功能基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇及其製備方法和應用的製作方法

2023-10-07 18:34:49

專利名稱:功能基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬高分子材料技術領域：
，具體涉及一種活性功能基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇及其製備方法和在藥物製備中的應用。
背景技術：
目前，抗腫瘤藥物的種類繁多，就其分子量大小來分，一般可分為兩大類一類分子量較低，通常在1000以下，絕大多數為常用的化學合成藥物和一些天然藥物，如氮芥，順鉑，5-氟尿嘧啶，紫杉醇等都屬此列；另一類則分子量較大，絕大多數由基因工程生產的蛋白質和多肽藥物則屬於第二類。但是無論小分子藥物還是大分子藥物，都存在著毒性大，溶解性差，半衰期短等缺點。對蛋白質和多肽藥物來說，還存在一個免疫性的問題。
將具有生物相容性的聚合物連結藥物是解決問題的一個途徑。Caliceti，T.等在J.Bioactive Compatible Polym.10103-120(1995)報導了用聚乙烯基吡咯烷酮修飾超氧化物歧化酶的反應；Uren，J.R.等在Cancer Res.39，1927-1933(1981)則報導了多聚DL-丙氨酸對L-天冬醯胺酶的修飾反應。文獻和專利中報導最多的則是用各種活化的聚乙二醇(PEG)對各種藥物進行的修飾反應。如Nandini，K在Eur.Pat.87304703.9，Mike.A在PCT/US98/00683等描述了腫瘤壞死因子(TNF)和PEG的反應；Gilbert，C.W.等在美國專利US5951974，US5981709以及US6042822報導了PEG對幹擾素-α的修飾反應。類似的反應如白介素-2(Rrakash，R.K.，US6251866)和PEG；粒細胞巨噬細胞集落因子(GM-CSF)和PEG(Knusli，C等，Br.J.Haematl，82(4)，654-663(1992)；Malik，E等，Exp.Hemaol，20(8)，1028-1035(1992))；生長激素和PEG等，在眾多文獻和專利中都可以找到。
在PEG的修飾反應中，用的最多的活性基團由琥珀醯亞胺的酯基，醛基，三氟磺酸酯基，對硝基苯碳酸酯基以及苯並三唑碳酸酯基等。而常用的PEG有線型的和兩臂分叉型兩種，其分子量在2,000～60,000之間，其中的一端被烷基化(Monfardini，C.et al.BioconjugateChem.662-69(1995))。
眾所周知，藥物高分子化後的性能和所用高分子材料的結構、分子量、分子量分布以及高分子的構型有關。同一結構，不同分子量的高分子在修飾藥物後，會產生不同的性質；同一結構，相同分子量，但構型不同的高分子在修飾藥物後，也會產生很大的差異。以往在對蛋白質或者其它藥物進行聚乙二醇化時存在的幾個問題使得所製備的聚乙二醇/蛋白質或者藥物的結合物的優點難以實現。其一是與蛋白偶合的多臂聚乙二醇活性官能團位於臂的連接處，這樣與蛋白偶合的空間位阻較大，不利於反應進行。其二由於偶合反應缺乏選擇性，蛋白質的活性部位很有可能被反應，從而失去生物活性。其三是對於有多個反應點的蛋白質而言，要很好的控制反應的部位一般來說比較困難，這使得結合物的質量很難控制。

發明內容本發明的目的是提供一種活性功能基團在長鏈末端的多臂PEG及其製備方法和在藥物中的應用。和相同分子量的線型和兩臂PEG比較，該類型多臂PEG的靜態粘度小，流體力學體積大，能對蛋白質藥物能產生更為有效的生理作用。和活性功能基團在臂連接處的多臂樹杈型PEG比較，它的活性端基在長鏈的末端，空間位阻較小，更利於與藥物分子的偶合反應。
