用於治療甲癬的高滲透性特比萘芬製劑的製作方法

2023-12-08 08:20:36 3

專利名稱：用於治療甲癬的高滲透性特比萘芬製劑的製作方法
用於治療甲癬的高滲透性特比萘芬製劑相關專利申請的交互參考引用本申請要求2009年12月23日提交的美國臨時專利申請61/289，962和61/289,967 二專利申請的優先權，為所有目的其內容通過引用納入本文作參考。
背景技術：
甲癬是一種影響腳趾甲(佔病例的約80%)和手指甲(佔病例的約20%)的真菌感染。甲癬的最常見病原菌是皮膚真菌紅色髮癬菌和趾間毛癬菌，也稱為鬚毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)。這些病原菌分別代表了甲癖病例病因的大約70%和20%。其他致病菌包括皮膚真菌，如絮狀表皮癬菌、堇色髮癬菌、石膏樣小孢子菌、斷髮毛癬菌、蘇丹奈斯髮癬菌、疣狀髮癬菌；非皮膚真菌，如新小柱黴菌(也稱為小柱黴菌)、帚黴菌、麴黴菌、鐮孢菌、支頂孢菌和酵母菌如念珠菌。這種感染可累及指(趾)甲的任何組分，包 括指甲基質、甲床或甲板。可訪問2008年7月7日Blumberg, M 「甲癬」一文http: //www.emedicine. com/derm/topic300. htm。遠端指(趾)甲下面的甲癬是最常見的感染形式。在此種病變中，感染始於指(趾)甲邊緣周圍，引起這些區域炎症同時向指(趾)甲底面傳播。導致指(趾)甲損壞可能有一些疼痛不適，並且感染傳播到其他指(趾)甲。如果不作治療，甲癬可導致指(趾)甲持久損毀。甲癬很難治癒。目前通常採用抗真菌藥物全身循環輸液治療，儘管甲癬感染只位於指(趾)甲結構處。這可能導致嚴重的不良副作用，包括胃腸道症狀、肝功能異常、發疹、味覺破壞、高血壓和藥物-藥物之間和與範圍廣泛的其他藥物之間的相互反應。目前已可購得局部治療甲癬的藥物但治療該病的效果不是很好。例如，Penlacf(環吡酮8%溶液)是一種經美國政府批准的用於局部治療有免疫力患者指甲和腳趾甲輕度至中等無甲弧影紅色毛癬菌感染甲癬的藥物。然而，此藥治療甲癬不是很有效，在獲得美國政府批准的III期臨床治療的人群中提供的完全治癒率(定義為指甲碧清、真菌檢查陰性)不到10%。此外,此藥治療後的復發率看來十分顯著。參見Casciano J.等.Manag.Care 2003,12 (3), 47-54;Tosti, A 等.Dermatology 1998, 197(2), 162-166;Sigurgeirsson, B.等.Arch. Dermatol. 2002，138 (3)，353-7 ;和訪問 2008 年 5 月 19 日的Penlac*處方信息,http://products, sanofi~aventis. us/penlac/penlac. html。口服治療甲癬的一種最主要抗真菌劑是藥物特比萘芬。已獲美國食品藥品管理署批准可用於局部治療真菌感染的有特比萘芬乳膏、凝膠、溶液和噴霧劑型。然而，這些產品尚未批准治療甲癬。例如，可購得的非處方產品1%特比萘芬鹽酸鹽乳膏(商品名蘭美抒Lamisir)其標籤特地註明該產品不應用於指甲(其包裝上的信息可訪問2010年7月30曰的 http:/www. accessdata. fda. gov/drugsatfda, docs/label/2007/020980s0051bl. pdf)。強烈需要能提供優良的甲癬治療效果同時避免口服治療時的全身副作用的新型局部藥物組合物。本發明滿足了這些需要和其他需要。發明概述本發明提供能有效治療甲癬同時避免全身副作用的局部藥物組合物。因此，在一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，該製劑包含以下物質或基本上由其組成或僅由其組成特比萘芬或其鹽；兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物；一種選自以下的酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物；低級醇；和水。在某些方面，包含角質軟化劑(如尿素)特別有益，因為它能增強抗真菌藥滲透入指(IE止)甲中。在某些方面，包含萜特別有益，因為它能增強抗真菌藥滲透入指(趾)甲中。 在某些方面，包含第二種低級醇(如多元醇，二醇或三醇，如己三醇)特別有益，因為它能增強抗真菌藥滲透入指(趾)甲中。在某些方面，包含泛醇特別有益，因為它能增強抗真菌藥滲透入指(趾)甲中。在另一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，該製劑包含以下物質或由基本上由其組成或僅由其組成特比萘芬或其鹽；兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物；一種選自以下的酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物；角質軟化劑；萜；泛醇，任選D-泛醇；低級醇；和水。在某些方面，可將該製劑施加到指(趾)甲外部，通過透甲遞送抗真菌藥物並維持藥物滲透與留滯之間的優異平衡。在另一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，該製劑包含以下物質或基本上由其組成或僅由其組成抗真菌藥物，如特比萘芬或其鹽；季銨胺基酸角質軟化劑；低級醇；和水。在某些方面，聯用抗真菌藥物與角質軟化劑特別有益，因為能增強抗真菌藥滲透入指(趾)甲中。在還有一種實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，該製劑包含以下物質或基本上由其組成或僅由其組成抗真菌藥物，如特比萘芬或其鹽；角質軟化劑；短鏈洗滌劑；低級醇；和
水。在某些方面，可將該製劑施加到指(趾)甲外部，通過透甲遞送抗真菌藥物並維持藥物滲透與留滯之間的優異平衡。在另一實施方式中，本發明通過給予本文所述的組合物，提供治療甲癬的方法。在還有另一種實施方式中，本發明提供本文所述組合物在製造甲癬治療藥物中的應用。在閱讀了以下的詳細描述和


後將更加明白本發明的這些方面和其他方面內容、目的和優點。 附圖的簡要說明現在通過參見以下附圖更詳細地描述本申請書的實施方式。圖IA和IB說明表I製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖IA顯示經4、24和48小時後滲入剝脫蛇皮的活性成分(保留量)。圖2A和2B說明表2製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖IA顯示經4、24和48小時後滲入剝脫蛇皮的活性成分(保留量)。圖2B顯示剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖3A和3B說明表3製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖3A顯示經4、24和48小時後滲入剝脫蛇皮的活性成分(保留量)。圖3B顯示剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖4A和4B說明表4製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖4A顯示經3. 5、24和48小時後滲入剝脫蛇皮的活性成分(保留量)。圖4B顯示剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖5說明表5製劑的牛蹄研究結果。圖5顯示44、92和144小時後活性成分滲入牛蹄的(含量)。圖6A和6B說明表6製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖6A顯示經4、21和26小時後滲入剝脫蛇皮的活性成分(保留量)。圖6B顯示剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖7A和7B說明表I製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖7A顯示經4、20和24小時後滲入剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖7B顯示剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖8A和8B說明表8製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖8A顯示經4和21小時後滲入剝脫蛇皮中的活性成分(保留量)。圖8B顯示剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖9說明表9製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖9顯示經4、20和24小時後滲入剝脫蛇皮中的活性成分(保留量)。圖IOA和IOB說明表10製劑滲透入剝脫蛇皮的研究結果。圖IOA顯示經4、21和24小時後滲入剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖IOB顯示剝脫蛇皮中保留的活性成分總量。圖11說明表11製劑在人指(趾)甲中的保留研究結果。圖12說明表12製劑滲入牛蹄的研究結果。圖12顯示44、92和144小時後活性成分滲入牛蹄的(保留量)。圖13A和13B說明表13製劑滲入牛蹄的研究結果。圖13A顯示66、114、162、234、282或330小時後活性成分滲入牛蹄的(保留量)。圖13B顯示牛蹄中滯留的活性成分總量。圖14A和14B說明表14製劑滲入牛蹄的研究結果。圖14A顯示67、115、163、235或307小時後活性成分滲入牛蹄的(保留量)。圖14B顯示牛蹄中保留的活性成分總量。
