一種治療冠心病的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-10-16 23:10:49

專利名稱：一種治療冠心病的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療冠心病的藥物組合物，具體地說，它是由中藥材為原料製備而成的藥物組合物，屬中藥領域。
背景技術：
冠心病是嚴重危害人民健康的常見病、多發病之一。根據我國冠心病流行病學調查表明，近幾十年我國冠心病的發病率呈明顯上升趨勢，而十餘年來，冠心病死亡率增加了1-3倍。在歐美國家更為常見，美國每年約50萬人死於冠心病，佔人口死亡數的1/3～1/2，佔心臟病死亡數的50～75％。心臟病與腫瘤、糖尿病成為三大死亡率高的疾病，而心臟病位於其首。
冠心病屬於中醫學「胸痺」、「心痛」等病的範疇。其病機特點是本虛標實，以氣虛為本，血瘀為標。根據氣血之間的相互關係，氣行則血行，氣虛則血瘀。氣虛無以行血，致使血行不暢，瘀血內停，阻痺心絡，血脈凝滯，不通則痛。目前有應用不同的治則、不同製劑治療冠心病的臨床及實施研究報導，如馮景等，益氣通脈膠囊治療冠心病64例臨床觀察中國民政醫學雜誌，1999.07.05；11(4)224-226報導了益氣通脈膠囊(黃芪、當歸、川芎、三七、全瓜蔞、鬱金、地龍組成)，能改善臨床症狀、提高左心功能、益氣養心活血。嶽金明等，益氣通脈湯治療冠心病心絞痛37例臨床觀察，中國中醫藥信息雜誌，1999.02.15；6(2)50，報導了以益氣活血為治則，採用益氣通脈湯(黃芪、黨參、西當歸、赤芍、桂枝、丹參、紅花、砂仁、生地、五味子、炙甘草)治療冠心病心絞痛，取得較好的療效。基於中醫藥理論，原料的選擇不同，原料用量不同，辨證不同，治法治則均不相同。雖有的方劑名稱與本方相近，但處方組成各不相同。

發明內容
本發明提供了一種治療冠心病的藥物組合物，具體地說，是以中藥材為原料製備而成的藥物組合物，本發明還提供了該藥物組合物的製備方法和用途。
本發明提供了一種治療冠心病的藥物組合物，它是由含有下述重量配比的原料製備而成的藥劑
黃芪4～8份、莪朮3～7份、黃精4～8份、丹參3～7份、川芎3～7份、當歸2～6份、延胡索3～7份、烏藥2～6份。
進一步地，它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑黃芪4～8份、莪朮3～7份、黃精4～8份、丹參3～7份、川芎3～7份、當歸2～6份、延胡索3～7份、烏藥2～6份。
更進一步地，它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑黃芪6份、莪朮5份、黃精6份、丹參5份、川芎5份、當歸4份、延胡索5份、烏藥4份。
本發明藥物組合物是由當歸、川芎、莪朮的揮髮油與黃芪、莪朮、黃精、丹參、川芎、當歸、延胡索、烏藥的水或/和乙醇提取物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。
其中，所述的藥劑是口服液、膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊。
所述的口服液每ml含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.02mg；所述的膠囊劑每粒膠囊含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg；所述的顆粒劑每10g含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.2mg；所述的片劑每片含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg；所述的丸劑每丸含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg；所述的軟膠囊每粒含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg。
本發明還提供了該藥物組合物的製備方法，它包括如下步驟a、稱取各重量配比的原料黃芪4～8份、莪朮3～7份、黃精4～8份、丹參3～7份、川芎3～7份、當歸2～6份、延胡索3～7份、烏藥2～6份；b、取當歸、川芎、莪朮，提取揮髮油；c、取丹參，加入60％～95％乙醇回流提取，得提取物；d、取b步驟提取揮髮油後的藥渣、c步驟提取後的藥渣與黃芪、黃精、延胡索、烏藥混合，加水煎煮提取，得水提取物；e、取b、c、d製備的提取物混合，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成藥學上常用的劑型。