本發明提出的活性功能基團在長鏈末端的多臂PEG，是由三官能團小分子化合物經化學反應將PEG結合在一起而獲得。該功能化的多臂PEG記為(R-PEG)z-X-PEG-F，其中R為10個碳以下的直鏈烷烴，異丙基或苄基；Z代表臂數，為1-8的整數；X為連結點，即三官能團小分子化合物；PEG為聚乙二醇，F表示活性功能基團，例如為端基官能團等；PEG與三官能團小分子化合物以共價鍵連接，連接基團選自醯胺基、亞醯胺基、氨基甲酸酯、酯基、環氧基、羧基、羥基、巰基或碳水化合物，或其中幾個組合之一種；所用的三官能團小分子化合物的結構式為下列A、B、C、D、E和F之一種 這裡，n為1～9的整數，m為0～6的整數；例如，當其中三官能團小分子化合物X為H2N(CH2)nCH(NH2)CO2H(n為1-9的整數)，連接基團為醯胺基或者氨基甲酸酯時，為活性端基在長鏈末端的八臂聚乙二醇((R-PEG)8-X-PEG-F)，其結構式如下
這裡，R為10個碳以下的直鏈烷烴，異丙基或苄基，優先選擇甲基；N為1～9的整數；K為0～6的整數；S，t，o，p為10～2,000的整數；W為O、S或者NH之一；F為下列功能基團之一H，OH，NH2，
其他臂數的樹杈型活性PEG具有與上述(R-PEG)8-X-PEG-F類似的結構，具體結構將根據具體臂數而有所不同。例如，在七臂PEG的結構中，將會有一個單鏈PEG取代八臂PEG結構中的一個二臂結構，而在六臂PEG的結構中，則含有六個單鏈PEG，依此類推。其中，每臂PEG的分子量為400～80,000。
上述多臂聚乙二醇的製備方法如下先由單鏈聚乙二醇與三官能團小分子化合物反應，然後再由兩端都帶有活性基團的PEG反應，即得到活性基團在長鏈末端的多臂聚二乙醇。
本發明中，所述三官能小分子化合物(X)的活性基團為羧基和兩個氨基，或者為羧基和兩個羧基。具體可以為前述結構式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)之一種。
本發明中，每臂PEG的分子量為400-80000。通過控制反應，在製備單臂或雙臂的活性PEG的基礎上，分別製備活性基團在長鏈末端的3臂、4臂、5臂、6臂、7臂或8臂的聚乙二醇。
二臂樹杈型PEG的合成方法在本領域中已有描述，例如，Yamsuki等，Agric.Bio.Chem.1998，52，2185-2196；Monfardini等，Bioconjugate Chem。1995，6，62-69。在本發明中，這些文獻均被引入作為參考。
活性端基在長鏈末端的多臂PEG的製備方法類似，當X為賴氨酸(Lysine)，W為NH，n為4，k為0，F為NH2時，可按下列反應路線來製備活性端基NH2在PEG末端的三臂樹杈型PEG((R-PEG)3-Lys-PEG-NH2)，其中所用到的單臂和雙臂的活性PEG可根據上述Monfardini等人的方法來製備。
上述路線中是通過對硝基苯酚酯來活化羧基的，也可以用生成其他活性酯的方法來對羧基進行活化，如琥珀醯亞胺酯。
顯然，依據上面的路線，只需在製備過程中根據需要對反應條件予以適當控制，就可以比較容易地製備出活性端基在長鏈末端的多臂PEG。結合本發明的公開，這一點對於本領域的技術熟練人員來說將是顯而易見的。
本發明提供的活性端基在長鏈末端的多臂PEG可用於藥物的製備。如可廣泛用於小分子藥物、蛋白質和多肽藥物的修飾，即通過長鏈末端的活性功能基團與小分子藥物、多肽或蛋白質藥物結合。這裡小分子藥物如抗腫瘤藥物中的苯丁酸氮芥、順鉑、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、阿黴素或甲氨喋呤；蛋白質藥物如幹擾素、白介素、腫瘤壞死因子、生長因子、集落刺激因子、促紅細胞生成素或超氧化物歧化酶。修飾的具體操作可參照單鏈PEG的方法，這在本領域已有描述。如Greenwald等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，2465；Caliceti等，IL Farmaco，1993，48，919；Zalipsky與Lee，《聚乙二醇化學生物技術與生物醫學應用》，J.M.Harris編，Plenum Press，N.Y.，1992。在此將這些文獻公開，全部引入本文作為參考。使用本發明的高分子材料修飾的藥物，可改進藥物的溶解性、穩定性和免疫原性，以延長藥物的半衰期，提高療效。