圖15A和15B說明表15製劑的牛蹄研究結果。圖15A顯示95、143、215、263、311和383小時後活性成分滲入牛蹄的(保留量)。圖15B顯示牛蹄中保留的活性成分總量。圖16A-B說明F131的滲入研究結果(表18、19和20)。圖17A-B說明F132、F133和F141的滲入研究結果。圖17A顯示F132和F133的(表21)結果。圖17B顯示F141的(表23)結果。圖18A-B說明F131和F141的滲入研究結果。圖18A顯示每日兩次(BID)應用F141的滲入結果(表24)。圖18B顯示F131與F141的比較(表25)。圖19A-B說明F141和F143的滲入研究結果。圖19A顯示F143滲入死屍指(趾)甲的結果(表26)。圖19B顯示F141和F143與F40 (對照2)的比較(表27)。圖20說明25° C三個月後F131的pH穩定性概況(表29)。 圖21說明25° C三個月後F142的pH穩定性概況(表30)。圖22A-B說明F141、F142和F143的滲入研究結果。圖22A顯示F141和F143的滲入結果(表33)。圖22B顯示F141、F142和F143滲入剝脫蛇皮的結果(表34)。圖23A-B說明F131-F133和F141-F143的滲入研究結果。圖23A顯示F131、F132和F133滲入剝脫蛇皮的結果(表35)。圖23B顯示F141、F142和F143滲入死屍指(趾)甲的結果(表36)。圖24A-B說明穩定性試驗後F131和F141的滲入研究結果。圖24說明F131的結果(表37,39和40);圖24B為F141的結果(表38,41和42)。圖25說明隨時間推移F142測得的特比萘芬含量(表47和48)。圖26A-B說明製劑I-B滲入剝脫蛇皮的研究結果(表51)。圖26A顯示活性成分隨時間的滲透。圖26B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖27A-B說明製劑II_B滲入剝脫蛇皮的研究結果(表52)。圖27A顯示活性成分隨時間的滲透。圖27B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖28A-B說明製劑III-B滲入剝脫蛇皮的研究結果(表53)。圖28A顯示活性成分隨時間的滲透。圖28B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖29說明製劑IV-B滲入剝脫蛇皮的研究結果(表54)。圖29顯示活性成分隨時間的滲透。圖30A-B說明製劑V-B滲入牛蹄的研究結果(表55)。圖30A顯示活性成分隨時間的滲透。圖30B顯示作為牛蹄保留值的活性成分總量。圖31A-B說明製劑VI-B滲入牛蹄的研究結果(表56)。圖31A顯示作為牛蹄保留值的活性成分總量。圖31B顯示活性成分隨時間的滲透。圖32A-B說明製劑VII-B滲入剝脫蛇皮的研究結果(表57)。圖32A顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖32B顯示活性成分隨時間的滲透。圖33A-B說明製劑VIII-B滲入牛蹄的研究結果(表58)。圖33A顯示作為牛蹄保留值的活性成分總量。圖33B顯示活性成分隨時間的滲透。圖34說明製劑IX-BB滲入剝脫蛇皮的研究結果(表59)。圖34顯示活性成分隨時間的滲透。圖35A-B說明製劑I-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表60)。圖35A顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖35B顯示活性成分隨時間的滲透。
圖36A-B說明製劑II_C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表61)。圖36A顯示活性成分隨時間的滲透。圖36B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖37A-B說明製劑III-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表62)。圖37A顯示活性成分隨時間的滲透。圖37B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖38A-B說明製劑IV-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表63)。圖38A顯示活性成分隨時間的滲透。圖38B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。
圖39A-B說明製劑V-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表64)。圖39A顯示活性成分隨時間的滲透。圖39B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖40A-B說明製劑VI-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表65)。圖40A顯示活性成分隨時間的滲透。圖40B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量圖41A-B說明製劑VII-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表66)。圖41A顯示活性成分隨時間的滲透。圖41B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖42A-B說明製劑VIII-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表67)。圖42A顯示活性成分隨時間的滲透。圖42B顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖43說明製劑IX-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表68)。圖43顯示活性成分隨時間的滲透。圖44A-B說明製劑X-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表69)。圖44A顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖44B顯示活性成分隨時間的滲透。圖45說明製劑XI-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表70)。圖45A顯示活性成分隨時間的滲透圖46A-B說明製劑XII-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表71)。圖46A-B顯示活性成分隨時間的滲透與現有技術製劑(對照I)的比較。圖47A-D說明製劑XIII-C滲入人死屍指(趾)甲的研究結果(表72)。圖47A顯示有限劑量活性成分隨時間的滲透。圖47C顯示作為人死屍指(趾)甲保留值的活性成分總量。圖47B顯示無限劑量活性成分隨時間的滲透。圖47D顯示作為人死屍指(趾)甲保留值的活性成分總量。圖48A-B說明製劑XIV-C滲入人死屍指(趾)甲的研究結果(表73)。圖48A顯示作為人死屍指(趾)甲保留值的活性成分總量。圖48B顯示活性成分隨時間的滲透與現有技術製劑(對照2)的比較。圖49A-B說明與現有技術製劑(對照2)相比，製劑XV-C滲入剝脫蛇皮的研究結果(表74)。圖49A顯示作為蛇皮保留值的活性成分總量。圖49B顯示活性成分隨時間的滲透。發明詳述I.定義本文所用的術語「一」，「一個」或「這個」不僅包括含一個成員的諸方面含意，而且包括含一個以上成員的諸方面含意。例如，包括「一種抗真菌藥物和一種兩性離子表面活性齊U」的一實施方式應理解為代表某些方面含二個或多個抗真菌藥物，二個或多個兩性離子表面活性劑,或二者的含意。本文所用的「約」適用於圍繞某數值的明確範圍。當「X」為一數值時，「約X」通常表示0. 95X-1. 05X之間的值。任何參見「約X」具體表示至少是值X、0. 95X、0. 96X、0. 97X、0. 98X、0. 99X、1. 01X、1. 02X、1. 03X、1. 04X和I. 05X。因此，「約X」意味暗示和用書寫文字提供所聲稱的限度，如「0. 98X」。然而當測定「X」的量時只包括整數值(如「X個碳」)，「約X」表示從(X-I)到(X+1)。在此例中，本文所用的「約X」具體表示至少是值X、X-1和X+1。當「約」用於一數值範圍的始端時指該範圍的兩端值。因此，「約5-20%」等於「約5%-約20%」(反之也然)。當「約」指一系列數值的第一個數值時，意指該系列中的所有值。因此，「約7、9或11%」等於「約7%、約9%或約11%」。本文所用的「抗真菌藥物」包括能在體外或體內殺死真菌、停止其生長或減慢其生長的化合物，以及能在體外或體內預防或減輕真菌感染的化合物。代表性的抗真菌藥物包括烯丙胺抗真菌藥物，如特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、布替萘芬等，它們的藥學上可接受的鹽，和這些化合物或其鹽的混合物。本文所用的「纖維質增稠劑」包括I)天然或合成的多聚碳水化合物(如纖維素、藥學上可接受的糊精);2)該多聚碳水化合物經化學修飾產生的多聚或寡聚衍生物(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)；或3)它們的混合物。代表性的纖維質增稠劑 包括纖維素、羥丙基纖維素(「HPC」)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素等。通常「洗滌劑」與「表面活性劑」可互換使用。本文所用的「短鏈洗滌劑」包括含1-10個碳原子且功能為表面活性劑的分子。本文描述的實施方式通常包括的手性化合物(如乳酸)的實施方式可以是外消旋形式，或是富含其D-或L-對映異構體(直到包含基本純的D-乳酸或L-乳酸)的實施方式。本文所用「成膜劑」通常包括有助於形成覆蓋表面的連續層的製劑或製劑組合。成膜劑可以是純物質，或可包含不同化學物質的混合物或基本上由其組成或僅由其組成。示範性的成膜劑包括聚丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆聚合物(如含聚(甲基丙烯酸甲酯)的聚合物)、卡波姆衍生物(如含聚(甲基丙烯酸甲酯)的醯胺或酯衍生物的聚合物)等，以及它們的混合物。本文所用術語「有限劑量」通常包括施加有限儲量的活性劑。活性劑儲量隨時間消耗，使得在達到最大吸收速率後活性劑吸收速率逐漸降低。本文所用術語「無限劑量」通常包括施加較大儲量的活性劑。儲量不會隨時間推移發生明顯消耗，從而提供在長時間持續穩態的活性劑吸收。本文所用「低級烷醇」通常包括由1-6個碳原子組成的直鏈或支鏈烷醇。代表性的低級烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、正戊醇、異戊醇、3-戊醇等。「滲透促進劑」，「分子滲透促進劑」或「MPE 」在本文中可互換使用，包括能促進分子，如藥物或美容活性製劑轉運滲入或通過天然膜(如皮膚或指(趾)甲)的製劑或製劑組合。在機體的不同部位，如皮膚內或皮膚下面可能發生各種病情，從而需要靶向遞送化合物。例如，治療甲癬需要將活性藥物遞送到指(趾)甲下面或周圍才能獲得療效。可利用MPE 的幫助將活性藥物i)直接遞送給皮膚或指(趾)甲；ii)局部或區域性遞送給皮膚或指(趾)甲下面或附近的組織通過全身分布間接遞送給患病部位。如果活性藥物(如特比萘芬)全身分布很可能產生副作用，優選利用MPE 作最大程度直接局部遞送而全身分布程度最少。MPE 可以是純物質或可包含不同的化學物質的混合物或基本上由其組成或僅由其組成。當採用百分率範圍時，通常包括該範圍之間(即該範圍二邊界內)所有的全部百分率或部分百分率。例如，百分率15-25%範圍中就包括具體數值17. 36%和21%。百分率約13-17%中也包括具體數值12. 97%、16%和17. 1%。當某製劑不是水性製劑時，本文所用的術語「pH」指用該領域標準方法測定的該製劑的表觀pH。本文所用的「短鏈酸」包括含1-10個碳原子且至少含一個羧酸功能基團的分子。例子包括乳酸、羥乙酸、檸檬酸、蘋果酸、己酸和辛酸。本文所用的「增稠劑」包括能增加組合物粘稠度的製劑或製劑組合。增稠劑可以是純物質，或可以包含不同化學物質的混合物或基本上由其組成或僅由其組成。示範性的增稠劑包括纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛 沙姆、多糖等，以及它們的混合物。本文所用的「局部應用」包括將組合物(如含藥物或美容活性劑的製劑)給予皮膚、指(趾)甲、黏膜或機體的其他局部區域。局部應用的結果是將活性製劑遞送到皮膚、指(趾)甲板、指(趾)甲床、機體的局部區域、機體的局部面積或全身血液循環。本文所用的「局部製劑」包括適合於局部應用於皮膚，指(趾)甲或黏膜的製劑。例如，可利用局部製劑賦於使用者治療或美容效益。可利用局部製劑作局部、區域性、經皮膚或經指(趾)甲施加藥物。本文所用的「經皮」包括透過皮膚時發生的過程。術語「經皮」，「透皮」和「透入皮
