作為plk1抑制劑的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺的製作方法
2023-06-10 02:32:41 2
專利名稱:作為plk1抑制劑的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺的製作方法
專利說明作為PLK1抑制劑的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺 本發明涉及噻唑基-苯並咪唑衍生物和它們的藥用鹽,上述物質的製備及它們作為治療劑的應用。
PLK1是Polo-類激酶家族成員。Polo-類激酶被從酵母高度保存到人類,並且在G2/M相轉變中和在通過細胞周期的有絲分裂相時起著各種作用。在人類中已經找出四種Polo-類激酶,PLK1,PLK2(Snk),PLK3(Fnk)和PLK4。這些蛋白在C-末端"Polo"盒中分享跨過它們的激酶域的廣泛同源性。利用中和抗體、反義低聚糖和負優勢的蛋白,表明PLK1對於在體外培養的細胞中的有絲分裂是不可缺少的。此外,PLK1的向下調節顯示出對相對於「正常」細胞的腫瘤具有不同的效果,原因在於PLK1的去除誘導有絲分裂災變和最終的細胞死亡,而G2滯留在「正常」細胞中。一種似乎可能的解釋在於,腫瘤細胞在檢驗點控制方面有缺陷並且不能滯留,因此進行有絲分裂災變。PLK2,PLK3和PLK4的任務仍然難以捉摸。
PLK1的表達被限於增生組織。在各種源(乳房、肺、直腸、胃、卵巢、平滑肌和食道)的實體瘤中並且在非霍奇金淋巴瘤中檢測到PLK1的過表達。此外,PLK1具有轉化活性;PLK1在NIH3T3細胞中的結構性表達引起致癌性焦點形成、轉化細胞在軟瓊脂中生長並且在裸鼠中形成腫瘤。
因此,由小分子抑制劑封閉PLK1激酶活性代表著對靶向有絲分裂的新方法,並且可以清楚地與市場上的其它有絲分裂靶向劑如微管蛋白結合劑區分開。
其它包括通過使用紫杉烷和長春花生物鹼破壞微管形成和降解的治療法已經成為治療癌症的成功路線。一些癌細胞能夠逃避紫杉烷和長春花生物鹼的G2/M細胞周期滯留效果。PLK1抑制提供靶向能夠逃避紫杉烷和長春花生物鹼的G2/M細胞周期滯留效果的那些細胞的手段。
美國專利4,818,270公開了用作除草劑的結構上不相關的苯並咪唑-噻唑化合物。
WO200212242公開了作為PLK1抑制劑的雙環吡唑化合物。WO200262804公開了作為PLK1抑制劑的噁唑基-吡唑衍生物。WO2003070283公開了作為PLK1抑制劑的雙鏈體RNA反義低聚核苷酸。WO2003072062公開了作為PLK1抑制劑的(E)-2.6-二烷氧基苯乙烯基-4-取代的苄基碸類。WO2003093249公開了作為PLK1抑制劑的噻唑烷酮化合物。WO2004011610公開了作為PLK1抑制劑的反義化合物。WO2004014899公開了作為PLK1抑制劑的噻吩化合物。WO2004043936公開了作為PLK1抑制劑的嘧啶化合物。WO2004046317公開了用於調製肽-肽結合域相互作用的產品和方法,包括用於提供PLK的3-D結構的發明。WO2004067000公開了作為PLK1抑制劑的苯並噻唑-3-氧化物。WO2004074244公開了作為PLK1抑制劑的嘧啶化合物。WO2004087652公開了作為PLK1抑制劑的咪唑並三嗪化合物。WO2005019193公開了作為PLK1抑制劑的苯基脲化合物。WO2005042505公開了作為PLK1抑制劑的噻唑烷酮類。WO2005042525公開了作為PLK1抑制劑的嘧啶-4-基-3,4-硫酮化合物。WO2005075470公開了作為PLK1抑制劑的噻唑化合物。
發明概述 根據本發明的第一方面,提供式(1)化合物
其中 n是0至2的整數; 每個Q2獨立地選自羥基,低級烷氧基,低級烷基,羧基,滷素,-O(CH2)mO(CH2)mCH3,-O(CH2)mOH,-O(CH2)mNR8R9,其中R8和R9各自獨立地選自氫和低級烷基,和-O(CH2)m-雜環基,並且其中每個m獨立地為2至4的整數; 或者n為2,並且Q2基團在苯並咪唑環上的5和6或6和7位且與它們連接的碳原子一起形成4至6元雜環,所述的雜環含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫中的原子; R1是選自下列中的成員-CH2C(O)R4,-CH(OH)CF3,-C(O)R5和雜環基,其中R4選自羥基和-NH2,並且R5選自羥基和-NR6R7,其中R6和R7獨立地選自氫,羥基,氰基,低級烷基,低級環烷基,任選取代的雜環基,任選取代的芳基,和-NH-C(O)-任選取代的芳基;和 R2是任選被一個或多個取代基取代的芳基,所述的取代基獨立地選自滷素,低級烷氧基,低級烷基,羥基,低級鏈烯基,滷代-低級烷基,羥基-低級烷基,和-C(O)NR8R9,其中R8和R9各自獨立地選自氫和低級烷基,其中所述任選取代基中的兩個可以與它們連接的原子一起形成4至6元雜環,所述的雜環含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫中的原子;或其藥用鹽。
在本發明的另一方面,涉及包含式(1)化合物的藥物組合物。在一個實施方案中,藥物組合物還包含藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發明的第三方面,提供一種用於治療患有響應PLK1活性調節的疾病或症狀的患者的方法,該方法包括對所述患者給藥一定量的式(1)化合物,或其藥用鹽,溶劑化物或生理上的功能衍生物,或組合物,所述組合物包含一定量的式(1)化合物,或其藥用鹽,溶劑化物或生理上的功能衍生物,和一種或多種藥用賦形劑或輔劑,所述的量對於調節所述患者中的PLK1活性的活性是有效的,其中所述的調節改善所述的疾病或症狀。
在本發明的第四方面,提供一種用於治療動物中對PLK活性的抑制或調節敏感的腫瘤的方法。
在本發明的第五方面,提供一種用於治療特徵在於不適宜細胞增殖的PLK-介導的症狀的方法。
在本發明的第六方面,提供一種用於抑制細胞增殖的方法。該方法包括用一定量的式(1)化合物,或其藥用鹽,溶劑化物或生理上的功能衍生物溫育細胞,所述的量足以抑制這些治療細胞的增殖,從而這樣的細胞治療抑制PLK。在本發明的另一方面,提供一種通過用足夠量的式(1)化合物,或其藥用鹽,溶劑化物或生理上的功能衍生物治療細胞而抑制有絲色裂階段中的細胞,從而抑制PLK。
在另一方面,提供一種用於製備式(1)化合物的方法,該方法包括以下步驟 將式(2)化合物
與式(3)化合物反應,
其中 X是Cl,Br,I,O-三氟甲磺酸酯,或另一離去基團,Q如上面對於Q2所定義的,並且可以在苯並咪唑環的碳環部分上出現0至2次,並且R1和R2如上所定義,得到式(1)化合物;並且 任選將式(1)化合物轉化成其藥用鹽,溶劑化物,或生理上的功能衍生物;或 任選將式(1)化合物或其藥用鹽,溶劑化物,或生理上的功能衍生物轉化成不同的式(1)化合物或其藥用鹽,溶劑化物,或生理上的功能衍生物。
在另一方面,本發明提供一种放射標記的式(1)化合物或其藥用鹽,溶劑化物,或生理上的功能衍生物。
在本說明書中提及的所有專利、專利申請和公布都通過引用它們的全部內容而結合在此。在術語方面衝突的情況下,本說明書是控制性的。
除非另外指出,列出下列定義以舉例說明和限定用來此處描述本發明的各種術語的含義和範圍。
術語「滷素」是指一個或多個選自氟、氯、溴和碘,優選氟和氯中的成員。
術語「烷基」,單獨或與其它基團組合地,是指1至20個碳原子,優選1至16個碳原子,更優選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
烷基可以任選例如被以下基團取代一次或多次滷素,羥基,低級-烷氧基,低級-烷氧基-羰基,NH2,NH(低級-烷基)和/或N(低級-烷基)2。優選未取代的烷基。
術語「低級-烷基」,單獨或與其它基團組合地,是指1至7個碳原子,優選1至4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。此術語進一步由諸如甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基等之類的基團示例。低級-烷基可以任選具有如在上面關於術語"烷基"所述的取代樣式。優選未取代的低級-烷基。
術語「亞烷基」單獨或與其它基團組合地,是指1至20個碳原子,或1至16個碳原子,或1至10個碳原子,或1至7個碳原子,或1至4個碳原子的支鏈或直鏈二價飽和脂族烴基。
亞烷基可以任選例如被以下基團取代一次或多次滷素,羥基,低級-烷氧基,低級-烷氧基-羰基,NH2,NH(低級-烷基)和/或N(低級-烷基)2。優選未取代的亞烷基。
術語「低級-亞烷基」,單獨或與其它基團組合地,是指1至7個碳原子,優選1至4個碳原子的支鏈或直鏈二價烷基。此術語進一步由諸如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等之類的基團示例。低級-亞烷基可以任選具有如在上面關於術語"烷基"所述的取代樣式。優選未取代的低級-亞烷基。
術語「烷氧基「是指基團R』-O-,其中R』是烷基。術語"低級-烷氧基"是指基團R』-O-,其中R』是低級-烷基。低級-烷氧基的實例是例如甲氧基,乙氧基,丙氧基,異丙氧基,丁氧基,異丁氧基和己氧基。烷氧基和低級-烷氧基可以任選具有如在上面關於術語"烷基"所述的取代樣式。優選未取代的烷氧基和低級-烷氧基。
術語「亞烷基氧基「是指基團-R』-O-,其中R』是亞烷基。術語"低級-亞烷基氧基"是指基團-R』-O-,其中R』是低級-亞烷基。
術語"芳基"是指芳族碳環或雜環或環體系。芳基的實例包括苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,噻唑基和噁唑基,其可以任選被以下基團單或多取代低級-烷基,低級-烷氧基,滷素,CN,CF3,羥基,NO2,NH2,NH(低級-烷基)和/或N(低級-烷基)2。優選的取代基是低級-烷基,低級-烷氧基和滷素。芳基還可以表示稠合雙環芳族體系,如萘和苯並咪唑。
術語「碳環」是指5至10元,優選5或6元的取代或未取代的單環或雙環烴環體系。優選的基團包括苯基,萘基,甲苯基,二甲苯基等。
術語"雜環"或「雜環基」是指可以包含1至4個選自氮、氧和/或硫中的原子的5-或6-元環,如四氫吡啶,二氫呋喃,二氫吡喃,呋喃基,吡咯基,吡啶基,1,2-,1,3-和1,4-二嗪基,噻吩基,噁唑基,噁二唑基,異噁唑基,噻唑基,異噻唑基,四唑基,或咪唑基。雜環可以任選被芳基取代,並且可以任選如在上面關於術語"芳基"所述被取代。雜環的芳基,在本文中也稱作雜芳基,包括稠合的雙環芳族體系,如喹啉,異喹啉,苯並[b]噻吩,和苯並咪唑。
術語「低級鏈烯基」,單獨或與其它基團組合地,是指1至7個碳原子,優選1至4個碳原子的支鏈或直鏈一價基團,其含有至少一個碳碳雙鍵。此術語進一步由諸如乙烯基、丙烯基和丁烯基之類的基團示例。
術語"藥用鹽"包含式(I)化合物與無機或有機酸的鹽,所述的無機或有機酸如鹽酸,氫溴酸,硝酸,硫酸,磷酸,檸檬酸,甲酸,馬來酸,乙酸,富馬酸,琥珀酸,酒石酸,甲磺酸,對甲苯磺酸等,它們對於活性有機物是無毒的。
此術語還包括具有無機陽離子或有機陽離子的羧酸鹽,所述的無機陽離子如鹼金屬和鹼土金屬陽離子(例如,鋰,鈉,鉀,鎂,鋇和鈣);銨陽離子;有機陽離子例如二苄基銨,苄基銨,2-羥基乙基銨,雙(2-羥基乙基)銨,苯基乙基苄基銨,等。由上述術語包括的其它陽離子包括質子化形式的普魯卡因,奎寧和N-甲基葡糖胺,和質子化形式的基本胺基酸如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸。
術語「離去基團」是在反應過程中被除去或置換的化學基團。離去基團的實例有滷素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
因此,本發明提供式(1)化合物
其中 n是0至2的整數; 每個Q2獨立地選自羥基,低級烷氧基,低級烷基,羧基,滷素,-O(CH2)mO(CH2)mCH3,-O(CH2)mOH,-O(CH2)mNR8R9,其中R8和R9各自獨立地選自氫和低級烷基,和-O(CH2)m-雜環基,並且其中每個m獨立地為2至4的整數; 或者n為2,並且Q2基團在苯並咪唑環上的5和6或6和7位且與它們連接的碳原子一起形成4至6元雜環,所述的雜環含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫中的原子; R1是選自下列中的成員-CH2C(O)R4,-CH(OH)CF3,-C(O)R5和雜環基,其中R4選自羥基和-NH2,並且R5選自羥基和-NR6R7,其中R6和R7獨立地選自氫,羥基,氰基,低級烷基,低級環烷基,任選取代的雜環基,任選取代的芳基,和-NH-C(O)-任選取代的芳基;和 R2是任選被一個或多個取代基取代的芳基,所述的取代基獨立地選自滷素,低級烷氧基,低級烷基,羥基,低級鏈烯基,滷代-低級烷基,羥基-低級烷基,和-C(O)NR8R9,其中R8和R9各自獨立地選自氫和低級烷基,其中所述任選取代基中的兩個可以與它們連接的原子一起形成4至6元雜環,所述的雜環含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫中的原子;或其藥用鹽。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的芳基。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的芳基,並且其中R1是-C(O)R5。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的芳基,並且其中R1是-C(O)R5,並且其中R5是-OH。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的雜芳基。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的雜芳基,其中R1是C(O)R5,並且R5是-OH。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的苯基,其中R1是-C(O)R5,並且R5是-OH。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是被選自羥基和滷素中的至少一個成員取代的苯基,其中R1是-C(O)R5,並且R5是-OH,優選其中R2是被滷素取代的苯基,優選其中R2是被滷素在3位取代的苯基。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的芳基,並且其中R1是-C(O)R5,並且R5是-NR6R7,優選其中R6和R7獨立地選自氫,低級烷基,和任選取代的芳基。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中n是1或2,並且Q2獨立地選自滷素,低級烷氧基,低級烷氧基-低級亞烷基氧基,和低級烷基。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R1是-C(O)OH;n是2;並且Q2是甲氧基。
另一個實施方案涉及式1化合物,其中R2是任選取代的芳基和R1是雜環基,優選含有至少1個氮原子的雜環基。
另一個實施方案涉及式1化合物,其用作藥劑,特別是用作用於治療癌症,優選實體瘤的藥劑。
另一個實施方案涉及式1化合物在製備用於治療如上所定義的癌症,優選實體瘤的藥劑中的應用。
本發明中通式1的化合物可以在官能團處衍生,以提供能夠在體內轉變回母體化合物的衍生物。
本發明還涉及藥物組合物,其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
式1化合物可以由下面給出的方法、在實施例中給出的方法或類似方法製造。基於本公開內容,對於本領域技術人員而言,用於單個反應步驟的適宜反應條件是清楚的。原料是可商購的,或可以由與在下面或在實施例中給出的方法類似的方法或由本領域中已知的方法製備。
式1的化合物和/或它們的藥用鹽可用作藥物,例如以藥物製劑形式用於經腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥,例如經口給藥,其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑;直腸給藥,如以栓劑形式;腸胃外給藥,如以注射液或輸液形式;或者局部給藥,如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物組合物的製備可以是以本領域技術人員熟悉的方式進行的,將所述的式(1)化合物和/或它們的藥用鹽,任選組合以其它治療有價值的物質,與合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質以及如果需要,與普通的藥物輔劑一起製成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料,而且有有機載體材料。因此,可以使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用於片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為,例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是,根據活性成分的性質,在軟明膠膠囊的情況下,可以不需要載體)。製備溶液和糖漿的合適載體材料為,例如水、多元醇、蔗糖,轉化糖等。注射液的合適載體材料為,例如水,醇類,多元醇,甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為,例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部製劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態蠟、液體石蠟、液態脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩定劑、防腐劑、溼潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式,式1化合物的劑量可以在寬的限度內變化,當然,在每個具體病例中將和個體需求相適合。對於成年患者,可以給藥的日劑量為約1至1000mg,特別是約1至750mg,或1至500mg,或1至250mg,或1至200mg,或1至150mg,或1至100mg,或1至75mg,或1至50mg,或1至25mg,或1至10mg。根據疾病的嚴重性和精確的藥物動力學曲線,可以將化合物用一個或幾個日劑量單位,例如以1至4個劑量單位給藥。藥物組合物合宜地含有約1至500mg,1至250mg,1至200mg,1至150mg,1至100mg,1至75mg,1至50mg,1至25mg,或1至10mg的式1化合物。
