述了皮膚炎性病況的局部治療，其包括非甾體抗炎藥和同時給予的局部活性的抗炎皮質甾類。這些藥物在皮膚病學可接受的局部遞送介質中被施用，所述介質選自適合於局部給藥的霜劑、凝膠劑、膏劑、粉劑、氣霧劑和溶液劑。
Kyuki等人，「局部施用的雙氯芬酸鈉膏劑(霜劑)的抗炎效果(Anti-Inflammatory Effect of Diclofenac-SodiumOintment(Cream)in Topical Application)」，Japan J.Pharmacol.33，121-132(1983)描述了雙氯芬酸鈉的抗炎作用。使用三種類型的基質製備了膏劑親油性基質(lithophilic)、乳液(霜劑)和凝膠基質，並且對它們的抗炎作用進行比較。Kyaki等人報導了霜劑基質具有最有力的作用。
標題為「局部用藥物釋放系統(Topical Drug Release System)」的歐洲專利申請0151953在第10-11頁描述了布洛芬-卡伯波(卡巴浦爾)凝膠系統，其包含布洛芬、丙二醇、水、卡伯波940(聚丙烯酸聚合物)和二異丙醇胺，將其作為用於通過局部施用經皮吸收的藥物組合物的示例性實例，其被製成包含藥物的兩個液體相，用於在即將使用之前原位混合以形成包含藥物的過飽和凝膠。EPO申請公開了用於局部遞送布洛芬的非醇凝膠系統。
美國專利20060067958教導了「醇，特別是乙醇，通常已知是局部用藥物的滲透增強劑」並且藥物吸收速率增加帶來作用的起效更快和效力的提高。該申請人描述了需要包含極低水平的水的含醇凝膠，優選水低於20％w/w，這是由於多種原因所致，例如組合物中存在有高水平的水可以延遲吸收速率。此外，他們教導了在水的存在下藥物可能是不可溶的，諸如例如在藥物優先形成不溶性水合物時。
標題為「使用水醇凝膠經皮遞送布洛芬的方法(Method forpercutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel)」的美國專利5,093,133描述了包括布洛芬、羥丙基纖維素或聚丙烯酸聚合物的水醇凝膠。據稱這種水醇凝膠用於布洛芬的通過皮膚的經皮遞送比霜劑、非醇凝膠或pH大於7.0的水醇凝膠顯著更有效。該專利還描述了某些非揮發性的溶劑例如丙二醇改善凝膠的散布性和美學性。該專利教導了丙二醇從似乎不改變布洛芬通過皮膚的遞送速率的意義上說是非關鍵性的。該專利另外描述了使用布洛芬的對映體並且向製劑中添加鹼化試劑，以增加藥物的經皮吸收。
Kishi等人的標題為「抗炎止痛用凝膠膏劑(Anti-InflammatoryAnalgesic Gelled Ointments)」的美國專利4,533,546公開了pH範圍為7.0到9.0的包含NSAID(例如布洛芬)的水醇凝膠劑。所述凝膠膏劑包括苯乙酸抗炎化合物、聚羧乙烯、水溶性有機胺(例如三乙醇胺)，和水，其中有機胺的量為使得凝膠膏劑的pH為7.0到9.0，優選為7.3到7.8。
Seth在「布洛芬從不同製劑的經皮吸收(Percutaneousabsorption of Ibuprofen from Different formulations)」(Drug Res43919-921，1993)中表明，與基於聚乙二醇的組合物相比，水醇凝膠劑在人中的吸收是最高的(通過測量血漿水平來評價)。
Treffel等人在「在體外局部施用後的布洛芬表皮水平(Ibuprofen epidermal levels after topical applications invitro)」(British J of Derm 129286-291，1993)表明，布洛芬從水醇凝膠劑滲透通過皮膚是快速的和高度的，但是該吸收不遵循菲克定律。相反，10％的布洛芬比5％的凝膠劑具有更低的藥物吸收。此外，他們解釋為，在超過醇的溶解度極限時，藥物沉澱並且變為懸浮液，並且作為固體薄膜保持在皮膚表面上。因此，Treffel等人教導了具有低於10％布洛芬的高醇組合物。
美國專利US5976566稱，「令人驚訝的是，已經發現在將丙二醇用作布洛芬製劑的載體時，布洛芬的最初流出速率隨著丙二醇(PG)的量的增加而降低，但是對於其它NSAIDS例如雙氯芬酸、酮洛芬、吡羅昔康來說情況不是這樣」。
包含布洛芬的局部用凝膠劑已經在2001年8月21日授權的標題為「刮須後治療製劑(Afters have treatment preparation)」的美國專利6,277,362中有所描述，用於治療假單胞菌性毛囊炎(PFB)。假單胞菌性毛囊炎是主要影響修剪捲曲毛髮的受試者的皮膚病症。蜷曲的毛髮傾向於反向彎曲朝向皮膚生長。在一天的生長過程中，毛幹的端部可以壓回到皮膚中。因為剃刀在毛髮末端留下銳利的剪切端面，毛髮實際上可以穿透皮膚並且繼續向內前進。
表皮(即，皮膚的最外層)包含角化細胞。響應於穿透(例如由於毛髮的穿透)，角化細胞和其它非造血來源的駐留細胞產生各種細胞因子，其刺激T細胞的遷移和粘著分子的表達。結果，炎性細胞(例如，多形核白細胞嗜中性粒細胞和胸腺依賴性細胞)(從真皮)滲透進入皮膚，引起該區域的腫塊。
充分發展的PFB典型的特徵在於受影響區域的刺激性腫塊、搔癢和變色。PFB變為加速循環的一部分。腫塊在進行下一次修剪時仍存在，引起升高區域被割傷並且引起另外的刺激。另外，PFB的併發症包括蜂窩組織炎、癤瘡病、著色過度、細菌超感染、和過度生長或瘢痕疙瘩。PFB還可以引起繼發性細菌感染。
本發明人已知的涉及PFB主題的現有技術包括以下參考文獻 在1976年9月21日授權給Mario de la Guarida的美國專利3,981,681； 在1980年10月14日授權給William E.Bliss的美國專利4,228,163； 在1985年6月25日授權給Ronald J.Tutsky的美國專利4,525,344； 在1988年10月4日授權給Nicholas V.Perricone的美國專利4,775,530；和 在1991年7月23日授權給Steven E.Rosen等人的美國專利5,034,221。
典型地，使用公知的聚合物增稠劑來使局部用製劑(特別是凝膠製劑)增稠，例如使用卡伯波

其是聚丙烯酸類的共聚物或聚合物。
本領域中需要的是遞送有效濃度的活性藥物來治療炎性皮膚病況的局部用組合物，所述組合物具有所需的治療特徵、藥代動力學特徵、藥效學特徵和安全特徵(例如低的系統遞送)。


發明內容
已經發現新的組合物在局部施用時向罹患局部炎性病症的個體的局部靶標遞送治療水平的具有抗炎活性的試劑(″藥物″)。
令人驚訝地，已經發現本發明的組合物具有一種或多種有利的藥效性、藥代動力學性能和/或治療性，並且為各種局部炎性病症提供治療水平的NSAID。此外，使用低鏈烷醇組合物的最小系統遞送的情況下實現NSAID的治療水平，也就是說，所述組合物包含比大約以下任一量更少的鏈烷醇65％或45％或25％或10％。
本發明提供包括藥物和溶劑系統的治療有效的組合物，其中 所述溶劑系統包括至少兩種醇溶劑； 所述溶劑系統以足以溶解藥物的量存在； 藥物以至少5重量％的量存在；並且 所述組合物是單相組合物。
例如，藥物是在聚乙二醇、丙二醇、或鏈烷醇中具有高溶解度的NSAID。具有高溶解度的NSAID的非限制性實例包括酮洛芬、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸和對乙醯氨基酚。
高溶解度意味著，例如，在飽和時具有大於5％的藥物。
任選地，所述藥物是苯乙酸型NSAID的NSAID前體藥物。
任選地，所述組合物還包括一種前體藥物和不同於前體藥物的藥物。
任選地，本發明的組合物還包括抗生素、抗真菌藥、甾體類藥物、抗銀屑病劑、克林黴素、環孢素、UVA和UVB阻斷劑、或植物藥(botanical agent)中的一種或多種。
任選地，本發明的組合物另外包括至少一種賦形劑，所述賦形劑選自水、增稠劑、溼潤劑、角質層分離劑(keratolytics)、油類、潤膚劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、UV阻斷劑、抗氧化劑和芳香劑。
還提供了治療局部炎性病症的方法，包括對有此需要的受試者的皮膚施用本發明的組合物，其中這種施用引起治療水平的藥物的局部遞送，而不發生顯著遞送進入受試者的循環系統。
任選地，炎性皮膚病症是假性毛囊炎(例如鬍鬚型)、皮炎、銀屑病、創傷、癬、皮膚癬菌病、非免疫性蕁麻疹、皰疹感染(例如帶狀皰疹或單純型皰疹)、或曬傷。