膚」可互換使用。在某些實施方式中，「經皮」也包括經表皮。本文所用的「經皮應用」包括通過皮膚給藥。可利用經皮應用全身遞送活性藥物，然而，也可利用其將活性藥物遞送到皮下組織同時全身吸收程度最少。在某些實施方式中，「經皮應用」也包括經表皮應用。本文所用的「經指甲/趾甲」包括透入指(趾)甲時所發生的過程。本文所用的「經指甲/趾甲應用」包括給予指(趾)甲或透入指(趾)甲。可利用經指(趾)甲應用作活性藥物的全身遞送。然而，優選採用將活性藥物遞送到指(趾)甲或指(趾)甲下面或周圍的組織而全身吸收程度最少。本文所用的「治療」包括治癒、減輕或預防哺乳動物，尤其是人的疾病。治療可防止疾病發生、抑制疾病傳播、減輕疾病症狀、完全或部分消除疾病的病因(如消滅或減少真菌感染)、縮短疾病病程或它們的綜合效果。本文所用的「兩性離子表面活性劑」包括含(除零外)有攜帶有效電荷原子的表面活性製劑，但該製劑的淨電荷為零。例子包括椰油醯氨基丙基甜菜鹼(cocoamidopropylbetaine)、椰油兩性醋酸鹽(即椰油兩性甘氨酸鹽)、椰油醯氨基丙基羥基磺基甜菜鹼、十二烷基甜菜鹼、磷脂(如卵磷脂)、烷基或醯基兩性丙酸鹽或磺基甜菜鹼(即羧酸甜菜鹼的磺酸同類物)等，以及它們的混合物和聚乙二醇衍生物。本文所用的「兩性離子表面活性劑的帶電衍生物」或「其帶電衍生物」表示通過質子化或去質子化(例如使椰油兩性二乙酸鹽與氫化鈉或氫氧化鈉反應產生椰油醯兩性基二乙酸二鈉)產生的兩性離子表面活性劑，包括陽離子和陰離子表面活性劑。例子包括椰油兩性醋酸鈉、月桂基兩性醋酸鈉、雙椰油醯兩性基二乙酸二鈉、椰油兩性雙醋酸鉀、椰油兩性雙醋酸二鉀、雙椰油兩性雙丙酸二鈉等(如烷基或醯基兩性丙酸或磺基甜菜鹼的金屬鹽)以及它們的混合物和聚乙二醇衍生物。本文所用的單位前綴「u」等價於「 U 」或「微」。例如，「ul」等於「 U I」或「微升」。術語「w/w」或「wt/wt」表示該組分或藥物的重量佔組合物總重量的百分比乘100。II.實施方式在一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，其包含抗真菌藥物，如特比萘芬或其鹽；兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物；選自以下的羧酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物；低級醇；和水。在另一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，其包含抗真菌藥物，如特比萘芬或其鹽；兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物；選自以下的羧酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物；角質軟化劑；萜，如薄荷醇；泛醇；低級醇；和水。在另一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，其包含抗真菌藥物，如特比萘芬或其鹽；兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物；選自以下的羧酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物；角質軟化劑，如尿素；三醇，如己三醇；低級醇；和水。在還有另一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，其包含抗真菌藥物，如特比萘芬或其鹽；季銨胺基酸；角質軟化劑；低級醇；和水。在還有另一實施方式中，本發明提供治療甲癬的局部製劑，其包含抗真菌藥物，如特比萘芬或其鹽；角質軟化劑；短鏈洗滌劑；
低級醇；和水。本發明的製劑尤其有利於將一定量的抗真菌藥物遞送到真菌感染部位。在某些方面，設計的本發明製劑i)滲入皮膚或指(趾)甲的程度高；在皮膚或指(趾)甲中保留量高；或iii)滲入和保留程度均高。設計的本發明製劑滲入與保留相平衡，因而能使有效量的活性成分透入皮膚或指(趾)甲中，並保留在靶區域中足夠長時間完成對真菌的期望作用。A.抗真菌藥物在某些方面，本發明的藥物組合物摻入有抗-真菌藥物。在一優選方面，該抗-真菌藥物是丙烯胺類成員，如特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬和布替萘芬；唑類藥物(包括咪唑和三唑)，如咪康唑、酮康唑、克黴唑、益康唑、白膚唑、氯苯硫丁唑、芬替康唑、雙二氯苯唑、奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑、噻康唑、依曲康唑、氟康唑、氟利康唑(voriconzole)、特康唑、伊 薩氟康唑(isavuconazole)、雷夫康唑和泊沙康唑；多烯類化合物，如遊黴素、龜裂黴素、菲律平、制黴菌素、殺念珠菌素和兩性黴素B ;噻唑類，如阿巴真菌素(abafungin);棘球白素；硫代氨基甲酸酯，如殺癬靈；酚類化合物，如滷苯炔醚；吡啶酮類，如環吡酮胺和各種各樣的抗真菌藥物，如糞殼菌素和i^一烯酸。參見Brunton, L. L.等,哥德曼和基爾曼藥物和治療手冊」 McGraw-Hi 11出版社，紐約，2007。本發明也考慮抗-真菌藥物的各種藥學上可接受的鹽、混合物和組合。在一更優選方面，所述抗-真菌藥物是丙烯胺抗-真菌藥。在一更優選方面，所述丙烯胺抗-真菌藥物選自阿莫羅芬、布替萘芬、特比萘芬、萘替芬、特比萘芬和它們的藥學上可接受的鹽。在一甚至更優選方面，所述丙烯胺抗-真菌藥物是特比萘芬或其藥學上可接受的鹽(如特比萘芬鹽酸鹽)。在本發明另一優選方面，抗-真菌藥物的作用機制是抑制真菌的麥角固醇合成通路。在一更優選方面，抗-真菌藥物的作用機制是抑制角鯊烯環氧酶。在還有另一優選方面，採用抗-真菌藥物治療哺乳動物，包括人、或馴養或農牧動物，如狗、馬、貓、綿羊、豬或奶牛。更優選但非限制的哺乳動物是人。在還有另一優選方面，本發明的製劑包含至少約1%_15%或l-20%(w/w)的特比萘芬或其藥學上可接受的鹽(如鹽酸鹽)。例如，抗-真菌藥物存在的量佔重量的約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20%，例如約 10% 或 17%(w/w)。或者，本發明的製劑包含最多約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20%(w/w)的抗-真菌藥物。更優選，本發明的製劑包約5-25%的抗-真菌藥物，優選約10%-17%(w/w)。例如，抗-真菌藥物存在的量佔重量的約10、11、12、13、14、15、16或17%,例如約10%或17%(w/w)。或者，本發明的製劑包含最多約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17%( / )的抗-真菌藥。在某些可替代實施方式中，抗-真菌藥物佔重量的約10%、15%、20%、25%或甚至30%(w/w)。在某些優選方面，本發明製劑的優點是含有高度濃縮的低-溶性或難以配製的藥物，如特比萘芬或布替萘芬。這種濃縮製劑在治療指(趾)甲或其他難以治療的機體部位的慢性疾病(如甲癬)時可能特別有益，因為高度濃縮可以I)提高藥物在受影響區域中的有效濃度，和2)改善藥物在受影響區域或附近的保留度。B.兩性離子表面活性劑一方面，本發明組合物包含兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物。一方面，所述兩性離子表面活性劑選自椰油醯兩性基二乙酸二鈉、椰油兩性雙醋酸鈉、椰油兩性丙酸甜菜鹼和它們的混合物。其他兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物包括但不限於胺基酸，如P-N-烷基醯氨基丙酸、氨基丙基烷基谷醯胺、烷基醯氨基丙酸、烷基亞胺基二丙酸鈉、二羥基乙基烷基甘氨酸鹽和月桂基兩性羧基甘氨酸鹽；亞胺基酸，如N-烷基-￠-亞氨基二丙酸；不是N，N』 -二烷基化的咪唑啉衍生物；季銨胺基酸的磺基甜菜鹼，如烷基醯氨基丙基 羥基磺基甜菜鹼、椰油醯氨基丙基羥基磺基甜菜鹼、椰油兩性羥基丙基磺酸鈉、或辛基兩性羥基丙基磺酸鈉；季銨胺基酸甜菜鹼，如十二烷基甜菜鹼；烷基醯氨基丙基甜菜鹼，如椰油醯氨基丙基甜菜鹼、烷基二甲基甜菜鹼；磷脂，如卵磷脂；醯基二烷基氨茶鹼，如醯基兩性醋酸鈉、醯基兩性二丙酸鈉、醯基兩性雙醋酸二鈉、醯基兩性羥基丙基磺酸鈉、醯基兩性雙醋酸二鈉和醯基兩性丙酸鈉等。在一優選方面，兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物是椰油兩性雙醋酸的鹽。更優選該椰油兩性雙醋酸的鹽是椰油醯兩性基二乙酸二鈉。優選的含四元氮(原子)的兩性離子表面活性劑，包括烷基甜菜鹼、烷基醯氨基丙基甜菜鹼和烷基醯氨基丙基-羥基磺基甜菜鹼(sulfaines)。在優選方面，本發明組合物包含約5%-25%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷的衍生物(如佔重量約 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25%)。在更優選方面，本發明組合物包含約10%-20%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷的衍生物(如佔重量約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%)。還更優選，本發明組合物包含約10%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷的衍生物。