由下面的方案1中列出的方法,可以合宜地製備式(1)化合物。
方案I 核心合成的描述 通過滷化可商購原料2,可以製備式3化合物。
可以通過在DMF存在下,用三溴氧化磷處理式2化合物(2,4-噻唑烷二酮),進行滷化反應。備選地,還可以通過在DMF存在下,用磷醯氯處理式2化合物,進行滷化反應,以形成類似的二氯化物。
可以由如下所示的兩步化學反應,形成式5化合物。在氧化劑如但不限於在水中的高錳酸鉀存在下,將式3化合物氧化成羧酸。本領域技術人員已知的氧化醛的其它方法可以成功地用來氧化式3化合物,以製備式4化合物。
可以通過酯化式4化合物,製備式5化合物。通過採用反應條件如但不限於在甲醇中的與[N-(3-二甲基氨基丙基)-N』-乙基碳二亞胺的反應,可以進行此轉變。形成低級烷基酯的其它方法是可用的,並且是本領域技術人員周知的。
用於苯並咪唑引入的化學的描述 通過在鹼性條件下,用式6的苯並咪唑處理式5化合物,可以得到式7化合物。在加入式5化合物之前,可以將強鹼如但不限於氫化鈉用來處理式6的苯並咪唑衍生物。在溶劑和一定的溫度,如但不限於分別為N-甲基吡咯烷,在0℃,進行此反應。其它反應溫度也是有用的。噻唑5和苯並咪唑6的偶合反應也可以通過在N-甲基吡咯烷中與碳酸鉀的反應或通過在四氫呋喃中與六甲基二矽氮烷的反應來進行。
用於苯並咪唑形成的化學的描述 下列式6化合物根據
可用化學品目錄是可商購的,並且可以用於本發明。
式6化合物還可以由常規試劑和報導的合成方法合宜地製備。根據下面的方案可以合成式6化合物。
方案2 在還原劑如在乙酸中的鋅金屬存在下,可以將取代的二硝基苯(式8)還原成二苯胺(式9)。備選地,在適宜溶劑如甲醇中,在適宜催化劑,優選5%碳載鈀或氧化鉑存在下,通過使用氫氣的還原,可以得到二苯胺。二苯胺可以與環形成劑反應,優選與甲酸反應,以製備式6化合物。使用甲醛作為環形成劑,此方法報導於化學文獻使用三氟甲磺酸鈧作為同時用於閉環和氧化步驟的催化劑合成2-芳基苯並噻唑類和咪唑類(Synthesis of2-arylbenzothiazoles and imidazoles using scandium triflate as a catalyst forboth a ring closing and an oxidation steps).Itoh,Takashi;Nagata,Kazuhiro;Ishikawa,Hiroyuki;Ohsawa,Akio.School of Pharmaceutical Sciences,Showa University,Tokyo,Japan.Heterocycles(2004),63(12),2769-2783。備選地,報導了三乙基甲酸酯環形成劑的應用在無溶劑條件下,使用Yb(OTf)3作為催化劑合成苯並咪唑衍生物的有效程序(An efficientprocedure for the synthesis of benzimidazole derivatives using Yb(OTf)3ascatalyst under solvent-free conditions).Wang,Limin;Sheng,Jia;Tian,He;Qian,Changtao.Institute of Fine Chemicals,East China University of Scienceand Technology,Shanghai,Peop.Rep.China.Synthetic Communications(2004),34(23),4265-4272。
還可以根據下面的化學方案3,製備適宜取代的式6化合物。
方案3 在此方法中,3-羥基-4-甲氧基-苯胺(CAS 1687-53-2)可以與保護基團,優選但不限於氯化叔丁基二甲基矽烷反應,產生式11化合物。通過用硝酸處理,可以將式11化合物硝化,接著如上所述還原。如上所述,得到的二苯胺產物可以與環形成劑優選甲酸或化學上相當的試劑反應。
芳基偶合反應的描述 在鈀催化條件下,由式7化合物,通過與取代的硼酸或酯反應,可以製備式8化合物。
方案4 此方法的條件公開於許多出版物中,這些條件由A.Suzuki綜述於在Modern Arene Chemistry 2002,53-106中的名稱為「在芳烴化學中採用芳基硼化合物的Suzuki反應(The Suzuki reaction with arylboron compounds inarene chemistry)」的文章中。在進行此反應時,可以採用在Suzuki反應中常用的任何條件。
通常,在金屬催化劑如鈀催化劑存在下,利用任何常規的有機溶劑和弱無機鹼,進行這些反應。這些中,優選的有機溶劑是極性非質子溶劑。可以將任何常規的極性非質子溶劑用於製備本發明的化合物。適宜的溶劑是通常用的,特別是較高沸點的溶劑如二甲氧基乙烷。弱無機鹼可以是碳酸鹽或碳酸氫鹽,如碳酸鉀,碳酸銫。
下面列出在此過程中使用的可商購硼酸。
可用化學品資料庫(ACD)是指超過七百種可商購芳基硼酸的可用性。下面列出可以用於製備本發明化合物的一些硼酸。
這些硼酸還可以獲自其它可以不必列在ACD中的供應商中。
可以用於製備式8化合物的苯基硼酸和硼酸酯可以是如上所述可商購的,或它們可以由有機合成領域周知的反應如在下面列出的那些製備的。如在下面方案5中列出的,通過如由本領域技術人員所周知的,用有機金屬試劑如正丁基鋰處理芳基滷,接著用三異丙醇硼或4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-雙-1,3,2-二氧雜戊硼烷處理,接著酸性後處理,可以形成芳基硼酸和芳基硼酸酯。
方案5 酯水解 通過如方案6中列出的,採用水解條件的處理,可以將式8化合物水解為式9化合物,其中X表示氫。
方案6 該反應可以在鹼性條件下,在混合溶劑中進行。適宜的試劑的實例包括但不限於溶解在溶劑如四氫呋喃或甲醇中的氫氧化鈉或氫氧化鋰,所述的四氫呋喃或甲醇中的任一種含有一定量的水。優選的條件是在四氫呋喃或甲醇和水的溶劑混合物中,與氫氧化鈉的反應。可以在各種溫度進行該反應;優選在室溫進行該反應。
醯胺形成
方案7 根據方案7,式10化合物可以通過其中X是質子的結構9的羧酸與結構HNR6R7的胺或芳基-肼的偶合製備,所述結構HNR6R7的胺或芳基-肼可以使用本領域普通技術人員周知的方法實現。例如,必要時在偶合劑存在下,通過結構9的羧酸或其適宜的衍生物如活性酯與不同結構的胺或它們相應的酸加成鹽(如鹽酸鹽)或與芳基-肼反應,可以進行此轉變,所述偶合劑的許多實例在肽化學領域中本身是已知的。在適宜鹼如二異丙基乙胺,偶合劑如O-(苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下,並且在提高反應速率的物質如1-羥基苯並三唑或1-羥基-7-氮雜苯並三唑任選另外存在下,在惰性溶劑如氯化烴(如二氯甲烷)或N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮中,在約0度和約室溫之間的溫度,優選在約室溫,通過用所反應的胺或肼的鹽酸鹽處理結構9的羧酸,可以合宜地進行該反應。備選地,通過將式9的羧酸轉化成活性酯衍生物,如N-羥基琥珀醯亞胺酯,隨後將其與芳基-肼或胺或其相應的酸加成鹽反應,可以進行該反應。在鹼,優選二異丙基乙胺存在下,通過式9的羧酸與試劑反應以形成其關聯醯滷,也可以進行此反應次序。在無水二氯甲烷中,在約0度和約室溫之間的溫度,通過結構9的羧酸與氯化劑如亞硫醯二氯或草醯氯,優選草醯氯反應,可以合宜地形成醯氯。
通過可商購2-芳基-噻唑-5-羧酸的2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯與大量胺或肼的偶合,可以製備式10化合物。通過可商購2-芳基-噻唑-5-羧酸1與TSTU(ethanaminium,N-[(二甲基氨基)[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]亞甲基]-N-甲基-,四氟硼酸鹽)反應,製備5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。該反應可以合宜地在有機鹼如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進行。根據羧酸的溶解度,該反應可以在極性溶劑如二甲基甲醯胺和二噁烷的混合物中進行。該反應可以在約0℃和約室溫之間的溫度,優選在約室溫進行。可以在單一化合物的合成中,或在使用自動平行合成方法的化合物庫的合成中,進行此化學反應。
根據方案7,式10化合物還可以通過其中X是低級烷基如甲基或乙基的結構9的羧酸酯與結構HNR6R7的胺或肼的偶合製備,所述結構HNR6R7的胺或肼可以使用本領域普通技術人員周知的方法實現。例如,在極性溶劑如水或甲醇或烷基,在高溫如60℃,必要時在鹼性催化存在下,通過結構9的羧酸酯與不同結構的胺或肼或它們相應的酸加成鹽(如鹽酸鹽)反應,可以進行此轉變。對於本領域技術人員而言,其許多實例對於酯成為醯胺的轉變是周知的。
方案8 本發明化合物的備選合成示於方案8中。根據此方法,可以將式14的芳基-甲基-酮轉化成式15的溴-甲基酮。由任何常規的方式可以進行此反應,並且適宜的方法對於有機合成領域中的普通技術人員是周知的。例如,幾種方法舉例於"Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations"[R.C.Larock,VCH Publishers,Inc.,N.Y.1989,第370-371頁]中,和於"Advanced Organic Chemistry"[J.March,第3版,Wiley Interscience,NY,1985,第529-531頁]中。例如,在適宜惰性溶劑如滷代烴(如四氯化碳)中,在有利於該反應的其它試劑如布朗斯臺德或路易斯酸催化劑(如氯化鋁或乙酸)任選存在下,用溴處理式14的甲基酮,可以合宜地進行該反應。最佳反應溫度取決於是否使用催化劑。在使用氯化鋁的情況下,可以合宜地在約0℃進行該反應。在其中加入乙酸或其中不使用催化劑的情況下,在約室溫和約80℃之間的溫度,優選在約室溫,可以合宜地進行該反應。備選地,在適宜的非活性溶劑如乙酸乙酯中,優選在回流溫度下,通過用溴化銅(II)處理,可以將式14的甲基酮轉化成式15的溴甲基酮。適宜的反應條件可以發現於文獻中,如在R.A.Glennon等,J.Med.Chem.2004,47,6034-6041中;在C.Ma等,J.Am.Chem.Soc.2005,127,1463-1472中;在B.A.Bakke等,J.Org.Chem.2005,70,4338-4345中;和在D.L.J.Clive等,J.Org.Chem.2003,68,9247-9254中。式15的芳基-溴甲基酮還可以合宜地由相應的芳基酮,使用聚合物承載的過溴化吡啶氫溴酸鹽製備。反應條件可以發現於文獻中,如在J.Habermann等,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1999,2425-2427中。本領域普通技術人員很清楚,存在可用於製備式15的溴甲基酮的備選方法,包括但不限於芳烴與溴乙醯基溴或溴乙醯基氯的弗瑞德-克來福特反應;2-溴-1-羥基乙基-芳烴的氧化;重氮甲基酮與HBr的反應;用衍生自乙酸的Weinreb醯胺對芳基鋰的處理;和二溴甲基酮的還原。
式15的芳基-溴甲基酮與硫脲反應,得到式16的2-氨基-噻唑。通過在惰性溶劑如醇(例如乙醇或異丙醇)或四氫呋喃中,在回流溫度,用硫脲處理式15的芳基-溴甲基酮,可以合宜地進行該反應。用於此反應的適宜反應條件可以發現於文獻中,例如在J.B.Dickey等,J.Org.Chem.1959,24,187-196中;在E.B.Knott J.Chem.Soc.1947,1656-1659中;在R.L.McKee和J.D.Thayer J.Org.Chem.1952,17,1494-1496中;在J.Breinholt等,J.Heterocycl.Chem.2001,38,569-578中;在M.Okhubo等,Chem.Pharm.Bull.1995;43,1497-1504中;在Y.Katsura等,J.Med.Chem.2000,43,3315-3321中;和在F.Sanchez-Viesca等,Heterocycl.Commun.2003,9,165-170中。
然後,通過用滷化劑如溴或N-溴琥珀醯亞胺處理,可以將式16的2-氨基-噻唑轉化成式17的2-氨基-5-溴-噻唑。例如,在惰性溶劑如甲醇中,在約室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度,合宜地在約室溫,可以用N-溴琥珀醯亞胺處理式16化合物。如果將溴用作滷化劑,則合宜的溶劑包括二噁烷,乙酸和甲醇,並且可以在約70℃的溫度進行反應。用於此滷化反應的反應條件是周知的,並且詳細的條件可以發現於文獻中,如在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002,4,1363-1365中;在H.Yamamoto等,Bioorg.Med.Chem.2002,10,1535-1545中;在J.C.Quada等,Bioorg.Med.Chem.2001,9,2303-2314中;在E.Ceulemans等,Tetrahedron 1999,55,1977-1988中;在C.Bew等,J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1982,945-948中;在L.Forlani和A.Medici J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1978,1169-1171中;在H.Tripathy和G.N.Mahapatra J.Ind.Chem.Soc.1975,52,766-767中;和在M.Bosco等,J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1976,398-402中。
然後,使用Sandmeyer-類型反應,可以將式17的2-氨基-噻唑轉化成式19的2,5-二溴-噻唑。此反應可以在水溶液中,使用亞硝酸鈉或在有機溶液中,使用亞硝酸異戊酯或亞硝酸叔丁酯進行。例如,在水溶液中進行反應的情況下,可以在無機酸(如鹽酸或硫酸)水溶液存在下,用亞硝酸鈉處理式17的2-氨基-噻唑,得到沒有分離的中間體重氮鹽。此重氮鹽可以在低於約10℃,並且優選低於0℃的溫度製備。然後,可以用可以現場生成的鹼金屬滷化物,更合宜的是滷化銅處理中間體重氮鹽。合宜的試劑的實例包括溴化亞銅(I)、硫酸銅(II)/溴化鈉;和溴化鉀。用於此轉變的特定反應條件的實例可以發現於文獻中,例如在P Chen等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,6061-6066中;在R.Houssin等,J.Med.Chem.2002,45,533-536中;在A.Barton等,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1982,159-164中;和在T.R.Kelly和F.Lang J.Org.Chem.1996,61,4623-4633中。在有機溶劑中進行反應的情況下,可以用亞硝酸烷基酯(優選亞硝酸異戊酯或特別優選亞硝酸叔丁酯)和溴化亞銅鹽處理式17的2-氨基-噻唑。此反應可以使用乙腈作為溶劑進行,並且如果要求驅動該反應完成,可以最初在室溫,隨後在溫度升高到約65℃的條件下進行。用於此轉變的特定反應條件的實例可以發現於文獻中,例如在D.E.Podhorez等,US 6,096,898;在R.N.Misra等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,2973-2977中;在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002,4,1363-1365中;和在A.T.Ung和S.G.PyneTetrahedronAsymm.1998,9,1395-1407中。
採用類似於在上面對於製備式7化合物所述的那些反應,通過置換在2-位的溴,可以合宜地將式19的二溴-噻唑轉化成苯並咪唑衍生物23。
備選地,可以由式17的氨基噻唑衍生物以兩個步驟製備式23的苯並咪唑。在第一步驟中,可以將式17的氨基-噻唑轉化成式20的硝基-苯胺衍生物。可以由任何常規的方式進行此反應。例如,在鹼如碳酸鉀存在下,在惰性溶劑如N,N-二甲基乙醯胺或乙腈中,在約80℃的溫度,可以用其中X表示離去基團如氟或氯的式41的硝基苯衍生物處理式17的氨基-噻唑。適宜於這樣的反應的條件的實例可以發現於文獻中,例如在T.Obata等,JP 06056808 Chemical Abstracts CAN 12176161中;在J.Das等,US20040054186中;和在B.S.Jensen等,US 6,380,180中。然後,使用有機合成領域中的普通技術人員周知的大量程序之一,可以將式20的硝基苯中間體轉化成式23的苯並咪唑。例如,可以由下面的方法進行該反應使用幾種可能的還原程序(在惰性溶劑如N,N-二甲基甲醯胺中,在室溫,用氯化錫(II)處理,或通過在貴金屬催化劑如碳載鈀存在下,在醇溶劑如乙醇中的氫化)之一,將硝基還原成NH2基團。然後,可以將得到的亞苯基二胺衍生物在甲醇或乙醇或2-甲氧基乙醇中、在回流,用甲脒乙酸鹽或甲酸處理,得到苯並咪唑。確切條件的實例發現於文獻中,例如在N.J.Tom等,WO 2004113322中;在B.M.O′Neill等,J.Org.Chem.2002,67,5869-5875中;在H.A.Burch和R.M.Herbst J.Heterocycl.Chem.1966,3,198-201中;和在B.D.Palmer等,J.Med.Chem.1999,42,2373-2382中。根據在D.S.VanVliet等,TetrahedronLett.2005,46,6741-6743中所述的程序,通過在微波爐中,用甲酸和氯化錫(II)二水合物處理式20的化合物,也可以在一步中進行式20的硝基苯中間體至式23的苯並咪唑的轉化。
