本乙烯碸抗癌劑的製作方法

2023-10-11 13:10:19

專利名稱：本乙烯碸抗癌劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療癌症，尤其是治療乳腺癌和前列腺癌的物質和方法。
背景技術：
跨膜受體接收的細胞外信號通過信號轉換途徑轉入細胞(Pelech等，科學(Science)2571335(1992)，而這些途徑牽連一大批生理過程，如誘導細胞增殖，分化或凋亡(Davis等，生物化學雜誌(J.biol.Chem.)26814553(1993))。促分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)級聯是細胞轉換細胞外信號成細胞內反應的主要信號傳輸系統(Nishida等，生物科學動態(Trends Biochem.Sci.)18128(1993)；blumer等生化科學動態19236(1994)。此級聯的許多步驟是保守的，已在不同的物種中發現了MAP激酶的同源物。
在哺乳動物細胞中，胞外信號調節激酶(ERK)，ERK-1和EPK-2是MAPK家族中原始的和研究的最充分的成員，它們都具有通過一種上遊雙特異性激酶在蘇氨酸和略氨酸殘基上的磷酸化而被激活的獨特的特徵(Posada等，科學255212(1992)；Biggs III等，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 896295(1992)；Garner等，基因發展(Genes Dev.)61280(1992))。
最近的研究鑑定了另一亞類的MAPK，稱為c-Jun-末端激酶1和2(JNK-1和JNK-2)。它們具有不同的底物特異性，並且被不同的刺激調節(Hibi等，基因發展，72135(1993))。JNK是應激激活蛋白激酶(SPK)組的成員。已表明JNK通過用紫外輻射，促炎細胞因子和環境緊張處理細胞而被激活(Derijard等，細胞(cell)1025(1994)。激活的JNK結合到c-Jun蛋白的氨基末端並通過在Ser63和Ser73的磷酸化而增加蛋白質的轉錄活性(Adler等，美國國家科學院院刊895341(1992)；Kwok等，自然(Nature)370223(1994))。
JNK的推定的一級序列的分析表明它們與ERK的親緣關係較遠(Davis，生化科學趨勢，19470(1994))。ERK和JNK都是響應外部刺激而在Tyr和Thr上被磷酸化，從而導致其活化(Davis，生化科學動態，19470(1994))。在其活化中起關鍵作用的磷酸化(Thr和Tyr)位點在ERK和JNK之間是保守的(Davis，生化科學動態，19470(1994)。然而，這些磷酸化位點位於獨特的雙磷酸化基序中Thr-Pro-Tyr(JNK)和Thr-Glu-Tyr(ERK)。通過外部信號的MAPK和JNK的磷酸化通常涉及蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活化(Gille等，自然358414(1992))，而後者構成了包括幾個生長因子受體和其它信號轉換分子的一大族蛋白。
蛋白酪氨酸激酶是催化清楚定義的化學反應酪氨酸殘基的磷酸化的酶(Hunter等，生物化學年鑑(Annu Rev Biochem 54897(1985))。受體酪氨酸激酶尤其是引入注意的藥物設計的靶。這是因為這些激酶的底物區的阻斷劑可能產生有效的和選擇性的抗增殖劑。蛋白酪氨酸激酶阻斷劑作為抗增殖劑的潛在的用途早在1981年就被認識到，那時建議用槲皮素作為PTK阻斷劑(Graziani等，歐洲生物化學雜誌，135583-589(1983))。
了解最清楚的MAPK途徑涉及及構成Ras/Raf/MEK/ERK激酶級聯的胞外信號調節激酶(Boudewijin等，生物化學科學動態，20，18(1995))。一旦這些途徑被不同的刺激激活，則MAPK磷酸化各種蛋白，包括轉運入核並激活基因轉錄的幾種轉錄因子。這些途徑的負調節可抑制這些事件的級聯。
所需要的是靶向受體酪氨酸激酶並抑制Ras/Raf/MEK/ERK激酶級聯的新的抗癌化療劑。一般的癌蛋白，並且尤其是信號轉換蛋白可能是更具選擇性的化療的靶，因為它們代表一亞類其活性為細胞增殖所必需的蛋白質，並且其活性在增殖性疾病中被大大地增強。