或者，本發明組合物包含約15%、17%或20%( / )的兩性離子表面活性劑或其帶電荷的衍生物。在某些可替代的優選方面，本發明組合物包含約10%_20%(w/w)的兩性離子表面活性劑，例如約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%(w/w)。在其他方面，本發明組合物包含約0. 5%-20%(w/w)的兩性離子表面活性劑。更優選本發明組合物包含5%(w/w)的兩性離子表面活性劑。C.短鏈羧酸在某些方面，本發明的局部製劑還包含羧酸，優選短鏈羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、羥乙酸、檸檬酸、辛酸、己酸等，以及它們的混合物。更優選所述羧酸是短鏈羥基酸，如乳酸。或者，所述羧酸是短鏈脂肪酸，如辛酸。在還有其他方面，本發明組合物包含的羧酸重量佔約3%_10%，例如約3、4、5、6、7、8、9或10%(w/w)。或者，本發明組合物包含約5%、7. 5%或8. 3%(w/w)的羧酸。在某些可選擇方面，本發明的局部製劑還包含短鏈羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸或它們的混合物。所述短鏈羧酸存在的量通常為約3%-7%(w/w)，如3、4、5、6或7%(w/w)。或者,本發明組合物包含約0. 5% -12%(w/w)的短鏈羧酸,更優選約5%(w/w)。或者，本發明組合物包含約0. 5%-10%(w/w),還要優選約4、5或6%(w/w)的短鏈羧酸。在還有其他可選擇方面，本發明組合物包含的短鏈羧酸約為5%-15%(w/w)，例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或 15%(如約 10%(w/w) D.低級醇在一優選方面，本發明組合物和製劑包含低級醇。更優選所述低級醇是含一個羥基的低級醇，還要更優選所述低級醇選自=C1-C6烷基醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇等，以及它們的混合物。特別優選乙醇。在某些優選方面，本發明組合物包含約10%_60%(w/w)的低級醇。在其他方面，本發明製劑包含約 10、15、20、22、23、25、30、32、33、35、36、40、41、42、45、50、55 或 60%(w/w)的低級醇。更優選本發明組合物包含的低級醇約為20%-50%(w/w)，例如約20、22、23、25、30、32、33、35、36、39、40、41、42、45 或 50%。還要優選，本發明組合物包含約 20-25%、約 22. 5-30%、約 20-36%、約 30-40%、約 32. 5-39. 5%、約 35-50%、約 39-50%、約 39-45% 或約41. 7-50%的低級醇。還要更優選本發明組合物包含約22、22. 5、23、25、30、32、32. 5、33、35、35. 5、36、39、39. 5、40、41、41. 7、42 或 50%(w/w)的低級醇。
在某些可選擇方面，本發明組合物包含約35%_65%(w/w)的低級醇(如乙醇)。在某些方面，本發明製劑包含的低級醇至少約為3、5、7、9. 5、10、10. 5、11、11. 5、12、14、15、20、25、30、31、31.5,32,32.5、33、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、44.5、45、46、46. 5、47、
47.5.48.48.5.49.49.5,50,50. 5,51,51. 5,52,52. 5,53,53. 5,54,54. 5,55,55. 5,56,56. 5、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74 或 75%(w/w)。更優選本發明製劑包含的低級醇至少約為 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、44. 5、45、46、46. 5、47、47.5,48,48.5,49,49.5,50,50.5,51,51.5,52,52. 5,53,53.5,54,54.5,55,55. 5,56,56. 5、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74 或 75% (w/w)。還要優選本發明組合物包含的低級醇至少約為 38、39、40、41、42、43、44、44. 5、45、46、46. 5,47,47. 5、48、
48.5.49.49.5.50.50.5,51,51. 5,52,52. 5,53,53. 5,54,54. 5,55,55. 5,56,56. 5、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74 或 75%(w/w)。在另一方面，所述低級醇是二醇或三醇。在一可選擇的優選方面，本發明製劑可選擇或再包含二醇或三醇。合適的二醇和三醇包括但不限於丙二醇、丁二醇、丁炔二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、2，2-二甲基丙二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、二丙二醇、二丁二醇、丙二醇、丁三醇、戊三醇、己三醇、丙三醇等，以及它們的混合物。在一方面，本發明製劑包含約0%-15%(w/w)的丙二醇，優選約0-5%。在某些優選方面，所述二醇是甘醇，如乙二醇、丙二醇及其混合物。在其他優選方面，所述三醇是己三醇。在一方面，本發明製劑包含約1%-15%(w/w)的三醇(優選己三醇)，優選約1-5%或約3%(w/w)。E.水在某些方面，本發明組合物包含水。優選存在的水重量佔約5%_25%(w/w)，如約5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、16.6、17、17. 5、18、19、20、21、22、23、24 或 25%。更優選本發明組合物包含約5-10%、約10-20%、約10-15%或約15-20%的水。或者，所述混合物包含約 8、10、12、12. 5、13、16、16. 6 或 17%(w/w)的水。在某些可選擇方面，存在的水約為2%(w/w) -35%(w/w)。優選存在約5%_25%(w/w)的水，例如約 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28,29 或 30% (w/w)(如約 10%,20%,25% 或 30%(w/w))的水。F.角質軟化劑
在某些方面，本發明製劑包含角質軟化劑。合適的角質軟化劑包括但不限於尿素、巰基乙酸銨、巰基乙酸鈣、巰基乙酸鉀等，以及它們的混合物。在一優選實施方式中，角質軟化劑是尿素。在另一優選實施方式中，角質軟化劑是巰基乙酸銨。在一方面，角質軟化劑存在的量約為5%-20%(w/w)，例如佔重量約5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。更優選本發明組合物包含約10-15%(w/w)的角質軟化劑。在還要更優選方面，本發明組合物包 含10%或15%(w/w)的角質軟化劑。在一可選擇方面，存在的角質軟化劑約為1%_25%、約3%_18%(w/w)或約6%_30%(w/w)。例如，存在的角質軟化劑約為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30%(w/w)。在一優選方面，存在約 6%(w/w)的角質軟化劑(10%的60%巰基乙酸銨水溶液)。通常角質軟化劑即脫皮劑，有助於疏鬆指(趾)甲中的角蛋白，因此i)可提高指(趾)甲的滲透率；ii)協助脫皮過程或去除受損或患病指(趾)甲的外表層提高滲透度和協助去除外表層二者。角質軟化劑的示範例包括但不限於尿素、過氧化苯甲醯、水楊酸、間苯二酚和維甲酸。其他藥物可參見「雷明頓藥物科學與實踐」，第19版878-879頁。優選的角質軟化劑是本領域已知的可用於甲癬治療藥物的那些。例如，包括巰基乙酸銨、尿素、硫化鈉加巰基乙酸銨。在另一方面，角質軟化劑存在的量約為0. 01%-25%(w/w);優選約0. 5%_20% ;更優選約 1%-20%。在某些方面，角質軟化劑是尿素與巰基乙酸銨的混合物。例如，尿素存在的量佔該角質軟化劑總量的約10%-20%(w/w)。雖然當本發明組合物中的角質軟化劑含量甚至更高(即約25%、30%或35%(w/w))時，而存在的尿素量仍佔該組合物約10%-20%(w/w)。或者，存在的尿素佔角質軟化劑混合物的約15%(w/w)。在某些方面，該角質軟化劑混合物中存在約5%_15%(w/w)，或約5%_11%(w/w)的巰基乙酸銨。 在某些可選擇方面，該角質軟化劑混合物中存在約3%_9%(w/w)，或約3%_7%(w/w)的巰基乙酸銨。在一方面，該角質軟化劑是約10% (w/w)尿素與約6% (w/w)巰基乙酸銨的混合物。在另一方面，存在的角質軟化劑含量佔本發明組合物的約0. 01%-25%(w/w)，優選約0. 5%-20% ;更優選約 1%-20%。G.萜在其他方面，本發明組合物包含萜。例子包括但不限於薄荷醇、d-檸檬烯、氧化檸檬烯、香葉醇、a -菔烯、a -氧化菔烯、麝香草酚、薄荷酮、新薄荷醇、3-蒈烯、I-香芹醇(carvol)、香芹酮、負蒿萜醇、1，8_桉油素(按葉素)、檸檬醛、二氫黃蒿萜醇、二氫黃蒿職酮、4-職品烯醇、芬酮(fenthone)、長葉薄荷酮、長葉薄荷醇、異蕃薄荷醇、胡椒酮、樟腦、a_職品醇、松油-4-醇、芳樟醇、香療酹、茴腦(trans-anethole)、土荊艾油素、黃樟素,它們的外消旋混合物、它們藥學上可接受的異構體以及它們的混合物。在一優選實施方式中，本發明組合物包含薄荷醇。在某些優選方面，存在第二滲透促進劑(如角質軟化劑和萜)。一方面，本發明組合物包含約2%_10%(w/w)的萜，例如約2、3、4、5、6、7、8、9或10%的職。優選本發明組合物包含約2%-5%(w/w)的職,例如2、3、4或5%的職。更優選本發明組合物包含約3%的職；或者,本發明組合物包含約5%的職。還要優選所述職是薄荷醇。在某些方面，所述萜滲透促進劑可包含在精油中。包含顯著比例的至少一種萜滲透促進劑的精油可包含薄荷油、桉樹油、藜油、茴香和伊林伊林(yling-yling)。在其他可選擇性方面，本發明組合物包含萜類，如薄荷醇。本發明製劑通常含約3%-7%(w/w)，如3、4、5、6或7%的這種萜類。在其他方面，存在的萜類約為1_10%，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10%(例如，5%(w/w))。在一可選擇的具體實施方式