使用採用式R1—M的有機金屬試劑的鈀催化偶合,按照Suzuki,Stille或Negishi的周知反應條件,其中M表示硼酸,硼酸酯,三甲基錫,三正丁基錫或ZnBr,可以將式23的苯並咪唑轉化成式1的本發明化合物,其中R2表示芳基,並且R1表示雜環(即式24化合物)。關於Suzuki反應的進一步信息可以發現於A.Suzuki在Modern Arene Chemistry,D.Astruc,Ed.;Wiley-VCH Verlag,Weinheim,2002,第53-106頁的文章中。關於Stille反應的進一步信息可以發現於M.Kosugi和K.Fugami在Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis;E.-I.Negishi,Ed.;JohnWiley & Sons,Inc.,Hoboken,N.J,2002,pages263-283中的文章中。例如,在合宜的惰性溶劑如極性非質子溶劑(例如,N,N-二甲基甲醯胺)或醚(例如,二噁烷)或水中,在催化量的鈀(0)配合物(例如,四(三苯膦)鈀(0))或可以現場還原以得到鈀(0)的化合物(例如,乙酸鈀(II)或氯化二(三苯膦)鈀(II))存在下,在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦或三叔丁基膦任選另外存在下,或備選地,在鈀(0)與膦配體如雙(三環己基膦)鈀形成的配合物存在下,並且在無機鹼如鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽(例如,磷酸鉀或碳酸鈉)存在下,在約室溫和約100度之間,優選約室溫和約50度之間的溫度,通過式23化合物與其中M表示B(OH)2的式R1—M的化合物反應,可以合宜地進行該反應。在此反應中,還可以使用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀作為鹼。備選地,在合宜的惰性溶劑如二噁烷中,在催化量的鈀(0)配合物(例如,四(三苯膦)鈀(0))或可以現場還原以得到鈀(0)的化合物(例如,乙酸鈀(II)或氯化二(三苯膦)鈀(II))存在下,在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦存在下,在約100℃的溫度,通過式23化合物與其中M表示SnMe3或SnBu3的式R1—M的化合物反應,可以進行該反應。另一備選方案是在合宜的惰性溶劑如四氫呋喃中,在催化量的鈀(0)配合物(例如,四(三苯膦)鈀(0))或Cl2Pd(dppf)-CH2Cl2)存在下,在約65℃的溫度,通過式23化合物與式R1—ZnBr的有機鋅試劑反應,進行該反應。適宜的反應條件可以發現於文獻中,例如在J.A.Miller和R.P Farrell TetrahedronLett.1998,39,6441-6444中;和在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002,4,1363-1365中。
通過鋰-滷素交換,接著羧化,可以將式23化合物轉化成式1的本發明化合物,其中R1表示COOH(即,式27化合物)。在低溫,例如約-78℃,通過用丁基鋰處理式23化合物在惰性溶劑如四氫呋喃中的冷卻溶液,可以合宜地進行該反應。然後,可以將得到的溶液傾倒到乾冰上,或者將乾燥二氧化碳氣體鼓泡通過該溶液,以得到式1化合物,其中R1表示COOH。
合成式39的5-甲醯基-噻唑的大量方法對於本領域普通技術人員是顯而易見的。例如,可以由式16化合物以三個步驟製備式39化合物。第一反應可以是使用與上面對於式20化合物的製備所述的反應類似的反應,式16化合物至硝基-苯胺衍生物18的轉化,然後使用與上面對於由式20化合物製備式23化合物所述的反應類似的反應,可以將式18化合物轉化成式21化合物。最後,式21的噻唑可以經歷Vilesmeier-Haack甲醯化反應的條件。例如,在作為溶劑的N,N-二甲基甲醯胺中,合宜地在約室溫,可以用由N,N-二甲基甲醯胺和磷醯氯產生的試劑處理式21的噻唑,得到5-甲醯基-噻唑。用於Vilsmeier反應的適宜反應條件可以發現於文獻中,例如在H.Meier和R.Petermann Helv.Chim.Acta 2004,87,1109-1118中;在D.W.Gillon等,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1983,341-347中;和在C.Hahnemann和H.Hartmann Helv.Chim.Acta 2003,86,1949-1965中。用於製備式39化合物的其它方法包括(1)式23的溴-噻唑的鈀-催化的羰基化;(2)用N,N-二甲基甲醯胺或對於將羰基轉化成有機鋰試劑已知的類似試劑對5-lithio-噻唑的處理,所述的5-lithio-噻唑衍生自21、通過用強鹼處理,或衍生自23、通過鋰-滷素交換;(3)式30的腈的阮內鎳還原;和式27的羧酸成為式54的Weinreb醯胺的轉化,然後將其用氫化鋁鋰處理。在鈀(0)或鈀(II)催化劑如四(三苯膦)鈀(0)或氯化雙(三苯膦)鈀(II))存在下,在還原劑如氫化三丁基錫或甲酸存在下,在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲醯胺中,在約50-60℃的溫度,通過用一氧化碳氣體處理式23的溴-噻唑,可以進行鈀-催化的羰基化反應。適宜的條件可以發現於文獻中,例如在V.P.Baillargeon和J.K.Stille J.Am.Chem.Soc.1983,105,7175-7176;在I.Carelli等,Eur.J.Org.Chem.1999,1471-1473;A.Scoenberg和R.F.Heck J.Am.Chem.Soc.1974,96,7761-7764中;和在I.Pri-Bar和O.Buchman J.Org.Chem.1984,49,4009-4011中。備選方案是在低溫(如-78℃),在惰性溶劑如四氫呋喃中,用正丁基鋰處理式23化合物,以進行鋰-滷素交換。然後,可以將得到的陰離子用N-甲醯基-嗎啉,N-甲醯基-哌啶或N,N-二甲基甲醯胺處理,得到5-甲醯基噻唑。用於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在P.Stanetty等,J.Org.Chem.2005,70,567-574中;在P.J.Gilligan等,Heterocycles 2003,60,1329-1337中;在L.N.Lucas等,Eur.J.Org.Chem.2003,155-166中;和在I.C.Choo等,J.Med.Chem.2002,45,5005-5022中。通過在阮內鎳存在下的氫化,可以還原式30的腈。在甲酸水溶液中,在約100℃的溫度,通過用阮內鎳處理該腈,可以合宜地進行該反應。對於條件,參見C.D.Selassie等,J.Med.Chem.1998,41,4261-4272;Y.-A.KimTetrahedron Lett.2003,44,2557-2560;和B.Cao等,J.Am.Chem.Soc.2002,124,520-521。可以使用氫化二異丁基鋁代替氫/阮內鎳進行該還原反應。在滷代烴(例如,二氯甲烷)或芳族烴(例如,甲苯或氯苯)中,在約0℃的溫度,通過用氫化二異丁基鋁處理該腈,可以合宜地進行此反應。對於細節,參見C.A.Dvorak等,J.Med.Chem 2005,48,2229-2238;X.-Z.Wang等,Synlett 2004,469-472;或T.Kline等,Bioorg.Med.Chem.2000,8,73-94。作為最後但非限制性的選擇,在鹼如二異丙基乙胺,偶合劑如O-(苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下,並且在提高反應速度的物質如1-羥基苯並三唑或1-羥基-7-氮雜苯並三唑任選另外存在下,在惰性溶劑,如氯代烴(例如,二氯甲烷)或N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮中,在約0度和約室溫之間的溫度,優選在約室溫,可以將式27的羧酸通過用N,O-二甲基-羥基胺鹽酸鹽處理該酸而轉化成式54的N-甲氧基-N-甲基醯胺(所謂的Weinreb醯胺)。然後,在惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中,在約0℃,通過用氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰處理,可以將得到的醯胺轉化成醛。對於合宜的條件,參見S.Nahm和S.M.WeinrebTetrahedron Lett.1981,22,3815-3818和J.J.Hale等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,3495-3500。
方案8a 可以由衍生自式27的羧酸的醯氯在Arndt-Eistert反應中以一步製備其中Ra表示氫的式32化合物(參見F.Arndt和B.Eister Ber.dtsch.Chem.Ges.1935,68,200-208。根據此方法,通過用純的或在惰性溶劑如苯中的氯化劑如亞硫醯二氯或草醯氯的處理,可以將所述的羧酸轉化成醯氯,並且該反應可以合宜地在約室溫進行。在Arndt-Eistert合成的第二步驟中,可以將所述的醯氯用重氮甲烷處理,得到重氮酮,然後將其用氧化亞汞(I)和氧化銀(I)處理,得到需要的式32的羧酸,其中Ra表示氫。可以合宜地將其中Ra表示氫的式32的酸通過用重氮甲烷處理該酸的醚溶液而轉化成式32的甲基酯,其中Ra表示甲基。用於Arndt-Eistert反應的適宜條件可以發現例如於A.Gaucher,et al.Tetrahedron Asymmetry 2005,16,857-864中;在T.Aoyama等,Chem.Pharm.Bull.1981,29,3249-3255中;和在M.N.Samimi等,Heterocycles 1976,5,73-75中。
可以由任何常規的方式製備式43化合物。例如,它可以由式27的羧酸通過用硫酸氨基胍處理該酸,然後將混合物在約210℃加熱以得到式43的三唑來製備。用於此反應的條件可以發現於C.A.Lipinski J.Med.Chem.1983,26,1-6中。
作為上面用於製備式10化合物所述的通用反應的特殊情況,可以合宜地由27的羧酸製備式31的醯胺。在此情況下,R6和R7都表示氫。
式30的腈可以由式31的醯胺通過脫水反應製備,或由式23化合物通過氰化反應製備。脫水反應可以在本領域周知的各種條件下進行。例如,在二氯甲烷中,在低溫(例如,-78℃),將該醯胺用草醯氯和二甲亞碸的混合物處理,接著加入三乙胺。其它的脫水反應條件包括下列在二氯甲烷中,在室溫,用新戊醯氯和吡啶的處理;在吡啶中,在約5℃,用磷醯氯的處理;和在二氯甲烷中,在約40℃,用苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)和二異丙基乙胺的處理。反應條件可以發現於C.M.Pedersen和M.Bols Tetrahedron 2005,61,115-122;N.Nakajima等,Tetrahedron 2002,58,3561-3578;A.Narsaiah等,Adv.Synth.Catal.2004,346,1271-1274;R.Delaby等,Bull.Soc.Chim.France1958;409-414;D.S.Bose等,Synthesis 2001,373-375;和R.Kusurkar等,Indian J.Chem.Sect.B.2003,42,3148-3151中。作為另外的實例,在催化的四(三苯膦)鈀(0)存在下,在N,N-二甲基甲醯胺中,在微波輻照下,通過用氰化鋅處理式23化合物,可以進行所述的氰化反應。對於用於此反應的條件,參見M.Alterman等,J.Org.Chem.2000,65,7984-7989。可以在不使用微波輻照的情況下進行類似的鈀催化的氰化反應。對於條件的實例,參見R.Chidambaram Tetrahedron Lett.2004,45,1441-1444;P.E.Maligres等,Tetrahedron Lett.1999,40,8193-8196;D.M.Tschaen等,J.Org.Chem.1995,60,4324-4330;和M.-J.Wu等,Tetrahedron 1999,55,13193-13200。
使用在有機合成領域中周知的稱作Pinner反應的反應,可以合宜地將式30的腈轉化成式34的亞氨酸酯,其中Ra表示低級烷基。在約室溫,用無水氯化氫處理式30的腈與式RaOH的低級醇的混合物,可以進行該反應。適宜於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在J.B.Chaires等,J.Med.Chem.2004,47,5729-5742中;在J.D.Williams等,J.Med.Chem.2004,47,5766-5772中;和在M.Acemoglyu等,Tetrahedron 2004,60,11571-11586中。
通過用氨處理,可以合宜地將式34的亞氨酸酯轉化成式38的脒。可以在醇溶劑(例如,乙醇)中並且在約室溫,進行該反應。適宜於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在J.B.Chaires等,J.Med.Chem.2004,47,5729-5742中;在S.Komoriya等,Tetrahedron 2004,12,2099-2114中;和在A.Nicolaides等,J.Am.Chem.Soc.2001,123,2628-2636中。
可以在回流下,在甲醇中,用乙酸肼處理式34的亞氨酸酯,得到式44的5-甲基-1,2,4-三唑。適宜於此反應的條件可以發現於文獻中,在C.A.Lipinski等,J.Med.Chem.1985,28,1628-1636中。可以由式27的酸開始,製備相同的式44化合物。按照此方法,該酸可以通過在四氫呋喃中,在回流下與羰基二咪唑的反應而活化,並且可以將得到的醯基咪唑化物(imidazolide)中間體用乙酸氨基腙處理,然後在回流下,在四氫呋喃中處理。用於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在P.H.Olesen等,J.Med.Chem.2003,46,3333-3341中。
在鹼(如三乙胺)存在下,在乙醇或甲醇中,在約50℃,可以將式30的腈通過用羥基胺鹽酸鹽處理而轉化成式35的羥基脒。備選地,可以將叔丁醇鉀用作鹼,並且在此情形下,無水DMSO是合宜的溶劑,並且該反應可以在室溫進行。適宜於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在P.S.Anderlu等,J.Med.Chem.2005,48,3110-3113中;在J.H.Ansede等,J.Med.Chem.2004,47,4335-4338中;和在M.A.Ismail等,J.Med.Chem.2003,46,4761-4769中。
其中R1表示任選取代的噁二唑環的式1的本發明化合物可以由有機化學領域中周知的反應製備,所述的反應中的幾種列於B.S.Orlek等,J.Med.Chem.1991,34,2726-2735的出版物中。例如,為了製備其中R1表示3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基的式1的本發明化合物,可以將式31化合物用N,N-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛在約120℃處理,並且得到的醯基脒在二噁烷和乙酸的混合物中,在約90℃與羥基胺反應,得到需要的產物。在其中R1表示5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基的式1的本發明化合物的情況下,可以將式35的羥基脒用乙酸酐在約120℃處理,得到需要的噁二唑。在其中R1表示5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基的式1的本發明化合物的情況下,可以將式48的肼用原乙酸三乙酯在約120℃處理,得到需要的噁二唑。通過用重氮甲烷處理式27的酸在醚中的溶液得到甲基酯,然後在乙醇中,在回流下,將此酯用水合肼處理,可以製備式48的肼。
為了製備式49的本發明化合物,可以將式35的羥基脒與光氣等價物反應,得到需要的4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮。適宜的光氣等價物的幾種實例在本領域中是周知的,包括碳酸二乙酯(其中,通過在氫氧化鈉存在下,在乙醇中,在回流下,用所述的試劑處理羥基脒,可以進行該反應);1,1′-羰基-二咪唑(其中,在鹼1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯存在下,在二噁烷中,在回流下,用所述的試劑處理羥基脒,可以進行該反應);氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯(其中,在吡啶中,或在丙醇中在碳酸鉀存在下,用所述的試劑處理羥基脒,並且在約125℃加熱,可以進行該反應)。適宜條件的實例可以發現於文獻中,在S.Kitamura等,J.Med.Chem.2001,44,2438-2450中;在M.H.Gezginci等,J.Med.Chem.2001,44,1560-1563中;和在G.D.Diana等,J.Med.Chem.1994,37,2421-2436中。
可以由式23化合物以兩個步驟製備式50的本發明化合物。第一步驟涉及稱作Sonogashira反應的鈀-催化偶合反應,得到式28的炔,其中Ra表示C(=O)OCH3。根據此方法,在鈀(0)催化劑(或鈀(0)的前體)如四(三苯膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)或二(三苯膦)氯化鈀(II)存在下,在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦存在下,在有機鹼(例如,三乙胺或二乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(例如,鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉)存在下,並且還在催化量的碘化銅存在下,在溶劑如四氫呋喃中,在約室溫和約50℃之間的溫度,可以用丙炔酸甲酯處理式23化合物。適宜條件的實例可以發現於文獻中,例如在R.P.Hsung等,Tetrahedron Lett.1995,36,4525-4528中;在K.-L.Yu等,Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,2859-2864中;在T.Eckert和J.Ipaktschi Synth.Commun.1998,28,327-336中;和在M.de Kort等,Eur.J.Org.Chem.2000,3085-3092中。然後,在鹼(如氫氧化鈉)存在下,在溶劑如乙醇/四氫呋喃中,在約室溫的溫度,可以用羥基胺鹽酸鹽處理得到的式28的中間體,其中Ra表示C(=O)OCH3,得到式50的本發明化合物。適宜條件的實例可以發現於文獻中,例如在C.Liljebris等,J.Med.Chem2002,45,1785-1798中;在I.Iwai和N.Nakamura Chem.Pharm.Bull.1966,14,1277-1286中;和在R.G.Micetich和C.G.Chin Can.J.Chem.1970,48,1371-1376中。