實際試驗表明，本發明具有如下優點其一，由於製備的多臂PEG的活性功能基團位於長鏈的末端，增大了與藥物分子上反應基團的碰撞機率，提高了反應效率。其二，由於活性端基在長鏈末端的多臂PEG的流體力學體積大，當它與蛋白質上的某個部位結合後，由於空間位阻的作用，其他部位就很難與另一多臂PEG反應，從而提高了對結合部位的選擇性。其三，通過控制多臂PEG的臂數及分子量可以控制其流體力學體積，使得其難接近蛋白質的活性部位，這樣所得的聚乙二醇/蛋白質結合物可以保持較高的生物活性。其四，由於多臂結構的存在，使得多臂PEG將會比線形PEG或者二臂分叉PEG更為有效地阻止接近蛋白質表面的大分子或者細胞，從而進一步提高結合物在體內循環的時間，減少免疫反應的發生。
具體實施方式本發明在以下的實施例中得到進一步的說明。這些實施例只是為了說明的目的，而不是用來限制本發明的範圍。為了便於說明，在以下的實施例中，R基為甲基，mPEG指單甲氧基PEG，其中表徵方法GPC指凝膠滲透色譜，MALDI為基質輔助雷射解吸/離子化質譜。
實施例一不同臂長的mPEG3-Lys-PEG-NH2的製備(對硝基苯酚酯活化法)將賴氨酸(439mg，3mmol)溶於20mlpH值為8.0～8.3的水中，然後在3小時內向其中分批加入mPEG2-Lys-CO2PhNO2(二臂mPEG對硝基苯酚酯，分子量10000，其中一臂為7000，另一臂為3000，10g，1mmol)，同時用0.2mol/L的NaOH來維持體系的pH值在8.3。在室溫攪拌過夜後，將反應物冷卻到0℃，並用2mol/L的鹽酸將體系的pH值調節到3。現用乙醚從水中提取出雜質，再用氯仿連續提取三次，提取液濃縮後滴加入無水乙醚中，得到白色沉澱，所得沉澱經乙醇兩次重結晶後，得到mPEG2單取代的賴氨酸(mPEG2-mono-Lysine)。產物經氨基滴定，GPC及MALDI表徵，其純度達99％。
向溶有上述產品(9g，0.9mmol)的無水二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(TEA)直至pH值達到8。mPEG-Lys-CO2PhNO2(單臂mPEG對硝基苯酚酯，分子量5000，5.025g，1.05mmol)在三小時之內分批加入反應液中，同時用TEA維持體系的pH值在8左右。反應物回流72小時後，被室溫冷卻，濃縮後，過濾，用乙醚沉澱，然後用少量乙醇重結晶。過量的mPEGCO2PhNO2在PH為9～10的Na2CO3緩衝溶液中攪拌過夜後被水解，溶液被冷至0℃，並用2mol/L的鹽酸體系的pH值調節到3。然後通過乙醚提取溶液中的對硝基苯酚。再用氯仿連續提取三次，提取液經乾燥濃縮後用無水乙醚沉澱，然後用無水乙醇重結晶。所得產物用QAESephadexA50柱(5×80cm，淋洗液pH＝8.9的硼砂緩衝液)進一步純化，得到mPEG3-Lys-CO2H，其末端官能團為羧基。產物經羧基滴定，GPC及MALDI表徵，純度達99％。
在0℃，向溶有上述mPEG3-Lys-CO2H(三臂mPEG羧酸衍生物9g，0.6mmol)的無水二氯甲烷(20mL)中加入對硝基苯酚(0.167g，1.2mmol)和DCC(0.48g，1.2mmol)，室溫攪拌過夜後，過濾，濾液經濃縮後用無水乙醚沉澱，再經乙酸乙酯重結晶，得到羧端基被對硝基苯酚酯活化的三臂PEG(mPEG3-Lys-CO2PhNO2)。產物經水解後，於鹼性條件下測定對硝基苯酚負離子的紫外吸收，表明活性酯含量達98％以上。將兩端為NH2基團的PEG(分子量2,000，5g，2.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，用三乙胺調節pH值為8。向該溶液中分批加入mPEG3-Lys-CO2PhNO2(7.55g，0.5mmol)，兩小時內加入完畢，同時用TEA維持體系的pH值在8左右。反應物回流72小時後，室溫冷卻，濃縮後，過濾，用乙醚沉澱，然後用少量乙醇重結晶。所得產物用QAESephadexA50柱(5×80cm，淋洗液pH＝8.9的硼砂緩衝液)進一步純化，得到mPEG3-Lys-PEG-NH2。產物經氨基滴定，GPC及MALDI表徵，純度達99％。