中，本發明組合物包含檸檬烯或香葉醇。一方面，本發明組合物包含約0. 1%-5%(w/w)的檸檬烯或香葉醇。H.泛醇在另一方面，本發明組合物還包含泛醇。一方面，泛醇存在的量約5%_15%(w/w)，例 如約5、6、7、7. 5、8、9、10、11、12、12、13、14或15%。優選本發明組合物包含約7. 5%(w/w)的泛醇。 另一方面，所述泛醇可以是富含L-或D-泛醇的外消旋對映體混合物，或是基本純的L-或D-泛醇。優選所述泛醇是基本純的D-泛醇。I.增稠劑在另一方面，本發明組合物和製劑可包含至少一種增稠劑，如纖維素聚合物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、黃原膠、刺槐豆膠、瓜爾膠和它們的混合物。優選本發明製劑包含纖維質增稠劑。合適的纖維質增稠劑包括但不限於各種等級的羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、瓜爾膠、果膠、澱粉、纖維素等。更優選的纖維質增稠劑是HPC。在一優選方面，本發明組合物包含約0. 5%-5%(w/w)的增稠劑，例如約0. 5,0. 6、0. 7,0. 8,0. 9、1、2、3、4或5%。更優選本發明組合物包含約0. 5%_1%的增稠劑或約0. 5-2%的增稠劑。還要優選本發明組合物包含約2%的增稠劑。或者，本發明組合物包含約1%的增稠劑。在一可選擇性方面，本發明組合物和製劑包含至少一種增稠劑，例如聚丙烯酸或其鹽或酯，或這種聚合物的混合物。優選的聚丙烯酸酯是優特奇聚合物(Eudragit)，如優特奇L-100 (Eudragit L-100，一種含聚甲基丙烯酸酯或其鹽的共聚物)。其他優特奇聚合物包括聚甲基丙烯酸酯的三甲基銨乙酯或二甲基銨乙酯，和含聚丙烯酸酯的共聚物，優選包含聚甲基丙烯酸酯的共聚物。在一可選擇的優選方面，本發明組合物包含約0. 5%-7%(w/w)，例如約0. 5,0. 6、0. 7,0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6或7%如1%_5%(w/w))的增稠劑。還要更優選本發明組合物包含約1%的增稠劑。或者，本發明組合物包含約2%的增稠劑。J.成膜劑在另一方面，本發明組合物和製劑包含至少一種增稠劑，例如聚丙烯酸、其鹽或酯，或這種聚合物的混合物。優選的聚丙烯酸酯是優特奇聚合物，如優特奇L-100 (—種含聚甲基丙烯酸酯或其鹽的共聚物)。其他優特奇聚合物包括聚甲基丙烯酸酯的三甲基銨乙酯或二甲基銨乙酯，或含聚丙烯酸酯，優選包含聚甲基丙烯酸酯的共聚物。在一優選方面，本發明組合物包含約0. 5%-5%(w/w)的成膜劑，例如0. 5、0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、1、2、3、4或5%。更優選本發明組合物包含約0. 5%_1%的成膜劑。還要優選本發明組合物包含約2%的成膜劑。或者，本發明組合物包含約1%的成膜劑。在一可選擇的優選方面，本發明組合物包含約0. 1%_5%的成膜劑，例如0. 1,0. 2、0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9、1、2、3、4 或 5%(w/w)。更優選本發明組合物包含約 0. 5%_1%的成膜劑或約0. 5-2%的成膜劑，還要優選本發明組合物包含約2%的成膜劑。或者，本發明組合物包含約1%的成膜劑。K.酯溶劑另一方面，本發明製劑任選包含低級醇和短鏈羧酸酯的溶劑。例子包括乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酸乙酯等。優選本發明製劑包含乙酸乙酯。在還有一方面，本發明製劑包含約5%-20%(w/w)的酯。更優選本發明製劑包含約5%-10%、約7. 5%-15%、約10%-20%或約15%-20%的酯。還要優選，所述酯包含約15%或20%的酯。更優選所述酯是乙酸乙酯。 L.其他表面活性劑I.非離子表面活性劑在另一方面，本發明組合物包含至少一種藥學上可接受的表面活性劑。優選所述表面活性劑是非離子表面活性劑。更優選所述表面活性劑是聚山梨醇酯表面活性劑。還要優選所述表面活性劑是聚山梨醇酯20。其他表面活性劑包括但不限於吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、甘油單月桂酸酯和它們的混合物。其他非離子表面活性劑包括但不限於聚乙二醇1000單十六烷基醚、十八醇十六醇混合物、十六醇、椰油基醯胺二乙醇胺、椰油基醯胺乙醇胺、癸基葡糖苷、月桂醯甘油酯、月桂醯葡糖苷、脂肪酸如十六醇或十八醇的聚氧乙烯酯、範圍狹窄的乙氧基化物、辛基葡糖苷、油醇、泊洛沙姆、聚乙二醇、脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇二油酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、十八醇、蔗糖椰子脂肪酯混合物和蔗糖單月桂酸酯。非離子表面活性劑的非限制性例子包括聚山梨醇酯；聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯，如賣澤45 (Myrj 45)、賣澤49、賣澤52和賣澤59 ;聚氧乙烯烷基酯，如聚氧乙烯十六烷基酯、聚氧乙烯棕櫚醯枉費、聚氧化乙烯十六烷基酯、聚乙二醇十六烷基酯、苄澤38(Brj 38)、苄澤52、苄澤56和苄澤Wl ;蔗糖酯；山梨糖醇及其酐的不完全酯，如脫水山梨醇單月桂酸酯、單甘油酯或二甘油酯及異十六烷基聚氧乙烯醚。其他非離子表面活性劑包括但不限於聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油轉酯產物、聚甘油化脂肪酸、固醇及固醇衍生物、聚乙二醇烷基酯、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨糖醇脂肪酸酯和低級醇脂肪酸酯。2.陽離子表面活性劑在另一方面，本發明組合物包含陽離子洗滌劑或表面活性劑。合適的表面活性劑包括辛基三甲基銨鹽、辛基三乙基銨鹽和它們的混合物。陽離子洗滌劑存在的量約為1%-10%w/w，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%w/w。優選所述陽離子洗滌劑的存在量為約5%w/w。陽離子表面活性劑還包括，例如硬脂醯三甲基氯化銨和苄基三甲基氯化銨。其他陽離子表面活性劑包括。例如烷基胺、烷基咪唑、乙氧基化胺、季胺表面活性齊IJ (如非兩性季胺表面活性劑)和Esterquat。季銨表面活性劑包含共價結合四個烷基或芳基的至少一個氮原子。本發明所用的陽離子表面活性劑也可選自非兩性季銨化合物，具體是苄基三烷基氯化或溴化銨(如苄基二甲基硬脂醯氯化銨)；烷基三烷基銨鹽(如十八烷基三甲基氯化或溴化銨、烷基二甲基羥基乙基氯化或溴化銨、二烷基二甲基氯化或溴化銨，和烷基醯胺乙基三甲基硫酸銨醚)；烷基吡啶鹽(如月桂基或十六烷基氯化吡啶)；咪唑啉衍生物(如N，N』 - 二烷基咪唑啉衍生物)；具有陽離子特徵的化合物如氧化胺(如氧化的烷基二甲胺或氧化的烷基醯氨基乙基二甲胺)等。優選採用十六烷基三甲基銨鹽。3.陰離子表面活性劑在另一方面，本發明組合物包含陰離子表面活性劑，例如烷基硫酸，如月桂基硫酸鈉、銨或三乙銨(TEA)。其他陰離子表面活性劑包括醯基胺基酸(和它們的鹽)，例如醯基穀氨酸(如醯基穀氨酸鈉、二 -TEA棕櫚醯天冬氨酸和辛酸/葵酸穀氨酸鈉);醯基肽(如棕櫚醯基-被水解的奶蛋白、椰油基-被水解的大豆蛋白鈉鹽和椰油基-被水解的膠原蛋白鈉鹽/鉀鹽)；肌氨酸鹽(如肉豆蘧醯肌氨酸、TEA月桂醯肌氨酸鹽、月桂醯肌氨酸鈉和椰油基肌氨酸鈉)；牛磺酸鹽(如月桂醯牛磺酸鈉和甲基椰油基牛磺酸鈉);醯基乳酸鹽(如月桂醯乳 酸鹽或己醯乳酸鹽)；丙氨酸鹽等。其他陰離子表面活性劑包括羧酸及其衍生物。例如月桂酸、硬脂酸鋁、鏈烯酸鎂和
i--烯酸鋅；羧酸酯，如硬脂醯乳酸與鈉、月桂醇聚醚-6朽1檬酸鹽(laureth-6 citrate)
和PEG-4月桂醯胺羧酸鈉；羧酸醚，如月桂醇聚醚-13羧酸鈉和PEG-6椰油基醯胺羧酸鈉
坐寸o其他陰離子表面活性劑包括磷酸酯和鹽，如二月桂醇聚醚-4磷酸鹽。其他陰離子表面活性劑包括磺酸及其鹽，例如醯基羥乙基磺酸鹽，如椰油基羥乙基磺酸鈉-銨；烷基化磺酸鹽；烷基磺酸鹽，如椰油基甘油一酯硫酸鈉、C12_14鏈烯-磺酸鈉、磺基醋酸十二酯鈉和PEG-3椰油基醯胺硫酸鎂；磺基丁二酸鹽，如丁二酸二辛酯磺酸鈉、月桂醇聚醚磺基丁二酸二鈉、月桂基磺基丁二酸二鈉、i^一烯酸酯-MEA-磺基丁二酸二鈉和PEG-5月桂基檸檬酸磺基丁二酸鹽；硫酸酯，如硫酸烷基醚，如月桂醇聚醚硫酸鈉、銨、鎂，月桂醇聚醚硫酸酯MIPA鹽、月桂醇聚醚硫酸酯TIPA鹽，月桂醇聚醚硫酸鹽，肉豆蘧醇聚醚硫酸鈉和C12_13鏈烷醇聚醚硫酸鈉等。在另一可選擇方面，本發明組合物包含陰離子表面活性劑，例如烷基硫酸鹽(如TEA月桂基硫酸鈉、銨或TEA)。在一優選實施方式中，所述陰離子表面活性劑是月桂基硫酸鈉。其他陰離子表面活性劑包括醯基胺基酸(及其鹽)，例如醯基穀氨酸(如醯基穀氨酸鈉、二-TEA-棕櫚醯天冬氨酸和己基或葵基穀氨酸鈉);醯基肽(如棕櫚醯基被水解的奶蛋白、椰油基-被水解的大豆蛋白鈉鹽和椰油基-被水解的膠原蛋白鈉鹽/鉀鹽);肌氨酸鹽(如肉豆蘧醯肌氨酸、TEA-月桂醯肌氨酸鹽、月桂醯肌氨酸鈉和椰油基肌氨酸鈉)；牛磺酸鹽(如月桂醯牛磺酸鈉和甲基椰油基牛磺酸鈉);醯基乳酸鹽(如月桂醯乳酸鹽或己醯基乳酸鹽)；和丙氨酸鹽。其他陰離子表面活性劑包括羧酸及其衍生物。例如羧酸(如月桂酸、硬脂酸鋁、鏈烯酸鎂和十一烯酸鋅)；羧酸酯(如硬脂醯乳酸鈣與鈉、月桂醇聚醚-6檸檬酸鹽和PEG-4月桂醯胺羧酸鈉)和羧酸醚(如月桂醇聚醚-13羧酸鈉和PEG-6椰油基醯胺羧酸鈉)。其他陰離子表面活性劑包括磷酸酯和鹽，例如二月桂醇聚醚-4磷酸鹽。