發明概述根據本發明的一個實施方案，提供了新的式I化合物
其中R1和R2各自選自氯，氟和溴；R3選自氫和氟；當R3為氫時，R1和R2可以不都為氯；和當在相同的化合物中R2是氟，R3是氫時，R1可以不為氯。
根據本發明的另一實施方案，提供了包括藥用載體和式II化合物的藥物組合物
其中n是零或1；R1選自氫，氯，氟和溴；R2選自氫，氯，氟，溴，甲基或甲氧基；和R3選自氫，氯和氟；條件是當R1和R3都是氫且n是0或1時，R2可能不是甲基或甲氧基；和當n是1時，R1，R2和R3可以不都是氫。
根據優選的實施方案，該藥物組合物包括藥用載體和式II化合物，其中R3是氫，而R1和R2獨立選自氯，氟和溴。
根據本發明的另一實施方案，提供了包括藥用載體和式III化合物的藥物組合物，
其中R1選自氫，氯，氟和溴。
根據本發明的另一實施方案，提供了治療個體的乳腺癌或前列腺癌的方法，包括對該個體單獨給藥或聯合藥用載體一起給藥有效量的式II或式III化合物。在另一個實施方案中，提供了抑制患有乳腺或前列腺的個體體內的乳腺或前列腺腫瘤細胞生長的方法，包括單獨或聯合藥用載體一起給予該個體有效量的式III化合物。另外，提供了誘導患有乳腺或前列腺癌的個體體內的乳腺或前列腺腫瘤細胞凋亡的方法，包括單獨地或聯合藥用載體一起給予該個體有效量的式III化合物。
本發明也涉及上述的藥物組合物和治療方法，其中該化合物是式IV化合物
其中R1選自氟和溴，而R2選自2-氯苯基，4-氯苯基，4-氟苯基和4-硝基。


圖1A和1B是化合物E-2，4-二氟苯乙烯基4-氟苄基碸(FRI-2)，E-4-氟苯乙烯基4-溴苄基碸(FRI-6)，E-4-溴苯乙烯基4-氟苄基碸(FRI-7)，E-4-氟苯乙烯基4-氯苄基碸(FRI-20)和E-4-氯苯乙烯基4-氯苄基碸(FRI-22)對NIH3T3，MCF7，BT-20和LnCap細胞的作用的柱狀圖表。用2.5μM(圖1A)或5.0μM(圖1B)濃度的所說的化合物處理細胞，並在48小時後，通過臺盼藍排斥法測定細胞存活力。每個數據點代表三個獨立的實驗的平均數值。標準差不超過10％。
圖2A用FRI-20處理的MCF7，BT20，LnCaP和NIH3T3細胞的濃度依賴性抑制的柱狀圖表。該細胞用0.250nM，500nM，1μM，2.5μM和5.0μM的FRI-20處理48小時。用臺盼藍排斥法測定活細胞的百分數。顯示的是三個獨立的實驗的平均值。
圖2B是用FRI-20以不同的時間段處理後，McF7，BT20，LnCaP和NIH3T3細胞的存活力的柱狀圖表。全部細胞用2.5μM的FRI-20處理，並在12，48和72小時通過臺盼藍排斥法測定活細胞的數量。顯示的是三個單獨的實驗的平均值。
圖3A是化合物FRI-20對正常細胞系NIH3T3，HeLa和HFL；雌激素受體陽性乳腺腫瘤細胞系MCF-7和361；雌激素受體陰性乳腺腫瘤細胞系SKBR-3，435和BT-20)的活性的圖。圖3B類似於圖3A，不同的是所處理的細胞包括雄激素依賴性前列腺細胞系LnCaP，和雄激素非依賴性前列腺細胞系DU-145和PC-3)。全部細胞用2.5和5.0μM濃度的FRI-20處理，並在48小時後，通過臺盼藍排阻法檢測細胞存活力。顯示的是三個實驗的平均值。偏差不超過10％。
圖4包括FRI-20處理的或對照處理的LnCaP細胞的細胞周期分析的一系列圖。用120ml DMSO(對照細胞)或在10ml DMSO中的2.5μM FRI-20處理LnCaP細胞。處理後的6，12，24和48小時收穫細胞，用碘化丙錠染色，並進行流式細胞儀檢測。
圖5是FRI-20對ERK/MARK活性的影響的SDS-PAGE放射自顯影圖。用髓鞘鹼性蛋白(MBP)作為底物對FRI-20處理的LnCaP，MCF-7和NIH3T3細胞以及DMSO處理的細胞(對照)進行ERK/MAPK免疫複合物激酶檢測。然後，在[r32p]ATP存在下，檢測ERK-2對MBP的活性。在12％SDS-PAGE上分離磷酸化的MBP，並通過放射自顯影顯色。