圖1表示在～25℃儲存了3個月的組合物注射後的HPLC的UV色譜(220nm)。
圖2表示布洛芬峰的正離子ESI質譜。
圖3表示布洛芬的紫外線吸收光譜。
圖4表示從前體藥物得到的正離子ESI質譜。
圖5表示從前體藥物得到的紫外線吸收光譜。
圖6表示兩種不同的pH對前體藥物形成的影響。
圖7表示pH和藥物濃度對前體藥物形成的影響。
圖8表示飽和時水和萘普生濃度之間的關係，其中A圖表示每種組合物的線性回歸，B圖表示對於所有組合的數據進行的線性回歸。
圖9表示在飽和時水和酮洛芬濃度之間的關係。
圖10表示在飽和時水和布洛芬濃度之間的關係。
圖11表示飽和時水和對乙醯氨基酚濃度之間的關係，其中A圖表示對於所有組合的數據進行的線性回歸，B圖表示對於每種組合物分別進行的線性回歸。
發明詳述 定義 如本文中使用的，適用以下定義 「鏈烷醇」是指由式R-OH表示的皮膚學可接受的單羥基的、未被取代的烷基醇，其中R表示烷基。鏈烷醇的非限制性實例包括乙醇、異丙醇、和苯甲醇。
「病症」是指任何異常的病理學。病症可以是遺傳的、被感染的、獲得性的、誘導產生的(例如，接觸性皮炎或外科切口之後的炎症)、慢性的、或急性的。
「藥物」是指具有抗炎活性的一種或多種皮膚學可接受的試劑，其包括減弱炎性反應的試劑，而與潛在機理(例如抑制前列腺素合成、白細胞三烯產生、巨噬細胞功能等等)無關。「藥物」包括具有明確結構的小分子(例如，非甾體抗炎藥或NSAID)。「藥物」還包括生物提取物或植物提取物或製備物(「植物藥」)。藥物和NSAID包括多晶型物、其晶體貫態、其前體藥物和異構體(包括光學異構體、幾何異構體和互變異構體)、對映異構體、鹽、溶劑合物和複合物，及其鹽的溶劑合物和複合物。
「賦形劑」是指與藥物組合以便生產藥物劑型的任何物質。這種賦形劑可以進行組合，以便產生所需的皮膚感覺或促進藥物遞送。賦形劑的非限制性實例包括例如，水、增稠劑、溼潤劑、角質層分離劑(keratolytics)、油類、潤膚劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、UV阻斷劑(例如UVA和UVB)、抗氧化劑、芳香劑、礦物油、液狀石蠟、和白礦脂。賦形劑還可以起到溶劑的作用。例如，聚山梨酯和泛醇具有作為溼潤劑和作為溶劑的性質。
「局部用劑量」是指到達局部靶標的藥物的量或濃度。
「局部炎性病症」是指這樣的病症，其中炎性過程是局部靶標的病症的要素。本申請所考慮的局部炎性病症的實例通常包括如下的任何病況疼痛、腫脹、浮腫、發紅、組織損傷、對皮膚的攻擊、細胞受傷、等等。這種病症通常是通過cox-1抑制劑、cox-2抑制劑、或甾體來治療的。
「局部靶標」是指受到病症影響的組織，其可以藉助本發明的組合物遞送藥物來進行治療，所述組織例如皮膚、關節、肌肉、和韌帶。
在涉及組合物的組分的濃度時所用的「％」是指表示為百分率的組分的重量佔總重量的比率，除非另有說明。
「預防」、「防止」或「阻止」是指受試者發展疼痛、炎症、炎症相關病症、和/或包含炎症相關因素的病症的傾向性或危險性的任何降低，無論所述傾向性或危險性是如何輕微。對於預防目的來說，受試者是任何受試者，優選是處於發展局部炎性病症的危險中、或傾向於發展局部炎性病症的受試者。術語「預防」包括總體上預防臨床上明顯的炎症的發病，或者預防處於危險中的個體的臨床前明顯的炎症的發病。這個定義還意在包括預防炎性細胞的引發或阻抑或逆轉炎症級聯的進展。這包括對處於發展炎症的危險中的個體的預防性治療。
在例如「本發明的藥物」或「本發明的組合物」的上下文中的「本發明的」是指本發明首次公開(例如，本發明公開的藥物或本發明公開的組合物)。
「前體藥物」是指NSAID的無藥理學活性的或藥理學活性較低的化學衍生物，其可以在體內通過酶促或化學水解而轉化為更具活性的形式(「母體藥物」)。前體藥物由與另一個化合物(「前體部分」)共價結合的母體藥物組成。任選地，前體藥物不包括由NSAID羧酸官能度與醯氧基烷基基團的酯化作用而形成的NSAID衍生物。「前體藥物酯」表示其中前體部分通過酯鍵與母體藥物結合的前體藥物。
「安全和有效的量」是指組合物的如下量，該量足以提供治療病況的水平但是該量沒有大到對使用者產生副作用而使治療在醫學上是不明智的。
「單相組合物」是指藥物主要地或完全地溶解於溶劑系統，並且構成溶劑系統的溶劑主要地或完全地混溶在一起。單相組合物意味著將本發明的組合物與乳液、膠態混合物、2相組合物(例如油和水)、其中組合物的優選的量(例如，約5％)是不溶性的組合物等區分開來。本發明的組合物可以是單相組合物，儘管僅存在有不溶性的賦形劑例如增稠劑或者儘管在長期儲存時發生相分離。
「溶解」在涉及溶劑系統和藥物時是指該溶劑系統使得藥物可溶於所述系統。任選地，溶解可以另外意味著藥物溶解於該溶劑系統。
「受試者」或「個體」在表示感染有局部皮膚病症的受試者或個體時是指人或非人的哺乳動物。
「系統遞送」在其涉及局部用藥物時是指藥物被遞送到血管床中並進入到循環(即，血液)中。因此，系統遞送可以通過測量產生的藥物在血漿、血清、或全血中的水平進行量化。「水平」可以是達峰水平([Cmax])或積分水平(即，曲線下面積[AUC])。
「治療有效的」或「治療」在涉及製劑的情況時是指在根據合理的醫學實踐施用於皮膚時，其產生顯著的效果，以便減小或阻止局部炎性應答。這種顯著的作用可以是大體上的病理學水平(例如腫脹、發紅、或任何特徵性皮膚病理學的可見的減少；例如PFB中的皮膚腫塊的可見的減少)、主觀水平(受試者的疼痛感覺)、或者通過炎症或炎性疾病的替代或直接的標記物進行生化分析顯示的。治療有效的或治療可以是治癒性的、姑息性的和/或防病性的或預防性的處理。這並不意味著顯示定量效果，而是具有臨床上可觀察到的有利效果。例如，預防性處理包括其中在可觀察到症狀之前將本發明的組合物對受試者給藥而隨後症狀不出現或與不給藥相比以較低的程度出現的情況。
PFB是用於評價治療效力的好方法，因為其經常不涉及感染性試劑。因此，對發炎毛囊的形成產生逆行或預防作用證明了治療效力。
本領域技術人員公知的是，對PFB表現出治療效力的組合物還可以用於其它局部炎性病症。
治療水平」(或「治療有效水平」)是指藥物的產生治療效力的局部濃度。產生治療效力所需的每個時間間隔的每單位組織藥物重量依賴於具體的炎性病症、其嚴重程度、和具體的受試者的不同而異。
「增稠劑」是指可用於幫助局部製劑增稠或為其添加結構性的任何試劑。這些試劑賦予物理穩定性和升高的粘度。增稠劑的非限制性實例是樹膠和天然聚糖、無機增稠劑、油類、和合成的聚合物增稠劑。另外，增稠劑是指在組合時產生適合於皮膚學施用的粘度的一種或多種試劑。
「局部用可接受的」和「皮膚學可接受的」組合物是指在施用於皮膚時，在對典型的患者正常使用的情況下沒有顯著的皮膚刺激性。
「局部活性」是指在以皮膚用組合物形式施用於皮膚時可以遞送針對局部靶標產生治療效力的活性的試劑。
「粘度」是指通過Brookfield DV-III Ultra ProgrammableRheometer轉子#LV4，10rpm或等效物(例如Brookfield Model R/SPLUS-CPSPl Cone/Plate Rheometer)測量的液體流動性。
組合物 本發明提供包括藥物和溶劑系統的治療有效的組合物，其中溶劑系統包括至少兩種醇溶劑，並且其中所述溶劑系統以足以使藥物溶解的量存在，其中藥物的量最低5重量％，其中至少兩種醇溶劑之一為聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚醚多元醇、丁二醇、烯烴二醇或甘油衍生物，並且其中組合物是單相組合物。
已經令人驚訝地發現，在有規律地施用於皮膚(例如，每天兩次或更低的頻率)時，本發明的組合物向局部靶標遞送治療水平的藥物。任選地，可以在低鏈烷醇組合物中實現這種水平，所述低鏈烷醇組合物是指所述組合物包含比大約以下任一量更低的鏈烷醇65％或45％或25％或10％。
治療水平的藥物的遞送部分地是由於藥物在組合物中的高濃度，例如大於約10％或15％或20％，或者為更高的濃度。已經發現，高濃度的藥物可以在本發明的具有溶劑系統(其包括至少兩種醇溶劑)的組合物中被溶解。溶劑系統的實例為其中選擇至少兩種醇溶劑為聚乙二醇、甘油、丁二醇、二丙二醇、丙二醇、乙醇、和異丙醇的那些。
在本發明組合物中的優異的藥物溶解度 可在本發明的組合物中得到的藥物的高濃度部分地是由於以下的令人驚訝的發現，即，本發明的溶劑系統可以溶解比通過藥物在單獨的醇溶劑中的溶解度所預測的量之和更多(例如，超過約20％或更多，或超過約75％或更多)的藥物(「超溶劑效應super solvent effect」；例如20％或75％的超溶劑效應)。
本發明的低鏈烷醇組合物表現出所需的藥代動力學特徵、藥效學特徵、和治療特徵(例如，與水醇凝膠劑相比)。考慮到美國專利5,093,133教導的水醇凝膠劑的優越性，這是令人驚訝的。
考慮到聲稱丙二醇似乎不改變布洛芬通過皮膚的遞送速率的美國專利5,093,133，藥物在其中溶劑系統含丙二醇的本發明的組合物中的合乎需要的藥代動力學是出乎意料的。
其中溶劑系統包括丙二醇的本發明的組合物表現出合乎需要的呈遞通量率(例如，與水醇凝膠劑相比較)-考慮到美國專利US5976566的教導這是令人驚訝的。
其中溶劑系統包括聚乙二醇的本發明的低鏈烷醇組合物具有合乎需要的藥代動力學和藥效學性能(例如，與水醇凝膠劑相比較)-考慮到Seth(Drug Res 43919-921，1993)，這是令人驚訝的，在Seth(DrugRes 43919-921，1993)中表明，與基於聚乙二醇的組合物相比，在水醇凝膠劑中對於人的吸收是最高的(通過測量血漿水平進行評價)。
溶劑系統對NSAID溶解度的這種令人驚訝的影響具有一些尤其有利的因果關係。除了提供較高的藥物濃度之外，本發明的組合物尤其在藥物在不利的儲存條件下的沉澱方面是穩定的，所述不利的儲存條件例如在長期儲存、低溼度、或低溫度。
還令人驚訝地發現，本發明的溶劑系統在本文中教導的濃度下具有潤滑作用(emollient affects)。例如，本發明的製劑對於其中紅斑和/或疼痛是病理學要素的病況具有獨特的益處。例如，本發明的製劑顯著地減少與特發性皮炎有關的疼痛以及發紅，包括在所接受的其它治療相對難以治癒的情況中。
在一個實施方案中，所述溶劑系統包括聚乙二醇(例如，任選具有小於約1100分子量的PEG)、丙二醇、乙醇、或異丙醇中的至少兩種。在其中NSAID是布洛芬的組合物中，NSAID以由式1表示的量的約25％或約50％到約150％或到約175％的量存在。
0.25[PG％]+0.33[PEG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％]＝[NSAID％] 式1 任選地，NSAID以由式1表示的量的約100％到約200％或更高的量存在。
式1是由表25推導得到的。因此，對於其它藥物的公式也可以從表25推導得到。
本發明的任選的組合物的可用範圍闡述在表1中(數值表示為重量％)。這些可用範圍中的每個都證明了在本發明的表和實施例中舉例說明的優異的溶劑性能。「NSAID I、II、和III」表示可用於相應組合物中的藥物的三個不同範圍的實例。本領域技術人員應該容易地注意到，在一些製劑中，藥物的量沒有受到藥物在溶劑系統中的溶解度的過多限制，而是受組合物組分總量(即，各組分的總和必須等於100％)的限制。在表1中，星號顯示藥物溶解度或重量約束的上限(即，以實現100％)。
通過本文中的教導，可以用數學方法確定本發明的有用的組合物。例如，可用於本文中的NSAID在醇溶劑中的溶解度闡述在表25中，而超溶劑效應闡述在表26到表30中。使用對於例如布洛芬的這種信息，可以推導出以下公式 可用於丙二醇/PEG 溶劑系統的式2為(0.25[PG％]+0.33[PEG％])1.75≥[NSAID％]。
可用於丙二醇/鏈烷醇溶劑系統的式3為(0.25[PG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％])1.50≥[NSAID％]。
可用於PEG/鏈烷醇溶劑系統的式4為(0.33[PEG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％]1.25≥[NSAID％]。
可用於丙二醇/PEG/乙醇溶劑系統的式5為(0.25[PG％]+0.33[PEG％]+[EtOH％])1.5≥[NSAID％]。
可用於丙二醇/PEG/異丙醇溶劑系統的式6為(0.25[PG％]+0.33[PEG％]+[EtOH％])1.67≥[NSAID％]。
可用於丙二醇/PEG/異丙醇溶劑系統的式7為(0.33[PEG％]+1[EtOH％]+0.91[IPA％])1.33≥[NSAID％]。
可用於丙二醇/PEG/異丙醇溶劑系統的式8為(0.25[PG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％])0.5≥[NSAID％] 可用於丙二醇/PEG/異丙醇溶劑系統的式9為(0.33[PEG％]+0.25[PG％]+[EtOH％]+0.91[IPA％])1.62≥[NSAID％]。
類似地，與本文中的教導相結合，本文中提供的數據提供了本發明的確定用於酮洛芬、萘普生、氟比洛芬、對乙醯氨基酚、雙氯芬酸、和其它NSAID的公式的方法。通常，如下製備高濃度藥物組合物只加入充分量的溶劑系統，以產生飽和、接近飽和、或至少約四分之一飽和的溶液。









優異的含水組合物(Hydro compositions) 本發明的組合物中的賦形劑任選地包括約5％到約60％或者更多的水。已經發現，本發明的組合物可以任選地包含不同量的水並且仍保持優異的性能(例如，治療性能、藥代動力學性能和藥效學性能)。考慮到美國專利20060067958教導的「組合物中的水可以妨礙吸收速率並且在水的存在下藥物可能不能溶解」，這是令人驚訝的。
此外，可以達到與高含量鏈烷醇製劑(例如，實施例8的製劑)可以實現的類似的局部藥物劑量，其中「類似」是指例如60％-150％或更高。不束縛於理論，認為另外量的水增加組合物的親水性(和降低疏水性)，從而提高局部用組合物與更具疏水性的表皮之間的極性梯度。本文中所述的具有任選的含水量的本發明的組合物產生提高的極性梯度、更快的藥物擴散，產生更大的藥物穿透。
已經令人驚訝地發現，本文中教導的包括溶劑系統的本發明的組合物具有以下優異的能力，即，在包含水的同時保持為單相的並且藥物處於溶液中。本發明的組合物中所包括的水的量大於通過包含飽和量的藥物的單獨的醇溶劑的能力所預測的量(「超溶劑水效應(supersolvent water effect)」)。因此，現在可以製備對於例如「承擔水(taking on water)」來說尤其是穩定的的組合物，而不引起否則與其發生的藥物沉澱。此外，現在可以使用更大量的水製備高藥物組合物。
本發明的組合物包括大量水的令人驚訝的能力的說明性實例在表31到表36(以及伴隨的實施例)中闡述。包含丙二醇和聚乙二醇的溶劑系統通常表現出這種提高。提高的持水容量可以大於35％。
現在可以將約5％到約20％、或約20％到約40％、或約40％到約60％或者更大的量的水加入到組合物中。這種組合物令人驚訝地具有優異的性能。
現在可以使用高濃度的水和高濃度的藥物製備組合物。由於水的增強擴散、合乎需要的熱力學特性、和皮膚表面上所施用的組合物與目標組織之間的更大的藥物濃度梯度，這種高藥物/高水組合物允許局部遞送更大量的藥物。另外，在本發明的組合物中，由於製劑對於水的接受能力增加，藥物保持穩定並且不容易沉澱，即使在暴露於水時(例如高的相對溼度)。
醇溶劑、藥物、水、和賦形劑的可用範圍的實例表示在表2中。
表2含水組合物的可用範圍 可用的示例性含水組合物闡述在表3中。
表3示例性的含水組合物 根據本文中的教導，可以為給定的溶劑系統確定可用的藥物和水濃度。最大的藥物和水濃度如例如圖8到圖11中的闡述來確定。這種濃度可以通過方程式W＝mD+b來表述，其中W是水濃度，D是藥物濃度，b是y軸截距，m是斜率。
有用的濃度可以通過任何以下公式表述 W≤mD+b[式10]，或 W＝mD+(0到b)[式11]，或 W＝m(0到D)+b[式12]。
低鏈烷醇組合物 在任選的實施方案中，所述溶劑系統是低鏈烷醇系統，其包括鏈烷醇和聚乙二醇(任選地具有小於約1100的分子量)或丙二醇中的至少一種。令人驚訝地，已經發現本發明的這種組合物可以包括等於或小於大約45％或20％或10％的量的鏈烷醇，並且仍能夠遞送與高濃度鏈烷醇製劑(例如，如實施例8中所述的製劑)相似的NSAID局部劑量。
如從本文的實施例顯而易見，在其中藥物具有羧酸基團並且醇溶劑是C-1到C-3直鏈鏈烷醇(即，甲醇、乙醇、或丙醇)的組合物中，鏈烷醇和藥物的羧酸基團可以在組合物的儲存過程中以顯著比率反應，形成酯前體藥物。
在其中藥物具有羧酸基團和其中醇溶劑是支鏈鏈烷醇或具有四個或更多個碳的鏈烷醇的組合物中，與具有C-1到C-3直鏈鏈烷醇的組合物相比較，鏈烷醇和羧酸基團之間在儲存時形成酯的速率受到抑制。
另外，在藥物具有羧酸基團和醇溶劑是鏈烷醇時，提高組合物的pH降低鏈烷醇和羧酸基團在儲存時形成酯的速率。降低pH增加酯化速率。刺激酯化速率的pH為約3.5到約5.0。抑制酯化速率的pH為大於約5或約6或約7。
另外，組合物中鏈烷醇的較低濃度降低鏈烷醇和藥物的羧酸基團之間在儲存時形成酯的速率。
從本文中的實施例顯而易見的是，降低水濃度導致本發明的組合物在儲存時酯前體藥物的形成有所增加。刺激酯化速率的水濃度為低於約24％或低於約20％或低於約17％。抑制酯化速率的水濃度為約24％或更高，或者超過約30％，或者超過約40％。
任選地，包括具有羧酸基團的藥物並且其中溶劑系統包含低量鏈烷醇的本發明的組合物顯示出在儲存時的優異的穩定性，也就是說，在鏈烷醇和藥物之間形成酯的比率低。示例性的優異的儲存穩定性為在室溫下儲存一年時，只有不到1％的藥物發生酯化。
例如，具有少於20％鏈烷醇的本發明的組合物表現出優異的穩定性。
本發明的組合物可以任選地在組合物具有少於約20％的鏈烷醇、超過約20％的水、和pH為約5到約7的情況下尤其是穩定的。尤其穩定的組合物是例如在室溫下儲存一年時不形成約1％NSAID鏈烷醇酯、或者低於約0.5％的組合物。
低鏈烷醇組合物可以包括至少約5％或最多約45％的鏈烷醇(例如，乙醇或異丙醇)、約10％到約50％的聚乙二醇(分子量小於約1100)或丙二醇或其混合物，和約10％到約50％的水。NSAID以由式1或根據式2到式9中的任一個所表示的量的約50％到約150％的量存在。
可用範圍的實例可以在表1中列舉的低鏈烷醇實施例中找到。有用的組合物的實例闡述在表4中，其中NSAID I為基於式2到式9的最大值為30％的濃度，NSAID II是最大值的100％。賦形劑一列中的數值表示與含NSAID II的組合物相對應的量。
表4低鏈烷醇組合物 在另一個實施方案中，本發明的組合物不含鏈烷醇並且具有聚乙二醇(分子量小於約1100)或丙二醇中的至少一種。
部分由於具有本文教導的溶劑系統的本發明組合物的優異的溶解度性能，高藥物濃度、低鏈烷醇濃度的組合物可以任選地包括比以另外方式預測的量更大量的水。這種不含鏈烷醇、高藥物濃度的含水組合物令人驚訝地產生與高鏈烷醇製劑相似(例如50％或者更高)的NSAID局部遞送劑量。具有這種性能的示例性製劑在本文中的其它位置進行描述。
優異的性能 本發明的組合物具有用於局部病症的局部用製劑所期望的一種或多種優異特徵，即，(1)最小的系統遞送；(2)對局部靶標快速遞送治療水平的藥物；(3)對局部靶標遞送高水平的藥物；(4)遞送持續的治療水平的藥物達延長時段；(5)增加皮膚接觸藥物的流變性能；(6)提高組合物中的藥物穩定性(例如，減少前體藥物形成)；和(7)其它藥效學和藥代動力學性能。
通過本發明，現在也可能通過選擇NSAID和溶劑系統來製備具有不同藥效學和藥代動力學性能的組合物。與口服給藥相同劑量的NSAID相比較，本發明的組合物任選地提供以下一種或多種優異的特徵。
(1)在局部靶組織(例如，皮膚、關節、或肌肉)中的較高水平的藥物； (2)局部靶組織中更持續的NSAID水平； (3)向局部靶組織更快速遞送NSAID； (4)較少的系統遞送。
不束縛於理論，本發明人認為本發明的組合物為局部炎性病症提供尤其有效的治療，這部分是由於局部活性的藥物、溶劑系統內的醇溶劑、和任選的一種或多種賦形劑的相互作用。
藥物在溶劑系統中溶解，並且能夠通過疏水性表皮部分地擴散。擴散的證據不僅通過本文中公開的測定法來證明，而且通過在凝膠已滲透皮膚和/或乾燥之後在皮膚表面上的藥物量的可見減少(即，不存在「灰化」)來證明。此外，在本發明的一些實施方案中，使用疏水性增加(相對於其活性代謝物)的前體藥物。本發明人發現，這種疏水性增加能夠使藥物以增加量直接遞送通過毛囊開口到達特定的治療靶標(即，毛囊孔的表皮內層)。在一些炎性皮膚病例如PFB中，這是常見的損傷部位。
組合物的凝膠性能允許給予增加量的組合物(即，更濃稠地施用)，尤其是與液體製劑相比較。這提供了更高劑量的局部活性藥物。
任選地，與鏈烷醇相比具有增加的蒸發潛熱的組分延遲溶劑系統的蒸發，允許藥物在施用後的更長時間內被吸收到皮膚中。例如，蒸發潛熱超過855kJ.kg-1的溶劑/共溶劑系統提供有用的乾燥時間。
這在與迅速蒸發而在皮膚表面上留下更大量的乾燥NSAID的製劑相比是一個改進。
在NSAID實際上不溶於水或難溶於水中時，高NSAID濃度的組合物包含高濃度的溶劑系統，例如約10到約90％或例如超過約20％或超過約40％或超過約60％。
任選的角質層分離劑從包括毛囊、皮脂腺、和汗腺的周圍區域在內的表皮去除死細胞。這促進了藥物經由毛囊直接進入到表皮中並且還提高藥物通過表皮的擴散。
任選的溼潤劑吸引水到表皮、毛囊、和腺體中，並且使它們開放。這種相互作用促進活性藥物向皮膚中的治療靶標的擴散。
本發明的組合物中的角質層分離劑和/或溼潤劑的作用在PFB的情況中是尤其有利的，其中毛囊是皮膚損傷位置並且因此是治療靶標。
藥物濃度 已經令人驚訝地發現，在本發明的組合物中，可以在靶組織中實現高水平的藥物，這部分是由於NSAID在組合物中的高濃度所致。高藥物濃度是例如大於約以下的那些量5％或10％或15％或20％或25％或30％。
對於可以在靶組織中實現高水平藥物有所貢獻的本發明的技術特徵是更大量的藥物在所述溶劑系統中被溶解。此外，本發明組合物中越高濃度的藥物在靶組織處產生越高水平的藥物。考慮到Treffel等人(British J of Derm 129286-291，1993)表明的水醇凝膠劑的布洛芬通過皮膚的快速和高度滲透不遵循菲克定律，這是令人驚訝的。相反，10％的布洛芬比5％的凝膠劑具有更低的藥物吸收。此外，他們表明，在超過醇的溶解度極限時，藥物沉澱並且變為懸浮液，並且作為固體薄膜保持在皮膚表面上。因此，Treffel等人的教導與本發明的高藥物濃度低鏈烷醇濃度的組合物是相背離的並且傾向於通過使用高醇濃度的組合物和降低布洛芬的量到低於10％來實現優異的藥代動力學性能。
醇溶劑和溶劑系統 本發明的溶劑系統包括兩種或更多種醇溶劑。本發明的這種醇溶劑選自局部可接受的一元醇或多元醇。這種醇溶劑為本領域中公知的。它們可以是未被取代的或被取代的烷基醇。它們包括例如乙醇、異丙醇、肉豆蔻醇、苯甲醇、丙二醇(例如丙二醇和一縮二丙二醇)、聚醚多元醇(例如聚乙二醇及其衍生物)、甘油和烷基甘油衍生物、聚山梨醇酯、山梨糖醇、和泛醇。
可接受的醇溶劑還包括烯烴二醇和聚亞烷基二醇。非限制性實例包括丁二醇、丙二醇、一縮二丙二醇、聚丙二醇、和聚乙二醇及其衍生物。
聚乙二醇(任選地平均重量小於1100)及其任何皮膚學可接受的衍生物可用於本發明的組合物中。非限制性實例包括PEG 40硬脂酸酯、PEG 200椰油酸酯、PEG 200單油酸酯、PEG 300單油酸酯、PEG 300單硬脂酸酯、PEG 400椰油酸酯、PEG 400二月桂酸酯、PEG 400二油酸脂、PEG 400單月桂酸酯、PEG 400單油酸酯、PEG 400單硬脂酸酯、PEG 400蓖麻油酸酯、PEG 600二油酸脂、PEG 600單月桂酸酯。本領域技術人員會認識到，酯化取代基的其它選擇也適合於形成可用於本發明組合物的PEG衍生物。
本文中所述的溶劑系統對於本發明組合物的藥物遞送具有令人驚訝的影響。不束縛於理論，本發明人認為NSAID通過兩個不同的機理被吸收到皮膚中從溶劑擴散和同時隨溶劑轉運。特別是在揮發性醇溶劑的情況中，兩種機制與溶劑的蒸發是競爭關係。然而，在高NSAID的組合物中，藥物通過所述兩種機制吸收並且可以顯著地得以加速。認為本發明的組合物產生更快的藥物遞送，在靶標位置處的高藥物水平、和滲透程度更深。然而，真皮的更具親水性的性質可以引起本發明組合物中的NSAID的令人驚訝的最少系統遞送。
構成溶劑系統的醇溶劑以相對於總溶劑量為約30％到約80％、任選地約40％到約70％、或任選地約50％到約65％的量存在。
一種這種示例性製劑是15％布洛芬，並且包括聚乙二醇、丙二醇、和水，其中聚乙二醇、丙二醇、和水的量與布洛芬相比的比率量分別為約1到約3、約0.2到約1.5和約2到約4。
藥物 可以在本發明的組合物中用作藥物的植物藥的非限制性實例是柳皮、薑黃根、甘草、姜根、乳香、積雪草、澳洲毒茄葉、高良姜、綠茶、齊墩果(橄欖樹葉提取物)、洋橄欖苦甙(橄欖樹葉提取物)、迷迭香、檀香籽(西門木炔酸)、黃芩、和白樺樹皮的提取物。其它植物藥包括阿江欖仁酸(arjunolic acid)、(光甘草定(glabridin))、羽扇豆醇、迷迭香酸(rosmarinic acid)、和熊果酸。其它植物藥包括胡蘆巴(Trigonella foenum-graecum)、小白菊(Tanacetumparthenium)、三七(Panax pseudoginseng notoginseng)、germaricamomile(Matricaria recutita)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、黃龍膽(Gentiana lutea)、西伯利亞人參(Eleutherococcussenticosus)、綿馬(Dryopteris filixmas)、曼陀羅(Daturastramonium)、蓍草(Achillea millefolium)、野生薯蕷(Dioscoreavillosa)、黑升麻(Cimicifuga racemosa)、春黃菊(Chamaemelumnobile)、七葉樹(Aesculus hippocastanum)、當歸(Angelicasinensis)、積雪草(Centella asiatica)、和白藜蘆醇。
在一個實施方案中，藥物是苯乙酸型的NSAID，例如4-聯苯乙酸、異丁芬酸、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬，苯乙酸型NSAID在本文中與被二取代形成稠合苯基環例如萘普生的亞萘基的苯基乙酸相區別。
在一個實施方案中，藥物是通過羧酸的羥基處的前體部分形成酯鍵而形成的苯乙酸型的NSAID前體藥物。
在一個實施方案中，藥物是N-芳基鄰氨基苯甲酸型的NSAID，例如非限制性實例甲芬那酸。