其他陰離子表面活性劑包括磺酸及其鹽，例如醯基羥乙基磺酸鹽(如椰油基羥乙基磺酸鈉-銨)；烷基化磺酸鹽；烷基磺酸鹽(如椰油基甘油一酯硫酸鈉、C12_14鏈烯-磺酸鈉、磺基醋酸十二酯鈉和PEG-3椰油基醯胺硫酸鎂)；磺基丁二酸鹽(如丁二酸二辛酯磺酸鈉、月桂醇聚醚磺基丁二酸二鈉、月桂基磺基丁二酸二鈉、十一烯酸酯-MEA-磺基丁二酸二鈉和PEG-5月桂基檸檬酸磺基丁二酸鹽)；和硫酸酯，如硫酸烷基醚，如月桂醇聚醚硫酸鈉、銨、鎂，月桂醇聚醚硫酸酯MIPA鹽，月桂醇聚醚硫酸酯TIPA鹽，月桂醇聚醚硫酸鹽，肉豆蘧醇聚醚硫酸鈉和C12_13鏈烷醇 聚醚硫酸鈉等。M.兩性離子酸在某些方面，本發明製劑包含兩性離子酸，更優選這種兩性離子酸是季銨胺基酸。合適的季銨胺基酸包括但不限於肉鹼、乙醯肉鹼、季胺甜菜鹼(如季胺羧基甜菜鹼或磺基甜菜鹼)和它們的混合物。在某些優選方面，季銨胺基酸是肉鹼和乙醯肉鹼的混合物。在一優選方面，本發明所用的特定甜菜鹼是甘氨酸甜菜鹼(即N，N，N-三甲基甘氨酸)。通常兩性離子酸或季銨胺基酸存在的量約為5%_20%(w/w)。例如，存在的季銨胺基酸佔重量約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。其他情況下，存在的季銨胺基酸約 12%_17%(w/w)。術語「磺基甜菜鹼」包括含有帶電硫原子的兩性離子酸分子(如S，S- 二甲基磺基醋酸鹽)以及帶電氮原子(如3-(N，N-二甲基辛基銨)丙烷磺酸內鹽或辛基磺基甜菜鹼)。然而，在一優選方面，本發明製劑採用含帶電氮原子的分子。在某些可選擇方面，本發明製劑包含季銨胺基酸。合適的季銨胺基酸包括但不限於肉鹼、乙醯肉鹼、甜菜鹼、磺基甜菜鹼和它們的混合物。在某些優選例子中，季銨胺基酸是肉鹼和乙醯肉鹼的混合物。季銨胺基酸存在的量通常為5%至約20%(w/w)。例如，存在約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20%(w/w)的季銨胺基酸。在其他情況下，存在約12%-17%(w/w)的季銨胺基酸。N.其他組分在某些其他方面，本發明局部製劑還包含短鏈洗滌劑(即表面活性劑)。在一優選實施方式中，所述短鏈洗滌劑是羥乙基磺酸鈉。所述短鏈洗滌劑存在的量約為10%-20%w/w，例如 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20%w/w。在其他方面，本發明局部製劑還包含酚和相關的芳基醇。在一方面，本發明組合物還包含抗-氧化劑。本發明所用的優選抗-氧化劑包括丁羥甲苯、丁羥基茴香醚、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸生育酚馬來酸酯、抗壞血酸鈣、類胡蘿蔔素、曲酸及其藥學上可接受的鹽、巰基乙酸及其藥學上可接受的鹽(如銨鹽)、生育酚、乙酸生育酚、生育酚_5、生育酚-12、生育酚-18或生育酚-80。在某些方面，所述抗-氧化劑也可以是易熔劑。在其他方面，本發明組合物還包含至少一種藥學上可接受的表面活性劑、乳化劑、增稠劑或膠形成劑。在一優先方面，本發明組合物還包含至少一種表面活性劑、乳化劑、增稠劑或膠形成劑。在一可選擇的優選方面，本發明製劑包含滲透促進劑。在某些方面，所述滲透促進劑選自萜、脂肪酸酯和脂肪酸醇。更優選所述滲透促進劑是萜，優選的萜如前文所述。在另一可選擇的優選方面，本發明組合物中採用脂肪酸酯。優選的滲透促進劑的一個例子是甘油一酯。更優選所述滲透促進劑是甘油單月桂酸酯。在還有另一方面，本發明製劑是選自乳膏、乳液、微乳液、凝膠(如水凝膠、有機凝膠或無機凝膠或矽膠)、膠水、洗劑、軟膏、溶液(如中等或高度粘性溶液)和透皮貼片的組合物。在另一方面，本發明製劑為酸性。在某些其他方面，本發明製劑的pH在約7. 5以下、約6. 5以下、約5. 5以下、約4. 5以下、約3. 5以下或約2. 5以下。在某些其他方面，本發明製劑的pH範圍為約I. 5-7、約2-7、約3-7、約4_7或約52_7。在其他方面，本發明製劑的pH範圍約I. 5-5. 5、約2. 5-5. 5、約3. 5-5. 5或約4. 5-5. 5。本發明製劑可包含緩衝劑以維持其酸性pH。優選本發明製劑的pH值在約4-7之間。在還有一方面，本發明製劑為鹼性。在某些方面，本發明製劑的pH在約7以上、約8以上、約9以上、約10以上、約11以上，或約12以上。在某些其他方面，本發明製劑的pH範圍為約7-12. 5、約7-11. 5、約7-10. 5、約7-9. 5、約7-8. 5。在還有其他方面，本發明製劑 的pH範圍為約9-12. 5、約9-11. 5、約9-10. 5或約8. 5_10。本發明製劑可包含緩衝劑以維持其鹼性pH。優選本發明製劑的pH值在約7-10之間。在還有一方面，本發明製劑為中性。在某些方面，本發明製劑的pH約為7。在某些其他方面，本發明製劑的pH為約6-8. 5、約5. 5-8、約6. 5-8. 5或約6. 5-7. 5。本發明製劑可包含緩衝劑以維持中性PH。優選本發明製劑的pH值在約6-8. 5之間。在一實施方式中，本發明組合物應用時包含pH調節劑。在一優選實施方式中，存在有效量的所述PH調節劑。在一實施方式中，所述pH調節劑是鹼。合適的pH調節鹼包括碳酸氫鹽、氫氧化物(如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物以及過渡金屬氫氧化物)等。在一可選擇方面，合適的pH調節鹼包括胺，如二乙醇胺、三乙醇胺和氨基丙醇；碳酸氫鹽、碳酸鹽和氫氧化物，如氫氧化銨、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物和過渡金屬氫氧化物。另外或或者，所述PH調節劑可以是酸、酸鹽或它們的混合物。更具體說，所述PH調節劑包括兩種製劑(如氫氧化鈉和鹽酸)需要時可將本發明組合物的最終調節到理想的pH。
也可採用其他pH調節劑，包括其他酸、酸鹽或它們的混合物。此外，可加入pH調節劑或用緩衝劑代替。合適的緩衝劑包括檸檬酸鹽/檸檬酸緩衝劑、甲酸鹽/甲酸緩衝劑、丙酸鹽/丙酸緩衝劑、乳酸鹽/乳酸緩衝劑、碳酸鹽/碳酸緩衝劑、銨鹽/銨緩衝劑等。在一具體實施方式
中，本發明製劑包含緩衝劑和第二 pH調節劑(如氫氧化鈉和鹽酸)以將本發明組合物的PH調節到理想的pH。更優選該第二 pH調節劑包括兩種製劑(如氫氧化鈉和鹽酸)需要時可將含水酒精和/或最終組合物的PH調節到理想的pH。在一優選方面，本發明的局部製劑包含pH調節劑。在一實施方式中，所述pH調節劑是鹼。適合的PH調節鹼包括胺(如二乙醇胺、三乙醇胺)；碳酸氫鹽、碳酸鹽和氫氧化物(如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物和過渡金屬氫氧化物)。所述PH調節劑優選氫氧化鈉，其存在量足以將本發明組合物的PH調節至約pH4. 0-8. 5之間；更優選約pH5. 5-7. 0之間(如PH6.0或6. 5)。或者，所述pH調節劑也可以是酸、酸鹽或它們的混合物。在一優選實施方式中，所述PH調節劑是酸。II.局部製劑的特徵溶解度
在某些優選方面，本發明製劑實施方式的優點是含有高度濃縮的低-溶性或難以配製的藥物，如特比萘芬或布替萘芬。這種濃縮製劑在治療指(趾)甲或其他難以治療的機體部位的慢性疾病(如甲癬)時可能特別有益，因為高度濃縮可以I)提高藥物在受影響區域中的有效濃度，2)改善藥物在受影響區域或附近的保留度，或二者兼顧。研究了特比萘芬在不同水溶性溶劑和有機溶劑中的溶解度(實施例17)。發現特比萘芬在有機溶劑中溶解度高，在非極性溶劑中溶解度較低，在PH4和6的水性溶劑中溶解度中等。儘管特比萘芬難溶，但令人驚訝地本發明人能夠製備出含高度濃縮活性藥物的局部製劑。如表17所示，例如，在優選的本發明製劑實施方式中特比萘芬的溶解度相當高，範圍為239-280mg/ml (24-28%w/v)。在本發明的某些方面，本發明的藥物組合物特比萘芬的溶解度範圍為約10%-30%(w/v)在本發明的某些其他方面，本發明的藥物組合物特比萘芬 的溶解度至少為10%(w/v)、至少為15%(w/v)、至少為20%(w/v)、至少為25%(w/v)或至少為30%(w/v)。在本發明的其他方面，本發明的藥物組合物特比萘芬的溶解度至少為24%(w/v)、至少為25%(w/v)、至少為26%(w/v)、至少為27%(w/v)或至少為28%(w/v)。穩定性在某些方面，本發明局部製劑的優點是能隨時間推移維持其化學和/或物理穩定性，即使當活性藥物的濃度增加時。例如，表28-29和38-49顯示了對優選的局部製劑1_6個月期間化學和物理屬性的監測結果。在某些方面，本發明的藥物組合物在預定的時間期間內化學或物理(或二者)屬性基本穩定。可檢測的屬性包括但不限於PH、活性百分比或可肉眼觀察的屬性，如顏色和存在的顆粒。在本發明的其他方面，25° C貯藏約4、8、12、16、20或24周後本發明的藥物組合物基本穩定。在本發明的還有其他方面，40° C貯藏約4、8、12、16、20或24周後本發明的藥物組合物基本穩定。活性成分的滲入和保留在某些方面，本發明製劑選擇具有滲透促進劑功能的組分，因此與不含MPE活性成分而濃度相似的製劑相比，本發明製劑顯示出優越的滲透能力。在某些其他方面，設計的製劑在皮膚或指(趾)甲中具有高滲透性和高保留度，或對抗-真菌藥物同時具有高滲透性和高保留度。該優化製劑的滲透性與保留度之間可保持平衡，從而能使有效量的活性成分透入皮膚或指(趾)甲，而且能使之停留在靶區域足夠長時間而達到對真菌的預定效果。在一優選方面，本發明的局部製劑能提供抗-真菌藥物保留在指(趾)甲中的時間超過口服治療所提供的時間。例如，Finlay報告接受口服特比萘芬(250mg/天)治療的甲癬患者，剪下的遠端指(趾)甲中特比萘芬的濃度範圍是0. 25-0. 55ng/mg。參見Finlay，A.Y.. 「特比萘芬在指(趾)甲中的藥代動力學」，Br J Dermatol. 1992，126增刊39:28-32。如本申請書表22-25和35所示，用本發明製劑治療336小時後測試指(趾)甲中的特比萘芬濃度達到至少18mcg/mg，比接受口服治療患者觀察到的高30倍以上。因此，在本發明的一優選方面，該抗-真菌藥物的滲入率足以提供指(趾)甲中的藥物濃度超過口服給予抗-真菌藥物可達到的濃度。在本發明更優選方面，指(趾)甲中抗-真菌藥物所達到的濃度高於口服治療所達到的有效治療甲癬水平的至少2-、10_、IOO-UOOO-或10，OOO-倍。在本發明可選擇的優選方面，指(趾)甲中抗-真菌藥物所達到的濃度高於口服治療所達到的有效治療甲癬水平的至少1-、2-、3-、4-、5-、10-、50-、100-、500-、1000-、2000-、4000-、5000_ 或 10，000-倍。IV.製備方法一方面，可將本發明的藥物組合物配製成乳膏、乳液、微乳液，凝膠(如水凝膠、有機凝膠或無機凝膠或矽膠)、洗劑、膠水、軟膏、溶液(如中等或高度粘性溶液)或透皮貼片。也參見美國專利申請2007/0224261和美國專利6，368，618。在一優選方面，本發明組合物是溶液或凝膠。在一可選擇的優選方面，本發明組合物是膠水(lacquer)或貼片。雖然膠水的滲透能力可能較低，但它較容易摻入MPE。另一優點是能獲得高含量(如高達35%)活性藥物的 製劑。也可將MPE摻入到各種類型的貼片(如粘附、貯存等貼片)中。在一實施方式中，通過混合特比萘芬與一種或多種MPE(如椰油醯兩性基二乙酸二鈉(DCAM))製備本發明製劑。任選加入尿素和薄荷醇或己三醇。然後使該混合物溶於乙醇和水混合液中。溶解後加入乳酸並旋渦振蕩組合物。然後加入乙酸乙酯，旋渦混合。任選加入纖維素增稠劑、成膜劑或二者，旋渦混合。V.治療方法在某些實施方式中，本發明描述了治療真菌感染的方法，包括將局部抗-真菌組合物施加於對象來治療真菌感染的步驟。在某些方面，將本發明藥物組合物施加於對象的指(趾)甲。在其他方面，將本發明藥物組合物施加於對象指(趾)甲和指(趾)甲周圍組織。在另一方面，將本發明藥物組合物施加於對象皮膚。在另一方面，將抗-真菌藥物或其他藥物局部遞送給指(趾)甲而全身吸收程度最少。將抗-真菌藥物或其他藥物局部遞送透入指(趾)甲而全身吸收程度最少。在還有一方面，將抗-真菌藥物或其他藥物遞送給指(趾)甲周圍組織或指(趾)甲下面組織而全身吸收程度最少。在另一方面，將抗-真菌藥物或其他藥物局部遞送給皮膚而全身吸收程度最少。