長春鹼類化合物及其可藥用鹽的製備方法

2023-12-08 07:43:26 4

專利名稱：長春鹼類化合物及其可藥用鹽的製備方法
技術領域：
本發明目的在於提供一種通式(I)的長春鹼類化合物及其可藥用鹽的製備方法。
背景技術：
長春鹼類化合物在臨床上作為抗癌的化療藥來使用已經有三十多年的歷史了，其中最主要是兩個天然產物長春鹼(vinblastine)和長春新鹼(vincristine)以及兩個半合成衍生物長春地辛(vindesine)和長春瑞濱(vinorelbine) 長春鹼(vinblastine) 長春新鹼(vincristine)
長春地辛(vindesine) 長春瑞濱(vinorelbine)隨著對長春鹼類化合物的結構和活性研究的不斷深入，人們越來越強烈的期望得到新一代的長春鹼類化合物，使其具備更好的治療指數和更低的毒副反應。長春鹼類化合物的氟化物衍生物由此應運而生，其中長春氟寧(vinflunine)已經進入臨床試驗階段，有望成為新一代的長春鹼類抗癌藥物。在國外的兩篇專利(us5620985和us6127377)中公開了式(I)化合物及其可藥用鹽的製備方法，我們在對製備方法進行了仔細的研究後，發現存在許多缺點，兩篇專利中有關由式(II)化合物到式(I)化合物時均採用在超強酸環境和滷化劑(如氯仿、NBS)存在下進行此反應
總收率都只有30％左右，而且最終的產物不是很穩定。