式51的本發明化合物可以由式23的滷代-噻唑以兩個步驟製備。第一步驟涉及稱作Sonogashira反應的鈀催化偶合反應,該反應類似於上面所述的反應。根據此方法,在鈀(0)催化劑(或鈀(0)的前體如四(三苯膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)或二(三苯膦)氯化鈀(II))存在下,在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦存在下,在有機鹼(例如,三乙胺或二乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(例如,鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉)存在下,並且還在催化量的碘化銅存在下,在溶劑如四氫呋喃中,在約室溫和約50℃之間的溫度,可以用帶有一個保護基團(優選2-羥基-丙基或三甲代甲矽烷基,最優選為三甲代甲矽烷基)的乙炔衍生物處理式23化合物。適宜條件的實例可以發現於文獻中,例如在S.Takahashi等,Synthesis 1980,627-630中;在T.Nussbaumer和R.Neidlein Heterocycles 2000,52,349-364中;在M.S.Khan等,J.Chem.Soc.Dalton Trans.2002,2441-2448中;和在T.H.M.Jonckers等,J.Med.Chem.2002,45,3497-3508中。然後可以除去乙炔保護基,得到式28的中間體,其中Ra表示氫。在保護基是三甲代甲矽烷基的情況下,這可以合宜地通過在甲醇中,在室溫,用碳酸鉀處理保護的乙炔而完成。在保護基是2-羥基-丙基的情況下,通過在甲苯中,在回流下,用氫化鈉處理該中間體,可以實現該脫保護。然後,在有或沒有銅催化的情況下,可以用三甲代甲矽烷基-疊氮化物處理得到的式28的中間體,其中Ra表示氫。在非催化方法中,在溶劑不存在下,在約170℃的溫度,可以進行該反應。在催化方案中,在銅催化劑(如溴化銅(II),銅粉,或優選碘化亞銅(I))存在下,在N,N-二甲基甲醯胺和甲醇的混合物中,在約100℃的溫度,可以進行該反應。適宜條件的實例可以發現於文獻中,例如在T.Jin等,Eur.J.Org.Chem2004,3789-3791中;和在T.Balle等,J.Med.Chem.2003,46,265-285中。
可以由式39的醛,根據A.M.van Leusen等,(J.Org.Chem.1981,46,2069-2072)的方法,製備式52的本發明化合物。然後,在相轉移催化劑溴化四正丁基銨存在下,在水和二氯甲烷的兩相混合物中,在室溫,使用vanLeusen條件,可以用N-(甲苯磺醯基甲基)-N′-(三苯基甲基)-碳二亞胺處理式39的5-甲醯基-噻唑,得到三苯甲基保護的噁唑。在約50℃,在甲醇中,通過用濃鹽酸處理,可以合宜地除去保護基團,得到式52的本發明化合物。
式53化合物可以由式27的羧酸以兩個步驟製備。在第一步驟中,可以將羧酸轉化成炔丙基醯胺。大量的反應條件對於本領域技術人員是周知的,並且這些中的許多可以在目前的情形下使用。例如,在偶合劑存在下,通過式27的羧酸與炔丙胺反應,可以進行該轉變,它們的許多實例在肽化學中本身是周知的。在鹼如二異丙基乙胺,偶合劑如O-(苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下,並且在提高反應速率的物質如1-羥基苯並三唑或1-羥基-7-氮雜苯並三唑任選另外存在下,在惰性溶劑如氯代烴(例如,二氯甲烷)或N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮中,在約0度和約室溫之間的溫度,優選在約室溫,通過用炔丙胺處理式27的羧酸,可以合宜地進行該反應。然後,使用A.S.K.Hashmi等,(Org.Lett.2004,6,4391-4394)的方法,可以將得到的醯胺轉化成噁唑。通過在二氯甲烷中,在約室溫,用氯化金(III)處理炔丙基醯胺,可以合宜地進行該反應,得到式53的本發明化合物。得到相同化合物的備選方法開始於式31的醯胺(carboxamide)。可以將此物質與氯丙酮在甲苯中合併,並且將混合物在約110℃加熱,得到相同的產物。用於此反應的條件可以發現於A.Hassner和B.Fischer Tetrahedron 1989,45,6249-6262中。
在惰性溶劑如醚或四氫呋喃中,在約0℃,由式54的Weinreb醯胺,通過用甲基-鋰或甲基-溴化鎂處理,可以合宜地製備式26的酮。用於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在E.Verner等,J.Med.Chem.2001,44,2753-2771中;在L.B.Schenkel和J.A.Ellman Org.Lett.2003,5,545-548中;和在S.Nahm和S.M.Weinreb Tetrahedron Lett.1981,22,3815-3818中。
可以由式26的酮以三個步驟製備式55的本發明化合物。在適宜的溶劑如烴(例如,庚烷)中,在回流下,在迪安-斯達克榻分水器中除去水的情況下,可以用環己胺處理該酮,得到亞胺。然後,在低溫(例如,-10℃至約0℃),使用二異丙基氨基鋰將所述的亞胺去質子化,並且將得到的陰離子用乙酸乙酯處理,得到粗製的酮-烯胺。在溶劑如水或甲醇中,酮-烯胺與羥基胺反應,得到需要的異噁唑。用於這樣的反應的條件可以發現於文獻中,例如在W.H.Bunnelle等,Synthesis 1997,439-442中。
可以由式27的羧酸以三個步驟製備式56的本發明化合物。在第一步驟中,如上所述,通過用重氮甲烷處理,可以將該酸轉化成甲基酯。在第二步驟中,在強鹼如氫化鈉存在下,在惰性溶劑如四氫呋喃中,在回流下,可以用乙腈處理該酯,得到醯基乙腈。最後,在鹼如乙酸鈉存在下,在溶劑如醇(例如,乙醇)中,在回流下,可以用羥基胺鹽酸鹽處理此中間體,得到5-氨基-異噁唑。用於這樣的反應的條件可以發現於文獻中,例如在K.W.Burow US 4,322,429中。
可以由式38的脒以兩個步驟製備式57的本發明化合物。首先,在水中,在0-5℃,可以用次溴酸鈉處理該脒,得到N-溴-脒,其隨後可以在回流的乙醇中,用硫氰酸鉀處理,得到5-氨基-1,2,4-噻二唑。用於此反應的條件可以發現於J.Goerdeler等,Chemische Ber.1960,93,397-405中。
可以由其中Ra表示甲基的式32的甲基酯以兩個步驟製備式58的本發明化合物。根據此方法,可以將其中Ra表示甲基的式32化合物溶解於甲酸乙酯中,然後用氫化鈉處理。可以將得到的二羰基化合物溶解於甲醇/水中,用羥基胺鹽酸鹽處理,並且在回流下加熱,得到5(2H)-異噁唑酮。
可以由式30的腈以一個步驟製備式59的本發明化合物。根據此方法,在芳族溶劑(例如,甲苯,苯,二甲苯,硝基苯等)中,在約100℃的溫度,可以用疊氮化鈉和胺鹽(例如,三乙胺鹽酸鹽,二乙胺鹽酸鹽,異丙胺鹽酸鹽等)處理式30化合物,得到四唑產物。適宜於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在K.Koguro等,Synthesis 1998,910-914中;在M.B.Young等,J.Med.Chem.2004,47,2995-3008中;和在A.Zhang等,J.Med.Chem.2004,47,165-174中。該反應也可以在微波輻照下進行(參見,M.Alterman等,J.Org.Chem.2000,65,7984-7989)。備選地,可以使用疊氮化三甲基矽烷代替疊氮化鈉進行該反應。在此情況下,可以在沒有溶劑存在下,但是在催化量的氟化四丁基銨存在下,進行該反應。反應可以合宜地在約85℃的溫度進行。適宜於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在D.Amantini等,J.Org.Chem 2004,69,2896-2898中;在A.B.Pinkerton等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,5329-5332中;和在M.J.Schulz等,Org.Lett.2004,6,3265-3268中。
方案12 合成式24化合物的備選方法示於方案12中。根據此方法,可以醯化式60的甲基-取代的雜環,得到式61的酮。此反應可以使用任何常規的方式進行。例如,可以合宜地用鹼如氨基鈉或氨基鉀或二異丙基氨基鋰處理式60化合物。在使用氨基鈉或氨基鉀時,可以合宜地使用常規方法在氨中製備鹼,然後,可以由醚置換氨作為溶劑。在使用二異丙基氨基鋰作為鹼時,合宜的溶劑是四氫呋喃。一旦形成並且在沒有分離的情況下,由甲基-取代的雜環形成的鹼可以用醯化劑如其中R1表示低級烷基,優選甲基的式ArC(=O)OR1的酯處理,或備選地用式ArC(=O)OC(=O)Ar的酸酐處理。在約室溫和約40℃的溫度進行該反應。用於此反應的適宜條件可以發現於文獻中,例如在D.R.Howton和D.R.V.Golding J.Org.Chem.1950,15,1-7中;在A.Ohsawa等,Chem.Pharm.Bull.1978,26,3633-3640中;在Jahangir等,Can.J.Chem.1990,68,587-591中;和在F.Gellibert等,J.Med.Chem.2004,47,4494-4506中。備選地,在乙醇中,在回流下,可以用苯甲酸乙酯和乙醇鉀處理式60化合物,以得到式61化合物。用於此反應的適宜條件可以發現於文獻中,例如在A.Dornow和K.Bruncken Chem.Ber.1950,83,189-193中。作為另一備選方案,在二甲氧基乙烷中,在回流下,可以用苯甲酸甲酯和氫化鈉處理式60化合物,以得到式61化合物。用於此反應的適宜條件可以發現於文獻中,例如在J.F.Wolfe等,J.Org.Chem.1974,39,2006-2010中。
使用本領域中周知的大量溴化劑之一,可以合宜地將式61的酮轉化成式62的溴-酮。在惰性溶劑如四氫呋喃中,在室溫,可以用過溴化吡啶氫溴酸鹽處理式51化合物。適宜條件的實例可見例如於F.Gellibert等,J.Med.Chem.2004,47,4494-4506中。或者通過用溴處理,並且在催化劑如氫溴酸或氯化鋁任選另外存在下,在惰性溶劑中。在存在氯化鋁時,醚可以是合宜的溶劑;否則乙酸可以是合宜的溶劑。該反應可以合宜地在室溫進行。適宜條件的實例可見例如於K.C.Rupert等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,347-350中;在B.Eister和E.Endres Liebigs Ann.Chem.1970,734,56-69中;在J.M.Smith,Jr.等,J.Am.Chem.Soc.1948,70,3997-4000中。
然後,使用與上面所述的反應類似的反應,可以將式62的溴-酮轉化成式24的本發明化合物。例如,使用與用於製備式16化合物所述的反應類似的反應,可以將式62的溴-酮轉化為式63的噻唑。使用與用於製備式19化合物所述的反應類似的反應,可以將式63的噻唑轉化成式64的溴-噻唑,並且使用與用於由式19的溴-噻唑製備式23化合物所述的反應類似的反應,可以將得到的式64的溴-噻唑轉化成需要的式24的噻唑。備選地,由與用於製備式20化合物所述的反應類似的反應,可以將式63的噻唑轉化成式65的苯胺衍生物,然後,使用與用於由式20的苯胺衍生物製備式23化合物所述的反應類似的反應,可以將式65化合物轉化成式24的噻唑。
可以合宜地由式32的酯通過水解製備式71的羧酸。此反應在本領域中是周知的,並且可以從各種條件中進行選擇以使其進行。例如,在水溶液中,或優選在水和四氫呋喃的混合物中,可以用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鋰處理式32的酯。該反應可以在約0℃和回流溫度之間,合宜地在約室溫進行。
在偶合劑存在下,由式71的羧酸,通過用氨或氨的酸加成鹽如氯化銨處理,可以合宜地製備式72的醯胺,所述的偶合劑中的許多在化學領域,特別是在肽化學領域中是周知的。例如,在適宜的鹼如二異丙基乙胺存在下,在偶合劑如O-(苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下,並且在提高反應速率的物質如1-羥基苯並三唑或1-羥基-7-氮雜苯並三唑任選另外存在下,在惰性溶劑如氯代烴(例如,二氯甲烷)或N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮中,在約0度和約室溫之間的溫度,優選在約室溫,可以用氨或氯化銨處理式71的羧酸。
由式27的羧酸,可以合宜地製備式73的異羥肟酸衍生物,其中Ra表示氫或低級-烷基。在適宜的鹼如二異丙基乙胺存在下,在偶合劑如O-(苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下,並且在提高反應速率的物質如1-羥基苯並三唑或1-羥基-7-氮雜苯並三唑任選另外存在下,在惰性溶劑如氯代烴(例如,二氯甲烷)或N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮中,在約0度和約室溫之間的溫度,優選在約室溫,可以將該羧酸用羥基胺鹽酸鹽處理(以製備式73化合物,其中Ra表示氫)或用低級-烷氧基-胺鹽酸鹽處理(以製備式73化合物,其中Ra表示低級-烷基)。
由式27的羧酸以兩個步驟可以合宜地製備式74的氰基-醯胺衍生物。在第一步驟中,可以將式27的羧酸轉化成活化衍生物如醯氯或酐,或醯基氟。這可以通過如下進行在惰性溶劑如芳族烴(例如,苯)或二氯甲烷存在或不存在下,將式27化合物與通常用於將羧酸轉化成醯氯的試劑如亞硫醯二氯或草醯氯反應。在使用亞硫醯二氯的情況下,可以在約80度的溫度進行該反應。在使用草醯氯的情況下,可以合宜地在約室溫的溫度進行該反應。然後,在鹼如氫氧化鈉存在下,在水溶液中,可以用氨腈處理醯氯(或其它的活性酸衍生物)。適宜於此反應的條件可以發現於文獻中,例如在C.T.Supuran等,J.Enz.Inhib.1999,14,289-306中;和在J.Dannheim等,EP 601416中。
由式23的溴-噻唑,可以合宜地製備式76的三氟乙醇。根據此方法,可以在四氫呋喃中,在室溫,通過將式23的溴-噻唑通過與丁基-鋰的反應而轉化成相應的有機鋰試劑,然後用三氟乙酸乙酯處理,得到三氟甲基酮。然後,在甲醇中,在室溫,通過用硼氫化鈉處理,可以將此酮還原,得到式76的三氟乙醇。對於本領域技術人員而言,顯而易見的是,存在可以用來進行該酮的還原的備選試劑,包括但不限於氫化鋁鋰和Red-Al。適宜於此轉變的條件可以發現於文獻中,例如在A.Gossauer等,J.Am.Chem.Soc.2004,126,1772-1780中。備選地,在惰性溶劑如N,N-二甲基甲醯胺中,在約室溫,由式39的噻唑-甲醛(carboxaldehyde),通過用三氟甲基化試劑如三甲基(三氟甲基)矽烷處理,可以合宜地製備式76的三氟乙醇。適宜於此反應的條件可以發現於G.K.Surya Prakash等,J.Am.Chem.Soc.1989,111,393中。
苯並咪唑類似物的單取代異構體的製備 在此方法中,可以根據方案14合成通用結構88和89的酯化合物。在此方法中,可以通過重結晶或通過色譜方式如採用超臨界流體色譜,分離2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-R2-噻唑-5-羧酸乙酯或其它酯和2-(6-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-R2-噻唑-5-羧酸乙酯或其它酯的異構體混合物。將得到物-分開的異構體用去甲基化試劑如三溴化硼處理,然後接著用烷基化劑Ra-X處理,其中X是離去基團。可以皂化酯衍生物,以得到酸,所述的酸還可以如上所述進一步衍生為例如醯胺。
方案14 苯並咪唑類似物的5-,6-二-取代異構體的製備的描述 在此方法中,可以根據方案15合成通用結構95的酯化合物。在此方法中,可以用去甲基化試劑如三溴化硼處理,然後接著用新戊醯氯或類似的新戊醯試劑處理,以進行新戊酸酯92的形成。然後,可以將化合物92用烷基化劑Ra-X處理,其中X是離去基團,從而產生化合物93。然後,可以將化合物93用酯裂開條件,如用乙醇鈉在乙醇中處理,產生化合物94。然後,可以將化合物94在烷基化條件下處理,以引入Rb並且得到化合物95。可以皂化酯衍生物,以得到酸,所述的酸還可以如上所述進一步衍生為例如醯胺。
方案15 下面的實施例用來更具體地舉例說明本發明。但是,它們不以任何方式限制其範圍。
實驗流程和實施例 生物化學特性分析材料和方法 由Sf9昆蟲細胞純化全長的活性GST-Plk1,並且在大腸桿菌中純化全長GST-p53。抗磷酸p53抗體購自Cell Signaling Technology。銪共軛抗兔抗體購自PerkinElmer Life and Analytical Sciences。APC-共軛抗-GST抗體購自Prozyme。
向2微升在DMSO中的化合物(0.6nM-4mM)或用於對照孔的普通DMSO中,加入38微升的20mM HEPES pH 7,50mM NaCl,10mMMgCl2,0.5mM TCEP,0.1mM原釩酸鈉,0.1mg/ml BSA,和0.05%TritonX-100(激酶分析緩衝液)。將8微升的化合物溶液加入到384-孔黑色微量滴定板中,接著加入6微升在激酶分析緩衝液中的GST-p53(17ug/ml)和ATP(333uM)。然後,加入6微升在激酶分析緩衝液中的GST-Plk1(3ug/ml),並且將溶液在37℃溫育35分鐘。加入6微升含有43mM EDTA的溶液,以使反應停止,和在20mM HEPES pH7,50mM NaCl,和0.5mg/ml BSA(抗體結合緩衝液)中1600稀釋的抗磷酸-p53抗體,並且將溶液在37℃溫育30分鐘。然後,加入6微升在抗體結合緩衝液中含有9nM銪共軛抗兔抗體和120nM APC共軛抗-GST抗體的溶液,並且將混合物在室溫溫育1.5小時。在Envision讀數器(PerkinElmer Life and AnalyticalSciences)上讀出HTRF信號。