在還有一方面，將抗-真菌藥物或其他藥物遞送給皮膚周圍組織或皮膚施加區域下面的組織而全身吸收程度最少。在其他方面，所述對象是人。或者，所述對象是非人哺乳動物。在還有一方面，所述真菌感染是甲癬。在一方面，所述真菌感染由紅色髮癬菌和趾間毛癬菌(也稱為鬚毛癬菌)引起。在還有一方面，所述治療持續至少12周。優選所述治療持續至少6個月。更優選所述治療持續至少12個月。在還有一方面，所述治療持續每日施加一次、二次、三次或四次，至少1、2、3、4、5、6或7天。在可選擇方面，所述治療每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每周一次。在其他方面，對要施加治療藥物的指(趾)甲或組織進行清洗，治療前保持清潔，和去除殘餘藥物後施加新鮮治療藥物。在其他方面，本發明組合物在指(趾)甲或皮膚上乾燥所需時間約1-15分鐘。優選乾燥時間約2-10分鐘。更優選乾燥時間約5-10分鐘。在一實施方式中，乾燥時間約I、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15分鐘。注意，這種乾燥時間可改善患者的順從性。如果需要，可將本發明組合物裝在FDA已接受的噴霧器、瓶子、罐子、捲筒、刷子或其他密封容器系統或其他可調節器材中，這些器材可容納含活性成分的一個或多個單位劑型。包裝和分配容器也可伴隨裝有藥物製造、使用或銷售的政府管理部門制定的通告，該通告表明已獲政府部門批准。當局部施加治療真菌感染時本發明組合物有用且有效。本發明組合物中的化合物存在量是治療有效量，即當施加後該含量能有效治療甲癬。該治療有效量視對象和疾病的嚴重程度而不同，可由本領域普通技術人員的按常規方法確定。在某些實施方式中，本發明組合物是液體或半固體，如含有抗-真菌化合物(或其他指(趾)甲治療藥物)或其鹽溶解所需的溶劑的乳膏、軟膏、洗劑、膠水或凝膠(優選凝膠)。因此，本發明組合物至少包含抗-真菌化合物、該化合物的溶劑和膠凝劑。優選本 發明組合物以水為基礎，這意味所用溶劑宜為水可混溶溶劑。此外，本發明組合物可包含有助於抗-真菌藥物遞送透入指(趾)甲板的表面活性劑、成膜劑、調節本發明組合物PH的緩衝劑和有助於使本發明組合物粘附於指(趾)甲板的粘附促進劑。可將本發明組合物直接施加於指(趾)甲或裝在吸收墊中施加。VI.實施例提供以下實施例目的只是為了說明本發明的實施方式。因此，這些實施例並不構成對本發明範圍的限制，該範圍由附件權利要求書所界定。除非另有說明，所述百分比是重
量/重量百分比。通過作為膜模型的剝脫蛇皮和牛蹄檢驗了含示範性抗-真菌活性藥物(特比萘芬)的本發明組合物經皮滲透的效果。也利用人死屍指(趾)甲和剪下的人指(趾)甲分別進行了(藥物的)指(趾)甲滲透和保留研究。對於滲透研究，每種製劑作了 5個重複測試。用作對照的有表3製劑C為美國專利7，462，362 (對照I)所述製劑，本文也稱為F24(對照D ;和蘭美抒霜劑(Lamisil ,對照2)本文也稱為F40 (Lamisil*)或F40 (對照2)。A.製劑製備的通用程序對於典型的含DCAM組合物，如下製備該製劑I.混合特比萘芬鹽酸鹽與椰油醯兩性基二乙酸二鈉(DCAM)，2.任選加入尿素和薄荷醇或己三醇，3.將該混合物溶於一定比例的乙醇與水混和液中，4.溶解後加入乳酸，渦旋混合2-3分鐘，5.加入乙酸乙酯，再加入餘下的乙醇和水，渦旋混合2-3分鐘，6.渦旋混合的同時，慢慢加入纖維素增稠劑(如HPC HY117)和/或成膜劑(如優特奇 L100-55)，7.繼續徹底渦旋混合混合液大約30分鐘直到形成澄清均勻的系統。對於典型的含肉鹼的組合物，如下製備該製劑I.在合適的容器中稱重鹽酸肉鹼，2.稱重乙醯肉鹼後將其定量轉移到裝肉鹼的容器中，3.在該容器中加入特比萘芬鹽酸鹽，4.加入大約一半量的乙醇並徹底混和，
5.容器中加入薄荷醇並混和，6.將乳酸和水加入該系統並混和，7.取60%的巰基乙酸銨小心移入容器中並混和，8.加入餘下的乙醇獲得澄清溶液，攪拌該溶液10分鐘，9.慢慢加入羥丙基纖維素強力攪拌直到形成均勻分散液，10.用氮氣覆蓋所得製劑並保持在避光琥珀色瓶中。B.經皮和經指甲/趾甲實驗的通用方法採用剝脫蛇皮作為膜模型，因為它含有類似於指(趾)甲的角質蛋白材料。此外，用牛蹄和人死屍指(趾)甲進行實驗。在Agilent 1100HPLC儀上進行受體細胞基質的分 析以測定API透入指(趾)甲的含量。在Zorbax反相CS柱上採用無梯度洗脫方法檢測，移動相為乙腈和離子配對試劑pH 3. 0磷酸緩衝液。I.剝脫蛇皮採用含容積3ml受體孔的Franz小槽與剝脫蛇皮聯結。供體孔面積大約0. 55cm2。受體孔充滿PH 5. 5的等滲磷酸鹽緩衝液(「PBS」)。用真空油塗覆Franz小槽邊緣以確保完全密封並用夾子以均勻壓力夾持。組裝好Franz小槽後讓蛇皮預先水合約45分鐘。劑量水平為IOOiU水。將Franz小槽置於潮溼培養箱中維持於32° C，用攪拌棒攪拌Franz小槽中的受體孔。在不同時間點抽取受體孔中的等份樣品並換以新鮮緩衝液。每種製劑進行了 5倍量的重複檢測。用HPLC分析各等份樣品中的活性成分濃度。2.牛蹄切片在當地獲得清潔的牛蹄。本研究只採用牛蹄腳掌部。用蒸餾水浸泡牛蹄3天，用尖刀將其切成0. 5-lmm厚的薄片層。用衝孔器製成直徑約15_的薄片層保持在蒸餾水中直到應用。受體孔充滿PH5. 5緩衝鹽水並將小磁棒放入孔中。用矽樹脂膠粘合將衝片固定在受體孔中。在供體孔邊緣施塗相冋的I父後，夾緊該腔室。施加製劑後，將小槽保持在32° C邊攪拌。在預先確定的時間間隔取樣，用HPLC檢測。3.人死屍指(趾)甲從組織庫獲得人死屍指(趾)甲保持冷凍狀態直到使用。從冷凍冰箱中取出指(趾)甲浸泡在生理緩衝溶液中數小時後開始試驗。去除指(趾)甲腹側的殘留組織。受體孔充滿PH5. 5緩衝鹽水並將小磁棒放入孔中。用矽樹脂膠粘合將衝片固定在受體孔中。在供體孔邊緣施塗相冋的I父後，夾緊該腔室。施加製劑後，將小槽保持在32° C邊攬祥。在預先確定的時間間隔取樣，用HPLC檢測。將選擇用於測試的人死屍大腳拇趾浸泡在生理緩衝溶液中數小時然後試驗去除趾甲腹側的殘留表皮製備趾甲進行試驗。衝成直徑16_的趾甲園片。對於雷射預處理的趾甲，孔直徑13mm。用矽固定圈在趾甲背面作標記，留下直徑IOmm的趾甲區域使之接觸本發明藥物組合物和保護層。C.皮膚(藥物)保留研究的通用方法I.剝脫蛇皮在滲透研究結束時，從Franz小槽中取出蛇皮樣品作皮膚藥物保留研究。先用棉花拭子然後用不含棉試紙仔細擦去過量的製劑。對於剝脫蛇皮研究，用冷水和乙醇快速衝洗蛇皮樣品，室溫乾燥樣品I小時。用不鏽鋼剪刀剪成小片後，將樣品轉移到5ml閃爍小瓶中，加入2ml無水乙醇。用實驗室勻漿器(PR0250，PRO科學公司，Oxford CT)勻漿該混合物大約2分鐘。在此過程中要額外小心避免溫度過度升高。通過直徑為9_的一次性針筒過濾器(0. 45 u m, Acrodisc^V)過濾勻漿液。適當稀釋濾過液後作HPLC檢測。2.牛蹄切片和指(趾)甲對於牛蹄切片和指(趾)甲的藥物保留研究，用不含棉試紙仔細擦去過量的製劑。用乙醇/水混合液快速衝洗樣品後室溫乾燥I小時。切成小片後，將樣品定量轉移到5ml閃爍小瓶中，加入2ml無水乙醇。室溫在暗室中留直樣品過夜偶爾搖動。通過直徑為9mm的一次性針筒過濾器(0. 45 u m, Aerodisc⑩)過濾溶液。適當稀釋濾過液樣品後作HPLC檢測。
3 剪下的指(趾)甲也利用剪下的指(趾)甲進行藥物保留研究。用蒸餾水洗滌剪下的指(趾)甲後在40%溼度的室溫下乾燥直到剪下指(趾)甲恆重。稱重剪下指(趾)甲後轉移到5ml閃爍小瓶中，加入已知量的製劑。室溫24小時後，取出剪下指(趾)甲並清洗。用乙醇-水混合液快速衝洗樣品後室溫乾燥I小時。剪成小片後，將樣品定量轉移到5ml閃爍小瓶中，加入2ml無水乙醇。室溫在暗室中留直樣品過夜偶爾搖動。通過直徑為9mm的一次性針筒過濾器(0. 45iim, Acrodisc )過濾溶液。適當稀釋濾過液後,用HPLC檢測樣品。以下實施例描述了這些研究和所用製劑的結果。實施例I:特比萘芬製劑I的滲透概況表I:特比萘芬製劑I的滲透概況
__製劑
成分F24 F2 F3 F4 [ FS~~ F6 F7 FS | F9 ~
特比萘芬ft酸ft WU 12.5 16.7 16.7 16.7 . 16.7 16.7 12.5 13.3
揶油離兩性坫二乙酸二鈉12.5 16.7 8.3"16.7 12.5 13.3
乙醇41 j 583 66.7 66,7 50 4—1.8 33.3
Jm____83—__6.7
12.5.........................................................................................................................................13.3
水12.5 16.6 16.6 16.7 16.7 16.7 12.5 0.3
聚乙烯 咯烷,I 30 —— [—:25 I 6.7表16FI=F3圖IA和IB顯示了結果。製劑F3包含椰油醯兩性基二乙酸二鈉(DCAM)和辛酸，而製劑F7不含酸。該結果提示這二種成分顯示有協同活性。實施例2:特比萘芬製劑II的滲透概況表2.特比萘芬製劑II的滲透概況..............................................................................................................................................................................:...................................:...................................:...................................:—製劑.....................................:...............................:....................................:——
威分 Fll FI2Fl3F14FI5F16 F17 F18 I F19 —
特比萘芬鹽酸揉__IO 101010IO10 10 10 10
*油酸兩性戰乙酸鈉 15 1515151515 15
乙醇 52 3945424246 44 57.5 52.5辛酸 6
MM 15 1515151515 15 15
水 8 1510888 10 10 10 "
mm-5s—
內' W-10 —
'11111Jf til >2-(Transeutol)10..............................................................................................................................................