其中，步驟c所述的乙醇是80％乙醇。
本發明還提供了該藥物組合物在製備治療冠心病心膠痛的藥物中的用途。
本發明藥物原料按功能主治分為三組，黃芪、黃精補益正氣，莪朮、丹參、川芎、當歸活血化瘀，延胡索、烏藥溫通止痛。其中，黃芪、莪朮為君，以黃精、丹參、川芎、當歸為臣，以延胡索、烏藥為佐藥。黃芪甘溫，《本經》首載其有「益氣」之功，李杲謂之「益元氣而補三焦」，《別錄》則稱其能「逐五臟間惡血「，莪朮行血、破血、止痛之功卓著，《日華子本草》謂其能「消瘀血」，《醫學啟源》謂其「主心膈痛」，《醫學入門》則載其「治心痺痛，破氣痞」，二藥合用，體現了本發明藥物益氣通脈的要旨，共為方中君藥。黃精甘平，主「補中益氣……安五臟」(《別錄》)，「平補氣血而潤」(《本草從新》)，助黃芪以益氣。丹參苦而微寒，活血祛瘀，清心除煩；川芎辛溫，行血中之氣，化瘀止痛；當歸補血活血，溫通而潤，共助莪朮活血化瘀。以上四味藥物，是方中臣藥。延胡索活血利氣，為止痛之要藥，《本草正義》「延胡，雖為破滯行血之品，然其性尚屬和緩，不甚猛烈，古人必以酒為導引，助其運行，其本性之不同於峻劑，亦可想見。而又兼能行氣，不專於破瘀見長，故能治內外上下氣血不宣之病，通滯散結，主一切肝胃胸腹諸痛，蓋攻破通導中之衝和品也。」烏藥辛溫，順氣開鬱，溫通止痛，能「理七情鬱結，氣血凝停」(《玉楸藥解》)。二藥皆以止痛見長，是為方中佐藥。
本發明藥物原料補益正氣時兼用理氣行氣之品，活血化瘀之中兼寓養血生新之功，在針對主要病因病機的同時，併兼溫通止痛、化瘀止痛、行氣止通以緩解主要症狀，攻補兼施，標本同治，補而無壅滯之弊，通而無傷正之虞，組合有序，故為有制之師。
本發明藥物治療冠心病心絞痛，療效確定，且質量穩定可控，安全，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
具體實施例方式
實施例1 本發明藥物口服液的製備a、稱取原料黃芪300g、莪朮250g、黃精300g、丹參250g、川芎250g、當歸200g、延胡索250g、烏藥200g；b、將以上八味，當歸、川芎、莪朮三味以水蒸汽蒸餾法提取，收集藥材重4倍芳香水，芳香水重蒸餾至250ml，加入藥液總量0.3％吐溫-80增溶，備用，蒸餾後藥液另器收集。丹參以8倍量80％乙醇作溶媒，回流兩次，第一次1.5h，第二次1h，濾過，合併濾液減壓回收乙醇並濃縮至相對密度1.10-1.12(50℃)，以總藥液量0.5％吐溫攪拌增溶，濾過，濾液另置備用。提取芳香水後藥渣與丹參回流提取後藥渣和原料中黃芪等四味藥加入12倍水，煎煮三次，第一次1.5小時，第二次1小時，第三次1小時，合併水提液及上述蒸餾後藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.06-1.08，調含醇量至60％，靜置24小時，取上清液，減壓回收乙醇繼續濃縮至相對密度1.15-1.18(50℃)，加入上述丹參脂溶性提取部位，煮沸，放冷濾過，濾液中加入重蒸餾芳香水，加蒸餾水調至1000ml，用40％NaOH溶液調pH值至7，加0.2％山梨酸，分裝，滅菌，即得。
實施例2 本發明藥物顆粒劑的製備a、稱取原料藥黃芪300g、莪朮250g、黃精300g、丹參250g、川芎250g、當歸200g、延胡索250g、烏藥200g；b、取當歸、川芎、莪朮，採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油；c、取丹參，加入60％乙醇回流提取，得提取物；d、取b步驟提取揮髮油後的藥渣、c步驟提取後的藥渣與黃芪、黃精、延胡索、烏藥混合，加水煎煮提取，得水提取物；e、取b、c、d製備的提取物混合，加入澱粉，制顆粒、整粒、乾燥，裝入1000袋中，即得顆粒劑。
實施例3 本發明藥物片劑的製備a、稱取原料藥黃芪400g、莪朮350g、黃精400g、丹參350g、川芎350g、當歸300g、延胡索350g、烏藥300g；b、取當歸、川芎、莪朮，採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油；c、取丹參，加入60％乙醇回流提取，得提取物；d、取b步驟提取揮髮油後的藥渣、c步驟提取後的藥渣與黃芪、黃精、延胡索、烏藥混合，加水煎煮提取，得水提取物；e、取b、c、d製備的提取物混合，加入澱粉，制顆粒、整粒、乾燥，加入硬脂酸鎂，壓片，製成1000片。