圖6是ERK-2和JNK/SAPK蛋白在NIH3T3，LnCaP和MCF-7細胞中的分布圖。每泳道加載含100mg蛋白的培養的細胞的溶胞產物。電泳並轉移到聚偏乙烯膜上後，用ERK-2和JNK-2多克隆抗體印跡蛋白，並通過化學發光顯色。
圖7是FRI-20對JNK/SAPK活性的影響的SDS-PAGE放射自顯影圖。用JNK多克隆抗體從100mg培養的細胞中免疫沉澱JNK，並用GST-c-Jun(1-79)作為底物進動免疫複合物激酶檢測。通過SDS-PAGE分離磷酸化蛋白，並通過放射自顯影顯色。重複該實驗三次，結果類似。
發明詳述根據本發明，某些苯乙烯碸衍生物影響MAPK信號轉換途徑，從而影響腫瘤細胞生長和存活力。本化合物以劑量依賴性方式抑制乳腺和前列腺腫瘤細胞的生長和增殖，而不影響正常細胞生長。該細胞生長抑制與ERK和JNK型的MAPK的調節相關。該苯乙烯碸調節這些MAPK和誘導細胞生長抑制的能力受該化合物中存在的官能團的性質和位置支配。
用本發明的苯乙烯碸化合物處理乳腺和前列腺腫瘤細胞導致抑制細胞增殖和誘導細胞程序性死亡。雖然一個測定的乳腺癌細胞系，細胞系361，表現出對苯乙烯碸的相當的抗性，但觀察到了對雌激素受體(ER)陽性和雌激素受體陰性細胞的作用。也觀察了對雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺腫瘤細胞的細胞增殖的抑制和程序性死亡的誘導，儘管前者對苯乙烯碸要敏感的多。
用本發明的化合物處理的腫瘤細胞在該細胞周期的G2/M期累積。由於該細胞死於G2/M期，它們看來進行凋亡。用苯乙烯碸處理正常細胞對細胞周期進程沒能產生類似作用。正常細胞在有或無苯乙烯碸藥物的情況下都表現出正常的細胞周期進程。
用本發明的苯乙烯碸化合物處理的細胞和未處理的細胞都表現出類似水平的胞內ERK-2，但與未處理的細胞相比，藥物處理的細胞內的以其磷酸化底物MBP的能力為標準的ERK-2的生化活性被大大地減弱了。在前列腺腫瘤細胞中，較之於模擬處理的細胞，本發明優選的化合物FR-20降低MBP的磷酸化狀態80％以上。使用ERK-2抗體的藥物處理和模擬處理的細胞溶胞產物的Western印跡分析表明在兩種溶胞產物中有相同量的蛋白質，提示在模擬處理的細胞中較高水平的磷酸化MBP並非由於在溶胞產物中不等量的ERK-2蛋白。這些結果提示本發明的苯乙烯碸阻斷ERK-2的磷酸化的能力。
本發明的苯乙烯碸較之於模擬處理的細胞增強JNK的磷酸化c-Jun蛋白的能力。不希望束縛於任何理論，此結果提示該苯乙烯碸可起類似於促炎細胞因子或紫外光的作用，激活JNK途徑，從而打開負責細胞生長抑制和凋亡的基因。
苯乙烯碸的合成本發明的化合物特徵是由一個或多個雙鍵的存在造成的順反異構現象。本發明的化合物根據Cahn-Ingold-Prelog系統，IUPAC 1974年推薦，E部分立體化學有機化學命名法，Pergamon，Elmsford，NY，1979年(「藍皮書」)命名。也參見March，高級有機化學，John Wiley和Sons，Inc，紐約，NY，第四版，1992年，第127-138頁。雙鍵周圍的空間關係命名為「Z」或「E」。
通過芳香族醛類與活性的亞甲基分子如芳基，苄基，苯乙烯基磺醯基乙酸，苯甲醯甲基芳基碸類和磺醯基二乙酸的Knoevengel縮合製備(E)-苯乙烯基和苄基碸。該方法描述於Reddy等，Acta.Chim.Hung，115269(1984)；Reddy等，Sulfur Letters 1383(1991)；Reddy等，Synthesis 322(1984)；和Reddy等，Sulfur Letters 743(1987)，以上全部公開內容以參考文獻形式併入本發明。通過芳香族和脂族硫醇對苯基乙炔的親核加成，隨後用30％過氧化氫氧化該產物而合成(Z)-苄基和(Z)-苯乙烯碸。
苄基磺醯基和芳基磺醯基乙酸的製備芳基和苄基磺醯基乙酸是合成(E)-苯乙烯基芳基和(E)-苯乙烯基苄基碸的起始化合物。可通過芳基亞磺酸鈉與氯乙酸在鹼性pH下的縮合製備芳基磺醯基乙酸。合成同樣的化合物的一個可替換的方法包括氧化得自芳基硫醇鈉與氯乙酸的縮合的產物。
可通過30％過氧化氫氧化苄基氯與硫代乙醇酸鈉的縮合產物合成苄基磺醯基乙酸。或者，可用30％的過氧化氫氧化苄基硫醇類的鈉鹽與氯乙酸的縮合產物而製備苄基磺醯基乙酸。