乳酸6 — 郝乙酸鉀— ~T~
mmtiH________....7:5—[—7:5...■

表16 FII=F13圖2A和2B顯示了結果。製劑F13除DCAM外還包含薄荷醇和尿素(Fll)，顯示滲入率較高。該結果也提示DCAM、尿素和薄荷醇有協同活性。實施例3 :特比萘芬製劑III的滲透概況表3.特比萘芬製劑III的滲透概況
製劑
成分F21 F22 F23 F24F40
特比沒芬&酸&10 IO 10 對照I 對照2
W油酸兩件. :乙酸'.+納15 15 15
乙齡40 39.5 40
r n域教15 15 15_______
/K14 S 14
荷醇5
im7.5
I廢坫乙酸神6
巰牆乙酸鑛6

表16FIII=F22圖3A和3B顯示了結果。雖然含巰基乙酸鉀的F21給出的滲透率比F23更好，但由於是較早期的製劑進一步研究轉換為其銨鹽。在隨後的研究中也觀察到滲入率較高。實施例4:特比萘芬製劑IV的滲透概況
表4特比萘芬製劑IV的滲透概況

權利要求
1.一種治療甲癬的含水和醇的局部製劑，該製劑包含 特比萘芬或其鹽； 兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物； 選自以下的羧酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物； 低級醇；和 水。
2.如權利要求I所述的局部製劑，其特徵在於，所述特比萘芬或其鹽是特比萘芬鹽酸鹽。
3.如權利要求I所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5%-20%(w/w)的特比萘芬或其鹽。
4.如權利要求2所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約10%-17%(w/w)特比萘芬或其鹽。
5.如權利要求3所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約10%(w/w)特比萘芬或其鹽。
6.如權利要求1-5任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5%-25%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物。
7.如權利要求1-6任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約10%-20%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物。
8.如權利要求6所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約10%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物。
9.如權利要求6所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約15%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物。
10.如權利要求6所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約17%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物。
11.如權利要求6所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約20%(w/w)的兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物。
12.如權利要求1-11任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物是椰油兩性二乙酸鹽。
13.如權利要求12所述的製劑，其特徵在於，所述椰油兩性二乙酸鹽是椰油醯兩性基二乙酸二鈉。
14.如權利要求I所述的製劑，其特徵在於，所述羧酸是短鏈羥基酸。
15.如權利要求14所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約3%-10%(w/w)的短鏈羥基酸。
16.如權利要求15所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5%(w/w)的短鏈羥基酸。
17.如權利要求15所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約7.5%(w/w)的短鏈羥基酸。
18.如權利要求1-17任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述短鏈羥基酸是乳酸。
19.如權利要求I所述的製劑，其特徵在於，所述羧酸是短鏈脂肪酸。
20.如權利要求19所述的製劑，其特徵在於，所述短鏈脂肪酸是辛酸。
21.如權利要求19或20所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約3%-10%(w/w)的短鏈脂肪酸。
22.如權利要求21所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約8.3%(w/w)的短鏈脂肪酸。
23.如權利要求1-22任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約20%-50%(w/w)的低級醇。
24.如權利要求23所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約22.5%-45%(w/w)的低級醇。
25.如權利要求23所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約22.5-30%、約32. 5-39. 5%或約41. 7-50%(w/w)的低級醇。
26.如權利要求25所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約22.5、25、30、32. 5,35. 5、39. 5,41. 7 或 50%(w/w)的低級醇。
27.如權利要求1-26任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述低級醇是乙醇。
28.如權利要求1-27任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑還包含角質軟化劑。
29.如權利要求28所述的製劑，其特徵在於，其中所述角質軟化劑是尿素。
30.如權利要求28或29所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5%-20%(w/w)的角質軟化劑。
31.如權利要求30所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約10%-15%(w/w)的角質軟化劑。
32.如權利要求31所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約10%(w/w)的角質軟化劑。
33.如權利要求31所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約15%(w/w)的角質軟化劑。
34.如權利要求1-33任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑還包含萜。
35.如權利要求34所述的製劑，其特徵在於，所述萜是薄荷醇。
36.如權利要求34或35所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約2%-10%(w/w)的萜。
37.如權利要求36所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約2%-5%(w/w)的萜。
38.如權利要求37所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約3%(w/w)的萜。
39.如權利要求37所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5%(w/w)的萜。
40.如權利要求1-39任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑還包含三醇。
41.如權利要求40所述的製劑，其特徵在於，其中所述三醇是己三醇。
42.如權利要求40或41所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約1%-15%(w/w)的三醇。
43.如權利要求42所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約1%-5%(w/w)的三醇。
44.如權利要求43所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約3%(w/w)的三醇。
45.一種治療甲癬的含水和醇的局部製劑，該製劑包含 特比萘芬或其鹽； 兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物； 選自以下的酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物； 尿素； 薄荷醇； 低級醇；和水。
46.一種治療甲癬的含水和醇的局部製劑，該製劑包含 特比萘芬或其鹽； 兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物； 選自以下的酸短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物； 尿素； 己三醇； 低級醇；和 水。
47.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑還包含D-泛醇。
48.如權利要求47所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5%-15%(w/w)的D-泛醇。
49.如權利要求48所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約7.5%(w/w)的D-泛醇。
50.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑還包含增稠劑。
51.如權利要求50所述的製劑，其特徵在於，其中所述增稠劑是羥丙基纖維素。
52.如權利要求50或51所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約0.5%-5%(w/w)的增稠劑。
53.如權利要求52所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約2%(w/w)的增稠劑。
54.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑還包含成膜劑。
55.如權利要求54所述的製劑，其特徵在於，所述增稠劑是含聚(甲基丙烯酸甲酯)的共聚物。
56.如權利要求54或55所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約0.5%-5%(w/w)的成膜劑。
57.如權利要求56所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約2%(w/w)的成膜劑。
58.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約1%-25%(w/w)的酯溶劑。
59.如權利要求58所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5%-20%(w/w)的酯溶劑。
60.如權利要求59所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5-10%、約7.5-15%或約10-20% (w/w)的酯溶劑。
61.如權利要求59所述的製劑，其特徵在於，所述製劑包含約5、7.5、10、15或20%(w/w)的酯溶劑。
62.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述酯溶劑是乙酸乙酯。
63.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑的pH值約為3-7。
64.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑的pH值約為6-8.5。
65.以上權利要求任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述製劑的pH值約為7-10。
66.—種治療甲癖的方法,該方法包括 給予權利要求1-65任何一項所述的組合物治療甲癬。
67.權利要求1-65任何一項所述組合物在製造用於治療甲癬的藥物中的應用。
68.一種治療甲癬的局部製劑，所述局部製劑包包含 特比萘芬或其鹽；季銨胺基酸； 角質軟化劑； 低級醇；和 水。
69.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述特比萘芬或其鹽是特比萘芬鹽酸鹽。
70.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述特比萘芬存在量約為1%-I5%(w/w)。
71.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述季銨胺基酸選自肉鹼、乙醯肉鹼、甜菜鹼、磺基甜菜鹼和它們的混合物。
72.如權利要求71所述的局部製劑，其特徵在於，所述季銨胺基酸是肉鹼與乙醯肉鹼的混合物。
73.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述季銨胺基酸存在的量為約5%-20%(w/w)。
74.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述季銨胺基酸存在的量為約I2%-I7%(w/w)。
75.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述角質軟化劑選自尿素、巰基乙酸銨、巰基乙酸鈣、巰基乙酸鉀和它們的混合物。
76.如權利要求75所述的局部製劑，其特徵在於，所述角質軟化劑是巰基乙酸銨。
77.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述角質軟化劑存的量為約1%-25%(w/w)。
78.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述角質軟化劑存的量為約6%-10%(w/w)。
79.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲-丁醇、戊醇和它們的混合物。
80.如權利要求79所述的局部製劑，其特徵在於，所述低級醇是乙醇。
81.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述低級醇存在的量為約35%-65%(w/w)。
82.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含短鏈羧酸。
83.如權利要求82所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈羧酸選自乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸和它們的混合物。
84.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈羧酸存在的量為3%-7%(w/w)。
85.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含萜。
86.如權利要求85所述的局部製劑，其特徵在於，所述萜是薄荷醇。
87.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述萜存在的量為約3%-7%(w/w)。
88.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含短鏈洗滌劑。
89.如權利要求88所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈洗滌劑是羥乙基磺酸鈉。
90.如權利要求88所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈洗滌劑存在的量為約10%-20%(w/w)。
91.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含酚。
92.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含增稠劑。
93.如權利要求92所述的局部製劑，其特徵在於，所述增稠劑選自纖維素聚合物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、黃原膠、刺槐豆膠、瓜爾膠和它們的混合物。
94.如權利要求92所述的局部製劑，其特徵在於，所述增稠劑存在的量為約0. 5%-7%(w/w)。
95.如權利要求68所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含非離子表面活性劑。
96.一種治療甲癬的局部製劑，該局部製劑包含 特比萘芬或其鹽； 角質軟化劑； 短鏈洗滌劑； 低級醇；和 水。
97.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述特比萘芬或其鹽是特比萘芬鹽酸鹽。
98.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述特比萘芬存在的量為約1%-15%(w/w)。
99.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述特比萘芬存在的量為約10%(w/w)。
100.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述角質軟化劑選自尿素、巰基乙酸銨、巰基乙酸鈉、巰基乙酸鉀和它們的混合物。
101.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述角質軟化劑存在的量為約15%-35%(w/w)。
102.如權利要求100所述的局部製劑，其特徵在於，所述角質軟化劑是尿素與巰基乙酸銨的混合物。
103.如權利要求102所述的局部製劑，其特徵在於，所述混合物中的尿素存在量為約10%-20%(w/w)。
104.如權利要求102所述的局部製劑，其特徵在於，所述混合物中的尿素存在量為約I5%(w/w)。
105.如權利要求102所述的局部製劑，其特徵在於，所述混合物中的巰基乙酸銨存在量為約 5%-15%(w/w)。
106.如權利要求105所述的局部製劑，其特徵在於，所述混合物中的巰基乙酸銨存在量為約 5%-ll%(w/w)。
107.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈洗滌劑存在的量為約5%-I5%(w/w)。
108.如權利要求107所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈洗滌劑存在的量為約10%(w/w)。
109.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈洗滌劑是羥乙基磺酸鈉。
110.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲-丁醇、戊醇和它們的混合物。
111.如權利要求110所述的局部製劑，其特徵在於，所述低級醇是乙醇。
112.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述低級醇存在的量為約25%-65%(w/w)。
113.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述低級醇存在的量為約30%-50%(w/w)。
114.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含陽離子洗滌劑。
115.如權利要求114所述的局部製劑，其特徵在於，所述陽離子洗滌劑選自辛基三甲基銨鹽和十六烷基三甲基銨鹽。
116.如權利要求114所述的局部製劑，其特徵在於，所述陽離子洗滌劑存在的量為約I%-10%(w/w)。
117.如權利要求116所述的局部製劑，其特徵在於，所述陽離子洗滌劑存在的量為約5%(w/w)。
118.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含泛醇。
119.如權利要求118所述的局部製劑，其特徵在於，所述泛醇存在的量為約5%-15%(w/w)。
120.如權利要求118所述的局部製劑，其特徵在於，所述泛醇存在的量為約7.5%(w/w)。
121.如權利要求118-53任何一項所述的局部製劑，其特徵在於，所述泛醇是基本純的D-泛醇。
122.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含萜。
123.如權利要求122所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑包含約1%-10%(w/w)的萜。
124.如權利要求122所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑包含約5%(w/w)的萜。
125.如權利要求124所述的局部製劑，其特徵在於，所述萜是薄荷醇。
126.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含非離子表面活性劑。
127.如權利要求126所述的局部製劑，其特徵在於，所述非離子表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、甘油單月桂酸酯和它們的混合物。
128.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含陰離子表面活性劑。
129.如權利要求128所述的局部製劑，其特徵在於，所述陰離子表面活性劑是十二烷基硫酸納。
130.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含二醇。
131.如權利要求130所述的局部製劑，其特徵在於，所述二醇選自乙二醇、丙二醇和它們的混合物。
132.以上權利要求任何一項所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含成膜劑。
133.如權利要求132所述的局部製劑，其特徵在於，所述成膜劑是聚甲基丙烯酸酯或含聚甲基丙烯酸酯的共聚物。
134.如權利要求132或133所述的局部製劑，其特徵在於，所述成膜劑是優特奇聚合物。
135.如權利要求132-134任何一項所述的製劑，其特徵在於，所述局部製劑包含有約0.5%-5%(w/w)的成膜劑。
136.如權利要求135所述的製劑，其特徵在於，所述局部製劑包含有約2%(w/w)的成膜劑。
137.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含短鏈羧酸。
138.如權利要求137所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈羧酸選自乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸和它們的混合物。
139.如權利要求137所述的局部製劑，其特徵在於，所述短鏈羧酸存在的量為約3%-7%(w/w)。
140.如權利要求96所述的局部製劑，其特徵在於，所述局部製劑還包含增稠劑。
141.如權利要求140所述的局部製劑，其特徵在於，所述增稠劑選自纖維素聚合物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、黃原膠、刺槐豆膠、瓜爾膠和它們的混合物。
142.如權利要求140所述的局部製劑，其特徵在於，所述增稠劑存在的量為約0.5%-7%(w/w)。
143.一種治療甲癬的方法，該方法包括給予權利要求68-142任何一項所述的組合物治療甲癬。
144.權利要求68-142任何一項所述的組合物在製造用於治療甲癬的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供治療甲癬的局部組合物，其製備方法和治療方法。在某些具體實施方式
中，本發明提供局部應用的抗-真菌藥物組合物，其包含抗-真菌藥物、兩性離子表面活性劑或其帶電荷衍生物、羧酸、低級醇和水。所述酸選自短鏈羥基酸、短鏈脂肪酸和它們的混合物。在某些其他具體實施方式
中，本發明提供局部應用的抗-真菌藥物組合物，其包含治療抗-真菌藥物、季銨胺基酸、角質軟化劑、低級醇和水。在某些實施方式中，角質軟化劑是尿素、巰基乙酸銨或它們的混合物。
文檔編號A61K31/137GK102770123SQ201080064315
公開日2012年11月7日 申請日期2010年12月22日 優先權日2009年12月23日
發明者D·金-史密斯, E·基斯克, J.辛格, J·M·紐薩姆, N·比於克蒂姆金, S·比於克蒂姆金 申請人:紐沃研究股份有限公司