實施例4 本發明藥物片劑的製備a、稱取原料藥黃芪400g、莪朮300g、黃精400g、丹參300g、川芎300g、當歸200g、延胡索300g、烏藥200g；b、取當歸、川芎、莪朮，採用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油；c、取丹參，加入60％乙醇回流提取，得提取物；
d、取b步驟提取揮髮油後的藥渣、c步驟提取後的藥渣與黃芪、黃精、延胡索、烏藥混合，加水煎煮提取，得水提取物；e、取b、c、d製備的提取物混合，加入澱粉，制顆粒、整粒、乾燥，加入硬脂酸鎂，壓片，製成1000片。
實施例5 本發明藥物質量控制方法定性鑑別1、取實施例1製備的口服液40ml，加氯仿振搖提取兩次，每次30ml，合併氯仿提取液，蒸乾，殘渣加乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取丹參酮IIA對照品，加乙醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液5ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以苯醋酸乙酯(體積比19∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
2、取實施例1製備的口服液30ml，加1％NaOH溶液調pH9-10，加氯仿振搖提取兩次，每次30ml，合併氯仿提取液，蒸乾，殘渣加乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索乙素對照品，加乙醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液5ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(體積比為7.5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以改良碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點。
3、取實施例1製備的口服液30ml，加乙醚振搖提取兩次，每次25ml，合併乙醚提取液，蒸乾，殘渣加無水乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取當歸、川芎對照藥材各1g，分別加乙醚15ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液揮幹，殘渣加無水乙醇1ml使溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取上述三種溶液各10ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(體積比9∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的螢光斑點。
含量測定精密量取本品20ml，加水飽和正丁醇提取5次，每次20ml，合併正丁醇提取液，蒸乾，殘渣加1％氫氧化鈉溶液適量使溶解，通過D101型大孔吸附樹脂柱(內徑1.5cm，長10cm)，以1％氫氧化鈉溶液洗脫至洗出液無色，棄去洗脫液，繼用氨試液洗脫至洗出液近無色，棄去洗脫液，用水洗至中性，棄去水液，再用30％乙醇60ml洗脫，棄去洗脫液，蒸乾，殘渣加甲酸溶解並轉移至2ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液6ul，對照品溶液1ul與3ul，分別交叉點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(體積比13∶6∶2)10℃以下放置過夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％硫酸乙醇溶液使薄層板均勻溼潤，晾乾，100℃烘乾至斑點顯色清晰。取出，在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層掃描法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB薄層掃描法)進行打描，波長λs＝510nm，λR＝700nm，測量供試品峰面積分值與對照品峰面積積分值，計算，即得。