甲芬那酸 在一個實施方案中，藥物是通過羧酸的羥基處的前體部分形成酯鍵而形成的N-芳基鄰氨基苯甲酸型的NSAID前體藥物。
在一個實施方案中，藥物是昔康型的NSAID，例如非限制性實例為吡羅昔康和美洛昔康。

吡羅昔康
美洛昔康 在一個實施方案中，藥物是通過稠環雜環的羥基處的前體部分形成醚鍵而形成的昔康型的NSAID前體藥物。
在一個實施方案中，所述NSAID是雙氯芬酸、吲哚美辛、和/或舒林酸。

雙氯芬酸
吲哚美辛 在一個實施方案中，所述NSAID前體藥物是通過羧酸的羥基處的前體部分形成酯鍵而形成的NSAID前體藥物。
在一個實施方案中，所述藥物是萘乙酸型(例如萘普生)的NSAID前體藥物。任選地，萘乙酸型的NSAID前體藥物是C1-C3烷基酯。

萘普生 在一個實施方案中，所述藥物是通過羧酸的羥基處的前體部分形成酯鍵而形成的萘乙酸型的NSAID前體藥物。
在一個實施方案中，所述藥物是酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、對乙醯胺基酚、或雙氯芬酸，或其鹽、游離酸或酯。
在一個實施方案中，所述NSAID是選擇性的或優先性的Cox-2抑制劑。可以有利地通過本發明的組合物給藥的COX-2酶抑制劑的說明性實例包括特異性的抑制劑，例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、伐瑞考昔(varecoxib)、帕瑞考昔等，或優先性的抑制劑例如美洛昔康、尼美舒利、依託度酸等。
在一個實施方案中，所述NSAID是大環內酯類，例如他克莫司和吡美莫司。
在一個實施方案中，所述NSAID是丁苯羥酸、雙氯芬酸、依託芬那酯、聯苯乙酸、氯苯噻乙酸、非普地醇、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、索尼新(sonixin)、酮洛芬、酮咯酸、氟尼酸、羥布宗、吡酮洛芬、吡羅昔康、普拉洛芬、或琥布宗。
在一個實施方案中，所述前體藥物具有可通過將羧酸衍生化而形成的酯。
在一個實施方案中，所述藥物的pKa為約3.0到約6.5，任選地為約4.3到約7，任選地為約4到約5，任選地為約4.2到約4.7，任選地為約4到約4.5，任選地為約3.5到約4.5，和任選地為約4.3到約4.5。
在一個實施方案中，所述藥物的log10P值為約1.8到約5.5，任選地為約3到約5，任選地為約3到約4，任選地為約3.1到約3.6，任選地為約3.3到約3.7，任選地為約3.4到約3.6，任選地為約2.2到約2.6，任選地為約2.2到約2.4，和任選地為約2到約3。
表5中表示出了滿足上述對於pKa和LogP所教導的任選的限制的藥物的實例。
表5本發明組合物的藥物的pKa和logP值 在一個實施方案中，所述藥物是植物藥，其是包含抗炎組分的草藥提取物或植物提取物。所選的植物藥在本發明組合物中的重量百分數根據混合物中抗炎組分的相對量來調節。
在一個實施方案中，所述藥物是酯型的前體藥物，並且是通過使本發明的活性藥物與本發明組合物的一種醇溶劑反應形成的。任選地，所述藥物是苯乙酸型NSAID前體藥物酯，其中前體部分是醯胺基(amidyl)、硫醇(thio)、或未被取代的烷基。
前體藥物組合物 已經令人驚訝地發現，在本發明組合物中的藥物是NSAID前體藥物時，這種組合物可以具有優異的藥物遞送特徵，但是仍保持降低的系統遞送(例如，與相同量的藥物在口服給藥之後或在相同組合物中遞送相同量的母體藥物所實現的藥物的系統水平相比)。不束縛於理論，認為NSAID前體藥物的疏水性允許實現優異的真皮遞送。在這種遞送之後，前體部分被皮膚中的固有的酶(例如，酯酶)所釋放，將前體藥物轉化為較低疏水性的母體藥物。當所述轉化在表皮中發生時，這種較低疏水性的藥物擴散通過這個疏水性層進一步到血管化程度更大的區域(例如，真皮)的能力降低。擴散到親水性更強的真皮中的任何量的前體藥物的活動性都低於其母體藥物的活動性。因此，這種前體藥物比其母體藥物更長時間地保持在這個局部靶標中。優異的藥物遞送特徵的實例為(1)更大的局部藥物濃度；(2)在局部組織中更長的半衰期；(3)更快速的遞送；和(4)相對於局部藥物水平而言，低的循環藥物水平。
包括NSAID前體藥物的組合物尤其可用於其中期望在靶標位置快速產生NSAID水平的病況。
包括NSAID前體藥物的組合物尤其可用於其中期望在靶組織中實現高的藥物水平的病況。
包括這種與相應的母體藥物相比的前體藥物的組合物可以在給定前體藥物濃度的情況下降低鏈烷醇含量。因為NSAID前體藥物與相應的母體NSAID相比通常在有機或疏水性醇溶劑中具有增加的溶解度，現在也可能製備具有更低鏈烷醇溶劑含量的皮膚學可接受的組合物。
本發明的示例性的前體藥物包括NSAID前體藥物，例如苯乙酸型的NSAID前體藥物。可用於本發明中的其它示例性的NSAID和NSAID類別在本文中的其它位置公開。本領域技術人員會容易地識別藥物上的可用於衍生化的官能度，以便通過與NSAID形成鍵而附加前體部分，所述前體部分可以在局部組織中進行處理，以形成母體藥物。
對前體部分的選擇允許調節偶極矩、電荷、擴散速率、和水解裂解以形成「母體」藥物的速率。
前體藥物可以通過例如羧酸官能度(例如，芳基羧酸衍生物NSAID)的酯化作用附加前體部分而由母體藥物形成。羧酸的羥基中的氫被例如烷基或芳基或羰基所代替。烷基可以是未被取代的或被取代的，諸如例如，烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基氨基烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基。
前體部分的一些實例為甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基、甲氧羰基、氨甲基、和甲基羰基氨基甲基、或其藥學可接受的鹽。
前體藥物還可以被形成為形成醯胺酯或硫酯。
可以通過例如通過在羥基官能度處形成醚來為NSAID附加前體部分，從而在NSAID中形成前體藥物，其中羥基官能度的氫被烷醯氧基烷基代替。
前體部分還可以通過羰基碳共價成鍵而形成碳酸酯、氨基甲酸酯、和醯胺來與NSAID連接。
前體藥物的製備方法在本文中描述。另外的方法描述在例如美國專利US5073641中。
另外的方法描述在例如美國專利5998465中。
另外的方法描述在例如美國專利5811438中。
另外的方法描述在例如美國專利6730696中。
另外的方法描述在例如美國專利6620813中。
另外的方法描述在例如美國專利6143734中。
另外的方法描述在例如美國專利5750564中。
另外的方法描述在例如美國專利5484833中。
另外的方法描述在例如美國專利5315027中。
另外的方法描述在例如美國專利4990658中。
另外的方法描述在例如美國專利4851426中。
另外的方法描述在例如美國專利4049700中。
另外的方法描述在例如美國專利3228831中。
上述專利參考文獻都全文併入本文作為參考。
藥物聯合 已經發現本發明組合物中的藥物可以與本文中教導的其它藥物聯合使用。例如，包括NSAID(非前體藥物型)和前體藥物型NSAID的本發明的組合物對於局部炎性病症具有令人驚訝的有利效果。不束縛於理論，認為包括NSAID前體藥物的本發明的組合物比相應的母體NSAID產生更快速的擴散和更大的局部定位。在被遞送到靶組織之後，前體藥物被轉化為母體NSAID。認為在被吸收到皮膚中之後，形成母體NSAID的轉化不是立即發生的。還認為NSAID前體藥物在作用部位不如母體藥物那樣有活性。由於NSAID的疏水性較低，組合物中的NSAID通常提供更慢的藥物遞送，但是在局部位置提供較高的活性。無論作用機制如何，NSAID前體藥物/NSAID聯合引起組合物不僅具有快速和持續的遞送，而且在靶組織產生更高的局部濃度的活性藥物。
藥物-醇溶劑的比率 已經發現本發明組合物中的NSAID可以以高濃度被溶解。已經令人驚訝地發現，可以在溶劑系統被溶解的藥物的量比單獨的量之和大至少10％，或任選地大20％，或任選地大50％或更多。
組合物粘度 患者對所推薦的醫療方案的順從性(例如，患者根據醫生的指導有規律地服用藥物)是醫學病症得到治療性控制的一個重要因素。已經令人驚訝地發現，對於罹患不危急生命的病症或者受試者認為只是美容問題(例如，輕度的銀屑病、皮炎、或PFB))的病症的受試者來說，不順從性是更大的問題。還令人驚訝地發現，在組合物具有尤其悅人的皮膚感覺時，順從性可以得到改善。因此，本發明的組合物可以使用不同的賦形劑(例如，潤滑劑和溼潤劑)來製備以及被製備為具有不同的粘度，以便符合不同受試者的個人偏好-從而增加順從性和帶來改善的治療控制。
本發明可使用的和期望的粘度值還隨要治療的適應症而改變。例如，在期望覆蓋廣泛的覆蓋區域(即，大面積的皮膚)或較低的藥物水平時，較低粘性的組合物是有利的。較低粘性的組合物的實例為約1,000cps到約50,000cps，或約2,000cps到約25,000cps，或2,000cps到約10,000，或約5,000到約15,000cps。這種較低粘性的組合物促進所施用的組合物的分散。
在期望更受限的覆蓋範圍或較高的藥物施用水平時，更高粘性的組合物是有利的。更高粘性的組合物的實例為約20,000到約200,000或約50,000到約100,000cps。
可以通過選擇皮膚學可接受的增稠劑和憑經驗確定實現希望的增稠所需的濃度來得到期望的粘度。
本發明的某些醇溶劑，例如聚乙二醇，還可以以增加粘度的量存在。
任選地，本發明組合物可以另外包括增稠劑，例如聚合物增稠劑，包括在聚合物上具有可分離的側基(例如乙酸基團)的均聚物或共聚物。
任選地，所述聚合物是聚丙烯酸的聚合物(或共聚物)，例如以商品名