實施例2不同臂長的mPEG3-Lys-PEG-NH2的製備(N-羥基琥珀醯亞胺酯活化法)將上述實施例1中的對硝基苯酚改為等量的N-羥基琥珀醯亞胺即可。
實施例3不同臂長的mPEG4-Lys-PEG-NH2的製備(對硝基苯酚酯活化法)向溶有實施例1中所述產品mPEG2-mono-Lysine(分子量10000，9g，0.9mmol)的無水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(TEA)直至PH值達到8時。mPEG2CO2PhNO2(分子量10000，其中一臂為6000，另一臂為4000，10.5g，1.05mmol)在三個小時內分批加入反應液中，同時用TEA維持體系的PH值在8左右。反應物回流72小時後，被冷卻到室溫，濃縮後，過濾，用乙醚沉澱，然後用少量乙醇重結晶。過量的mPEG2-CO2PhNO2在pH值9-10的緩衝溶液中攪拌過夜後被水解，溶液被冷至0℃，並用2mol/L的鹽酸體系的pH值調節到3。然後通過乙醚提取溶液中的對硝基苯酚。再用氯仿連續提取三次，提取液經乾燥濃縮後用無水乙醚沉澱，然後用無水乙醇重結晶。所得產物用QAESephadexA50柱(5×80cm，淋洗液PH＝8.9的硼砂緩衝液)分離後，得到很純的mPEG4-Lys-CO2H，其末端官能團為羧基。產物經羧基滴定，GPC及MALDI表徵，純度為98.5％。
在0℃，向溶有上述mPEG4-Lys-CO2H(12g，0.6mmol)的無水二氯甲烷(25mL)中加入對硝基苯酚(0.167g，1.2mmol)和DCC(0.48g，1.2mmol)，室溫下攪拌過夜後，過濾，濾液經濃縮後用無水乙醚沉澱，再經乙酸乙酯重結晶，得到羧端基被對硝基苯酚酯活化的四臂PEG(mPEG4-Lys-CO2PhNO2)，純度98％。將兩端為NH2基團的PEG(分子量2,000，5g，2.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，用三乙胺調節pH值為8。向該溶液中分批加入mPEG4-Lys-CO2PhNO2(10.05g，0.5mmol)，兩小時內加入完畢，同時用TEA維持體系的pH值在8左右。反應物回流72小時後，室溫冷卻，濃縮後，過濾，用乙醚沉澱，然後用少量乙醇重結晶。所得產物用QAESephadexA50柱(5×80cm，淋洗液pH＝8.9的硼砂緩衝液)進一步純化，得到mPEG4-Lys-PEG-NH2。產物經氨基滴定，GPC及MALDI表徵，純度達99％。
實施例4不同臂長的mPEG4-Lys-PEG-NH2的製備(N-羥基琥珀醯亞胺酯活化法)將上述實施例3中的對硝基苯酚改為等量的N-羥基琥珀醯亞胺即可。
實施例5相同臂長mPEG4-Lys-PEG-NH2的製備將賴氨酸鹽酸鹽(365mg，2mmol)溶於100mLPH值在8的硼砂緩衝溶液中，然後向其中加入mPEG2-Lys-CO2Su(二臂mPEG琥珀醯亞胺酯，分子量20,000，每臂分子量均為10,000，80g，4mmol)，同時用0.2mol/L的NaOH來維持體系的pH值在8。在室溫攪拌24小時後，將反應無用去離子水稀釋到400mL，用草酸調節濾液的pH值到3，然後用二氯甲烷連續提取三次，提取液濃縮後滴加到無水乙醚中，得白色沉澱，所得沉澱經乙醇兩次重結晶後，得到mPEG4-Lys-CO2H的粗產物。粗產物經DEAE Sephadex FF柱分離後，得純的mPEG4-Lys-CO2H，產率為92％。產物結構經核磁共振，GPC及MALDI質譜證實。
將上述的mPEG4-Lys-CO2H(24g，0.6mmol)溶於溶於無水二氯甲烷(20mL)中，冷卻至0℃，向其中加入N-羥基琥珀醯亞胺(0.138g，1.2mmol)和DCC(0.48g，1.2mmol)，室溫攪拌過夜後，過濾，濾液經濃縮後用無水乙醚沉澱，再經乙酸乙酯重結晶，得純的產物mPEG4-Lys-CO2Su。產物中活性酯含量經紫外光譜法測定，為96％。