本發明藥物口服液每ml含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.020mg。
以下通過藥效學試驗證明本發明的有益效果。
試驗例1本發明藥物對麻醉犬心肌缺血、梗塞面積的影響1、試驗材料(1)試驗藥物本發明藥物口服液，由實施例1製備，每毫升口服液相當生藥2g。
硫氮卓酮片，30mg/片，天津田邊製藥有限公司(2)試驗動物健康成年雜種犬24隻，雌雄兼有，由華西醫科大學實驗動物中心提供。
2、試驗方法試驗共分四組(1)對照組生理鹽水，5.0ml/kg，n＝6。(2)本發明藥物口服液小劑量組5.0g(生藥)/kg，n＝6。(3)本發明藥物口服液大劑量組10.0mg/kg，n＝6。(4)陽性藥物組，硫氮卓酮片，5.0mg/kg，n＝6。於實驗前硫氮卓酮片用生理鹽水配成0.1％的濃度，本發明藥物口服液以原濃度和用生理鹽水稀釋成1g(生藥)/ml分別供高低劑量給藥用。
實驗犬以3％戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈注射麻醉，氣管插管，連接SC-3型電動呼吸機左側第四肋間開胸，以開胸器撐開胸腔，暴露心臟，剪開心包，做心包床，做心包床；分離冠狀動脈左前降枝中段，穿線以備結紮。縫置多點固定式心外膜電極，連接RM-6000型多導生理記錄儀，描記心外膜電圖。結紮冠狀動脈造成實驗性急性心肌缺血模型，扎後15分鐘，進行記錄，作為給藥前對照值。經預先埋置於十二指腸的胃管給試驗藥物或生理鹽水，容量均是5.0mg/kg。於給藥後15、30、60、120、180分鐘記錄30個標測點的心外膜電圖。以ST段升高大於2mv為判斷標準，合併30個標測點的∑-STmv總數為一個數據，計數心肌缺血範圍的ST段升高的總點數N-ST。以給藥前測得值為100％的變化率計，給藥後的變化值％＝給藥後值/給藥前值×100％。
給藥180分鐘記錄完畢，立即取下心臟，以生理鹽水衝洗，稱全心重，去心耳稱心室重。在心臟結紮線以下平行於冠狀溝均勻地將心室橫切成五片，然後置於0.5％硝基四氮唑藍(N-BT)染液中，常溫染色15分鐘。染色後的心臟每片平鋪在搪瓷盤中，蓋上玻板，以記號筆描記每片心肌梗塞區(N-BT染色區)，每片心肌稱重，並用透明硫酸紙描記玻板上梗塞區及非梗塞區。以剪下的紙片稱重法代表心室總面積和梗塞區面積。計算梗塞區佔心室及全心臟重量晨分比。
3、試驗結果(1)對麻醉犬心肌缺血(心外膜電圖標測)的影響對麻醉犬心肌缺血程度(∑-ST)的影響本發明藥物口服液5.0g(生藥)/kg，10.0g(生藥)/kg及陽性藥硫氮卓酮5.0mg/kg對心肌缺血程度(∑-ST)均有明顯的減輕作用。都在給藥後15分鐘顯效，可持續到給藥後180分鐘，與給藥前自身比較與對照組比較均有顯著性差異。
對麻醉犬心肌缺血範圍(N-ST)的影響給生理鹽水後心肌缺血範圍無明顯改變。本發明藥物10.0g(生藥)/kg給藥後60、120、180分鐘則使N-ST明顯減少(p＜0.05)。180分鐘由給藥前的29.50±1.22％個標測點降至24.83±3.13％標測點，下降15.8±9.99％，與給藥前自身比較及與生理鹽水比較具有顯著性差異(p＜0.05)。硫氮卓酮組心肌缺血點亦減少，分別於30，60，180分鐘與生理鹽水組比較p＜0.05。本發明藥物5.0g(生藥)/kg則作用不明顯。
上述結果表明本發明藥物對實驗性急性心肌缺血有明顯的改善作用，可顯著減輕心肌缺血程度(∑-ST)，減少心肌缺血範圍(∑-ST)，大劑量作用強於小劑量。
對麻醉犬急性心肌梗塞範圍(N-BT染色法測定)的影響生理鹽水組梗塞區分別佔心室及全心的13.94±3.92％和11.18±3.30％。而本發明藥物10.0g(生藥)/kg及硫氮桌酮顯著縮小心肌梗塞範圍，與生理鹽水組比較p＜0.05。小劑量本發明藥物有縮小梗塞趨勢但無統計學顯著性。
本發明藥物10.0g(生藥)/kg顯著縮小心肌梗塞範圍作用，與心外膜電圖∑-ST下降結果一致。
4、結論
本發明試驗採用心外膜電圖標測法測定心肌缺血範圍及程度(N-ST及∑-ST)，用定量組織化學(N-BT染色法)測定心肌梗塞範圍。本發明藥物有明顯改善心肌缺血和心肌梗塞範圍。
試驗例2本發明藥物對犬心臟血流動力學及心肌耗氧量的影響1、試驗藥物本發明藥物口服液，由實施例1的方法製備。