生物化學分析的結果 實施例 結構 系統名稱IC50 #(μM)
化學合成流程 下列實施例舉例說明用於合成本發明化合物和製劑的優選方法。此外,可能存在其它合成這些分子的路線。
試劑購自Aldrich,Sigma,Maybridge,Advanced ChemTech,和Lancaster或如下所指出的其它供應商,並且在沒有進一步純化下使用。
示例化合物的純度由分析HPLC確定,其中化合物的純度如由在214nm的UV吸收判斷不超過85%,該化合物由製備HPLC純化。下面給出用於分析和製備HPLC的條件。
分析HPLC 用Waters 600 LC泵和Supelco Discovery C18柱(5μm,50mm x 4.6mm)進行分析HPLC。將移動相A(在水中的0.1%甲酸)和B(在乙腈中的0.1%甲酸)以5%B在5分鐘後升至98%B的梯度使用,在2mL/分鐘的流量下保持4分鐘。光電二極體陣列(PDA)檢測採用Waters 996 PhotodiodeArray Detector,範圍210-400nm UV,並且ELS檢測採用PolymerLaboratories PL-ELS 1000(氮氣流量1.3L/分鐘。霧化器溫度80℃,蒸發溫度110℃)。質譜儀是以電噴霧電離模式運行的Micromass ZQ。
製備HPLC 除非另外具體指明,化合物由HPLC方法A純化。
方法A 要求純化的樣品用Waters質量引導純化系統純化,該系統利用Waters600LC泵,Waters Xterra C18柱(5μm,19mm x 50mm)和Micromass ZQ質譜儀,以陽離子電噴霧電離模式運行。將移動相A(在水中的0.1%甲酸)和B(在乙腈中的0.1%甲酸)以5%B在7分鐘內升至30%B的梯度使用,在20mL/分鐘的流量下保持1分鐘。其中甲酸被三氟乙酸代替的梯度也可以使用;還可以採用沒有使用酸改性劑的梯度。
方法B 還使用Gilson 215液相處理器,Gilson 819注射模塊,Gilson 322泵和具有的YMC-Pack ODS-A AA-12S11-L530WT SH-36605-10P 75 x 30I.D.S-10μm,12mm柱的Gilson UV/VIS-155檢測器系統進行純化。使用的移動相是乙腈和純水。
中間體的製備 為實施例1、2和隨後實施例製備的中間體 2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
在80mL的乙腈中,在回流下攪拌,由2-氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(15.21g,61.25mmol.)(Lancaster)與1.1當量的CuCl2和1.1.eq.的亞硝酸叔丁酯反應20min,製備2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(12,71g,收率78%)。此時,除去乙腈,並且將剩餘物用~100mL的乙酸乙酯稀釋,用30mL的3N鹽酸水溶液洗滌,接著用水洗滌。用MgSO4乾燥乙酸乙酯層,過濾,然後真空濃縮。粗製產物由用在己烷中的5至30%EtOAc洗脫的ISCO矽膠快速柱純化,以78%的收率得到產物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)7.77(m,2H);7.41(m,3H);4.26(q,J=Hz,2H);1.23(t,J=Hz,3H)。MS M/z 268(M+1) 為實施例1、2和隨後實施例製備的中間體 2-(5,6-二甲氧基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
於<5℃,將5,6-二甲氧基苯並咪唑(470mg,2.64mmol)加入到NaH(60%,在礦物油中,112mg,2.8mmol)在NMP(5ml)中的懸浮液中。將混合物攪拌20min,然後在2-3min內加入2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(589mg,2.2mmol)在NMP(1.5ml)中的溶液。將混合物於RT攪拌2.5hrs。加入水(15ml),並且攪拌20min。通過過濾收集固體,提供產物2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(753mg。收率84%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)8.44(s,1H);7.87-7.90(m,2H);7.72(2,1H);7.44-7.49(m,3H);7.30(s,1H);4.32(q,J=Hz,2H);3.98(s,3H);3.97(s,3H);1.33(t,J=Hz,3H)。MS M/z 410(M+1)。
為實施例2製備的中間體 2-(苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
將2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(134mg,0.5mmol),苯並咪唑(Aldrich)(73.8mg,0.625mmol)和LiN(TMS)2(1N四氫呋喃溶液,0.63ml)在四氫呋喃(2ml)中的混合物在微波爐中,於120℃加熱30min。加入水(3ml),並且將混合物過濾,用水和乙酸乙酯洗滌,在空氣流中乾燥,得到2-(苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(108mg,61%)。將水溶液濃縮,以除去四氫呋喃,然後用乙酸乙酯萃取,以回收另外量的產物(100mg,75%純)。1H-NMR(CDCl3)8.84(s,1H);8.16(d,1H);7.81-7.90(m,3H);7.39-7.58(m,5H);4.37(q,2H);1.27(t,3H)。MS M/z 350(M+1)。
用於製備可以用於合成本發明化合物的取代的苯並咪唑的通用方法可以發現於J Med.Chem.2000,43,4084-4097;Synthetic Comm.1998,28,4137-4142;J.Med.Chem.1987,30,2216-2221;和J.Org.Chem.1985,50,2205-2210中。
用於苯並咪唑的通用程序 二氨基苯是可商購的,或者在甲醇或乙酸乙酯中,在大氣壓的氫氣下,在室溫,通過用5%碳載鈀的催化氫化,由鄰-二硝基苯或鄰-硝基-苯胺製備。監測反應完成,這通常需要幾個小時至過夜反應。在完成後,將反應混合物過濾並且通過硅藻土洗滌。將濾液真空濃縮,得到鄰-二氨基苯。然後,在甲酸中,將鄰-二氨基苯在回流下攪拌1-2hrs。在真空除去甲酸後,將剩餘物用水稀釋,並且用15% NaOH中和至大約pH=8。並且固體過濾,用水洗滌,且在空氣中乾燥。
5,6-二甲氧基-1H-苯並咪唑
根據上面用於苯並咪唑的通用程序,由4,5-二甲氧基-1,2-二硝基苯(5.68g,24.9mmol)製備5,6-二甲氧基-1H-苯並咪唑(2.57g,14.9mmol,收率60%)。1H-NMR(CDCl3)10.41(s,1H);7.95(s,1H);7.06(s,2H);3.90(s,6H)。MS M/z 179(M+1)。
5,6-二氯-1H-苯並咪唑
根據上面用於苯並咪唑的通用程序,由1,2-二氨基-4,5-二氯苯(5.73g,0.324mol)製備5,6-二氯-1H-苯並咪唑(6.06g,0.324mol,收率100%)。1H-NMR(DMSO-D6)8.30(s,1H);7.83(s,2H)。MS M/z 188.(M+1)。
5-甲氧基-1H-苯並咪唑
根據上面用於苯並咪唑的通用程序,由1,2-二氨基-4-甲氧基苯二鹽酸鹽(11.2g,53,3mmol)製備5-甲氧基-1H-苯並咪唑(7.5g,50.4mmol,收率95%)。1H-NMR(DMSO-D6)8.14(s,1H);7.46(d,1H);7.08(s,1H);6.82(d,1H);3.79(s,3H)。MSM/z 149.(M+1)。
3H-咪唑並[4,5-f]喹啉
根據上面用於苯並咪唑的通用程序,由喹啉-5,6-二胺製備3H-咪唑並[4,5-f]喹啉。1H-NMR(CDCl3)8.87-9.30(m,2H);8.19(s,1H);7.94(s,2H);7.50(q,1H)。MS M/z 170(M+1)。
4-羥基-1H-苯並咪唑
根據上面用於苯並咪唑的通用程序,由2,3-二硝基苯酚製備4-羥基-1H-苯並咪唑。MS M/z 135(M+1)。
6-氯-5-甲基-1H-苯並咪唑
根據上面用於苯並咪唑的通用程序,由5-氯-4-甲基-2-硝基苯胺製備6-氯-5-甲基-1H-苯並咪唑。1H-NMR(CDCl3)8.23(s,1H);7.64(s,1H0;7.56(s,1H);4.40(s,3H)。MS M/z 167(M+1)。
1H-苯並咪唑-4-羧酸甲酯
根據上面用於苯並咪唑的通用程序,由2-氨基-3-硝基苯甲酸甲基酯製備1H-苯並咪唑-4-羧酸甲酯。M/z 177(M+1)。
1,8-二氫-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘
通過硝化可商購的4,5-二氫-1,3-苯並二氧雜環己烯-6-胺,接著用上面用於苯並咪唑的通用程序中所述的反應條件處理,製備1,8-二氫-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘。
用於由2-苯並咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酯形成醯胺的通用程序 在密封管中,將在胺的醇或水溶液中的2-(苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯於85-130℃加熱2-5hrs。通過向混合物中加入水而將產物沉澱出,並且在空氣中乾燥,或如果反應物中含有大量的副產物,則由製備HPLC純化。
用於實施例26的中間體及相關的類似物的製備 2,4-二溴-噻唑-5-甲醛
向2,4-噻唑烷二酮(工業級,90%;19.1g,147mmol)和POBr3(210g,734mmol)在0℃的混合物中,滴加二甲基甲醯胺(12.5ml,161.5mmol)。將得到的固體加熱至105℃ 8hrs。通過冷卻固化深色油狀物。加入大量的冰,以猝滅過量的POBr3。將沉澱物過濾,並且將濾液用3 x 200mlCH2Cl2萃取。將合併的有機物用50ml飽和NaHCO3和100ml鹽水洗滌,用MgSO4乾燥,並且真空濃縮,提供褐色固體。將粗製物由用0至5%乙酸乙酯/己烷的快速色譜純化,提供2,4-二溴-噻唑-5-甲醛(14.8g,37%),為黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)9.89(s,1H)。
2,4-二溴-噻唑-5-羧酸
將固體高錳酸鉀(2.19g,13.85mmol)滴加到,4-二溴-噻唑-5-甲醛(2.5g,9.23mmol)在水(20ml)中的熱懸浮液中。反應的進展由HPLC監測。加入更多的高錳酸鉀,直到所有的醛被消耗掉。在深色懸浮液在熱的同時過濾。將濾液冷卻,並且用濃鹽酸酸化至pH=2至3。將得到的沉澱物濾出,提供白色固體,為需要的產物。將濾液凍幹,並且加入甲醇以溶解餘下的酸產物。將懸浮液過濾,並且將濾液真空濃縮。將兩批合併,得到2,4-二溴-噻唑-5-羧酸1.8g(68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H)。
2,4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯
將2,4-二溴-噻唑-5-羧酸(1.7g,5.92mmol)在甲醇(20ml)中的溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N』-乙基碳二亞胺(920mg,5.92mmol)處理。將混合物於環境溫度攪拌過夜。蒸發溶劑,並且加入水(30ml)。然後將混合物用3 x 30mL的EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌,用MgSO4乾燥,並且真空濃縮。將粗製物由快速色譜(0至5% EtOAc/己烷)純化,提供2,4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯(1.4g,78%),為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.91(s,3H)。
4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯
於0℃,向5,6-二甲氧基-1H-苯並咪唑(1.0g,5.65mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液中,加入NaH(60%分散液;339mg,8.475mmol)。在氣體逸出停止後,加入2,4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯(1.7g,5.65mmol)。將得到的溶液於環境溫度攪拌1hr。加入50ml水。將懸浮液攪拌10min,並且過濾,提供4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(1.6g,73%),為淡褐色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.96(s,3H),3.98(s,3H),4.03(s,3H),7.32(s,1H),7.58(s,1H),8.39(s,1H)。
實施例 實施例1 2-(5,6-二甲氧基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
將2-(5,6-二甲氧基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(180mg,0.44mmol)懸浮在THF(4ml),NaOH(15%,1.5ml)和水(2ml)中,並且將混合物於40-50℃攪拌3hrs。在除去THF後,將剩餘物用乙酸乙酯(2x 2mL)萃取。然後,將水層用3N HCl中和至pH=3。將固體通過過濾收集,並且用水洗滌,在空氣流中乾燥,得到2-(5,6-二甲氧基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸(147mg,0.38mmol,88%)。1H-NMR(DMSO-D6)8.74(s,1H);7.80(s,1H);7.57-7.63(m,2H);7.40-7.56(m,3H);7.38(s,1H);3.83(d,6H)。MS M/z 382(M+1)。
實施例2 2-(苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
將2-(苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯以類似於實施例1的方式水解,製備2-(苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MS M/z 322(M+1)。
實施例3 2-苯並咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺
如上面在通用醯胺形成程序中所述,由2-苯並咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(75mg,0.21mmol)和氫氧化銨製備2-苯並咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺。採用三氟乙酸的製備HPLC,9.1mg,13%收率。MS M/z321(M+1)。
實施例4 2-(5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似於用於實施例1的方式,由5-甲基苯並咪唑(Aldrich)和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.90(d,1H);8.18-8.24(m,2H);8.12(d,1/2H);8.00(s,1/2H);7.69(d,1/2H);7.60(s,1/2H);7.31-7.43(m,3H);7.18-7.26(m,1H);2.46(d,3H)。MS M/z 336(M+1)。
實施例5 2-(5,6-二甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似於用於實施例1所述的方式,由5,6-二甲基苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5,6-二甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.82(s,1H);7.98(s,1H);7.82-7.92(m,2H);7.58(s,1H);7.42-7.52(m,3H);2.39(s,3H);2.38(s,3H)。MS M/z 350(M+1)。
實施例6 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺
如上面在通用醯胺形成程序中所述,由2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(80mg,0.20mmol)和在乙醇中的氨(29molar)製備2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺。產物由製備HPCL分離7.7mg,36%收率。1H-NMR(DMSO-D6)8.78(s,1H);7.80-7.90(m,4H);7.789s,1H);7.40-7.55(m,3H);7.38(s,1H);3.84(s,3H);3.83(s,3H)。MS M/z 381(M+1)。
實施例7 2-(4-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(7-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似於用於實施例1所述的方式,由4-羥基-苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(4-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(7-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.84(s,1H);7.86-7.92(m,2H);7.66(d,1H);7.42-7.52(m,3H);7.27(t,1H);6.80(d,1H)。MS M/z 338(M+1)。