發明內容
針對現有技術的不足，本發明提供一種通式(I)的長春鹼類化合物及其可藥用鹽的新的製備方法。
其中n為1或2；R1為甲基或甲醛基；R2為甲氧基或氨基；R3為一個氫原子或乙醯基。
本發明的目的是通過以下技術方案進一步達到的，其特點是所述的反應包括如下步驟先將式(II)化合物經滷化反應得到式(III)化合物，式(III)化合物再在超強酸環境下轉化成式(I)化合物。
式中，R4選自羥基、R5為氫，或R4、R5共同形成一雙鍵；R1、R2、R3、n如權利要求1所定義。
本發明的目的是通過以下技術方案進一步達到的，其特點是在通式(III)化合物的製備中，反應所用的超強酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的滷化劑選自四氯化碳和二氯甲烷的混合物，其比例為1∶1(V/V)。反應的溫度維持在-80度～-30度。
本發明的目的是通過以下技術方案進一步達到的，其特點是在通式(I)化合物的製備中，反應所用的超強酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的滷化劑為氯仿。反應的溫度維持在-80度～-30度。
本發明的目的是通過以下技術方案進一步達到的，其特點是通式(I)化合物的可藥用鹽可以由凍幹或重結晶得到。
本發明的目的是通過以下技術方案進一步達到的，其特點是通式(I)化合物的可藥用鹽由重結晶得到，所用的溶劑選自丙酮或丙酮和醚類溶劑的混合物；所用的醚選自乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚。其中丙酮和醚類的比例可採用本領域技術人員所熟悉的任意比例。
具體實施例下面通過實施例來進一步說明本發明，本發明實施例的製備方法僅僅是用於說明本發明而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對發明製備方法的任何簡單改進都屬於本發明的要求保護範圍，除非另有說明。
實施例一4』-去氧-20』，20』-2氯長春鹼的製備將60g(0.28mol)五氟化銻和80ml(4mol)的無水氫氟酸一起投入到聚四氟乙烯的反應器中，冷卻到-60度，攪拌下加入1.63ml(17mmol)的四氯化碳，加完後開始滴加13.75g(17mmol)3』，4』-脫水長春鹼的25ml二氯甲烷溶液，保持反應溫度不超過-40度.30分鐘後，將反應液很小心的衝入到1.5升含有200ml二氯甲烷的3M NaCO3溶液中，靜止分層後，水層用100ml二氯甲烷提取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4乾燥，濃縮，柱層析得標題化合物9g。(收率60％)實施例二4』-去氧-20』，20』-2氟長春鹼的製備將750g(3.45mol)五氟化銻的500ml氫氟酸溶液投入到聚四氟乙烯反應器中，再滴加入110g(0.12mol)4』-去氧-20』，20』-2氯長春鹼的250ml的氯仿溶液，30分鐘滴加完畢並保持內溫為-35度，然後再在此溫度下攪拌繼續30分鐘。在-30度下緩慢加入200ml丙酮，30分鐘加畢。再在-25度下緩慢加入150ml水，15分鐘加完。自然升溫到20度，加入900ml二氯甲烷，隨後加入650ml水，分層，水層用100ml二氯甲烷提取，合併有機相併用600ml的10％的KOH充分中和，分層後有機相加入400ml的氨水攪拌過夜，用400ml水洗滌兩次，無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，柱層析，洗脫劑為甲苯/丙酮(60/40)，收集並合併正組分後減壓濃縮得90g目標化合物。(收率85％)實施例三4』-去氧-20』，20』-二氯長春瑞濱的製備將30g(0.14mol)五氟化銻和40ml(2mol)的無水氫氟酸一起投入到聚四氟乙烯的反應器中，冷卻到-60度，攪拌下加入0.8ml(8.5mmol)的四氯化碳，加完後開始滴加6.6g(8.5mmol)長春瑞濱的12.5ml二氯甲烷溶液，保持反應溫度不超過-40度。30分鐘後，將反應液很小心的衝入到700ml含有100ml二氯甲烷的3MNaCO3溶液中。靜止分層後，水層用50ml二氯甲烷提取，合併有機層飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4乾燥，濃縮，柱層析得標題化合物4.7g。(收率65％)實施例四4』-去氧-20』，20』-二氟長春瑞濱的製備將150g(0.69mol)五氟化銻的100ml氫氟酸溶液投入到聚四氟乙烯的反應器中，冷卻到-45度，再滴加入20.2g(24mmol)4』-去氧-20』，20』-2氯長春瑞濱的50ml的氯仿溶液，30分鐘滴加完畢並保持內溫為-35度，然後再在此溫度下攪拌繼續30分鐘。在-30度下緩慢加入40ml丙酮，30分鐘加畢。再在-25度下緩慢加入30ml水，15分鐘加完。自然升溫到20度，加入180ml二氯甲烷，隨後加入130ml水，分層，水層用20ml二氯甲烷提取，合併有機相併用120ml的10％的KOH充分中和，分層後有機相加入80ml的氨水攪拌過夜，用80ml水洗滌兩次，無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，柱層析，洗脫劑為甲苯/丙酮(60/40)，收集並合併正組分後減壓濃縮得目標化合物80g(收率82％)
實施例五4』-去氧-20』，20』-二氟長春瑞濱重酒石酸鹽的製備將4』-去氧-20』，20』-二氟長春瑞濱(18.0克、22.03mmol)加入到丙酮(300ml)中，加入酒石酸(6.6克、44mmol)，攪拌溶清，攪拌下滴加乙醚(300ml)，然後於0-5℃析晶，過濾，乾燥得目標化合物21克(收率85.3％)。
實施例六4』-去氧-20』，20』-二氟長春瑞濱重酒石酸鹽的製備將4』-去氧-20』，20』-二氟長春瑞濱(18.0克、22.03mmol)和酒石酸(6.6克、44mmol)加入到水(100ml)中，攪拌溶清，冷凍乾燥得目標化合物25克(收率102％)。
實驗一穩定性比較
權利要求
1.一種通式(I)長春鹼類化合物及其可藥用鹽的製備方法 式中，n為1或2，優選n＝1；R1為甲基或甲醛基，優選甲基；R2為甲氧或氨基，優選甲氧基；R3為一個氫原子或乙醯基，優選乙醯基。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的反應包括如下步驟先將式(II)化合物經滷化反應得到式(III)化合物，式(III)化合物再在超強酸環境下轉化成式(I)化合物。 式中，R4選自羥基、R5為氫，或R4、R5共同形成一雙鍵；R1、R2、R3、n如權利要求1所定義。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於在通式(III)化合物的製備中，反應所用的超強酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的滷化劑選自四氯化碳和二氯甲烷的混合物，其比例為1∶1(V/V)。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於在通式(I)化合物的製備中，反應所用的超強酸為氫氟酸和五氟化銻組成的混合物；所用的滷化劑為氯仿。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於通式(I)化合物的可藥用鹽可以由凍幹或重結晶得到。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於通式(I)化合物的可藥用鹽由重結晶得到，所用的溶劑選自丙酮或丙酮和醚類溶劑的混合物；所用的醚選自乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的長春鹼類化合物及其可藥用鹽的製備方法。其中為1或2；R
文檔編號C07D471/18GK1854143SQ20051003895
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月19日 優先權日2005年4月19日
發明者鍾慧娟 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司