將兩端為NH2基團的PEG(分子量2,000，5g，2.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，用三乙胺調節pH值為8。向該溶液中分批加入mPEG4-Lys-CO2Su(20g，0.5mmol)，兩小時內加入完畢，同時用TEA維持體系的pH值在8左右。反應物回流72小時後，室溫冷卻，濃縮後，過濾，用乙醚沉澱，然後用少量乙醇重結晶。所得產物用QAESephadexA50柱(5×80cm，淋洗液pH＝8.9的硼砂緩衝液)進一步純化，得到mPEG4-Lys-PEG-NH2。產物經氨基滴定，GPC及MALDI表徵，純度達99％。
實施例6相同臂長mPEG8-Lys-PEG-NH2的製備參照實施例5的方法，以mPEG4CO2Su為原料，製得mPEG8CO2Su，再與兩端為氨基的PEG反應，得到相同臂長的mPEG8-Lys-PEG-NH2，總產率為85％。
在以下實施例中，若原料採用不等臂的多臂功能PEG，則產物為不等臂的；若原料採用等臂的多臂功能PEG，則產物為等臂的。
實施例7mPEG5-Lys-PEG-NH2的製備參照實施例1的方法，先後以mPEG3-Lys-CO2PhNO2和mPEG2-Lys-CO2PhNO2為原料，可製得mPEG5-Lys-CO2PhNO2，總產率為90％。參照實施例2的方法，可製得mPEG5-Lys-CO2Su，總產率為91％。再與兩端為氨基的PEG反應，得到相應的mPEG5-Lys-PEG-NH2。
實施例8mPEG6-Lys-PEG-NH2的製備參照實施例1的方法，以mPEG3-Lys-CO2PhNO2為原料，可製得mPEG6-Lys-CO2PhNO2，總產率為89％，或者先後以mPEG2-Lys-CO2PhNO2和mPEG4-Lys-CO2Su為原料，可製得mPEG6-Lys-CO2PhNO2，總產率為92％。參照實施例2的方法，可製得mPEG6-Lys-CO2Su，總產率為88％。再與兩端為氨基的PEG反應，得到相應的mPEG6-Lys-PEG-NH2。
實施例9mPEG7-Lys-PEG-NH2的製備參照實施例1的方法，先後以mPEG3-Lys-CO2PhNO2和mPEG4-Lys-CO2Su為原料，可製得mPEG7-Lys-CO2PhNO2，總產率為86％。參照實施例2的方法，可製得mPEG7-Lys-CO2Su，總產率為87％。再與兩端為氨基的PEG反應，得到相應的mPEG6-Lys-PEG-NH2。
實施例10
mPEG8-Lys-PEG-NH2的製備參照實施例1的方法，先後以mPEG3-Lys-CO2PhNO2和mPEG5-Lys-CO2Su為原料，可製得mPEG8-Lys-CO2PhNO2，總產率為80％。參照實施例2的方法，可製得mPEG8-Lys-CO2Su，總產率為78％。再與兩端為氨基的PEG反應，得到相應的mPEG6-Lys-PEG-NH2。
實施例11用實施例1-10同樣的方法，我們製備了活性基團醛基在長鏈末端的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂聚乙二醇。
實施例12用實施例1-10同樣的方法，我們製備了活性基團羧基在長鏈末端的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂聚乙二醇。
實施例13用實施例1-10同樣的方法，我們製備了活性基團羥基在長鏈末端的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂聚乙二醇。
實施例14用實施例1-10同樣的方法，我們製備了活性基團馬來醯亞胺在長鏈末端的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂聚乙二醇。
權利要求
1.一種活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇，其特徵在於由三官能團小分子化合物經化學反應與PEG結合在一起而形成，記為(R-PEG)z-X-PEG-F，其中，R為10個碳以下的直鏈烷烴，異丙基或苄基；Z代表臂數，為1-8的整數；X為連結點，即三官能團小分子化合物；F表示活動功能基團，PEG為聚乙二醇，PEG與三官能團小分子化合物以共價鍵連接，連接基團選自醯胺基、亞醯胺基、氨基甲酸酯、酯基、環氧基、羧基、羥基、巰基或碳水化合物，或其中幾個組合之一種；所用的三官能團小分子化合物的結構式為下列之一種 這裡，n為1～9的整數，m為0～6的整數。