實施例8 1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯並咪唑-4-羧酸和3-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-3H-苯並咪唑-4-羧酸
類似於用於實施例1所述的方式,由5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯並咪唑-4-羧酸和3-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-3H-苯並咪唑-4-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)9.20(d,1H);8.84(s,1/2H);8.32(dd,1-1/2H);8.60(dd,1H);7.82-7.92(m,2H);7.48-7.55(m,3H)。MS M/z 366(M+1)。
實施例9 2-(8H-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(8H-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似於用於實施例1所述的方式,由8H-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(8H-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(8H-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z 380(M+1)。
實施例10 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基醯胺
如上面在通用醯胺形成程序中所述,由2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(48.8mg,0.12mmol)和在甲醇中的二甲基胺(2molar)製備2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基醯胺。產物由製備HPLC分離15mg,30%.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(s,1H);7.84(s,1H);7.73-7.79(m,2H);7.44-7.59(m,3H);7.40(s,1H);3.91(s,3H,NCH3),3.86(s,3H);3.01(s,3H);2.74(s,3H)。MS M/z 409(M+1)。
實施例11 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基醯胺
如上面在通用醯胺形成程序中所述,由2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(30mg,0.07mmol)和在甲醇中的乙胺(2molar)製備2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基醯胺。產物由製備HPLC分離16mg,56%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(s,1H);8.53(t,1H);7.88-7.69(m,3H);7.55-7.44(m,3H);7.40(s,1H);3.88(s,3H);3.85(s,3H);3.25(q,2H);1.08(t,3H)。MS M/z 409(M+1)。
實施例12 2-氯-4-苯基-噻唑-5-腈
將2-氯-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(1g,3.74mmol)在四氫呋喃(10ml)和NaOH(15%,4.8ml)中的混合物於室溫攪拌2hr。在除去四氫呋喃後,將水層用鹽酸水溶液(3N)中和至~pH=3。將固體過濾,並且用水洗滌,在空氣中乾燥,得到2-氯-4-苯基-噻唑-5-羧酸(0.83g)。然後,將該酸溶解於乙腈中,並且加入EDC(0.62g,4mmol)。將混合物在氨氣球下攪拌2hrs。除去乙腈,將剩餘物用乙酸乙酯稀釋,並且用水洗滌。用MgSO4乾燥乙酸乙酯溶液。在除去MgSO4和溶劑後,將剩餘物用四氫呋喃(10ml)稀釋,接著加入三乙胺(0.5ml)。將混合物在冰中冷卻,並且滴加三氟乙酸酐(0.85ml)。在加入之後,將反應混合物於RT攪拌過夜。然後,用乙酸乙酯稀釋混合物,並且用飽和碳酸氫鈉洗滌,用MgSO4乾燥。在除去硫酸鎂和溶劑之後,將剩餘物由Isco(在己烷中的0-20%梯度乙酸乙酯)純化,得到產物(287.9mg,總的收率35%)。1H-NMR(CDCl3)8.07-8.13(m,2H);7.47-7.53(m,3H);4.11(q,1H);1.22(t,3H)。MS M/z 221(M+1) 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈
由5,6-二甲氧基苯並咪唑(76mg,0.43mmol)和如實施例1中所述的2-氯-4-苯基-噻唑-5-腈(63mg,0.28mmol),製備2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈(48.8mg,收率47%)。MS M/z 363(M+1) 5,6-二甲氧基-1-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-1H-苯並咪唑
將2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈(261mg,0.72mmol),疊氮化鈉(220mg)和氯化銨(250mg)在N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中的混合物於110℃攪拌1hr。加入水,並且將混合物用二氯甲烷萃取。在除去溶劑後,將剩餘物由HPLC純化,得到產物(138.1mg,收率47%)。1H-NMR(DMSO-D6)8.78(s,1H);8.21-8.29(m,2H);7.86(s,1H);7.36-7.50(m,3H);3.90(s,3H);3.88(s,3H)。MS M/z 406(M+1)。
實施例13 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸環丙基醯胺
如上面在通用醯胺形成程序中所述,由2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(24mg,0.06mmol)和在甲醇中的環丙胺(4molar)製備2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸環丙基醯胺。產物由製備HPLC分離10mg,40%。1H-NMR(DMSO-D6)8.8(s,1H);8.54(t,1H);7.80-7.87(m,2H),7.41-7.55(m,3H);7.38(s,1H);3.90(s,3H);3.86(s,3H);3.25(q,2H);1.08(t,3H)。MS M/z 421(M+1)。
實施例14 2-(5-氯苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似於對於實施例1所述的方式,由5-氯苯並咪唑(Aldrich)和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5-氯苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MSM/z356(M+1)。
實施例15 2-(5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似於對於實施例1所述的方式,由5-甲氧基-苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.88(d,1H);8.17(d,1/2H);7.80(s,1/2H);7.82-7.92(m,2H);7.71(d,1H);7.41-7.54(m,3H);7.00-7.13(m,1H);3.82(s,3H)。MS M/z 351(M+1)。
實施例16 2-(5-氯-6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似於對於實施例1所述的方式,由5-氯-6-甲基苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5-氯-6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MSM/z 370(M+1)。
實施例17 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(22.8mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(17.6mg,43%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm13.63(br.s.,1H);8.83(s,1H);7.83(s,1H);7.49-7.54(m,2H);7.40(s,1H);7.41(t,1H);7.06(ddd,1H);3.86(s,3H);3.85(s,3H);3.82(s,3H)。MSm/z 412(M+1)。
實施例18 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(27.3mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26.4mg,60%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.45(br.s.,1H);8.83(s,1H);7.86(s,1H);7.66(d,1H);7.60(dd,1H);7.40(s,1H);7.08(d,1H);3.87(s,3H);3.85(s,3H);3.84(s,3H);3.82(s,3H)。MS m/z 442(M+1)。
實施例19 4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(26.2mg,0.15mmol)得到4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.2mg,19%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm13.79(br.s.,1H);8.84(s,1H,);8.22(dd,1H);8.01(ddd,1H);7.81(s,1H);7.57(t,1H);7.39(s,1H);3.87(s,3H);3.85(s,3H)。MS m/z 434(M+1)。
實施例20 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-氟苯基硼酸(21mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸(7.8mg,20%),為白色固體。MS 400m/z(M+1)。
實施例21 4-(2-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和2-氯苯基硼酸(23.5mg,0.15mmol)得到4-(2-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(19.2mg,46%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.63(br.s.,1H);8.82(s,1H);7.73(s,1H);7.59-7.65(m,2H);7.51(td,1H);7.46(d,1H);7.39(s,1H);3.85(s,3H);3.81(s,3H)。MS m/z 416(M+1)。
實施例22 4-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3,4-亞甲二氧基苯硼酸(24.9mg,0.15mmol)得到4-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(10.5mg,25%),為白色固體。MSm/z 426(M+1)。
實施例23 4-(3,4-二氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3,4-二氯苯基硼酸(28.6mg,0.15mmol)得到4-(3,4-二氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(15.9mg,35%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm13.81(br.s.,1H);8.85(s,1H);8.25(d,1H);7.97(dd,1H);7.81(s,1H);7.79(d,1H);7.39(s,1H);3.85(s,3H);3.87(s,3H)。MS m/z 450(M+1)。
實施例24 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-異丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-異丙基苯基硼酸(24.6mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-異丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸(18.6mg,44%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm13.61(br.s.,1H);8.83(s,1H);7.88(s,1H);7.83(t,1H);7.74(dt,1H);7.39(s,1H);7.40(t,1H);7.36(dt,1H);3.86(s,3H);3.85(s,3H);2.93-3.03(m,1H);1.26(d,6H)。MSm/z 424(M+1)。
實施例25 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和噻吩-3-硼酸(19.2mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸(30.1mg,78%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.74(br.s.,1H);8.84(s,1H);8.55(dd,1H);7.91(dd,1H);7.86(s,1H);7.66(dd,1H);7.40(s,1H);3.891(s,3H);3.85(s,3H)=。MS m/z 388(M+1)。
實施例26 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-對甲苯基-噻唑-5-羧酸
向4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol),4-甲基苯基硼酸(20.4mg,0.15mmol)在乙二醇二甲醚(1ml)中的溶液中,加入Na2CO3(2M,100μL,0.2mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(4mg,0.005mmol)。將混合物加熱至100℃ 3hrs。蒸發溶劑,並且加入2ml水。然後將其用2 x 3ml EtOAc萃取。將合併的有機物真空濃縮。向此粗製物中,加入THF(0.5ml),水(0.5ml),甲醇(0.2ml)和NaOH(20mg,0.05mmol)。將混合物加熱至60℃ 3hrs。蒸發溶劑,並且粗製物由製備-HPLC純化,提供2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-對甲苯基-噻唑-5-羧酸(21.1mg,53%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.57(br.s.,1H);8.82(s,1H);7.83(m,3H);7.39(s,1H);7.31(d,2H);3.86(s,3H);3.85(s,3H),2.39(s,3H)。MS m/z396(M+1)。
實施例27 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-鄰甲苯基-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和2-甲基苯基硼酸(20.4mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-鄰甲苯基-噻唑-5-羧酸(22.5mg,57%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.43(br.s.,1H);8.82(s,1H);7.68(s,1H);7.41(d,1H);7.40(s,1H);7.31-7.39(m,2H);7.27(td,1H);3.85(s,3H);3.81(s,3H);2.29(s,3H)。MS m/z 396(M+1)。
實施例28 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(22.8mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(20.3mg,49%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm13.53(br.s.,1H);8.82(s,1H);7.94(d,1H);7.83(s,1H);7.39(s,1H);7.05(d,1H);3.87(s,3H);3.85(s,3H);3.84(s,3H)。MSm/z 412(M+1)。