硫氮卓酮片天津田邊製藥有限公司，上述藥物以生理鹽水配製。
2、結論(1)對犬動脈血壓及心率的影響生理鹽水、本發明藥物口服液兩個劑量對心率均無明顯影響。本發明藥物兩個劑量組均輕度升高血壓，但沒有統計學顯著性。陽性藥硫氮卓酮有明顯降低血壓及減慢心率作用。
(2)對犬冠脈血流量及冠脈阻力的影響給生理鹽水后冠脈流量略降低，冠脈阻力略升高，但自身前後比較無統計學顯著性差異。本發明藥物兩個劑量給藥後與給藥前比較均有顯著增加冠脈血流量作用，而且給藥5分鐘後即起效，20分鐘達到最高峰。冠脈血流增加持續到120分鐘。本發明藥物口服液兩個劑量都使冠脈阻力降低，尤其是在給藥後15-30分鐘與生理鹽水組比較具有顯著差異(p＜0.01)。硫氮卓酮也顯著增加冠脈血流量和降低冠脈阻力。
(3)對犬心輸出量及總外周阻力的影響生理鹽水對犬心輸出量及總外周阻力未見明顯影響。本發明藥物口服液小劑量(5.0g生藥/kg)給藥後5分、10分鐘顯著增加心輸出量，同時明顯降低全身血管阻力；大劑量(10.0g生藥/kg)於給藥後5、10、15、20、25分鐘顯著增加心輸出量，同時也明顯降低全身血管阻力。硫氮卓酮給藥後也顯著增加心輸出量和降低全身血管阻力。
(4)對犬心搏出量及心搏指數的影響生理鹽水對麻醉犬心搏量及心搏指數無明顯影響。本發明藥物小劑量(5.0g生藥/kg)給藥後5-60分鐘內增加心搏出量和心搏指數，其中以給藥後5、10分鐘有顯著性意義。大劑量(10.0g生藥/kg)給藥後5-120分鐘內均增加心搏出量及心搏指數，心搏出量於給藥後5、10分鐘統計學有顯著性意義(p＜0.01)，而心搏指數，於給藥後5、10、15、20、25分鐘均有統計學顯著性。硫氮卓酮於給藥後5-120分鐘內均顯著增加搏出量及心搏指數。
(5)對犬心臟指數及心肌張力時間指數的影響生理鹽水對犬心臟指數無明顯影響。本發明藥物小劑量(5.0g生藥/kg)給藥後5、10、15分鐘心臟指數顯著增加。大劑量(10.0g生藥/kg)給藥後5、10、15、20、25分鐘均顯著增加心臟指數。硫氮卓酮也顯著增加心臟指數。對心肌張力時間指數，生理鹽水及本發明藥物兩個劑量均無明顯影響。而硫氮卓酮則顯著降低心肌張力時間指數。
(6)對犬左室內壓及左室內壓最大上升速率(dp/dt max)的影響生理鹽水對麻醉犬左心室內壓及左心室內壓最大上升速率均無明顯改變。本發明藥物兩個劑量均使左心室內壓及左心室最大上升速率升高，但都無統計學顯著性差異。陽性藥物硫氮卓酮給藥後60-90分鐘則明顯降低左室內壓，給藥後120分鐘降低左室內壓最大上升速率。
(7)對犬左室作功的影響生理鹽水對麻醉犬左室作功無明顯影響。本發明藥物口服液(5.0g生藥/kg)於給藥後5、10分鐘顯著增加左室作功(p＜0.05)；而10.0g生藥/kg於給藥後5、10、15、20、25分鐘增加左室作功(p＜0.05或p＜0.01)。陽性藥硫氮卓酮於給藥後75、90、120分鐘時則顯著降低左室作功(p＜0.05)。
(8)對犬心肌耗氧量、氧利用率的影響生理鹽水對心肌耗氧量略有下降，但無顯著差異性，而對氧利用率無明顯影響。本發明藥物兩個劑量對上述二個指標均無明顯影響。硫氮卓酮給藥後對心肌耗氧量和氧利用率均明顯降低(p＜0.05或p＜0.01)。
4、結論本發明藥物有明顯抗心肌缺血作用，主要表現在能顯著擴張冠狀動脈，顯著增加冠脈流量，明顯降低冠脈阻力，改善心肌供血。本發明藥物又能顯增加心輸出量，降低全身血管阻力，增加心室作功，升高每搏排出量、心搏指數及心臟指數，升高左室內壓，使心臟泵功能得以加強，改善血管內血液的瘀滯狀態，有益氣通脈的功效，能明顯調整和改善心功能的作用。
試驗例3本發明藥物抗試驗性大鼠心肌缺血試驗1、試驗材料本發明藥物口服液，由實施例1製備；垂體後葉素注射液6U/ml，南京生物化學製藥廠生產。
中藥陽性對照藥特質養心氏片，青島國風藥業股份有限公司生產；西藥陽性對照藥恬爾心(鹽酸地爾硫卓緩釋片)，上海延安製藥廠生產；2、試驗結果(1)垂體後葉素所致大鼠心肌缺血舌下靜脈注射垂體後葉素後，大鼠心電圖ST段升高，T波升高於5分鐘內最顯著，心率減慢，於5分鐘最顯著，以後心率逐漸加快。
(2)本發明藥物口服5.0g/kg、10.0g/kg、15.0g/kg，連續給藥10天，給垂體後葉素後15秒、30秒、1分、3分、5分、7分可劑量依賴性地對抗垂體後葉素引起的ST段升高，p＜0.01～0.001。
(3)上述劑量的本發明藥物口服不能對抗垂體後葉素引起的心率減慢，但可減輕減慢程度。