(E)-苯乙烯基芳基和(E)-苄基碸的合成為了製備(E)-苯乙烯基苄基和(E)-苯乙烯基苄基碸，回流在乙酸(如15ml)中的適當的磺醯基乙酸(如10mmol)，一種芳香族的醛(如10mmol)和催化量的苄胺的混合物2-3小時。冷卻後，加入無水醚並冷卻該反應混合物過夜。用飽和的碳酸氫鈉溶液，亞硫酸氫鈉，稀鹽酸，最後用水連續洗滌醚溶液。蒸發硫酸鈉乾燥的醚溶液得到固態產物，(E)-苯乙烯基芳基或苄基碸。其可用2-丙醇或95％乙醇中重結晶。
(Z)-苯乙烯其芳基和(Z)-苯乙烯基苄基碸的合成可通過將從合適的硫醇(如10mmol)和氫氧化鈉(如20mmol)製備的芳基硫醇鈉或苄硫醇鈉加入甲醇中的新蒸餾的苯乙炔中開始製備(Z)-苯乙烯基芳基和(Z)-苯乙烯基苄碸。回流此混合物24小時並傾注到碎冰上。用30％過氧化氫氧化該(Z)-苯乙烯基芳基和(Z)苯乙烯基苄硫醚分別產生(Z)-苯乙烯芳基和(Z)-苯乙烯基苄基碸。
(E)，(E)和(E)，(Z)-雙(苯乙烯基)碸可通過在作為催化劑的苄胺的存在下縮合磺醯基二乙酸和芳香族醛類製備(E)，(E)-雙(苯乙烯基)碸。在冰醋酸中回流該反應混合物2小時。冷卻後，加入無水醚到該反應混合物中，用飽和的碳酸氫鈉溶液，亞硫酸氫鈉，稀鹽酸和水連續洗滌。蒸發該乾燥後的層得到(E)，(E)-雙(苯乙烯基)碸。
可通過混合冰醋酸中的(Z)-苯乙烯基磺醯基乙酸的溶液與芳族醛(araldehyde)和苄胺製備(Z)，(E)-雙(苯乙烯基)碸。煮沸該溶液3小時。冷卻該反應混合物並加入無水醚。過濾分離的任何產物。用更多的醚稀釋該濾液並用飽和的碳酸氫鈉溶液，亞硫酸氫鈉，稀鹽酸和水洗滌。分離該醚層，乾燥並蒸發得到(Z)，(E)-雙(苯乙烯基)碸。
治療性給藥本發明的苯乙烯碸可以聯合藥用載體的藥物組合物形式給藥。在該配方中，活性成份可佔0.1到99.99％的重量份數。「藥用載體」是指任何可與該配方的其它成分相容且對受者無害的載體，稀釋劑或賦形劑。
本發明的化合物可對患有乳腺或前列腺癌的個體(哺乳動物，包括動物和人)給藥。該化合物可以經任何途徑給藥，包括口服或經非胃腸道給藥。經非胃腸道給藥包括，如靜脈內，肌肉內，動脈內，腹膜內，鼻內，直腸或皮下給藥。該活性劑優選地與基於所選擇的給藥途徑和標準的製藥實踐而定的藥用載體一起給藥。
可將該活性劑製成按製劑領域的常規實踐的劑型。參見GennaroAlphonso編，Remington’s pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)Mack出版公司，Easton，PA。合適的劑型可包括，例如片劑，膠囊劑，溶液劑，注射液，含片，栓劑或懸浮劑。
對於非胃腸道給藥，該活性劑可與合適的載體或稀釋劑如水，油，鹽水溶液，葡萄糖水溶液和相關的糖溶液，或者甘醇如丙二醇或聚乙二醇混合。非胃腸道給藥的溶液優選地包含該活性劑的水溶性鹽。也可加入穩定劑，抗氧化劑和防腐劑。合適的抗氧化劑包括亞硫酸鹽，抗壞血酸，檸檬酸及其鹽，以及乙二胺四乙酸鈉。合適的防腐劑包括苯扎氯銨，對羥苯甲酸甲酯或丙酯，以及氯代丁醇。
對口服給藥，該活性劑可與用於製備片劑，膠囊劑或其它合適的口服劑型的一種或多種固態惰性成分結合。例如，該活性劑可與羧甲基纖維素鈣，硬脂酸鎂，甘露糖醇以及澱粉結合，然後用常規製片法製成片劑。
當然，為獲得治療益處的本發明的化合物的具體劑量可通過每個病人的具體情況而定，包括患者的身材，體重，年齡和性別，疾病的性質和階段，疾病的嚴重性，以及給藥途徑。例如，可用大約0.05-50mg/kg天的日劑量。也可考慮較高或較低的劑量。
通過下列非限制性實施例舉例說明本發明的實施。
程序1合成苯乙烯基和苄基芳基碸的一般過程向(8g，0.2mol)氫氧化鈉的甲醇(200ml)溶液中緩慢加入合適的苯硫酚或苄硫醇(0.1mol)。然後，分批加入氯乙酸(0.1mol)，回流該反應混合物2-3小時。將冷卻物傾注到碎冰上並用稀鹽酸(200ml)中和。用30％過氧化氫(0.12mol)在冰醋酸中(25ml)通過回流1-2小時氧化所得的芳基和苄基硫代乙酸。冷卻該內容物並用無水醚(50ml)處理。過濾收集任何分離的產物。用較多的醚稀釋該溶液，並用飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)，亞硫酸氫鈉(20ml)，稀鹽酸(20ml)，最後用水(35ml)連續洗滌。在許多情況下，蒸發該乾燥後的醚層得到固體。然而，在一些情況下，分離到糖漿狀物質，並通過2-丙醇處理而固化。用TLC(矽膠BDH，己烷/乙酸乙酯(3∶1)檢測該化合物的純度。