(Noveon)銷售的那些；例如作為Lutrol獲得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(泊洛沙姆)，等等。

-型樹脂，例如

和

是用聚亞烷基醚或二乙烯基二醇交聯的丙烯酸的聚合物。

-型聚合物是平均粒徑為約0.2微米的粒子的絮凝粉末。

聚合物的非限制性實例為

UltrezTM 10、

UltrezTM 20、

ETDTM2020和

ETDTM2001。
根據本發明可用作增稠劑的另外的聚合物類別是羧聚乙烯(carboxyvinyl)、聚丙烯醯胺、聚糖、天然樹膠(例如，黃原膠)、聚乙烯基磺酸酯、聚烷基碸和聚乙烯基醇，或者也可以施用其混合物。
根據本發明可以使用的聚合物的其它類別是烷基纖維素材料，例如

購自Hercules(Wilmington，DE)。
可用於本發明的烷基纖維素的非限制性實例包括例如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、並且包括甲基纖維素。
可以在本發明中用作增稠劑的樹膠的非限制性實例包括黃原膠、角叉菜膠鈉、海藻酸鈉、羥丙基瓜爾膠、阿拉伯樹膠(阿拉伯膠)、和黃芪樹膠。
在一個實施方案中，本發明組合物中的聚合物增稠劑以總增稠劑的量佔總組合物的約0.1％到約5％、任選地0.5％到約5％，或約1.5％到約3％存在。
本發明的組合物具有選自以下的粘度範圍約2000cps到約200,000cps、約50,000cps到約200,000cps、約50,000cps到約100,000cps、約2,000到約50,000、約2,000cps到約25,000cps、約2,000cps到約10,000cps、和約2,000cps到約5,000cps。
組合物pH 本發明的組合物的pH通常為約3到約7，任選地為約4.0到約5.5，或任選地約4.3到約5.0，或約5到約7。本領域技術人員可以容易地確定可用的皮膚學可接受的酸或鹼，來調節組合物的pH。
低鏈烷醇組合物 已經發現，本發明的任選組合物具有低濃度鏈烷醇，但是高濃度藥物可以在該超溶劑系統中被溶解。例如，超溶劑系統可以任選地包括約45％或更少的鏈烷醇、或少於約30％、或少於約20％、或少於約10％、或少於約5％、或不含鏈烷醇。
這種低鏈烷醇濃度的組合物可用於其中不希望使用鏈烷醇的局部炎性病症(例如其中乾燥劑的使用是禁忌的病況)。這種不希望的病況包括其中不希望乾燥或進一步乾燥皮膚的病況。可以用低鏈烷醇濃度的組合物治療的這種病症的實例尤其是銀屑病和皮炎。
已經發現，低鏈烷醇濃度高藥物濃度的組合物令人驚訝地表現出在這種組合物中的商業上可接受的藥物穩定性。儘管在等於或大於5％的鏈烷醇濃度下，鏈烷醇酯的形成顯著地減少(與含醇凝膠劑相比，例如，與美國專利5,093,133的60％乙醇凝膠劑相比較)。
潤滑劑 可以在本發明的組合物中包括潤滑劑，以便增強組合物的製劑性能(例如，將組合物流暢地施用於皮膚的能力)以及提供合乎需要的皮膚感覺。這種潤滑劑的實例包括矽氧烷材料，例如二甲矽油(環狀和直線型的都可以)、泛硫乙胺衍生物(例如，泛醇、泛酸、泛醯巰基乙胺、和泛硫乙胺)、和尿囊素。
可用於本發明的組合物中的潤滑劑可以是稀薄的液體、不同粘度的油狀物、含脂肪的固體、或蠟狀物。烴類(例如，礦物油)藉助於其在皮膚表面上的潤滑和/或保水(由於其相對閉塞性)的能力可以作為潤滑劑起作用。
性質上為含脂肪的化學品、油性或蠟狀的潤滑劑賦予屏障性能(例如，增溼劑)以及促進皮膚的水分保持。用於皮膚消毒製劑中的適合的增溼劑和/或潤滑劑包括棕櫚酸異丙酯、羊毛脂、羊毛脂的衍生物例如羊毛脂的乙氧基化乙醯化的醇和表面活性的醇衍生物、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、礦物油、角鯊烷、脂肪醇、甘油、和含矽物質(例如，二甲矽油、環甲矽油、西甲矽油)。
潤滑劑包括構成溶劑系統的一種或多種醇溶劑，例如聚乙二醇、甘油、丁二醇、一宿二丙二醇和丙二醇。
角質層分離劑 本發明的組合物任選地包括一種或多種角質層分離劑。根據本發明使用的角質層分離劑可以選自α-和β-羥基羧酸或β-酮羧酸、其鹽、醯胺或酯。更特別地，α-羥基酸的非限制性實例是羥基乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、扁桃酸、和一般說來的水果酸類。β-羥基酸的非限制性實例是水楊酸及其衍生物，特別是烷基衍生物，例如5-正辛醯基水楊酸。
根據本發明使用的角質層分離劑還可以選自類視色素(視黃酸或視黃醇)及其衍生物、過氧化苯甲醯、脲、硼酸、尿囊素(例如尿囊素或5-脲基乙內醯)硫黃、間苯二酚、和六氯酚。
溼潤劑 任選地，本發明的組合物包括至少一種溼潤劑。根據本發明可用的溼潤劑是促進保持水分的吸溼性化合物。這種化合物的非限制性實例為多羥基醇(例如，甘油、丙二醇、聚丙二醇、甘露糖醇和山梨糖醇等)和多元醇例如聚乙二醇、果糖、葡萄糖、乳酸、1，3丁二醇、麵筋；巨藻；長角豆；橙皮甲基苯基苯乙烯酮；二肽-2；棕櫚醯四肽-3；棕櫚醯基五肽、和泛醇。
可以在組合物中包括的一種或多種溼潤劑以總溼潤劑的量為約0.1％到約20％，或約0.5％到約10％，或約1％到約5％。
各種任選的組分 本發明的組合物還可以包含典型地用於局部用藥物和/或美容製劑中的任選組分。這些材料(例如，溶劑、油類、潤滑劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、UV阻斷劑、和芳香劑)是本領域中公知的，並且可以在本發明的組合物中以其通常所起到的作用(在對於其確知作用的確知水平下)使用。
任選地，在其它實施方案中，有利的是向本發明的組合物中添加抗氧化劑。所述抗氧化劑有利地選自以下的組胺基酸(例如，甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)和它們的衍生物；咪唑類(例如，尿刊酸)和它們的衍生物；肽類例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和它們的衍生物(例如，鵝肌肽)、類胡蘿蔔素；胡蘿蔔素(例如，α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、番茄素)和它們的衍生物；綠原酸及其衍生物；硫辛酸及其衍生物(例如，二氫硫辛酸)；金硫葡糖；丙硫氧嘧啶和其它硫醇類(例如，硫氧還蛋白、穀胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和它們的糖基、N-乙醯基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚醯基、油烯基、γ-亞油基、膽甾烯基和甘油基酯)和它們的鹽；硫代二丙酸二月桂酯；硫代二丙酸二硬脂基酯、極低耐受劑量(例如，pmol到μmol/kg))的硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂質、核苷酸、核苷和鹽)和亞碸肟(例如，丁硫氨酸亞碸肟類、高半胱氨酸亞碸肟、丁硫氨酸碸、五-、六-、七-thionine亞碸肟(sulfoximine))；以及(金屬)螯合劑(例如，α-羥脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白)；α-醇酸(例如，檸檬酸、乳酸、蘋果酸)、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA和它們的衍生物、不飽和脂肪酸和它們的衍生物(例如，γ-亞麻酸、亞油酸、油酸)；葉酸及其衍生物；泛醌和泛醇和它們的衍生物；維生素C和衍生物(例如，棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸基磷酸鎂、抗壞血酸基乙酸鹽)；生育酚和衍生物(例如，維生素E乙酸酯)；維生素A和衍生物(維生素A棕櫚酸酯)和安息香樹脂的苯甲酸柏酯；芸香亭酸及其衍生物；α-葡糖基芸香苷；阿魏酸；亞糠基葡萄糖醇；肌肽；丁醯基羥基甲苯；丁羥茴香醚；降二氫愈創木酸；去甲二氫愈創木酸；三羥基丁醯苯；尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；鋅及其衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)；硒將其衍生物(例如，硒代蛋氨酸)；1，2-二苯乙烯和它們的衍生物(例如，1，2-二苯乙烯氧化物、反式-1，2-二苯乙烯芪氧化物)；維生素A；維生素B2；維生素B6；維生素B9(葉酸)；維生素B 12；維生素C；維生素E；硒；胡蘿蔔素(β-胡蘿蔔素、葉黃素、玉米黃素、和番茄素)；鋅；銅；原花色素(例如，花青素、黃烷醇[例如，兒茶素、表兒茶素、原花青素]、黃酮酮、黃酮醇)；NAC(N-乙醯基半胱氨酸)、α-硫辛酸、輔酶q10、銀杏、綠茶提取物、異硫氰酸酯(例如，1-異硫氰基-4R-甲基亞硫醯基丁烷)；酚類(例如，咖啡酸、和阿魏酸)；硫化物/硫醇(例如，二烯丙基硫醚、烯丙基甲基三硫化物、和二硫醇硫酮)；番茄素；和適合於本發明的所述活性成分的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂質)。
組合物中的抗氧化劑(一種或多種化合物)的量為約0.001％到約30％，或約0.05％到約20％，或約1％到約10％。
如果使用維生素E和/或其衍生物作為抗氧化劑，則它們各自的濃度有利地選自約0.001到約10％的範圍。
如果使用維生素A或維生素A衍生物或胡蘿蔔素或它們的衍生物作為抗氧化劑，則它們各自的濃度有利地選自約0.001到約10％的範圍。
組合物還可以包含油類，其水平通常為組合物的約0％到約5％。油類可以由於其潤滑劑作用而存在，或者可以用作油/水乳液組合物的一部分。可以用於本發明中的油類在C8或更高級醇中通常是部分溶解的或難溶的。這種油類的實例包括礦物油、紅花油、蓖麻油、向日葵油、矽油、橄欖油、二甲矽油、環甲矽油、甘油三酯，特別優選的是二甲矽油。
本發明的組合物還可以包含通常用於改善組合物的製劑性能的表面活性劑。典型地，表面活性劑以組合物的約0％到約5％的濃度存在。在本發明中通常使用非離子型表面活性劑，優選山梨糖醇脂肪酸酯和烷基聚乙氧基化物(例如，C8-C18(EO)4-50)。可以用於本發明的表面活性劑的實例包括聚山梨酯20和聚山梨酯80，其二者都是可商購得到的。
任選地，本發明的實施方案還包括UV-吸收劑(UV阻斷劑)。
本發明的組合物可以還包括滲透增強劑，用於改善藥物的經表皮或經皮遞送。適合於本發明的示例性滲透增強劑包括萜烯、萜烯醇、精油、表面活性劑、等等。一些這種實例包括d-檸檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉樹腦、1-蒎烯、α萜品醇、葛縷醇、香芹酮、長葉薄荷酮、桉樹腦、薄荷油、脫水山梨聚糖醇酯、聚山梨酯、十二烷硫酸鈉、等等。包括滲透促進劑的本發明的組合物可以實現期望的治療水平，但是使用降低的藥物濃度來配製。此外，使用本文中教導的溶劑系統以及一種或多種滲透增強劑和接近飽和的藥物濃度，可以向目標組織遞送較高水平的藥物。
本發明的組合物可以任選地另外包括以下四種中的一種、兩種、三種、或四種 甘油(約0.1到15％) 泛醇(約0.1到15％) 聚山梨酯(約0.1到15％) 溼潤劑(約0.1％到約20％) 有用的組合物闡述在表6中。
表6本發明的組合物範圍 任選的活性劑 任選地，本發明的組合物另外包括第二藥物(例如，藥物或不同於藥物的活性劑)。
UV阻斷劑。
UV遮光劑可用於與本發明組合物中的藥物組合。「UV-A和/或UV-B遮光劑」是指任何化合物或化合物的任何組合，其通過本身已知的機制吸收和/或反射和/或散射UV-A和/或UV-B輻射，防止或至少限制這種輻射與已經施加了這種或這些化合物的表面(皮膚、毛髮)之間的接觸。換句話說，這些化合物可以是吸附UV的有機遮蔽劑或散射和/或反射紫外輻射的無機(納米)顏料，及其混合物。
根據本發明，至少一種UV-A和/或UV-B遮光劑可以包括一種或多種親水性的有機遮蔽劑和/或一種或多種親脂性的有機遮蔽劑和/或一種或多種礦物質或無機的(納米)顏料。
UV阻斷劑可以選自例如單獨的(單體)芳族化合物和/或反射性顏料例如甲氧基肉桂酸辛基酯(Parsol MCX)、二苯甲酮-3(羥苯甲酮)和辛基二甲基PABA。
本發明的UV-光防護劑可以是二苯甲醯基甲烷遮光劑阿伏苯宗，或4-(叔丁基)-4′-甲氧基二苯甲醯基甲烷，其是本領域中公知的，可商購得到的並且由例如Givaudan以商標「PARSOL 1789」銷售。
作為物理阻斷劑的本發明的遮光劑反射或散射紫外輻射。物理阻斷劑的典型實例包括紅礦脂、二氧化鈦和氧化鋅。這些物理阻斷劑已經以各種懸浮液和粒徑使用，並且通常被包括在美容製劑中。關於物理阻斷劑的綜述可以在S.Nakada & H.Konishi的″Sun ProtectionEffect of Nonorganic Materials，″Fragrance Journal，Volume 15，pages 64-70(1987)中找到，其被併入本文作為參考。
作為化學吸收劑的本發明的遮光劑，例如阿伏苯宗，實際上是吸附有害的紫外輻射。公知的是化學吸收劑根據它們所防護的輻射類型分類為UV-A或UV-B吸收劑。UV-A吸收劑通常吸附紫外光譜的320到400nm區域的輻射。UV-A吸收劑包括鄰氨基苯甲酸酯類、二苯甲酮類、和二苯甲醯甲烷類。UV-B吸收劑通常吸附紫外光譜的280到320nm區域的輻射。UV-B吸收劑包括對氨基苯甲酸衍生物、樟腦衍生物、肉桂酸酯和水楊酸酯。
通常將化學吸收劑分為UV-A或UV-B類吸收劑是工業上承認的。然而，更精確的分類是基於遮光劑的化學性質。在N.Shaath等人的″Sunscreens-Development，Evaluation and Regulatory Aspects，″2nd.Edition，pages 269-273，Marcel Dekker，Inc.(1997)中詳細地討論了遮光劑化學性質的八個主要的分類。這些討論被全文併入本文作為參考。
可以根據本發明來配製的遮光劑典型地包括化學吸收劑，但是也可以包括物理阻斷劑。可以被配製到本發明組合物中的示例性遮光劑是化學吸收劑例如對氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸酯、二苯甲酮、樟腦衍生物、肉桂酸衍生物、二苯甲醯甲烷、β-二苯基丙烯酸酯衍生物、水楊酸衍生物、三嗪衍生物、苯並咪唑化合物、雙benzoazolyl衍生物、亞甲基雙-(羥基苯基苯並三唑)化合物、遮光劑聚合物和矽氧烷、或其混合物。這些分別描述在美國專利2,463,264，4,367,390，5,166,355和5,237,071以及EP-0,863,145，EP-0,517,104，EP-0,570,838，EP-0,796,851，EP-0,775,698，EP-0,878,469，EP-0,933,376，EP-0,893,119，EP-0,669,323，GB-2,303,549，DE-1,972,184和WO-93/04665，所述專利都被明確地併入本文作為參考。可以被配製到本發明組合物中的另外的示例性遮光劑是物理阻斷劑例如二氧化鈰、氧化鉻、氧化鈷、鐵氧化物、紅礦脂、矽氧烷處理的二氧化鈦、二氧化鈦、氧化鋅、和/或氧化鋯、或其混合物。
在1992年2月11日授權給Haffey等人的美國專利5,087,445；在1991年12月17日授權給Turner等人的美國專利5,073,372；和Segarin等人的Cosmetics and Science and Technology的第VIII章，189頁往後(1957)中描述了多種遮光劑，所述文獻都被全文併入本文作為參考。
可以被配製到本發明組合物中的遮光劑是選自以下的那些氨基苯甲酸、戊基二甲基PABA、西諾沙酯、二乙醇胺對甲氧基肉桂酸酯、二沒食子醯基三油酸酯、二羥苯宗、對甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙基酯、4-雙(羥基丙基)氨基苯甲酸乙基酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、對甲氧基肉桂酸乙基己基酯、水楊酸-2-乙基己基酯、氨基苯甲酸甘油酯、高薄荷基水楊酸酯、胡莫柳酯、3-咪唑-4-基丙烯酸和乙酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、辛基二甲基PABA、2-苯基苯並咪唑-5-磺酸和鹽、紅礦脂、舒利苯酮、二氧化鈦、三乙醇胺水楊酸鹽、N，N，N-三甲基-4-(2-氧代莰烷(氧雜硼)-3-亞基甲基)苯胺甲酯硫酸鹽、及其混合物。
在UV-A和/或UV-B範圍中具有同樣優選的活性的遮光劑包括對氨基苯甲酸、氧化乙烯(25mol)對-氨基苯甲酸酯、對-二甲基氨基苯甲酸-2-乙基己基酯、N-氧化丙烯對-氨基苯甲酸乙酯、對-氨基苯甲酸甘油酯、水楊酸-4-異丙基苄基酯、4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己基酯、二異丙基肉桂酸甲酯、4-甲氧基肉桂酸異戊基酯、二乙醇胺4-甲氧基肉桂酸酯、3-(4′-三甲基銨)-苄叉基-莰烷-2-酮甲酯硫酸鹽、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、2-羥基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸酯、2，4-二羥基二苯酮、2，2′，4，4′-四羥基二苯酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮、2-羥基-4-正辛氧基二苯酮、2-羥基-4-甲氧基-4′-甲氧基二苯酮、β(2-氧代莰烷-3-亞基)-甲苯基-4-磺酸及其可溶性鹽、3-(4′-磺基)亞苄基-莰烷-2-酮及其可溶性鹽、3-(4′甲基亞苄基)-d，1-樟腦、3-亞苄基-d，1-樟腦、苯1，4-二(3-亞甲基-10-樟腦磺酸)及其鹽(在1986年4月29日授權給Lange等人的美國專利4,585,597中描述的產品Mexoryl SX)、尿刊酸、2，4，6-三[對-(2′-乙基己基-1′-氧基羰基)-苯胺基]-1，3，5-三嗪、2-[(對-(叔丁基醯胺基)苯胺基]-4，6-雙-[(對-(2′-乙基己基-1′-氧基羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪、2，4-雙{[4-(2-乙基-己基氧基)]-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(由Ciba銷售的「TINOSORB S」)、N-(2 et 4)-[(2-氧代莰烷-3-亞基)甲基]苄基]-丙烯醯胺的聚合物、1，4-雙苯並咪唑基-亞苯基-3，3′，5，5′-四磺酸及其鹽、亞苄基丙二酸酯-取代的聚有機基矽氧烷、苯並三唑-取代的聚有機基矽氧烷(DrometrizoleTrisiloxane)、分散的2，2′-亞甲基-雙-[6-(2H-苯並三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚]例如由Fairmount Chemical以商標MIXXIM BB/100銷售的那些，或微粒化為其分散形式的，例如由Ciba-Geigy以商標TINOSORB M銷售的那些和溶解的2，2′-亞甲基-雙-[6-(2H-苯並三唑-2-基)-4-(甲基)苯酚]例如由Fairmount Chemical以商標MIXXIM BB/200銷售的那些。
示例性的遮光劑是以下的一種或多種水楊酸辛酯、奧克立林、和羥氧苯蘭酮。這些遮光劑中的一種或多種的組合也是有用的。
除阿伏苯宗以外的二苯甲醯甲烷衍生物也是本發明優選的遮光劑。這些描述在例如FR-2,326,405、FR-2,440,933和EP-0,114,607中，其都被明確地併入本文作為參考。
除阿伏苯宗以外的二苯甲醯基甲烷遮光劑的非限制性實例包括(單獨或以組合使用的)2-甲基二苯甲醯基甲烷、4-甲基二苯甲醯基甲烷、4-異丙基二苯甲醯基甲烷、4-叔丁基二苯甲醯基甲烷、2，4-二甲基二苯甲醯基甲烷、2，5-二甲基二苯甲醯基甲烷、4，4′-二異丙基二苯甲醯基甲烷、4，4′-二甲氧基二苯甲醯基甲烷、2-甲基-5-異丙基-4′-甲氧基二苯甲醯基甲烷、2-甲基-5-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲醯基甲烷、2，4-二甲基-4′-甲氧基二苯甲醯基甲烷、2，6-二甲基-4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲醯基甲烷。所述至少一種UV-A和/或UV-B遮光劑有利地以按照其重量計為約0.01％到約10％的量配製到本發明的組合物中，優選約0.1％到約6％的量。當然，取決於特定製劑的性質而異更高或者更低的量也是適合的。
審慎地選擇的聚合物成膜劑三十烷基PVP也是本領域公知的，並且也可商購得到。三十烷基PVP是乙烯基吡咯烷酮和1-三十烷的共聚物。在美國，其由International Specialty Products(「ISP」)以商標「Ganex WP-660」和在歐洲也是由ISP以商標「Antaron WP-660」銷售。
被配製到本發明組合物中的三十烷基PVP聚合物的濃度以其重量計算有利地為約1％到約10％，優選約1％到5％。同樣取決於特定製劑的性質，較高或者較低的量也是適合的。
抗生素 抗生素可用於與本發明組合物中的藥物組合。本申請的抗生素可以是蛋白質合成抑制性抗生素或非蛋白質合成抑制性抗生素。術語「蛋白質合成抑制性抗生素」是指破壞細菌的核糖體循環的藥物。細菌通常藉助所述核糖體循環進行多肽鏈的啟動和伸長。這可以在核糖體循環中的多個位置進行。
術語「非蛋白質合成抑制性抗生素」是指與蛋白質合成抑制性抗生素不同的抗生素。
「蛋白質合成抑制性抗生素」的非限制性典型實例可以包括氨基糖甙類例如鏈黴素、阿米卡星、和妥布黴素；大環內酯類，例如紅黴素、克拉黴素、和林可黴素；四環素類，例如四環素、多西環素、金黴素、和米諾環素；噁唑烷酮類，例如利奈唑胺；夫西地酸；和氯黴素。
「非蛋白質合成抑制性抗生素」的非限制性典型實例包括β-內醯胺青黴素類，例如青黴素、阿莫西林、雙氯西林、和氨苄西林；β-內醯胺頭孢菌素類，例如頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢克洛、和頭孢曲松；β-內醯胺碳青黴烯類，例如亞胺培南和美羅培南；喹諾酮類，例如環丙沙星、莫西沙星、和左旋氧氟沙星；磺醯胺類，例如磺胺和磺胺甲噁唑；甲硝唑；利福平；萬古黴素；和呋喃妥因。以下是半衰期為約1到12小時的一些抗生素的實例頭孢羥氨苄、頭孢唑林、頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢克洛、頭孢丙烯、cephadrine、頭孢孟多、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、cefinetazole、頭孢替坦、頭孢西丁、氯碳頭孢、亞胺培南、紅黴素(和紅黴素鹽，例如依託酸鹽、乙基琥珀酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、硬脂酸鹽)、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、醋竹桃黴素、青黴素V、青黴素的鹽和複合物、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、阿莫西林、阿莫西林和克拉維酸鉀、氨苄西林、巴氨西林、卡茚西林鈉(和羧苄西林的其它鹽)、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林和他唑巴坦、替卡西林、替卡西林和克拉維酸鉀、克林黴素、萬古黴素、新生黴素、對氨水楊酸、捲曲黴素、環絲氨酸、乙胺丁醇鹽酸鹽和其它鹽、乙硫異煙胺、和異煙肼、環丙沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、磺胺西汀、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、柳氮磺吡啶、磺胺異噁唑、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、甲硝唑、烏洛託品、磷黴素、呋喃妥因、甲氧苄啶、氯法齊明、複方新諾明、噴他脒、和三甲曲沙。
抗真菌藥 抗真菌藥可用於與本發明組合物中的藥物聯合使用。本發明的抗真菌藥的非限制性實例包括阿莫羅芬、異康唑、克黴唑、益康唑、咪康唑、制黴菌素、特比萘芬、聯苯苄唑、兩性黴素、灰黃黴素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水楊酸、非扎硫酮、替克拉酮、託萘酯、三醋汀、吡硫翁鋅和吡硫翁鈉、布替萘芬、布康唑、氯碘羥喹、伊曲康唑、拉諾康唑、奈康唑、噻康唑、特康唑、環吡酮胺、乳酸、山梨酸、肉桂醛或上述任一種的藥學可接受的鹽或衍生物。抗真菌藥可以是不帶有咪唑的抗真菌藥(即，在分子內不含咪唑官能團)。非限制性實例包括含苄基胺的抗真菌藥例如布替萘芬，或含烯丙胺的抗真菌藥例如特比萘芬、萘替芬等。
抗銀屑病藥 抗銀屑病藥可以與本發明組合物中的藥物聯合使用。抗銀屑病藥優選為阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯倍他松、氯可託龍、地索奈德、去羥米松、二氟拉松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、氟氫縮松、哈西奈德、氫化可的松、莫米松、潑尼卡酯、曲安西龍、及其鹽、衍生物和混合物。優選修飾用溶液中的抗銀屑病藥的濃度為約0.02％到約2％(w/w)，最優選為0.2-1.5％(w/w)。優選抗銀屑病藥基於不揮發性組分的重量的濃度為約0.1％到約10％(w/w)，最優選為1-7.5％(w/w)。
聯合治療 本發明組合物任選地包含UVA和/或UVB遮光劑(或「阻斷劑」)。已經令人驚訝地發現，這種組合物(例如，NSAID+UVA和/或UVB阻斷劑)對於炎性皮膚病尤其有利。不束縛於理論，來自UVA和UVB的破壞可以引起前列腺素介導的炎性應答，並且這種應答預調整或「事先攻擊」受試者，使其容易發生炎性皮膚病況。然後，同時存在的或隨後發生的局部炎性應答的刺激(例如，接觸性皮炎的刺激劑或產生PFB的皮膚的毛髮滲透)可以引起放大的應答。此外，在輕度皮膚炎性病症中，UV破壞可以引起否則可能是無症狀的應答。
任選地，本發明的組合物配製有抗細菌藥或抗真菌藥。在某些皮膚病中，最初的刺激是傳染物對皮膚的侵入。作為應答，皮膚可以產生炎性應答。這種炎性應答通常被理解為防禦性應答。不束縛於理論，本發明人認為，在某些情況下，這種炎性應答有助於皮膚感染的進展。因此，令人驚訝地發現，通過在本發明的組合物中將本發明的藥物和抗真菌藥或抗細菌藥聯合使用，皮膚感染有時可以得到很好地控制(更快的改善、更有限的嚴重程度、較少的蔓延等)。
例如，在本發明組合物中將藥物和抗真菌藥(例如，酮康唑或薑黃油(tumeric oil))聯合使用可以對皮真菌病產生出乎意料有利的治療性控制。這種組合物還可以對脂溢性皮炎和糠疹產生出乎意料有利的治療控制。
例如，藥物(例如，一種或多種NSAID例如酮洛芬、乙醯胺基酚、布洛芬、氟比洛芬、萘普生，或雙氯芬酸)和三唑類氟康唑的聯合可以對皮真菌病產生出乎意料有利的治療控制。向這種組合物中有用地任選添加另外的抗真菌藥，例如烯丙胺類的特比萘芬和/或抗細菌的潤膚油(例如，薑黃油提取物)。葉酸(或其衍生物或鹽)也是有用的添加物。這種組合物為慢性真菌感染(例如足癬[腳癬]和輪廓性溼疹[股癬])提供優異的控制。因為這些病況通過使用公共淋浴和浴室設備、人員居住空間狹窄和氣候溫暖溼潤而容易傳播，經常需要長期的治療。因此，本發明的這種組合物是尤其有用的，因為除了本文中教導的優點之外，本發明的組合物具有優異的安全特徵。
尤其有用的抗真菌藥組合是提供兩種或更多種具有不同作用機制的不同抗真菌藥的組合。例如，包含布洛芬和酮康唑的本發明的組合物通過破壞真菌的細胞質膜和抑制麥角固醇生物合成來提供抗真菌保護。本文中已經發現，如此可以通過這兩種不同機制的相互作用增強抗真菌效力。不束縛於理論，本文中認為逃避了細胞質破壞的真菌更容易通過抑制麥角固醇生物合成被殺死。同樣地，逃避了抑制麥角固醇生物合成的真菌更容易地通過細胞質破壞被殺死。因此，這可以有效地通過本文中教導的其它抗真菌藥的組合的相互作用實現該逃避和捕獲現象。例如，兩種這種抗真菌藥的選擇可以得到以下表7的幫助。