實施例29 4-(2,3-二氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和2,3-二氟苯基硼酸(23.7mg,0.15mmol)得到4-(2,3-二氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(16.239%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.81(br.s.,1H);8.83(s,1H);7.74(s,1H);7.52-7.64(m,2H);7.40(s,1H);7.33-7.39(m,1H);3.85(s,3H);3.83(s,3H)。MS m/z 418(M+1)。
實施例30 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯酚(33.0mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸(3.5mg,9%),為白色固體。MS m/z398(M+1)。
實施例31 4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-氯苯基硼酸(23.5mg,0.15mmol)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.6mg,21%),為白色固體。MS m/z 416(M+1)。
實施例32 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和1-萘硼酸(25.8mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸(15.9mg,37%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.41(br.s.,1H);8.85(s,1H);8.01-8.09(m,2H);7.92(dd,1H);7.72(dd,1H);7.69(s,1H);7.50-7.65(m,3H);7.40(s,1H);3.84(s,3H);3.68(s,3H)。MSm/z 432(M+1)。
實施例33 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和吡啶-3-硼酸(18.4mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸(2.6mg,7%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.68(br.s.,1H);9.07(d,1H);8.85(s,1H);8.66(dd,1H);8.31(dt,1H);7.81(s,1H);7.55(ddd,1H);7.40(s,1H);3.86(s,3H);3.85(s,3H)。MS m/z383(M+1)。
實施例34 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-羥基苯基硼酸(20.7mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸(2.4mg,6%),為白色固體。MS m/z 398(M+1)。
實施例35 2-(5-氯-6-氟-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-氟-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似於對於實施例1所述的方式,由5-氯-6-氟苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5-氯-6-氟-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-氟-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z374(M+1)。
實施例36 4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸醯胺
將氫化鈉(60%,638mg,15.93mmol)在無水二甲基甲醯胺(30ml)中的懸浮液冷卻到0℃(冰浴)。將5,6-二甲氧基苯並咪唑(1.42g,7.96mmol)以一份加入,並且將混合物於0℃攪拌15min。於0℃,滴加2,4-二氯-噻唑-5-羧酸甲酯(1.69g,7.96mmol)在無水二甲基甲醯胺(10ml)中的溶液,並且繼續攪拌15min。將反應於0℃、用1N鹽酸水溶液(30ml)猝滅。通過過濾收集得到的沉澱物,用水洗滌,並且在真空爐中乾燥,得到需要的產物,為米色固體(2.64g,94%收率)。LC-MS m/e 340.0(M+H+)
於120℃,在微波合成器中,將4-氯-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(1.00g,2.83mmol)在DME(15ml)/2M Na2CO3(4.94ml,9.9mmol)中的溶液用3-氯苯基硼酸(660mg,4.24mmol)和Pd[PPh3]4(320mg,0.285mmol)處理20min。於rt,將反應用水猝滅,並且將沉澱物通過抽濾收集,用水洗滌,並且在真空爐中乾燥。將粗製物吸收在二氧化矽上,並且由用30-100%乙酸乙酯/己烷梯度的矽膠柱純化30min,提供產物,為米色固體(850mg,70%收率)。LC-MS m/e 430.0(M+H+)
於rt,將4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(850mg,1.98mmol)在THF/水(50ml/25ml)中的懸浮液用LiOH.H2O(830mg,19.8mmol)處理2.25hr。將反應混合物用1N鹽酸水溶液猝滅,並且在冰浴中冷卻。通過抽濾收集沉澱物,用水和乙醚洗滌,然後在真空下,於rt乾燥,提供需要的產物,為米色固體(718mg,87%收率)。LC-MS m/e 416.0(M+H+)。
於rt,將HBTU(228mg,0.60mol)以2份在90min內加入到4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(30mg,0.07mmol),碳酸氫銨(30mg,0.35mmol)和三乙胺(0.10ml,0.70mmol)在NMP(1ml)中的溶液中。於rt,將反應用水猝滅,並且通過抽濾收集沉澱物。將粗製產物吸收在二氧化矽上,並且由用100%乙酸乙酯的矽膠柱純化,提供產物,為白色固體(25mg,84%收率)。LC-MSm/e 415.0(M+H+) 實施例37 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基醯胺
向2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸(30mg,0.075mmol)在二甲基甲醯胺(1ml)中的溶液中,加入二乙基異丙胺(15.6μL,0.09mmol)和HATU(28.5mg,0.075mmol)。將混合物在環境溫度攪拌5min。加入苯胺(6.8μL,0.075mmol)。將混合物攪拌1hr。加入乙酸乙酯(5ml)。將混合物用水(2 x 3ml),鹽水洗滌,用硫酸鎂乾燥,並且真空濃縮。將粗製物用快速色譜(0至2%甲醇二氯甲烷)純化,提供2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基醯胺(30mg,86.4%),為黃色固體。MSm/z 457(M+1)。
實施例38 2-(5,6-二羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯
於RT,將三氟化硼二甲硫醚(4.1ml,39mmol)以多份在5hrs.內加入到2-(5,6-二甲氧基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(2.04g,4.99mmol)在二氯甲烷的懸浮液中。將混合物攪拌另外40mins。加入冰水。除去二氯甲烷,將剩餘物過濾,將固體用水和少量甲醇洗滌,然後在空氣中乾燥,得到產物(1.72g,收率90%)。1H-NMR(DMSO-D6)8.72(s,1H);8.78-8.88(m,2H);7.64(s,1H);7.42-7.51(m,3H);7.08(s,1H);4.22(q,2H),1.22(t,3H)。MS M/z 382(M+1) 實施例39 2-(5,6-二羥基苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似於對於實施例1所述的方式,通過在鹼性含水條件下用LiOH在室溫的水解,由5,6-羥基苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5,6-二羥基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)9.47(s,1H);9.07(s,1H);8.67(s,1H);7.84-7.80(m,2H);7,63(s,1H);7.50-7.41(m,3H);7.06(s,1H)。MS M/z 354(M+1)。
實施例40 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-乙烯基苯基硼酸(22mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26mg,64%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(s,1H);8.04(t,1H);7.85(s,1H);7.83(dt,1H);7.59(dt,1H);7.48(t,1H);7.40(s,1H);6.83(dd,1H);5.92(dd,1H);5.33(dd,1H);3.86(s,3H);3.85(s,3H)。MS 408m/z(M+1)。
實施例41 4-(3,5-二氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3,5-二氯苯基硼酸(27mg,0.15mmol)得到4-(3,5-二氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(23mg,51%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(s,1H);8.15(s,2H);7.83(s,1H);7.73(s,1H);7.39(s,1H);3.89(s,3H);3.85(s,3H)。MS 450m/z(M+1)。
實施例42 4-(3-溴-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-溴苯基硼酸(30mg,0.15mmol)得到4-(3-溴-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(4.0mg,9%),為白色固體。MS 460m/z(M+1)。
實施例43 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(28.5mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26.1mg,58%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.90(br.s.1H);8.82(s,1H);8.37-8.47(m,2H);7.87(s,1H);7.82(d,1H);7.72(t,1H);7.39(s,1H);3.87(s,3H);3.85(s,3H)。MS 450m/z(M+1)。
實施例45 4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸(33.7mg,0.15mmol)得到4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(7.7mg,16%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.91(br.s.,1H);8.85(s,1H);8.48(d,1H);8.31(dd,1H);7.89(d,1H);7.84(s,1H);7.39(s,1H);3.86(s,3H),3.85(s,3H)。MS 484m/z(M+1)。
實施例46 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸(26.2mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸(5.1mg,12%),為白色固體。MS 435m/z(M+1)。
實施例47 4-(3,4-二氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3,4-二氟苯基硼酸(23.7mg,0.15mmol)得到4-(3,4-二氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.7mg,21%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm8.81(s,1H);8.22-8.32(m,1H);7.88-8.00(m,1H);7.80(s,1H);7.55(dt,1H);7.39(s,1H);3.88(s,3H),3.85(s,3H)。MS 418 m/z(M+1)。
實施例48 2-[5,6-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸
將2-(5,6-二羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(118.8mg,0.31mmol,用於實施例39的中間體),溴乙基甲基醚(0.1ml)和碳酸鉀(200mg)在N-甲基吡咯烷酮(2ml)中的混合物於RT攪拌過夜,並且於80℃攪拌4hr。加入水,和將混合物用乙酸乙酯萃取。在除去溶劑後,將剩餘物用甲醇(3ml)稀釋,並且加入氫氧化鈉溶液(1N,1.5ml)。將混合物於RT攪拌105min。除去甲醇,將水層中和至pH3。將沉澱物收集並且由製備HPLC純化,得到需要的產物(24.6mg,收率17%)。1H-NMR(DMSO-D6)8.71(s,1H);8.20-8.27(m,2H);7.83(s,1H);7.24-7.41(m,3H);4.17-4.22(m,4H);3.66-3.75(m,4H);3.33(s,6H)。MS M/z 470(M+1)。
實施例49 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-羥甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-羥甲基苯基硼酸(22.9mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-羥甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸(0.8mg,2.0%),為白色固體。MS 412m/z(M+1)。
實施例50 4-(2,3-二氫-苯並[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和1,4-苯並二噁烷-6-硼酸(27mg,0.15mmol)得到4-(2,3-二氫-苯並[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(9.5mg,22%),為白色固體。MS 440m/z(M+1)。
實施例51 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和4-乙烯基硼酸(22.2mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸(15.2mg,37%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.69(br.s.,1H);8.82(s,1H);7.95(d,2H);7.84(s,1H);7.60(d,2H);7.39(s,1H);6.82(dd,1H);5.97(dd,1H);5.37(dd,1H);3.86(s,3H);3.86(s,3H)。MS 408m/z(M+1)。
實施例52 2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲醯基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)和3-二甲基氨基甲醯基苯基硼酸(29mg,0.15mmol)得到2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲醯基-苯基)-噻唑-5-羧酸(1.8mg,4%),為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(s,1H);7.84(s,1H);7.73-7.79(m,2H);7.44-7.59(m,3H);7.40(s,1H);3.91(s,3H,NCH3),3.86(s,3H);3.01(s,3H);2.74(s,3H)。MS 453m/z(M+1)。
實施例53 噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}
向4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg,0.1mmol)和噻吩-2-羧酸肼(14.2mg,0.1mmol,Aldrich)在N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中的溶液中,加入HATU(38mg,0.1mmol)和二異丙基乙胺(26μl,0.15mmol)。將混合物於環境溫度攪拌過夜。真空中減少溶劑,並且加入水(3ml)。在聲波處理後,將粗製物過濾,並且直接送去用製備-HPLC進行純化,提供噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}(37.9mg,70.2%),為白色固體。MS m/z 540(M+1)。