程序2合成(E)(E)-和(E)(Z)-雙(苯乙烯基)碸的一般過程向新蒸餾的苯乙炔(51.07g，0.5mol)中加入從甲醇(250ml)中的巰基乙酸(46g，0.5mol)和氫氧化鈉(40g，1mol)製備的硫代乙醇酸鈉。回流該混合物24小時，並在冷卻後傾注到碎冰(500ml)上。過濾並乾燥在用稀鹽酸(250ml)中和後形成的苯乙烯基硫代乙酸，產量88g；m.p.84-86℃。
然後，如下氧化苯乙烯基硫代乙酸成苯乙烯基磺醯基乙酸。回流加熱冰醋酸(35ml)中的苯乙烯基硫代乙酸(5g，25mmol)和30％過氧化氫(15ml)的混合物60分鐘，並在冷卻後將該混合物傾注到碎冰上(200ml)。過濾該分離的化合物並自熱水中重結晶得到白色結晶的薄片狀(Z)-苯乙烯基磺醯基乙酸；產量2.4g(41％)；m.p.150-51℃。
將冰醋酸(6ml)中的(Z)-苯乙烯基磺醯基乙酸(2.263g，10mmol)溶液與芳族醛(10mmol)和苄胺(0.2ml)混合，並回流3小時。冷卻該反應混合物，用無水醚(50ml)處理，並過濾收集任何分離的產物。用較多的醚稀釋該濾液並用飽和的碳酸氫鈉溶液(15ml)，亞硫酸氫鈉(15ml)，稀鹽酸(20ml)和最後用水(30ml)連續洗滌。蒸發乾燥後的醚層得到(E)(Z)-雙(苯乙烯基)碸。
除了用磺醯基二乙酸代替(Z)-苯乙烯基乙酸，並且使用兩倍量的芳族醛外，按上述相同的方法製備(E)，(E)-雙(苯乙烯基)碸。
程序3合成2-(芳基磺醯基)-1-苯基-3-芳基-2-丙烯-1-酮類這些化合物通過使用不同反應條件，溶劑和催化劑的兩種方法合成。
方法1通過在無水乙醇(200ml)中回流α-溴代苯乙酮(0.05mol)和芳基亞磺酸鈉(0.05mol)6-8小時製備苯甲醯甲基芳基碸。過濾冷卻分離的產物並用水洗滌幾次以除去溴化鈉。然後，自乙醇中重結晶該產物苯甲醯甲基-苯基碸，m.p.90-91℃；苯甲醯甲基-對-氟代苯基碸，m.p.148-149℃；苯甲醯甲基-對-溴代苯基碸，m.p.121-122℃；苯甲醯甲基-對-甲氧苯基碸，m.p.104-105℃；對硝基苯甲醯甲基-苯基碸，m.p.136-137℃。
將乙酸(10ml)中的苯甲醯甲基芳基碸溶液(0.01mol)與芳族醛(0.01mol)和苄胺(0.02ml)混合，並回流3小時。冷卻該溶液並加入無水醚(50ml)。用稀鹽酸，10％NaOH水溶液，飽和的NaHSO3溶液和水連續洗滌該醚溶液。蒸發乾燥後的層得到固態產物，再結晶純化。
方法2將無水四氫呋喃(200ml)置於注滿氮氣的錐形燒瓶中。在連續攪拌下，向其中滴加氯化鈦(IV)(11ml，0.01mol)的無水四氯化碳溶液。在整個滴加過程中，將該燒瓶的內容物維持在-20℃。向該反應混合物中加入苯甲醯甲基芳基碸(0.01mol)和芳族醛(0.01mol)的混合物，並在一小時內，緩慢加入在四氫呋喃(8ml)中的吡啶(4ml，0.04mol)。攪拌該內容物10-12小時，用水(50ml)處理，然後加入醚(50ml)。分離醚層，用15ml的10％氫氧化鈉，亞硫酸氫鈉和鹽水的飽和溶液洗滌。蒸發乾燥後的層得到2-(芳基磺醯基)-1-苯基-3-芳基-2-丙烯-1-酮。
實施例1E-苯乙烯基苯基碸將苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以68-72％的收率得到該標題化合物。
實施例2E-4-氯苯乙烯基苯基碸將苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以78-80％的收率得到該標題化合物。
實施例3E-2，4-二氯苯乙烯基苯基碸將苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和2，4-二氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以60-65％的收率得到該標題化合物。