表7抗真菌藥作用機制 作為另一個實例，在本發明組合物中的藥物和抗菌劑的組合可以對疔瘡產生出乎意料地有利的治療控制。這種治療對於癤形成的早期階段(癤萌出前)尤其有用。另外，通過組合物中的NSAID充分治療疼痛可以減少患病受試者通過物理處理而使病況惡化(例如抓傷、夾痛等)的可能性。
假單胞菌屬毛囊炎是用包括藥物和抗細菌劑的本發明組合物治療的另一種皮膚病況。除了有利的治療控制之外，這種組合物可用於預防著色過度，所述著色過度經常是疾病進展的特徵。
膿皰病可以令人驚訝地用本文中教導的藥物/抗細菌劑組合物來治療。損害最經常形成在有皮膚破損的地方，所述皮膚破損經常是來自物理創傷(擦傷、抓傷等)。在其中物理創傷的炎性應答使皮膚對細菌的防衛變弱的情況中，本發明的藥物和抗細菌劑的組合可以具有令人驚訝的效果。任選地，可以向製劑添加抗組胺藥。
包含與抗組胺藥組合的藥物的本發明的組合物可以對皮炎(例如，特發性皮炎)產生令人驚訝地有利的治療。任選地，這種組合物另外包括增溼劑或溼潤劑或其二者。
包含與抗真菌藥組合的藥物的本發明組合物(任選地包含角質層分離劑)可以對皮炎(例如，脂溢性皮炎和連圈狀糠疹)產生令人驚訝地有利的治療。例如，包括高劑量藥物(任選地為NSAID，其中所述NSAID任選地是大環內酯類，例如他克莫司或吡美莫司)的組合物可以對皮炎產生令人驚訝地有利的治療。
本發明組合物中的NSAID和大環內酯的組合可以具有相互作用，所述相互作用產生優異的治療特徵，即使組合物中的大環內酯濃度低於其在單藥物組合物中的EC50。
包含與抗組胺藥(例如，H1或H2或其二者)組合的本發明組合物可以對風疹(例如，蕁麻疹(hives))產生令人驚訝地有利的治療。
包含與類視色素、水楊酸、壬二酸、過氧化苯甲醯或局部用抗生素中的一種或多種組合的藥物的本發明組合物可以對粉刺、創傷(例如，幫助癒合)和紅斑痤瘡產生令人驚訝地有利的治療。對於紅斑痤瘡，添加UVA和UVB阻斷劑可能是有用的。
包含與(1)UVA和/或UVB阻斷劑、和(2)抗氧化劑中的一種或其二者組合的藥物的本發明組合物可以對曬傷和光化性角化病(actinickeratoses)產生令人驚訝地有利的治療。此外，這種組合物的相互作用出乎意料地表現出增強的降低皮膚癌的風險。不束縛於理論，申請人認為，引起紅斑和燒傷的急性日光照射誘導急性炎性反應，所述急性炎性反應在有助於這些細胞的UV誘導的惡性轉化的表皮角化細胞增殖增加和凋亡減少中起作用。此外，自由基形成也牽涉皮膚癌的發病機理並且被抗氧化劑阻斷。因此，UV阻斷劑和/或抗氧化劑的作用可以預防這種增殖或自由基形成，使其降低到可以通過本發明組合物中的藥物的抗炎作用充分控制的水平。
包含低濃度皮質甾類的皮質甾類和藥物的本發明的組合物可用於治療局部炎性疾病的重症形式。儘管皮質甾類對於一些皮膚病(例如，銀屑病)可能是有效的，但是皮質甾類具有許多明確的副作用(例如，庫氏症候群、皮膚減薄、和增加對感染的易感性)。已經令人驚訝地發現，通過將藥物和皮質甾類組合，可以在顯著降低類固醇濃度到更安全水平(例如，低於單藥物組合物所需的約50％或低於約20％的水平)的情況下生產同樣有效的組合物。
包含低濃度環孢素的環孢素和藥物的本發明的組合物可用於治療局部炎性疾病的重症形式。儘管環孢素對於一些皮膚病(例如，銀屑病)可能是有效的，但是環孢素具有許多明確的副作用(例如，其致癌性)。已經令人驚訝地發現，通過將藥物和環孢素組合，可以在顯著降低環孢素濃度到更安全水平(例如，低於其它情況所需的約50％的水平)的情況下生產同樣有效的組合物。
包含與抗利什曼病藥組合的藥物的本發明組合物可以對利什曼病、曬傷、和光化性角化病產生令人驚訝地有利的治療。有用的抗利什曼病藥的實例是兩性黴素、米替福新、葡萄糖酸銻鈉、或銻和葡甲胺銻酸鹽的組合。不束縛於理論，發明人認為宿主對昆蟲例如白蛉的叮咬表現出前列腺素介導的應答，並且這種應答積極地影響感染周期。本發明組合物中的抗利什曼病藥與藥物之間的相互作用產生有利的治療特徵。
表8闡述了可用於治療各種局部炎性病況的本發明組合物的實例。
表8.可用於治療局部炎性病況的組合物 局部炎性病症 本發明可用於治療患有局部炎性病症的受試者，例如在皮膚、關節、肌肉、和韌帶中的一種或多種中的病症。可以根據本發明有效地治療的病的實例為表皮和真皮的病症。
這種病症的非限制性實例包括溼疹(即，溼疹和相關病況)、銀屑病和相關病況、蟲咬、紅皮病、蕈樣真菌病和相關病況、壞疽性膿皮病、多形性紅斑、紅斑痤瘡、甲癬、粉刺、癤、和相關病況、UV損傷、銀屑病、毛囊炎和相關病況例如趾甲和指甲的向內生長、瘢痕瘤性痤瘡、和癤。
可以根據本發明治療的溼疹的非限制性實例是特應性溼疹、稽留性肢端皮炎、接觸性過敏性皮炎、接觸性刺激性皮炎、特發性皮炎、出汗障礙性溼疹或汗皰疹、慢性單純性苔癬、錢幣狀溼疹、脂溢性皮炎、和停滯性溼疹。
可根據本發明治療的毛囊炎的非限制性實例是假單胞菌屬毛囊炎(溫泉性毛囊炎)、須癬、須癬、假單胞菌性毛囊炎、糠疹癬菌屬毛囊炎、和皰疹性毛囊炎。
如本文中使用的，假單胞菌性毛囊炎包括鬍鬚以外的區域的假性毛囊炎。因此，PFB表示其中至少部分地由毛髮生長引起的物理創傷所導致的炎症的皮膚(或皮膚區域)的病況。因此，PFB可以影響修面的具有捲曲毛髮的男人；修面或為面部塗蠟的患有多毛症的女性；修剪腿部、手臂、腋窩和所謂的比基尼區域(即，恥區、大腿等)的具有捲曲或銳利末端的毛髮的受試者；以及即使在沒有進行修剪的情況下(例如，向內生長的毛髮)形成毛髮誘導的皮膚炎症的個體。
PFB受試者還可以用本發明的組合物與其它處理或行為的組合來治療，所述其它理或行為例如修剪、雷射治療、塗蠟(用於除去毛髮)、或脫毛劑治療。
局部疼痛 本發明可用於治療患有局部疼痛的受試者，例如由於皮膚、骨、關節、和肌肉中的傷害感受器的刺激所引起的疼痛。本領域技術人員會認識到，上述局部炎性病症的許多或大多數都另外包括由於皮膚中的傷害感受器的刺激所引起的疼痛要素。可以通過本發明組合物有效治療的由於骨、關節、和肌肉中傷害感受器的刺激所引起的這種疼痛的非限制性實例為關節炎，肌肉損傷，骨、關節和肌肉的手術，神經病、和肌肉抽筋。任選地，本發明的實施方案還降低與關節炎有關的炎性應答。
治療方法 本發明提供治療局部炎性病症的方法，包括對有此需要的受試者的皮膚施用包含在溶劑系統中被溶解的高濃度藥物的組合物，其中這種施用產生治療水平的藥物的局部遞送，但是只有低水平的系統遞送。
前述的含醇的凝膠製劑具有某些合乎需要的性能，例如美國專利5,093,133的實施例1(在以下實施例2中也有闡述)。本文中已經令人驚訝地發現，對受到局部炎性病症影響的(或與其鄰接的)區域的皮膚施用本發明的組合物可以產生與前面引用的美國專利5,093,133的含醇凝膠劑可比較的或更優異的治療控制。「可比較的」是指約50％到約100％。「更優異的」是指大於約100％到約150％或到約200％或更高。這種治療控制對如下的個體尤其有用，即，所述個體具有鏈烷醇敏感性或罹患其中鏈烷醇產生對皮膚有害的乾燥的病況。
本文中已經令人驚訝地發現，對受到局部炎性病症影響的(或與其鄰接的)區域的皮膚施用本發明的組合物可以產生與前面引用的美國專利5,093,133的含醇凝膠劑可比較的或更優異的治療控制，同時具有低水平的系統遞送。「可比較的」是指約100％到約150％或到約200％。「更優異的」是指約50％到約100％。系統遞送的「低水平」是指產生循環藥物水平低於在相同量的藥物口服給予之後產生的循環水平的約25％的遞送。任選地，低水平是指低於由於口服給予相同量的藥物產生的循環水平的約20％或10％或5％或1％。水平可以表示為Cmax或AUC(0-∞)水平。系統遞送可以在人或動物模型例如迷你豬中來進行證明。
在一個實施方案中，可以通過以規則的間隔(例如，每周一或多次或每天一次或兩次或多次)對皮膚施用本發明的組合物實現藥物的治療水平。
實施例 本發明的皮膚學可接受的組合物通過本文中舉例說明的常規方法來生產。此外，本領域技術人員可以容易地理解，本發明的範圍包括符合本文教導的其它組合物。
本發明的組合物用於對需要這種治療的人或動物患者的皮膚局部遞送局部活性藥物。具體地，將安全有效的量的藥物以組合物的形式對需要治療的位置的皮膚施用。在特定的實施方案中，通過施用安全和有效量的(例如，約0.002到約0.01g/cm2或到約0.1或1gm/cm2)本發明的組合物，本發明的組合物可用於為患者提供止痛或抗炎作用。
以下實施例意在用於舉例說明本發明的組合物，及其它們的生產和它們的用途。所述實施例不是意在限制本發明的範圍。
實施例1小鼠耳浮腫試驗 在小鼠耳浮腫試驗中考查本發明組合物的治療效力參數。通過局部施用例如花生四烯酸(AA)、巴豆油(CO)、或佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)在小鼠耳中誘導浮腫。典型地，將這些刺激物在溶劑例如丙酮中局部給予到內耳和/或外耳。刺激物的量隨其具體選擇的不同而異。例如，AA的典型的施用為約2mg/耳，CO為200μg/耳，或TPA為5μg/耳。取決於要考查的參數而異，典型地在施用刺激物之前(例如，在一天或多天之前或一小時或多小時之前)施用本發明的組合物。例如，如果要考查穩態藥物水平的效力，進行一次或多次刺激前的施用。如果要考查滲透的藥學動力學，可以在刺激物攻擊前的較短間隔(例如，攻擊前的30分鐘)進行刺激物施用。
例如，在針對誘導的浮腫試驗活性劑時，包含活性劑的組合物可以在施用AA之前30分鐘或與其同時局部給予；與施用巴豆油同時局部給予；或在施用TPA之後30分鐘局部給予。沒有用活性劑處理的耳留用作對照，只對其施用刺激物。
可以在以多種方式施用刺激物之後直到6小時測量包含活性劑的組合物對誘導的浮腫的影響。例如，在施用刺激物之前和之後用精確的測微計測量耳厚度的變化。將這種變化除以對照耳的厚度變化，然後乘以100。這個計算值給出了組合物的抗炎作用，表示為厚度減小的百分比。
或者，將小鼠處死(例如通過頸部脫位)，例如在給予刺激物之後的一小時，並且將耳用金屬穿孔器穿孔(6mm直徑的圓片)。通過從對照耳的重量減去圓片重量評價浮腫。將這個差除以對照耳的重量，然後乘以100。這個計算值給出了組合物的抗炎作用。
可以以不同的量給予包含活性劑的組合物，用於測定ED50，即藥理學有效地實現50％最大抑制的藥物劑量。
測定在小鼠耳試驗中的效力，將其與已知活性的抗炎藥例如吲哚美辛相比較。吲哚美辛在這種模型的小鼠中尤其是有活性的，因此可以將其考慮為陽性對照(或100％)。
實施例2用於毒物動力學的迷你豬研究 在例如3個月的研究中使用Hanford微型豬(「迷你豬」)表徵本發明的組合物的毒物動力學。
典型地，每天對迷你豬背部上的10cm×20cm區域以薄層形式施用約一克的組合物，持續時段為數天或數周，例如持續13周。
在整個研究過程中，在每天的不同時間點考查系統的生物利用度。在整個研究過程中測定Tmax和Cmax。
基於臨床觀察、每周進行的真皮刺激評分、體重、食物消耗、眼科檢查、血液學檢查、血凝固、血液化學、尿液分析、器官重量測量和大體及組織病理學對藥物相關的影響進行評價。取真皮治療位置進行顯微鏡檢驗。
實施例3與藥物口服給藥相比較的藥代動力學分析 通常，對大鼠口服給予20mg/kg的單劑量和一日兩次(BID)劑量的14C-藥物，和對狗給予8mg/kg的單劑量和BID劑量的14C-藥物。在單劑量給藥之後測定血漿中的放射性，並且在數天的BID劑量給藥之後測定放射性的組織分布。在大鼠中，在單劑量給藥之後，通常在不到一小時(例如約20分鐘)達到最大濃度，隨後快速降低到極低的水平，例如在劑量給藥之後的6小時。大部分的血漿14C內容物作為無變化的藥物存在，有代謝物存在。在狗中，在單劑量給藥之後，在約90分鐘達到最大濃度，並且隨後發生比在大鼠中觀察到的相比慢得多的下降。所有的血漿14C內容物都作為無變化的藥物存在。在大鼠中，在20mg/kg的重複BID劑量給藥之後，放射性蓄積在腎上腺、卵巢、脂肪、甲狀腺和皮膚中。放射性在劑量給藥1個月之後最大，大於劑量給藥1周之後的放射性，表明在親脂性組織中的蓄積。然而，在接受8mg/kg BID直到14天的狗中，放射性似乎是沒有蓄積，而是在膽汁中迅速地排洩。
實施例4在PFB中的效力 通過最長20周的雙盲、安慰劑對照、交叉臨床試驗考查PFB效力。在其後研究人員每周進行基線的PFB損害的定量評價。將以下定義的丘疹、膿皰、和毛髮向內生長計數並且記錄。
這項研究的主要目的是 ·測定從每隔一天到每天兩次的不同間隔施用各種NSAID組合物五周在減少PFB徵候和症狀方面的效力；和 ·確定各種NSAID組合物的安全性和耐受性。
將以下定義的丘疹、膿皰、和毛髮向內生長計數並且記錄。
丘疹直徑小於1.0cm的小的實體突起 膿皰包含黃白色滲出液的小的具有確定界線的皮膚升高 毛髮向內生長毛髮從皮膚中生長出來，反向彎曲並且再進入皮膚，或者毛髮穿透毛囊並且在皮膚下或皮膚中生長 要計數的損害位於頸部、左下和右下面頰、和下巴(鬍鬚區域)。由同一名取得資格的醫生在每次隨訪時完成評價。每個評價在獨立於先前評價的情況下進行。在基線隨訪時總共具有至少10個(中度組)或2個(輕度組)毛囊丘疹、膿皰、或毛髮向內生長的受試者被允許參加該項研究。
根據以下6分式Likert(分類)評分評價炎症和/或結節囊腫損害、紅斑、和著色過度 0無沒有疾病活動的證據 1最低程度存在有稀疏的非炎性損害(損害必須正在消散並且可以是色素過度沉積，但是不能是粉紅色/發紅)。依稀可辨的突起(僅可通過觸覺辨別的)。
2輕度主要是非炎性的損害，有很少的炎性丘疹/膿皰。淺紅色的顏色。明顯的但是輕度的突起。沒有結節囊腫損害。
3中度存在有一定程度的非炎性損害，有明顯的多重的炎性損害。明確的損害發紅和突起。可以有或沒有一個小的結節囊腫損害。
4重度主要是高度炎性的損害。強的深紅色顏色。在廣泛區域的顯著的真皮腫脹和硬結。可以有或沒有一些結節囊腫損害。
5非常嚴重有許多結節囊腫損害。結果記錄在原始文件中和記錄在適當的CRF上。由同一名取得資格的醫生在每次隨訪時完成評價。每個評價應該獨立於先前評價的情況下進行。只有在基線隨訪時為至少中度(3)評分的受試者被允許參加該項研究。
所有的受試者被要求評價基線時和其後每周的瘙癢、疼痛、和剃鬚不適的特定的PFB症狀，以及PFB的總的狀況(「受試者的症狀評價」) 受試者完成對每種症狀和總的狀況的以下的5分式Likert(分類)評分 0沒有不存在症狀/總的PFB病況 1輕度存在有症狀/總的PFB病況，但是不是特別引起麻煩的 2中度存在有症狀/總的PFB病況並且是引起麻煩的，但是不妨礙日常活動 3重度存在有症狀/總的PFB病況並且是引起麻煩的，妨礙一些日常活動 4非常嚴重存在有症狀/總的PFB病況並且是引起麻煩的，妨礙許多正常的日常活動每個評價在獨立於先前評價的情況下進行。
改善的綜合評價。受試者被要求在第2、4和6周隨訪時將它們的PFB的總的情況與治療之前的總的情況相比較，使用以下的5分式Likert(分類)評分 2總的情況和修面舒適性比治療前好得多 1總的情況和修面舒適性比治療前略好 0總的情況和修面舒適性未改變，與治療前一樣 -1總的情況和修面舒適性比治療前略差 -2總的情況和修面舒適性比治療前差得多。
每個評價在獨立於先前評價的情況下進行。
實施例5不利的事件 對組合物進行口服給予NSAID典型的常見不利事件方面的分析，例如與心血管系統(例如，浮腫、體液瀦留)、消化系統(例如，噁心、心下痛、胃灼熱、腹瀉、腹部疼痛、噁心和嘔吐、消化不良、便秘、腹部絞痛或疼痛、胃腸道脹滿)、神經系統(眩暈、頭痛、神經緊張)、皮膚和附屬部分(例如，包括斑丘疹型在內的皮疹、和瘙癢)和特殊感覺(例如，耳鳴)有關的事件。
實施例6體外經皮滲透 使用FDA and AAPS Report of the Workshop on Principles andPractices of In Vitro Percutaneous PenetrationStudiesRelevance to Bioavailability and Bioequivalence(Pharm.Res.4265，87)描述的從選擇性手術操作切除的人皮膚研究本發明組合物的吸收和滲透。
所有的組合物都摻有示蹤量(每個擴散池劑量給藥～1.0μCi/3.2mg組合物)的[3H]-布洛芬。對從選擇性手術獲得的皮區人腹部皮膚施用單個臨床相關的、有限劑量(～5mg組合物/cmP2P)。使用這個皮膚評價經皮吸收，所述皮膚設置在藉助循環水浴保持在32℃恆溫的Bronaugh流通擴散池上。這些池具有一個公稱面積為0.64cm P2P的開口。在真皮下以1ml/hr的流速連續地泵送新鮮的受體流體(包含0.1％疊氮化鈉和1.5％Oleth 20的PBS)，並且以6小時間隔收集。在使組合物暴露於皮膚24小時的持續時間之後，通過用兩個乾燥的棉拭擦淨而除去皮膚表面上的組合物殘留。為了去除保持在皮膚表面上的任何殘留的組合物，使用單次的透明帶剝離從表皮去除角質層的上層。然後將剩餘的表皮與真皮物理分開並且加工用於分別分析。使用液體閃爍計數技術測定棉拭、膠帶剝離、表皮、真皮、和受體流體樣品中的放射性的量。
實施例7用於測定局部施用的本發明組合物的藥代動力學的微量滲析。
將微量滲析探針植入所研究的組織中並且在1到10微升/分鐘的低流速下不變地灌注鹽水。組織間隙液中的物質沿著其濃度梯度通過被動擴散穿過膜並在灌注介質中產生某一濃度。在時間間隔下收集該滲析液並且使其離體經歷不同類型的化學分析，該化學分析可以脫機或聯機的方式進行。根據膜的分子截斷值的不同而異，大分子諸如蛋白質通常被從滲析液中被排除，這使得能夠進行分析而無需消耗時間來製備樣品或使得能夠儲存樣品而不用緊接著擔心酶促降解。通常，微量滲析在非平衡條件下進行，並且滲析液濃度僅僅代表在微量滲析探針周圍介質中的實際濃度的一部分。為了從滲析液濃度獲得和定量表示組織間隙液濃度，微量滲析探針經過校準。微量滲析提供了一種選擇性的獲得在組織的組織間隙液中的未結合的和由此存在的藥理學活性藥物級分的途徑。
可使用例如微量滲析以確定以下數據 ·通過對濃度探針深度進行回歸來測定√(Kd/Dd)。
·穩態的表皮-真皮界面濃度(此時假定厚度為30μm和用膠帶剝離的大鼠的真皮)並使用其來計算De/√(Dd*Kd)。
·通過Dd和Kd的觀察值從用膠帶剝離的大鼠的非穩態數據來測定De。
·使用之前的歷次評價從完好皮膚上的非穩定態數據測定Dc。
實施例8鏈烷醇比較物組合物 製備了如表9闡述的美國專利No.5,093,133(實施例1)的醇性(鏈烷醇性)組合物(例如54％，鏈烷醇)並將其用作本發明組合物的比較物。
表9作為比較物的水醇凝膠 實施例9前體藥物分析 在一個實施方案中，已經發現本發明的組合物當儲存時導致形成藥物的前體藥物形式。
對在25℃下儲存3個月的包含15％的布洛芬、約60％的乙醇、3％的甘油和2％的丙二醇的組合物進行HPLC分析。在色譜曲線中檢測到與布洛芬峰不同的新的峰(即，前體藥物)。該峰顯示的洗脫位置比布洛芬顯著延遲並且在220nm具有UV應答。
其次，該峰用保留位置、UV光譜和質譜應答進行表徵。另外，從用於液相色譜-質譜的色譜系統收集該峰的分離物。
之後，將2克的組合物1a在25毫升(50∶50)的水∶乙腈中稀釋。將該溶液離心並收集上清液用於分析。
色譜法如下進行 泵Hewlett Packard Model 1100 Binary Systems 溶劑A水 溶劑B乙腈 梯度開始為40％B 在20分鐘增加到60％B 在40分鐘增加到90％B 流速1.0ml/min 固定相Zorbax CS(4.6×150mm) 柱溫25℃ 注射體積25L 進行順序檢測使用HP二極體陣列檢測器進行UV吸光度檢測，然後進行ESI-MS檢測，然後使用以正離子或負離子方式操作的SciexQ-Star/Pulsar四極-TOF質譜儀進行ESI-MS檢測。
圖1說明在注射了在25℃下儲存3個月的組合物1a之後，使用如上所述的色譜分析條件得到的UV色譜(220nm)，布洛芬在約14分鐘顯現峰且前體藥物在約32分鐘顯現峰。
圖2顯示布洛芬峰的正離子ESI質譜。觀察到在m/z 207.13處的預期的(M+H)+準分子離子，和分別在m/z 224.15和229.10處的(M+NH4)+和(M+Na)+準分子離子。二聚團簇離子可被歸屬為是在m/z430.27和m/z 435.22處的信號。在m/z 161.12處還出現與如下所示的脫羧反應相一致的值得注意的可能的碎片離子
圖3顯示布洛芬的UV光譜，其在約220nm和265nm處具有最大吸收。
圖4顯示從前體藥物獲得的正離子ESI質譜。在m/z 235.15處觀察到可能的(M+H)+，並且如同布洛芬數據中的那樣，相應的(M+NH4)+和(M+Na)+準分子離子可分別被歸屬為m/z 254.13和m/z 257.13。與關於布洛芬所述的相同碎片離子相一致的在m/z 161.12處的信號也是顯著的。
圖5顯示從前體藥物獲得的UV光譜並且非常類似於所提供的布洛芬的UV光譜，在約220nm和265nm處具有最大吸收。
在該研究期間獲得的數據指明了前體藥物(1)具有234.15Da的中性質量；(2)UV光譜非常類似於布洛芬的UV光譜；(3)保留行為暗示出其與布洛芬相比具有相當大的疏水性；(4)沒有顯著的負離子MS應答；和(5)正離子MS光譜表明與布洛芬具有共有片段。
這些數據支持了前體藥物是異丁基苯基丙酸乙酯的身份。
實施例10pH對前體藥物形成速率的影響 在包含15％的布洛芬、約60％的乙醇、3％的甘油和2％的丙二醇的組合物中考察了兩種不同的pH對前體藥物生成的影響。
如圖6所示，前體藥物生成呈線性達至少前26天。在pH 3.7下每天生成速率為約0.05％，與在pH 5下每天約0.025％的更低速率相比。
實施例11藥物濃度、pH和前體藥物生成 考察了藥物濃度和pH對前體藥物生成的影響，使用乙醇作為溶劑製備了包含被指明的量的布洛芬的組合物。從圖7可看出，校高的pH(例如5.0)使前體藥物生成速率顯著地下降。在酸性pH(例如3.7)條件下，前體藥物生成與藥物濃度是相對無關的。然而，在pH 5條件下，前體藥物生成似乎是一階的(即，隨藥物濃度的不同而異)。
在本發明的組合物中，在pH 5的組合物中減少活性藥物的濃度使前體藥物生成速率顯著地降低。在高的藥物濃度下(例如高於約12％或15％)，含低鏈烷醇濃度的本發明的組合物具有低的前體藥物生成速率。
實施例12組合物 如下製備了如表10闡述的組合物 表10 a)將碳酸鉀溶解在水中； b)加入PEG 400、丙二醇和水楊酸並與碳酸鉀/水的混合物進行混合； c)加入藥物並攪拌直到溶解； d)將混合物加熱到35℃達20分鐘； e)加入苯甲醇； f)將Klucel分散在55℃的水中然後將其加入到上述混合物中； g)加入附加量的水；攪拌混合物直到其是均一的。
pH是6.815並且組合物是單相的。
實施例13組合物 如下製備了如表11闡述的組合物 表11 以如下方式製備了所述組合物 將所有的醇溶性組分溶解在乙醇和PEG 300中； 加入任選的液體組分； 加入水； 將混合物加熱到45℃達60分鐘； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是2.91並且組合物是單相的。
實施例14組合物 表12 以如下的方式製備了表12闡述的組合物 將所有的幹成分溶解在PEG 300、丙二醇和水中； 加入任選的液體組分； 用HCl調節pH到6.95； 將Klucel分散在55℃的水中然後將其加入到上述混合物中； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是6.7，粘度是779cps，並且組合物是單相的。
實施例15組合物 表13 以如下的方式製備了表13闡述的組合物 將全部的幹成分溶解在乙醇、丙二醇和水中； 加入任選的液體組分； 用HCl調節pH到6.59； 將Klucel分散在55℃的水中然後將其加入到上述混合物中； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是6.58，粘度是194cps，和組合物是單相的。
實施例16組合物 表14 以如下的方式製備了表14闡述的組合物 將全部的幹成分溶解在異丙醇、丙二醇和水中； 加入任選的液體組分； 用HCl調節pH到6.99； 將Klucel分散在55℃的水中然後將其加入到上述混合物中； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是6.6，粘度是299cps，和組合物是單相的。
實施例17組合物 表15 以如下的方式製備了表15闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在乙醇和PEG 400中； 加入任選的液體組分； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.43，粘度是239cps，和組合物是單相的。
實施例18組合物 表16 以如下的方式製備了表16闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在異丙醇和PEG 400中； 加入任選的液體組分； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.62，粘度是79cps，和組合物是單相的。
實施例19組合物 表17 以如下的方式製備了表17闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在異丙醇和PEG 400中； 加入任選的液體組分； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.50，粘度是187cps，和組合物是單相的。
實施例20組合物 表18 以如下的方式製備了表18闡述的組合物 將全部的醇溶性組份溶解在乙醇和PEG400中； 加入任選的液體組分； 加入水； 用Tris Amino和NaOH調節pH到6.45； 將Klucel分散在55℃的水中並然後將其加入到上述的混合物中； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是6.51，粘度是499cps，和組合物是單相的。
實施例21組合物 表19 以如下的方式製備了表19闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在乙醇和PEG 400中； 加入任選的液體； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.94，粘度是106cps，和組合物是單相的。
實施例22組合物 表20 以如下的方式製備了表20闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在乙醇和PEG 400中； 加入任選的液體； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.23，粘度是630cps，和組合物是雙相的。
實施例23組合物 表21 以如下的方式製備了表21闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在乙醇和PEG 400中； 加入任選的液體； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.95，粘度是359cps，和組合物是單相的。
實施例24組合物 表22 以如下的方式製備了表22闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在乙醇和PEG 400中； 加入任選的液體； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.49，粘度是239cps，和組合物是單相的。
實施例25組合物 表23 以如下的方式製備了表23闡述的組合物 將全部的醇溶性組分溶解在乙醇和PEG 400中； 加入任選的液體； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
pH是4.42，粘度是139cps，和組合物是雙相的。
實施例26組合物 表24 以如下的方式製備了表24闡述的組合物 將藥物溶解在PG和PEG 400中；如有必要進行溫熱； 將其它的醇溶性組分或能混溶的組分溶解； 加入其它的液體組分； 加入水； 緩慢加入增稠劑並同時攪拌以允許增稠劑進行水合達18小時； 攪拌混合物直到其是均一的。
實施例27藥物在溶劑醇中的溶解度 測定了示例性的藥物在本發明的溶劑醇中的溶解度並且該溶解度闡述於下表25中。簡而言之，稱重被指明的NSAID並將其加入到燒杯中。對於每個燒杯，稱重逐漸增加的量的被指明的溶劑並將其加入到燒杯中。用鋁箔將燒杯密封並置於室溫下或置於35℃的水浴內達20-30分鐘。經常地振搖燒杯使其內容物混合。在20-30分鐘後，考察溶劑醇。如果尚未形成單相溶液，則加入另外小份的溶劑並且重複上述循環直到發生完全的溶解。
表25在單一醇中的最大藥物濃度 在35℃下的溶解度 在室溫下的溶解度 表25中的結果當與本文的教導相結合時，可由本領域的技術人員來選擇可根據本發明使用的NSAID和溶劑醇。