(4)本發明藥物5.0g/kg、10.0g/kg、15.0g/kg，連續給藥10天，給垂體後葉素後30秒、1分、3分、5分可劑量依賴性地對抗垂本後葉素引起的T波升高，p＜0.05～0.001。
(5)本發明藥物三個劑量組對PR間期、QRS間期、QT間期未見明顯影響。
(6)特質養心氏片2.7g/kg(相當於臨床用量的30倍)連續給藥10天，給垂本後葉素後30秒]1分、5分可對抗垂體後葉素引起的ST段升高，p＜0.01～0.001，但不能對抗垂體後葉素引起的心率減慢；給垂體後葉素後1分鐘可對抗垂體後葉素引起的心率減慢；給垂體後葉素後1分鐘可對抗垂體後葉素引起的T波升高，p＜0.01。對PR間期、QRS間期、QT間期末見明顯影響。
(7)恬爾心30.0mg/kg(相當於臨床用量的30倍)連續給藥10天，給垂體後葉素後30秒、1分、3分、5分、7分可對抗垂體後葉素引起的ST段升高，p＜0.05～0.001；由於恬爾心為強效鈣拮抗劑，可直接減慢心率，故給藥10天後該組心率為371±46次/分，低於其他試驗組，給垂體後葉素後不能對抗垂體後葉素引起的心率減慢。給垂體後葉素後30秒、1分、2分可對抗垂體後葉素引起的T波升高，p＜0.05～0.001。對PR間期、QRS間期、QT間期未見明顯影響。
3、結論本發明藥物口服每日灌胃給藥一次，連續10天，可劑量依賴性地對抗垂體後葉素引起的ST段升高，T波升高，即具有抗急性心肌缺血作用。該作用優於特質養心氏片；而與恬爾心相當。本發明藥物不能對抗垂體後葉素所致的心率減慢，但可減輕垂體後葉素引起心率減慢的程度。本發明藥物對PR間期，QRS間期、QT間期未見明顯影響。
試驗例4本發明藥物急性毒性試驗1、試驗材料本發明藥物口服液，由實施例1製備，每1ml含原生藥2g。濃縮配製為700％藥液備用。
2、試驗方法選取20隻昆明種小鼠，體重18--12g，雌雄各半，灌胃給予700％本發明藥物口服液0.4mI/10g小鼠，一日內給藥兩次(間隔八小時)，觀察並記錄給藥後七天內小鼠反應情況。
3、試驗結果給藥後七天內小鼠無一隻死亡。行為活動正常，未見興奮、痙攣、蜷縮、呼吸困難等表現，小鼠攝食正常，大便為黑褐色，未見稀軟大便及會陰汙穢。被毛清潔光澤，皮膚未見皮疹。眼、鼻、口腔無異常分泌物。七天內小鼠體重增加2.53±0.55g。處死小鼠進行剖檢，主要臟器未見肉眼可見的病損改變。
一日內總給藥量為560g/kg，相當於臨床用量的560倍。
4、結論本發明藥物口服液按上述劑量灌胃給予後，小鼠未出現急性毒性反應，說明本發明藥物使用較安全。
試驗例5本發明藥物口服液大鼠的長期毒性試驗1、試驗材料本發明藥物口服液，由實施例1製備。每1ml含生藥量2g，濃度為200％；稀釋/濃縮，配製成150％、300％、600％本發明藥物口服液(每1ml含生藥量分別為1.5g、3g、6g)備用。
2、試驗方法經檢疫後，選用健康合格SD大鼠80隻，隨機分成空白對照組(N＝20)、低劑量組(N＝20)、中劑量組(N＝20)、高劑量組(N＝20)。按組分別灌胃蒸餾水10ml/kg·d-1、150％本發明藥物口服液10ml/kg·d-1、300％本發明藥物口服液10ml/kg·d-1，600％本發明藥物口服液10ml/kg·d-1，連續給藥12周。逐日觀察記錄一般狀態，每周稱體重一次，末次給藥24小時後，每組隨機取14隻大鼠(雌雄各半)，股靜脈採血。日本CC一180型電子血球記數儀作紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白細胞(WBC)檢查，光鏡下作白細胞分類(N、L)計數檢查。日本MIRACLE ALE919型全自動血液生化分析儀作丙氨酸氨基轉換酶(ALT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(T-BIL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)的測定。處死動物，進行系統解剖，剖取心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺，稱取重量，汁算臟器係數；並取以上臟器各一塊立即投入10％甲醛液內固定，石臘包埋，切片，HE染色，光學顯微鏡下觀察。每組餘下動物，停藥，繼續觀察2周，作一般狀態、血液學及血液生化學、屍解及病理組織學檢查，指標、方法同前。試驗數據用《中國醫學百科全書.醫學統計學》統計軟體包PEMS統計處理。