實施例4E-4-溴苯乙烯基苯基碸將苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以78-80％的收率得到該標題化合物。
實施例5E-4-氯苯乙烯基4-氯苯基碸將4-氯苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以70-72％的收率得到該標題化合物。
實施例6E-4-甲基苯乙烯基-4-氯苯基碸將4-氯苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-甲基苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以60-64％的收率得到該標題化合物。
實施例7E-4-甲氧苯乙烯基4-氯苯基碸將4-氯苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-甲氧基苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以68-70％的收率得到該標題化合物。
實施例8E-4-溴苯乙烯基4-氯苯基碸將4-氯苯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以80％的收率得到該標題化合物。
實施例9E-2-氯苯乙烯基苄基碸將苄基苯磺醯基乙酸(0.01mol)和2-氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以72％的收率得到該標題化合物。
實施例10E-4-氯苯乙烯基苄基碸將苄基苯磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以78％的收率得到該標題化合物。
實施例11E-4-氟苯乙烯基4-氯苄基碸將4-氯苄基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氟苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以72％的收率得到該標題化合物。
實施例12E-4-氯苯乙烯基4-氯苄基碸將4-氯苄基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以80％的收率得到該標題化合物。
實施例13E-4-氟苯乙烯基4-氟苄基碸將4-氟苄基磺醯基乙酸(0.1mol)和4-氟苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以72％的收率獲得該標題化合物。
實施例14E-2，4-二氟苯乙烯基4-氟苄基碸將4-氟苄基磺醯基乙酸(0.1mol)和2，4-二氟苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以68％的收率獲得該標題化合物。
實施例15E-4-氟苯乙烯基4-溴苄基碸將4-溴苄基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氟苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以82％的收率獲得該標題化合物。
實施例16E-4-溴苯乙烯基4-溴苄基碸將4-溴苄基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以88％的收率獲得該標題化合物。
實施例17E-4-溴苯乙烯基4-氟苄基碸將4-氟苄基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以82％的收率獲得該標題化合物。
實施例18E-4-溴苯乙烯基4-溴苄基碸將4-溴苄基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以88％的收率獲得該標題化合物。