實施例29在布洛芬存在下具有超溶劑效應 如表28中所示，本發明的溶劑系統證明了在布洛芬存在下具有顯著的超溶劑效應。
表28 本實施例說明了本發明組合物的技術特徵；即，溶劑系統(由至少兩種溶劑醇組成)能夠使一類NSAID溶解達到意想不到的高水平(「超溶劑」效應)。在本實施例中，萘普生是示例性的NSAID。該組合物包含由兩種或更多種溶劑醇PEG、PG、乙醇和異丙醇的組合組成的溶劑系統。
方法。首先，確定使1克NSAID溶解所需的每種溶劑醇的量(飽和量)。其次，使用通過第一步驟確定的飽和量，製備了2、3和4種溶劑醇的每一組合。最後，確定了可被溶劑系統(即，溶劑醇組合)溶解的藥物的量。使用這一規程確定了超溶劑效應，其中百分數＝實際被溶解的克數除以預測克數(基於第一步驟)，表示為百分數增加(例如，如果兩倍於可被溶解的預測量，則超溶劑效應將是100％)。
如表26所示，1克的萘普生可以被單獨的35克的丙二醇、10克的PEG 400、16克的乙醇，或23克的異丙醇溶解。
然而，當丙二醇與聚乙二醇組合時，則該溶劑系統可以溶解通過單獨溶劑醇的組合溶劑能力所預測的NSAID的量的124％。當PEG與乙醇或異丙醇組合時，所得的溶劑系統可以分別使如本文所定義的預測量的166％或168％溶解，這如表26所示，表示為66％或68％的超溶劑效應。相似地，當丙二醇與鏈烷醇組合時，超溶劑效應為約24％。當溶劑系統包括3或4種溶劑醇時，也存在引人注目的超溶劑效應。
表26在萘普生存在下的超溶劑效應
實施例28在酮洛芬存在下的超溶劑效應 如表27中所示，本發明的溶劑系統證明了在酮洛芬存在下具有顯著的超溶劑效應。
表27在酮洛芬存在下的超溶劑效應
實施例29在布洛芬存在下的超溶劑效應 如表28中所示，本發明的溶劑系統證明了在布洛芬存在下具有顯著的超溶劑效應。
表28在布洛芬存在下的超溶劑效應
實施例30在對乙醯氨基酚存在下的超溶劑效應 如表29中所示，本發明的溶劑系統證明了在對乙醯氨基酚存在下具有顯著的超溶劑效應。
表29在對乙醯氨基酚存在下的超溶劑效應
實施例31在雙氯芬酸存在下的超溶劑效應 如表30中所示，本發明的溶劑系統證明了在雙氯芬酸存在下具有顯著的超溶劑效應。
表30在雙氯芬酸存在下的超溶劑效應
實施例32在氟比洛芬存在下的超溶劑水效應 本實施例說明了本發明組合物的技術特徵；即，溶劑系統(由至少兩種溶劑醇組成)能夠使一類NSAID(即，本發明的藥物)在含水的組合物中在意想不到的高水平下溶解。該超溶劑水效應在以下的包含由兩種或更多種溶劑醇(PEG、PG、乙醇和異丙醇)的組合組成的溶劑系統與氟比洛芬的組合物中進行說明。
方法。首先，將被指明的量的NSAID和溶劑醇組合併攪拌並溫熱到35℃直到溶解形成單相組合物。這些量的選擇基於1克NSAID和單一溶劑醇的飽和量進行。其次，以分步方式加入水以確定在任何可見量的NSAID發生沉澱之前可被加入的最大量(即，可被加入的、但仍保持單相的水的體積)。使用這一規程測定了超溶劑水效應，其中百分數＝實際被加入的水的克數除以預測克數(基於第一步驟)，表示為百分數增加(例如，如果兩倍於可被溶解的預測量，則超溶劑水效應將是100％)。結果如表31所示。
表31在氟比洛芬存在下的超溶劑水效應
上面的結果說明了本發明組合物的任選的技術特徵，即，當溶劑系統與NSAID組合時，可以實現高濃度的藥物並且這種組合物可以耐受意想不到的高的量的水。
實施例33在布洛芬存在下的超溶劑水效應 使用表31數據附帶的規程，考察了在布洛芬存在下的超溶劑水效應。如表32所示，本發明組合物的任選的技術特徵是溶劑醇具有溶解高水平的布洛芬和水並仍保持單相的能力。
表32在布洛芬存在下的超溶劑水效應
實施例34在酮洛芬存在下的超溶劑水效應 使用表31數據附帶的規程，考察了在酮洛芬存在下的超溶劑水效應。如表33所示，關於被指明的溶劑系統的超溶劑水效應顯著低於所觀測到的關於布洛芬和氟比洛芬的超溶劑水效應。
表33在酮洛芬存在下的超溶劑水效應

