抗血栓的化合物的製作方法

2023-10-25 17:53:02

專利名稱：抗血栓的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗血栓的化合物、其製備方法和藥物用途。
背景技術：
血栓可使主要臟器發生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發各 種機能障礙。抗血栓藥物由抗凝藥、抗血小板藥和溶栓藥三大類組成，其中抗血小板藥一直 是人們研究的重點。已經上市的具有血小板凝聚抑制作用的四氫噻吩並吡啶衍生物有噻氯匹定 (化學名為5-(2_氯苄基)-4，5，6，7_四氫噻吩並[3，2-c]吡啶)、氯吡格雷(化學名為 ((1幻-(1-(2-氯苯基)-((1-4，5，6，7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶_5)-乙酸甲酯)，普拉格 雷(化學名為2-乙醯氧基-5- ( α -環丙基羰基鄰氟苄基)_4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2_c] 吡啶)在臨床三期顯示出優於氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成為一個良好的抗 血栓藥。

發明內容
本發明人以開發具有良好的血小板凝聚抑制作用的化合物為目的，對四氫噻吩並 吡啶衍生物進行了深入的研究，結果發現式(I )所示的化合物具有良好的血小板凝聚抑 制的作用 其中，禮選自烷基、環烷基、烷氧基或環烷氧基，優選的是(CV4)烷基、(C3_7)環烷基、 ((V4)烷氧基或(c3_7)環烷氧基，更優選的是環丙基或甲氧基；X是滷素，如氟、氯、溴，優選氟或氯原子。本發明所述的式(I )化合物由式(II )化合物或其異構體或鹽與式(III)化合
物反應製得， 其中式(II )化合物、式(III)化合物中的RpX如通式⑴所定義；反應在鹼存在 下進行，所用的鹼選自有機鹼或無機鹼，有機鹼選自但並非限定以下種類乙醇鈉、叔丁醇 鉀、正丁基鋰、氨基鈉等；無機鹼選自但並非限定以下種類氫氧化鈉、鈉氫、氫氧化鉀等， 優選鈉氫。本發明所述的式(I )化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、消旋物、對映異構 體或其混合物可用於製備能預防和治療血栓性疾病的藥物。本發明所述的式(I )化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、消旋物、對映異 構體在作為上述疾病的治療或預防藥物使用時，可以將其與適宜的藥理學上可接受的賦形 劑、稀釋劑等混合，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口給藥或者以注射劑或栓劑 非口服方式給藥。進一步，本發明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(I )化合物、其藥 學上可接受的鹽、消旋物、對映異構體或其混合物和藥學上可接受的載體。該藥物組合物可 用於製備能預防和治療血栓性疾病的藥物。
具體實施例方式優選的實施方式和具體操作參考下面的實施例，但本發明不局限於下列實施例。製備例1環丙基甲酸酐的製備將環丙基甲酸(7. 7g)、三乙胺(9. Ig)溶於乙酸乙酯(IOOml)中，冰水浴冷卻下分 批加入三光氣(4. 5g)，攪拌0.5小時後室溫攪拌2小時。過濾並用乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮 至幹得到油狀物6. 9g，收率99. 5%0實施例12-(環丙基甲醯氧基)-5- ( α -環丙基羰基_2_氟苄基)_4，5，6，7_四氫噻吩並[3， 2-c]吡啶的製備將5_( α-環丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩並[3，2_c] 吡啶(0. 5g)溶於DMF (4ml)，加入環丙基甲酸酐(0. 46g)，冰水浴冷卻下分批加入60%鈉氫 (0. 12g)，室溫攪拌3小時。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氫鉀溶液(30ml)，分液，水層用乙 酸乙酯(20ml)萃取。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mlX3)、水(20ml)洗滌，無水硫 酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮至幹得油狀物0.6g。用矽膠柱層析分離得到標題化合物 0. 38g，白色固體，化合物1。MS (m/z) :426(M+1)；1HNMR (CDCl3) δ :0· 824 1· 204 (m, 8H)，1· 782 1· 846 (m, 1H)，2. 298 2. 320 (m,1H) ,2. 826 2. 956(m，4H) ,3. 556 3. 617 (m，2H)，4. 866 (s，1H)，6. 290 (s，1H)，7. 117 7. 539 (m, 4H)。實施例2( α S) -2-(環丙基甲醯氧基)_5_ ( α -甲氧羰基_2_氯苄基)_4，5，6，7_四氫噻吩 並[3，2-c]吡啶的製備將(αS) - α - (2-氯苯基)-2，3，6，7-四氫-2-氧-噻吩並[3，2-c]吡啶 _5 (4Η)-乙 酸甲酯)(0. 5g)溶於DMF(4ml)，加入環丙基甲酸酐(0. 46g)，冰水浴冷卻下分批加入60%鈉 氫(0. 12g)，室溫攪拌3小時。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氫鉀溶液(30ml)，分液，水層用 乙酸乙酯(20ml)萃取。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mlX3)、水(20ml)洗滌，無水 硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮至幹，所得油狀物。用矽膠柱層析分離得到標題化合物 0. 35g，化合物2。MS (m/z) :406(M+1)；1HNMr(CDCI3) δ 1. 024 1. 200 (m，4Η)，1. 778 1. 829 (m，1H)，2. 799 (s，2H)， 2. 957 (s，2H)，3. 598 3. 809 (m, 5H)，4. 970 (t, 1H)，6. 284 (s, 1H)，7. 266 7. 7337 (m, 4H)。實施例32-(環丙基甲醯氧基)-5-( α -乙基羰基_2_氟苄基)_4，5,6, 7~四氫噻吩並[3， 2-c]吡啶的製備製備方法同實驗例1，不同之處在於將原料由5-(α_環丙基羰基-2-氟苄 基)-2_氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩並[3，2_c]吡啶改為5-( α -乙基基羰基-2-氟苄 基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩並[3，2_c]吡啶。MS(m/z) :412(M+1)。實施例4( α S) -2-(環丙基甲醯氧基)_5_ ( α -環丙基氧羰基_2_氯苄基)_4，5，6，7_四氫 噻吩並[3，2-c]吡啶的製備製備方法同實施例2，不同之處在於將原料由(α S)-α-(2-氯苯基)-2，3，6，7-四 氫-2-氧-噻吩並[3, 2-c]吡啶-5(4H)_乙酸甲酯改為(0幻-0-(2-氯苯基)-2，3，6， 7-四氫-2-氧-噻吩並[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸環丙基酯。MS(m/z) :434(M+1)。試驗例一對ADP (二磷酸腺苷)誘導的犬血小板聚集的抑制作用的評價試驗方法=Beagle犬實驗前禁食12h，但不禁水。早上空腹灌服給藥，分別在給藥 前以及給藥後2、5小時清醒犬的前肢靜脈取血，離心分離富血小板血漿(PRP)和貧血小板 血漿(PPP)，用ADP誘導血小板聚集，進行聚集率測定。樣品配製所有樣品均為膠囊試驗動物健康Beagle犬4隻，年齡9_10個月，體重8-llkg，3數據及統計學處理實驗數據用χ士SD表示，Student t test進行顯著性檢驗。試驗結果見表1、表2。表1 : 口服給藥2h的體內抗血小板聚集作用 *P < 0. 05，**P < 0. 01 vs 空白對照組表2 口服給藥5h的體內抗血小板聚集作用 *P < 0. 05，**P < 0. Ol vs 空白對照組試驗結論口服給藥2小時後，同普拉格雷相比，化合物1具有更好的體內抗血小 板聚集作用；口服給藥5小時後，同普拉格雷相比，化合物2具有更好的體內抗血小板聚集 作用。
權利要求
式(Ⅰ)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋物、對映異構體或其混合物其中，R1選自烷基、環烷基、烷氧基或環烷氧基；X為滷素。F2009101384385C0000011.tif
2.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋物、對映異構體或其混合 物，其特徵在於隊選自(Ch)烷基、(C3_7)環烷基、(CH)烷氧基或(C3_7)環烷氧基；X選自 氟、氯或溴。
3.根據權利要求1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋物、對映異構體或其 混合物，其特徵在於禮為環丙基或甲氧基；X為氟或氯。
4.一種製備如權利要求1所述的式(I )化合物的方法，其特徵在於式(II )化合物 或其異構體或其藥學上可接受的鹽與式(III)化合物在鹼存在下反應得到式(I )化合物 其中，R」X如權利要求1所定義。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於所述鹼選自有機鹼或無機鹼。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於所述有機鹼選自乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基 鋰或氨基鈉；所述無機鹼選自氫氧化鈉、鈉氫或氫氧化鉀，優選為鈉氫。
7.一種藥物組合物，該藥物組合物包含有如權利要求1 3所述的式(I )化合物、其 藥學上可接受的鹽、消旋物、對映異構體或其混合物和藥學上可接受的載體。
8.如權利要求1 3任何一項所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋物、 對映異構體或其混合物在製備預防和治療血栓性疾病的藥物中的用途。
9.如權利要求5所述的藥物組合物在製備預防和治療血栓性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及抗血栓的化合物，特別是式(I)所示化合物或其藥物上可接受的鹽、其製備方法，及其藥物組合物和其在醫藥中的用途，其中R1選自烷基、環烷基、烷氧基或環烷氧基；X是滷素；該類化合物具有血小板凝聚抑制作用。
文檔編號C07D495/04GK101885730SQ200910138438
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月13日 優先權日2009年5月13日
發明者吳雪松, 岑均達 申請人:連雲港恆邦醫藥科技有限公司