實施例19E-4-溴苯乙烯基4-氯苄基碸將4-氯苄基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序1。以92％的收率獲得該標題化合物。
實施例20(Z)-苯乙烯基-(E)-4-氟苯乙烯基碸將(Z)-苯乙烯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氟苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序2。以68％的收率獲得該標題化合物。
實施例21(Z)-苯乙烯基-(E)-4-溴苯乙烯基碸將(Z)-苯乙烯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序2。以70％的收率獲得該標題化合物。
實施例22(Z)-苯乙烯基-(E)-4-氯苯乙烯基碸將(Z)-苯乙烯基磺醯基乙酸(0.01mol)和4-氯苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序2。以64％的收率獲得該標題化合物。
實施例232-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-苯基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮將苯甲醯甲基-4-氟苯基碸(0.01mol)和4-氟苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序3的方法1。以63％的收率獲得該標題化合物。
實施例242-[(4-氟苯基-磺醯基]-1-苯基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮將苯甲醯甲基-2-氯苯基碸(0.01mol)和2-氟苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序3的方法1。以58％的收率獲得該標題化合物。
實施例252-[(2-氯苯基)磺醯基]-1-苯基-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮將苯甲醯甲基-2-氯苯基碸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序3的方法1。以66％的收率獲得該標題化合物。
實施例262-[(4-氯苯基)磺醯基]-1-苯基-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮將苯甲醯甲基-4-氯苯基碸(0.01mol)和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序3的方法1。以60％的收率獲得該標題化合物。
實施例272-[(2-硝基苯基)磺醯基]-1-苯基-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮將苯甲醯甲基-2-硝基苯基碸(0.01mol和4-溴苯甲醛(0.01mol)的溶液進行程序3的方法1。以56％的收率獲得該標題化合物。
實施例28苯乙烯碸的腫瘤細胞生長抑制A.細胞利用四個細胞系，NIH3T3，MCF-7，BT-20和LnCaP，檢測苯乙烯碸對正常的細胞和乳腺和前列腺腫瘤細胞的效果。NIH/3T3細胞代表正常的成纖維細胞，而LnCap則是雄激素依賴性前列腺腫瘤細胞系。MCF-7是雌激素應答性乳腺腫瘤細胞系，而BT-20則是雌激素無應答性乳腺腫瘤細胞系。MCF-7和BT-20生長於補充有青黴素和鏈黴素的含有10％胎牛血清的Dulbecco改進的Eagle培養基中。LnCaP培養於含有青黴素和鏈黴素的帶有10％胎牛血清的RPMI中。NIH3T3細胞生長於補充有青黴素和鏈黴素的含有10％小牛血清和DMEM中。所有的細胞培養物都保持在37℃下的含5％CO2的溼潤空氣中。B.苯乙烯碸處理和存活力檢測用2.5μM或5.0μM的測試化合物處理細胞並在48小時後，通過臺盼藍排阻法測定細胞生存力。表1，2和3中所示的化合物以不同的程度抑制細胞生長並調導細胞死亡。這些表中列出了用5.0μM化合物處理的LnCap和MCF-7細胞的存活百分數。