實施例35NSAID和水的最大濃度-PG、PEG和萘普生 將被指明的量的萘普生和溶劑醇混合以形成單相組合物，並且分小份加入水直到沉澱點(即，其中單相特徵消失的點)。
表34在PG和PEG存在下的萘普生和水的最大濃度 圖8A顯示了在最高水平下可獲得的、並仍保持為本發明的單相特徵的水濃度％(″W″)和萘普生(″D″)的曲線。這些百分數呈負相關關係並且數據點的線性回歸分析揭示了顯著相關係數(r2＝0.8354)。
這些數據使得本領域技術人員現在可以配製本發明的組合物以實現所需的物化性質。例如，具有高濃度藥物和大量水的組合物可被預期製備。
在以下的實施例中，溶劑系統包括總的組合量為50％到82％的PG和PEG並且PG∶PEG的比為0.33到1.3。藥物濃度範圍為至多約13％並且水濃度為約10％到約47％。對於任何給出的組合物，最大藥物和水的濃度可以由W＝-3.5(D)+49[式13]描述。
W＝-3.5(D)+49[式13] 因此，在本發明的一個實施方案中，組合物包括丙二醇、聚乙二醇、水和萘普生，其中丙二醇和聚乙二醇以組合量為組合物的約50％到約82％存在，並且其中丙二醇∶聚乙二醇的比(PG/PEG)為約0.33到約1.33，並且其中組合物中水和藥物的量用W≤-3.5(D)+49表示，其中W和D是正數，[式14]。
當組合物包括丙二醇、聚乙二醇、水和萘普生，其中丙二醇和聚乙二醇以組合量為組合物的約50％到約82％存在，並且其中丙二醇∶聚乙二醇的比(PG/PEG)為約0.33到約1.33時，藥物和水的濃度可以通過式15描述， W＝3.5(D)+B[式15]，其中B為0到約49。
任選地，B約為以下範圍中的任一範圍10-49或15-49或30-49、10到20、15到25、20到30、25到35、或30到40。在由上面B的範圍所述的任何組合物中，藥物濃度可任選約是以下的量5-30或10-30或15-30或10-20。如上所述的每一組合物(即，其中B等於或低於49)是單相的。
圖8B顯示了在該實施例中根據PEG∶PG比繪製的數據。因此，可以根據以下的配製組成與萘普生配製水和藥物的濃度。
表35萘普生、水和溶劑系統 實施例36NSAID和水的最大濃度-PG、PEG和酮洛芬 以生成表34的類似的方式，確定了在本發明的溶劑系統中的水和藥物的最大濃度並將其繪製成用以下方程式表示的直線(圖9) y＝-0.905x+55.9[式16]。
實施例37NSAID和水的最大濃度-PG、PEG和布洛芬 以生成表34的類似的方式，在布洛芬存在下確定了在本發明的溶劑系統中的水和藥物的最大濃度並將其繪製成圖10中的用以下方程式表示的直線 W＝-0.62D+42.5[式17] 有用的組合物可以例如通過以下方程式描述 W＝-0.62D+b，其中b是0到42.5[式18]，或 W≤-0.62D+42.5[式19]。
實施例38NSAID和水的最大濃度-PG、PEG和對乙醯氨基酚 以生成表34的類似的方式，在對乙醯氨基酚存在下確定了在本發明的溶劑系統中的水和藥物的最大濃度並將其繪製成圖11A中的用以下方程式表示的直線 y＝-5.0683x+91.415[式20] 圖11B顯示了在該實施例中根據PEG∶PG比繪製的數據。因此，可以根據以下的配製組成與萘普生配製水和藥物的濃度。
表36水和對乙醯氨基酚的最大濃度 實施例39測定藥代動力學、藥效學、治療效力和系統吸收 將實施例12到實施例26中所述的組合物與實施例8的組合物(高濃度鏈烷醇比較物組合物)相比較進行了測試。每個組合物中的藥物(或NSAID)是布洛芬。
通過微量滲析(如實施例7所述)、通過迷你豬試驗(如實施例2所述)、以及通過體外經皮滲透(如實施例6所述)測定藥代動力學。
通過小鼠浮腫耳試驗(如實施例1所述)和在PFB中(如實施例4所述)測定治療效力。組合物具有本文教導的一種或多種優異性質。
測定了系統吸收並如實施例3所述與口服給藥後的系統水平相比較。局部給藥後的系統水平大體上低於通常與胃腸副作用有關的水平。
實施例40體外經皮滲透 如實施例6所述在改進的Franz(Bronough)流通擴散池中採用人腹部皮膚考察了實施例39的組合物的藥物滲透進入皮膚。採用在關於體外經皮滲透研究的FDA/AAPS車間報告中所述的規程用包含約1μCi/劑量的3H-藥物處理皮區人腹部皮膚。在24小時暴露時間後，採用液體閃爍計數測定在棉拭、膠帶條、以及表皮、真皮和接收液樣品中的放射性量。有用的範圍如表37所示。
表37通過Franz試驗在24小時內檢測的藥物的體外經皮吸收
接收液分析近似估算了會達到體內體循環的化合物的量。對於在本研究中被考察的製劑，在24小時後藥物滲透通過皮膚的量為約12到43μg的布洛芬。在這一相同時段下，在膠帶剝離後的表皮水平為7到100μg，而皮膚澱積量為1到10μg的藥物。
當在擬穩態通量(12到24小時)計算吸收的時間截距時，本發明的組合物有時可顯示負的滯後時間。負的滯後時間表明藥物從製劑迅速地和緊接著被攝取進入毛囊和其它皮膚附屬部分內。例如，負的滯後時間可能得自在將藥物迅速遞送進入皮脂富集區域的製劑中的溶劑所致。本發明的組合物的吸收特徵可導致藥物布洛芬迅速吸收和分布進入靶組織但仍然具有有限的系統生物利用度。
基於這些研究，0.5克的本發明的組合物，其包含75毫克藥物，每天兩次(即，150毫克藥物/天)，可具有的經皮吸收低於由美國推薦劑量的非處方藥(例如低於20毫克/天)所顯露的經皮吸收。
實施例41迷你豬研究 將1克的實施例39的組合物以薄層形式每天施用到迷你豬後背上10cm×20cm的區域上持續13周。
在處理13周後，在被評價的任何臨床參數中沒有治療相關性變化。在包括對照組在內的所有組中的一個或多個動物在施用部位偶發紅斑，但是與供試物品是無關的，並且在對照組和任何試驗組之間沒有統計顯著性差異。在該研究的前6周內在任何動物中未發現皮膚浮腫。在6周的中間時間點被處死的動物在器官重量或在大體理學評價或顯微鏡病理學評價中沒有治療相關性變化。
在所有動物中在每一時間點鑑定了藥物在血漿中都是低水平的。達到的Tmax為約1-5小時，Cmax為約20到200ng/mL。在第1天似乎達到穩態。
通過在兔中進行的改進Draize試驗和非敏化皮膚(如鼠科局部淋巴結刺激試驗所定義的)測量得出所有組合物都不是顯著的皮膚刺激物。
實施例42在PFB中的效力 在如實施例4所述的PFB規程中評價了實施例39的組合物。結果表明包含苯乙酸型NSAID的低濃度鏈烷醇的組合物在輕度、中度和重度PFB中有效減少PFB的嚴重性。
另外，組合物在採用「每隔一天」的施用方案時在PFB的治療中也是有效的。罹患粉刺或皮炎(例如接觸性皮炎)的供試受試者也報導了針對其適應症具有治療效力。
某些受試者報導了對鏈烷醇敏感但是未對本發明的組合物表現不良反應。
試驗結果與用實施例8的組合物(高濃度鏈烷醇比較物組合物)處理的受試者的試驗結果是可相比的。然而，受試者報告具有更低的乾燥作用和更低的剃刀切口刺痛感。後一觀察結果當皮膚(例如腿、恥區等)特別敏感時是尤其重要的。
某些受試者，在其疾病的正常過程期間，按照慣例在剃刮腫塊的周圍經歷更嚴重的炎症、結節囊腫性損害、紅斑和著色過度。這些受試者報導這些病理學得以改善。
實施例43皮膚刺激試驗 在紐西蘭白兔中測試了實施例39的組合物的急性皮膚刺激。將1隻雄兔和2隻雌兔用每個組合物處理。將所述組合物局部施用於每個兔的背部軀幹上的10cm×10cm部位上。施用部位被包紮4小時，然後除去包紮帶。在除去包裝帶後60分鐘以及在24、48和72小時再次進行刺激記分。在任何觀察時間內都未見顯著紅斑或浮腫。在該試驗中認為所述組合物對於皮膚刺激是陰性的。
實施例44淋巴結刺激試驗 在CBA/J雌性小鼠中使實施例39的組合物經曆局部淋巴結刺激試驗以通過測量在引流淋巴結中胸腺依賴性細胞的增殖來測定本發明的組合物是否產生超敏應答。使用每組5隻小鼠的10個組。五個組，每天一次，在兩耳的背面上用所述組合物或陽性對照(35％的己基肉桂醛(HCA))處理3天。在第6天，對小鼠靜脈內注射(IV)20μCi的3H-胸苷的無菌鹽水溶液。五小時後，對小鼠實施安樂死並且取出引流耳淋巴結。淋巴結細胞用5％三氯乙酸沉澱並且通過閃爍計數對小球進行計數以確定3H-胸苷的引入。
相對於用同時進行的媒介物處理對照，增殖活性有三倍或更高的增加被認為是正應答。陽性對照，在ISW-AP-01安慰劑中的35％HCA，得到的刺激指數為4.6。陽性對照，在乙醇中的35％HCA，得到的刺激指數為4.4。因為這兩個刺激指數都大於3，因此，陽性對照實際上產生正應答。
用本發明的實施例39的組合物處理的動物具有的刺激指數低於1或2並被認為不具有皮敏化活性。
實施例45含NSAID前體藥物和NSAID藥物的組合物 任選地根據表38配製組合物。每種NSAID前體藥物(表示為表38中的「母體化合物+前體部分」)或NSAID根據以下四種不同的方式被配製配製成總藥物濃度高的組合物(例如15-30％)(″A″)；配製成鏈烷醇濃度低的組合物(例如＜約15％-約30％)(″B″)；配製成水濃度高的組合物(例如約20到約50％)(″C)；和配製成藥物濃度高、鏈烷醇濃度低，和水濃度高並結合第二藥物(例如藥物+抗生素或抗真菌藥或抗組胺藥或治銀屑病藥或第二NSAID)(″D″)。根據本發明的教導配製所述組合物並且考慮了每個藥物的物化性質。每個組合物被製備為處在三種pH下4.0、5.0、6.0。
在離體和體內動物模型中測定了藥物吸收、分布、代謝和消除。
在以下模型中測定效力無毛豚鼠(例如J Dermatol.1992Mar；19(3)140-5.)的接觸性皮炎模型，過度表達雙調蛋白的小鼠模型中的銀屑病，表皮白細胞介素-4轉基因小鼠模型中的特發性皮炎(Journal of Investigative Dermatology Volume 117，4期，第977液，2001年10月)，和其它模型。
使用非參數方差分析對所有數據進行分析。製造模型以幫助關於各種炎性皮膚病症對NSAID(和/或NSAID前體藥物)和製劑進行選擇和最優化。
表38本發明的組合物的NSAID和NSAID前體藥物。