2.根據權利要求
1所述活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇，其特徵在於當三官能團小分子化合物X為下列結構 其中，n為1～9的整數，連接為醯胺基或氨基甲酸酯時，為八臂樹權型功能化聚乙二醇(R-PEG)8-X-PEG-F，其結構式如下 其中R為10個碳以下的直鏈烷烴，異丙基或苄基；n為1～9的整數；k為1～6整數；s，t，o，p為10～2,000的整數；W為O、S或者NH之一；F為下列功能基團之一
3.一種如權利要求
1所述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇的製備方法，其特徵在於通過單鏈聚乙二醇與三官能團小分子化合物反應，然後再與兩端都帶有活性基團的PEG反應，得到活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇。
4.根據權利要求
3所述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇的製備方法，其特徵在於三官能團小分子化合物的活性基團為羧基和兩個氨基或者羧基和兩個羥基。
5.根據權利要求
3所述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇的製備方法，其特徵在於三官能團小分子化合物為下列結構之一 其中，n為1～9的整數，m為0～6的整數。
6.根據權利要求
3所述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇的製備方法，其特徵在於通過單鏈PEG與三官能團小分子化合物反應，其每臂的分子量為400～80,000，通過控制反應，分別製備活性基團在長鏈末端的3臂，4臂，5臂，6臂，7臂和8臂聚乙二醇。
7.根據權利要求
3所述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇的製備方法，其特徵在於PEG與三官能團小分子化合物連接，連接基團為醯胺基、亞醯胺基、氨基甲酸酯、酯基、環氧基、羧基、羥基、巰基或碳水化合物，或其中幾個組合之一種。
8.如權利要求
1述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇在藥物製備中的應用，其特徵在於其通過長鏈末端的活性功能基團與小分子藥物、多肽和蛋白質藥物結合。
9.根據權利要求
8所述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇的應用，其特徵在於所述小分子藥物為苯丁酸氮芥、順鉑、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、阿黴素或甲氨喋呤。
10.根據權利要求
8所述的活性基團在長鏈末端的多臂聚乙二醇的應用，其特徵在於所述蛋白質藥物為幹擾素、白介素、腫瘤壞死因子、生長因子、集落刺激因子、促紅細胞生成素或超氧化物歧化酶。
專利摘要
本發明屬高分子材料技術領域：
，具體為一種新型的多臂聚乙二醇及其製備方法和應用。該多臂PEG中，一個臂的術端帶有活性功能基團，可廣泛用於小分子藥物、蛋白質和多肽藥物的修飾，用於改進藥物的溶解性、穩定性和免疫原性，以延長藥物的半衰期，提高療效。
文檔編號A61K47/48GK1995094SQ200610147671
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月21日
發明者黃駿廉, 任勇, 徐學偉 申請人:復旦大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan