一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其製備方法
2024-01-24 19:44:15 3
一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其製備方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，具體公開了一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其製備方法，本發明技術人員通過大量的研究試驗得出，將氨解、成鹽兩步反應合併直接製成鹽酸鹽，然後經兩次無水乙醇攪拌洗滌，得到大於99.95%純度的鹽酸阿羅洛爾。
【專利說明】一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其製備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸阿羅洛爾，化學名為5-[2_[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽，是一種選擇性β 1-腎上腺素受體抑制劑，兼有微弱的α 1-腎上腺素受體拮抗作用，可在降壓的同時抑制α 1-腎上腺素受體興奮，降低交感神經張力，減少β受體阻滯所致不良反應，緩解舒張壓，使降壓效果更為理想，臨床上主要用於治療輕至中度原發性高血壓、心絞痛、快速型心率失常和原發性震顫等。
[0003]鹽酸阿羅洛爾由日本住友製藥株式會社研發，1985年首次在日本上市，J.Pharmaceutical Sciences,67 (9)，1978、EP0245835、JP04139181 均涉及了鹽酸阿羅洛爾的製備工藝，專利US3932400中描述了鹽酸阿羅洛爾及其製備方法。文獻及專利報導的鹽酸阿羅洛爾精製方法包括甲醇-水對鹽酸阿羅洛爾進行重結晶和乙酸乙酯對鹽酸阿羅洛爾進行重結晶。本發明研究人員經過大量試驗發現鹽酸阿羅洛爾在甲醇、水、乙酸乙酯、丙酮中的溶解度不大，如果採用這些溶劑進行重結晶，一方面溶劑體系很大，不適合工業放大，另一方面，重結晶步驟重複操作兩次後，不但收率低，而且產品純度不高，HPLC顯示在t=13.8min和t=15.3min處有兩個雜質超標。由於阿羅洛爾在溶劑狀態下穩定性較差，如果對阿羅洛爾先進行精製處理後成鹽，也同樣得不到純度很好的鹽酸阿羅洛爾，並且收率更低。結合以上的文獻和專利信息，我們改進了鹽酸阿羅洛爾的製備工藝，將氨解、成鹽兩步反應合二為一，氨解反應後得到的阿羅洛爾粗品不做純化處理，直接成鹽酸鹽，然後經兩遍無水乙醇攪拌洗滌，得到99.95%純度的鹽酸阿羅洛爾，並且雜質的含量符合藥物製劑要求。本發明研發的製備工藝不但縮短反應流程，簡化操作，而且得到了質量優於日本住友製藥株式會社的原研產品，大幅度提高了收率，更適於工業化生產。·
【發明內容】
[0004]本試驗研發人員經過大量的試驗研究，提供一種高純度鹽酸阿羅洛爾的製備方法，將氨解、成鹽兩步反應合二為一，直接製成鹽酸鹽，然後經兩遍無水乙醇攪拌洗滌，得到99.95%以上純度的鹽酸阿羅洛爾。經過本方法製備的鹽酸阿羅洛爾不但收率高，工藝簡單，而且能很好控制產品純度，適用於工業化生產。
[0005]本發明通過以下技術方案實現的:
[0006]試驗用中間體:5_ (2-巰基-4-噻唑基)-2-噻吩甲醯胺，CAS N0.:52560-89_1，批號:20130713，千輝藥業有限責任公司。
[0007]本發明鹽酸阿羅洛爾的製備方法:
[0008]I)將【5-(2-巰基-4-噻唑基)-2_噻吩甲醯胺】、乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯置於三口瓶中，攪拌下回流0.5-lh,保溫，加入環氧氯丙烷，繼續回流反應至HPLC監測反應結束，將反應液降至室溫，抽濾，攪拌，有大量固體析出，攪拌過夜，冰水浴中繼續攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯淋洗，40-60°C鼓風乾燥得固體產物；
[0009]2)將固體產物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置於三口瓶中，輕微回流反應10_15h，反應液濃縮去除溶劑，殘留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL氣體至飽和，析出固體，過濾收集固體，乾燥得鹽酸阿羅洛爾粗品，取樣進行HPLC分析；
[0010]3)向鹽酸阿羅洛爾粗品中加入10-20倍無水乙醇，40_60°C攪拌洗滌4_6h，降至室溫，放置3-7h，過濾，收集固體，乾燥後取樣進行HPLC分析；將所得固體中加入10-20倍無水乙醇，40-60°C攪拌洗滌3-7h，降至室溫，放置4-6h，過濾，乾燥，收集固體得到高純度鹽酸阿羅洛爾，取樣進行HPLC分析，顯示鹽酸阿羅洛爾純度大於99.95%。
[0011]本發明製備方法I)中優選乙腈清洗。
[0012]本發明製備方法2)中優選甲醇清洗。
[0013]本發明製備方法2)中使用HCL氣體成鹽。
[0014]本發明製備方法3)中優選15倍無水乙醇進行重結晶。
[0015]本發明製備方法3)中經過兩次無水乙醇重結晶得到的鹽酸阿羅洛爾純度大於99.95%。
[0016]本發明製備的鹽酸阿羅洛爾使用HPLC檢測有關物質的方法:
[0017]液相輸送系統:Waters2695
[0018]檢測器:Waters2·487紫外可見檢測器
[0019]檢測波長:266nm
[0020]色譜柱:WatersXbridge C18column, 5um, 4.6*250mm[0021 ] 柱溫:室溫
[0022]A:乙腈
[0023]B:0.1%三氟乙酸水溶液
[0024]濃度梯度:0_19min,A:B=15:85 ;20_21min, A:B=80:20 ;22_25min, A:B=15:85
[0025]在研究中發現，HPLC檢測鹽酸阿羅洛爾粗品純度為97%，單個最大雜質為1.5%，鹽酸阿羅洛爾粗品用10-20倍的乙醇40-60°C攪拌洗滌2次，所得樣品進行HPLC有關物質檢測，純度顯示大於99.95%，單個最大雜質為0.03%,能達到顯著的精製純化效果，結果見表
1
[0026]表1用HPLC檢查本發明製備鹽酸阿羅洛爾的純度及雜質含量
[0027]
【權利要求】
1.一種高純度鹽酸阿羅洛爾，其特徵在於鹽酸阿羅洛爾純度大於99.95%。
2.如權利要求1所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: 1)將【5-(2-巰基-4-噻唑基)-2-噻吩甲醯胺】、乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯置於三口瓶中，攪拌下回流0.5-lh，保溫，加入環氧氯丙烷，繼續回流反應至HPLC監測反應結束，將反應液降至室溫，抽濾，攪拌，有大量固體析出，攪拌過夜，冰水浴中繼續攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯淋洗，40-60°C鼓風乾燥得固體產物； 2)將固體產物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置於三口瓶中，輕微回流反應10-15h，反應液濃縮去除溶劑，殘留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL氣體至飽和，析出固體，過濾收集固體，乾燥得鹽酸阿羅洛爾粗品，取樣進行HPLC分析； 3)向鹽酸阿羅洛爾粗品中加入10-20倍無水乙醇，40-60°C攪拌洗滌4_6h，降至室溫，放置3-7h，過濾，收集固體，乾燥後取樣進行HPLC分析；將所得固體中加入10-20倍無水乙醇，40-60°C攪拌洗滌3-7h，降至室溫，放置4-6h，過濾，乾燥，收集固體得到高純度鹽酸阿羅洛爾，取樣進行HPLC分析，顯示鹽酸阿羅洛爾純度大於99.95%。
3.如權利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的製備方法，其中步驟I)中選擇乙腈清洗。
4.如權利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的製備方法，其中步驟2)中選擇甲醇清洗。
5.如權利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的製備方法，其中步驟2)中HCL為氣體。
6.如權利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的製備方法，其中步驟3)中選擇15倍無水乙醇重結晶。
【文檔編號】C07D417/04GK103626750SQ201310574480
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月15日 優先權日:2013年11月15日
【發明者】黃華 申請人:北京博愛旺康醫藥科技有限公司