3、實驗結果受試動物用藥後，未見不安、興奮或鎮靜等行為表現，動物反應機敏，未見痙攣、震顫、運動失調、緊張、麻痺、強迫動作等異常運動；對各種反應未見異常未見縮瞳、散瞳、流涎、流淚、流涕；呼吸困難、腹脹、腹瀉、便秘、會陰汙穢、皮疹、豎毛、眼凸、眼球震顫、眼瞼下垂等異常表現。實驗大鼠發育正常，肌肉豐滿，四肢健壯，皮膚富有彈性，被毛清潔光澤，緊貼於身，攝食正常，體重逐周增加，與空白對照組比較，無顯著性差異。
權利要求
1.一種治療冠心病的藥物組合物，其特徵在於它是由含有下述重量配比的原料製備而成的藥劑黃芪4～8份、莪朮3～7份、黃精4～8份、丹參3～7份、川芎3～7份、當歸2～6份、延胡索3～7份、烏藥2～6份。
2.根據權利要求1所述的治療冠心病的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑黃芪4～8份、莪朮3～7份、黃精4～8份、丹參3～7份、川芎3～7份、當歸2～6份、延胡索3～7份、烏藥2～6份。
3.根據權利要求2所述的治療冠心病的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑黃芪6份、莪朮5份、黃精6份、丹參5份、川芎5份、當歸4份、延胡索5份、烏藥4份。
4.根據權利要求1、2或3所述的治療冠心病的藥物組合物，其特徵在於它是由當歸、川芎、莪朮的揮髮油與黃芪、莪朮、黃精、丹參、川芎、當歸、延胡索、烏藥的水或/和乙醇提取物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。
5.根據權利要求4所述的治療冠心病的藥物組合物，其特徵在於所述的藥劑是口服液、膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊。
6.根據權利要求5所述的治療冠心病的藥物組合物，其特徵在於所述的口服液每ml含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.02mg；所述的膠囊劑每粒膠囊含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg；所述的顆粒劑每10g含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.2mg；所述的片劑每片含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg；所述的丸劑每丸含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg；所述的軟膠囊每粒含黃芪按黃芪甲苷C41H68O14計，不得少於0.05mg。
7.一種製備權利要求2所述的治療冠心病的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取各重量配比的原料黃芪4～8份、莪朮3～7份、黃精4～8份、丹參3～7份、川芎3～7份、當歸2～6份、延胡索3～7份、烏藥2～6份；b、取當歸、川芎、莪朮，提取揮髮油；c、取丹參，加入60％～95％乙醇回流提取，得提取物；d、取b步驟提取揮髮油後的藥渣、c步驟提取後的藥渣與黃芪、黃精、延胡索、烏藥混合，加水煎煮提取，得水提取物；e、取b、c、d製備的提取物混合，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成藥學上常用的劑型。
8.根據權利要求7所述的治療冠心病的藥物組合物，其特徵在於步驟c所述的乙醇是80％乙醇。
9.權利要求1所述的藥物組合物在製備治療冠心病心膠痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了一種治療冠心病的藥物組合物，它是由黃芪、莪朮、黃精、丹參、川芎、當歸、延胡索、烏藥為原料製備而成的製劑。本發明還提供了該藥物組合物的製備方法。本發明組合物治療冠心病心絞痛，療效確定，且質量穩定可控，安全，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
文檔編號A61K9/16GK1891277SQ20051002120
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月1日 優先權日2005年7月1日
發明者李明富, 李勝濤, 劉友平, 李祖倫, 韓震, 羅永芬 申請人:成都中醫藥大學