權利要求
1.一種組合物，其包括NSAID、溶劑系統和0-約60％的鏈烷醇，其中
(i)所述溶劑系統包括至少兩種溶劑醇；
(ii)所述至少兩種溶劑醇之一是聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚醚多元醇、丁二醇；或甘油衍生物；
(iii)所述溶劑系統具有至少約20％的超溶劑效應；
(iv)所述溶劑系統以足以使NSAID溶解的量存在；
(v)所述NSAID的量為約12％到約30％；和
(vi)所述組合物是單相的。
2.權利要求1的組合物，其中所述至少兩種溶劑醇中的另外溶劑醇選自聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚醚多元醇、丁二醇；甘油衍生物、乙醇和異丙醇。
3.權利要求1的組合物，其中NSAID的量是由式1確定的值的約0.25到約2倍。
4.權利要求1的組合物，其還包括至少約20％的水。
5.權利要求1的組合物，其中所述至少兩種溶劑醇是組合量為約40％到約60％的聚乙二醇和丙二醇並且其中所述組合物還包括水，其中水和NSAID根據W＝-0.62D+b[式18]或根據W≤-0.62D+42.5[式19]的量存在，其中b是0到42.5。
6.權利要求5的組合物，其中NSAID的pKa為約3.0到約6.5並且log10P值為約2到約5.5。
7.權利要求1的組合物，其中當每天進行皮膚施時有效治療PFB。
8.權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括NSAID前體藥物。
9.權利要求1的組合物，其還包括植物藥。
10.權利要求1的組合物，其中至少兩種溶劑醇之一是鏈烷醇並且當在室溫下儲存時形成低於1％的NSAID鏈烷醇酯。
11.權利要求1的組合物，其中所述鏈烷醇為約0到以下之一約40％、約30％、約20％或約10％。
12.權利要求1的組合物，其具有選自以下範圍的粘度約2000cps到約200,000cps，約50,000cps到約200,000cps，約50,000cps到約100,000cps，約2,000cps到約50,000cps，約2,000cps到約25,000cps，約2,000cps到約10,000cps，和約2,000cps到約5,000cps。
13.權利要求1的組合物，其中所述藥物是NSAID前體藥物並且其中所述組合物還包括增稠劑，其中NSAID是苯基乙酸型NSAID並且前體部分是醯胺基、硫基、或與NSAID以酯鍵連接的烷基。
14.治療罹患皮膚癬菌病、脂溢性皮炎或糠疹的受試者的方法，包括施用權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括抗真菌藥。
15.治療罹患癤、膿皰病、創傷、皮膚感染、紅斑痤瘡，或假單胞菌性毛囊炎的受試者的方法，包括對皮膚施用權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括抗細菌藥。
16.治療有需要的受試者的方法，包括對皮膚施用權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括皮質甾類並且其中所述NSAID含貧乏量的皮質甾類。
17.治療罹患PFB、皮炎、曬傷、光化性角化病、紅斑痤瘡、白斑病、創傷或皮膚感染的受試者的方法，包括對皮膚施用權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括UVA阻斷劑、UVB阻斷劑和抗氧化劑中的一種或多種。
18，治療有需要的受試者的方法，包括對皮膚施用權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括抗組胺藥。
19.治療有需要的受試者的方法，包括對皮膚施用權利要求1的組合物，其中所述組合物還包括植物藥。
全文摘要
本發明公開了可用於遞送治療水平的NSAID到罹患局部炎性病症的受試者的靶標的局部組合物。本發明的組合物包括藥物和溶劑系統，其中所述溶劑系統包括至少兩種溶劑醇並且其中所述溶劑系統以足以使藥物溶解的量存在，所述溶劑系統是含低濃度鏈烷醇的系統，並且所述組合物是單相組合物。示例性的溶劑體系是其中所述至少兩種溶劑醇之一是聚乙二醇、甘油、丁二醇、二丙二醇、丙二醇、乙醇、異丙醇，或其衍生物的那些。任選地，局部炎性病症是假單胞菌性毛囊炎、皮炎、銀屑病、創傷或曬傷。
文檔編號A61K31/192GK101541321SQ200780040164
公開日2009年9月23日 申請日期2007年8月28日 優先權日2006年9月6日
發明者M·斯潘-威德, K·N·費德 申請人:Isw集團公司