實施例54 4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{嘧啶-4-基}醯胺
以如對於實施例53所述的類似方式,4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg,0.1mmol)和4-氨基嘧啶(9.5mg,0.1mmol,Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{嘧啶-4-基}醯胺(34.3mg,69.7%),為白色固體。MS m/z 493(M+1)。
實施例55 4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺
以如對於實施例53所述的類似方式,4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg,0.1mmol)和3-茴香胺(12.3mg,0.1mmol,Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺(45.1mg,86.6%),為白色固體。MS m/z 521(M+1)。
實施例56 4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{噻唑-2-基}醯胺
以如對於實施例53所述的類似方式,4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg,0.1mmol)和2-氨基噻唑(10.0mg,0.1mmol,Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{噻唑-2-基}醯胺(39.6mg,79.5%),為白色固體。MS m/z 498(M+1)。
實施例57 4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1,2,4]三唑-4-基}醯胺
以如對於實施例53所述的類似方式,4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg,0.1mmol)和4-氨基-1,2,4-三唑(8.4mg,0.1mmol,Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1,2,4]三唑-4-基}醯胺(2.4mg,5.0%),為白色固體。MS m/z 482(M+1)。
實施例58 3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}
以如對於實施例53所述的類似方式,4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg,0.1mmol)和間甲苯甲酸肼(15.0mg,0.1mmol,Lancaster)得到3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}(2.1mg,3.8%),為白色固體。MS m/z 548(M+1)。
實施例59 5-甲氧基-6-甲基-1H-苯並咪唑
由5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚,根據上面用於苯並咪唑的通用程序,製備5-甲氧基-6-甲基-1H-苯並咪唑。MS M/z 163(M+1)。
2-(5-甲氧基-6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲氧基-5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似於對於實施例1所述的方式,由5-甲氧基-6-甲基-1H-苯並咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應開始,製備2-(5-甲氧基-6-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲氧基-5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MS M/z 366(M+1)。
實施例60 4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-醯胺
以如對於實施例53所述的類似方式,4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg,0.1mmol)和胞嘧啶(11.1mg,0.1mmol,Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-醯胺(5.6mg,11.0%),為白色固體。MS m/z 509(M+1)。
實施例61 2-(7-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
通過在用水和乙腈洗脫的HPLC上分離實施例7的混合產物,製備2-(7-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z 338(M+1)。
實施例62 2-(5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
通過用下列條件,在超臨界流體色譜上分離實施例15的混合產物,製備2-(5-甲基苯並咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸100巴,30℃,2.0mL/min洗脫的12mm AD柱,採用在超臨界流體CO2中的40% MeOH。MS M/z 352(M+1)。
實施例63 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸
使用對於實施例48所述的程序,由2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯,製備2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸(13.6mg)。MS M/z 396(M+1)。
實施例64 4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對於實施例26所述的類似方式,4-溴-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(120mg,0.3mmol)和2-氯吡啶-2-硼酸(71mg,0.45mmol)得到4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(58mg,46.4%),為白色固體。MS 417m/z(M+1)。
實施例65 2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯
以用於實施例38的相同程序,由2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(2.53g,6.67mmol)和三氟硼酸二甲硫醚(1.5ml,14mmol),製備2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(1.91g,5.2mmol 70%純)。
權利要求
1.式(1)化合物
其中
n是0至2的整數;
每個Q2獨立地選自羥基,低級烷氧基,低級烷基,羧基,滷素,-O(CH2)mO(CH2)mCH3,-O(CH2)mOH,-O(CH2)mNR8R9,其中R8和R9各自獨立地選自氫和低級烷基,和-O(CH2)m-雜環基,並且其中每個m獨立地為2至4的整數;
或者n為2,並且Q2基團在苯並咪唑環上的5和6或6和7位且與它們連接的碳原子一起形成4至6元雜環,所述的雜環含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫中的原子;
R1是選自下列中的成員-CH2C(O)R4,-CH(OH)CF3,-C(O)R5和雜環基,其中R4選自羥基和-NH2,並且R5選自羥基和-NR6R7,其中R6和R7獨立地選自氫,羥基,氰基,低級烷基,低級環烷基,任選取代的雜環基,任選取代的芳基,和-NH-C(O)-任選取代的芳基;並且
R2是任選被一個或多個取代基取代的芳基,所述的取代基獨立地選自滷素,低級烷氧基,低級烷基,羥基,低級鏈烯基,滷代-低級烷基,羥基-低級烷基,和-C(O)NR8R9,其中R8和R9各自獨立地選自氫和低級烷基,其中所述任選取代基中的兩個可以與它們連接的原子一起形成4至6元雜環,所述的雜環含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫中的原子;及其藥用鹽。
2.權利要求1所述的化合物,其中R2是任選取代的芳基。
3.權利要求2所述的化合物,其中R1是-C(O)R5。
4.權利要求3所述的化合物,其中R5是-OH。
5.權利要求1所述的化合物,其中R2是任選取代的雜芳基。
6.權利要求5所述的化合物,其中R1是C(O)R5,並且R5是-OH。
7.權利要求4所述的化合物,其中R2是任選取代的苯基。
8.權利要求7所述的化合物,其中R2是被選自羥基和滷素中的至少一個成員取代的苯基。
9.權利要求8所述的化合物,其中R2是被滷素取代的苯基。
10.權利要求9所述的化合物,其中R2是在3位被滷素取代的苯基。
11.權利要求3所述的化合物,其中R5是-NR6R7。
12.權利要求11所述的化合物,其中R6和R7獨立地選自氫,低級烷基,和任選取代的芳基。
13.權利要求1所述的化合物,其中n是1或2,並且Q2獨立地選自滷素,低級烷氧基,低級烷氧基-低級亞烷基氧基,和低級烷基。
14.權利要求2所述的化合物,其中R1是雜環基。
15.權利要求14所述的化合物,其中所述雜環基包含氮原子。
16.權利要求1所述的化合物,其中R1是-C(O)OH;n是2;和Q2是甲氧基。
17.權利要求4的化合物,其選自
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-苯並咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5-甲基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(4-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯並咪唑-4-羧酸;
2-(8H-5,7-二氧雜-1,3-二氮雜-環戊二烯並[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5-氯-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-氯-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5-氯-6-甲基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-氯-5-甲基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
4-(2-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
4-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
4-(3,4-二氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-異丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-對甲苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-鄰甲苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
4-(2,3-二氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5-氯-6-氟-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-氯-5-氟-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
4-(3,5-二氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
4-(3-溴-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
4-(3,4-二氟-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-[5,6-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-羥甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
4-(2,3-二氫-苯並[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲醯基-苯基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5-甲氧基-6-甲基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-甲氧基-5-甲基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(7-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5-甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸;
4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸;
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯並咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸;和
2-(5-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-羥基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。
18.權利要求11的化合物,其選自
2-苯並咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸醯胺;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基醯胺;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基醯胺;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸環丙基醯胺;
4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸醯胺;
2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基醯胺;
噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼};
4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(嘧啶-4-基)醯胺;
4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺;
4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(噻唑-2-基)醯胺;
4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1,2,4]三唑-4-基}醯胺;
3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼};和
4-(3-氯-苯基)-2-(5,6-二甲氧基-苯並咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-醯胺。
19.權利要求12的化合物,其是5,6-二甲氧基-1-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-1H-苯並咪唑。
20.一種組合物,其包含權利要求1的化合物和一種或多種選自藥用載體和輔劑的成員。
21.一種用於治療患有響應PLK1活性調節的疾病或症狀的患者的方法,該方法包括對所述患者給藥一定量的權利要求1的化合物,所述的量對於調節所述患者中的PLK1活性的活性是有效的,其中所述的調節改善所述的疾病或症狀。
22.一種用於治療患有響應PLK1活性調節的疾病或症狀的患者的方法,該方法包括對所述患者給藥一定量的權利要求15的化合物,所述的量對於調節所述患者中的PLK1活性的活性是有效的,其中所述的調節改善所述的疾病或症狀。
23.一種製備根據權利要求1的化合物的方法,該方法包括以下步驟
將式(2)化合物
與式(3)化合物反應
其中
X是離去基團,並且其餘取代基具有權利要求1中給出的含義。
24.權利要求23所述的方法,其中X是選自下列中的成員-Cl,-Br,-I,和-O-三氟甲磺酸酯。
25.根據權利要求1的化合物,其用作藥劑,特別是用作用於治療癌症,優選實體瘤的藥劑。
26.根據權利要求1的化合物在製備用於治療癌症,特別是實體瘤的藥劑中的應用。
27.基本上如上所述的新化合物、方法、應用和中間體。
全文摘要
本發明涉及式(1)化合物及其藥用鹽,它們的製備方法及使用它們的方法。
文檔編號C07D417/04GK101415704SQ200780006805
公開日2009年4月22日 申請日期2007年2月19日 優先權日2006年2月27日
發明者約翰·弗雷德裡克·博伊蘭, 蔡建平, 納德爾·佛投赫, 保羅·吉萊斯皮, 羅伯特·阿蘭·小古德諾, 康 樂, 克裡斯託夫·米舒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司