表1

實施例 n R1R2R3存活的LnCap和MCF-7細胞的百分數10 H H H 8920 H ClH 9030 H ClCl8840 H BrH 6850 Cl ClH 6460 Cl CH2H 9270 Cl OCH2H 9080 Cl BrH 6991 H H Cl9410 1 H ClH 8711 1 Cl F H 612 1 Cl ClH 4913 1 F F H 4314 1 F F H 5615 1 Br F H 716 1 Br BrH 5117 1 F BrH 4218 1 Br ClH 719 1 Cl BrH 20
表2

實施例R1存活的LnCap和MCF-7細胞的百分數20F7621Br 6822Cl 72表3

實施例R1R2存活的LnCap和MCF-7細胞的百分數23F 4-氟苯基7624F 2-氯苯基6425Br2-氯苯基7226Br4-氯苯基5827Br2-硝基 74
在這些活性化合物中，表現出最高活性的五個分別被命名為FRI-2(E-2，4-二氟苯乙烯基4-氟苄基碸)，FRI-6(E-4-氟苯乙烯基4-溴苄基碸)，FRI-7(E-4-溴苯乙烯基4-氟苄基碸)，FRI-20(E-4-氟苯乙烯基4-氯苄基碸)和FRI-22(E-4-氯苯乙烯基4-氯苄基碸)。發現這些化合物在以2.5mM(圖1A)和50mM(圖1B)的濃度處理細胞48小時後，基本上抑制了LnCaP，BT-20和MCF-7細胞的生長並誘導這些細胞的死亡。在相同的條件下，培育48小時後，超過80％的NIH3T3細胞的是存活的(圖1A和1B)。E-4-氯苯乙烯基4-溴苄基碸和E-4-溴苯乙烯基4-氯苄基碸也是高活性。C.劑量依賴性檢測通過用五個最強活性的化合物之一的FRI-20處理細胞建立苯乙烯基碸的劑量依賴性。用溶解於DMSO中濃度為250nM，500nM，1μM，2.5μM和5μM的FRI-20處理NIH3T3，MCF-7，BT-20和LnCap細胞，並在48小時後，檢測它們的增殖和存活力(圖2A)。通過臺盼藍排阻阻測定活細胞的百分數。用DMSO處理對照細胞以測定溶劑對細胞的作用。在250nM的濃度下，48小時後，相對於未處理的細胞，有約10％的MCF-7，BT-20和LnCaP細胞死亡，約15-20％的細胞分裂抑制。在500nM的濃度下，在LnCap，BT-20和MCF-7中，有約30-50％的細胞增殖抑制和25-30％的細胞死亡。在這些條件下，僅有2-3％的NIH3T3細胞在這兩種濃度下是非存活的。1μM濃度的FRI-20可大大抑制LnCaP，BT-20和MCF-7細胞的生長，同時伴隨著細胞存活力的損失。培育48小時後，在2.5mM FRI-20的濃度下，有60-75％的LnCaP，BT-20和MCF-7細胞死亡，而有多於90％的NIH3T3細胞是存活的(圖2A)。用5μM FRI-20(圖2A)處理的LnCap，BT-20和MCF-7細胞表現出近90％的細胞死亡。在5μM濃度的FRI-2，-6，-7，-20或-22存在下，NIH3T3幾乎沒有或沒有表現出生長能力的變化並保持＞80％的存活力。D.時程檢測FRI-20的活性的時程證明如下。用2.5μM的FRI-20處理NIH/3T3，MCF-7，BT-20和LnCap，並在12，24，48和72小時，通過臺盼藍排阻測定活細胞的數量。表2B表示三個獨立的實驗的平均值。時程研究表明在2.5μM的FRI-20處理72小時後，超過95％的MCF-7，LnCaP和BT-20細胞死亡。
實施例29FRI-20的腫瘤細胞生長抑制A.細胞利用如下九個細胞系檢測FR-20對正常細胞和乳腺和前列腺腫瘤細胞的生長的作用NIH/3T3和HFL(正常成纖維細胞系)；MCF和361(雌激素受體陰性乳腺腫瘤細胞系)；BT-20，435和SKBR-3(雌激素愛體陽性乳腺腫瘤細胞系)；LnCaP(雄激素敏感性前列腺腫瘤細胞系)；PC-3和DU-145(雄激素非敏感性前列腺腫瘤細胞系)。B.FRI-20處理和存活力檢測細胞如實施例22.A般生長。將FR-20溶解於DMSO並以2.5μM和5.0μM的濃度加入到該細胞中。對於對照細胞，加入相當於存在最高濃度的該化合物時溶劑(DMSO)的體積的DMSO。48小時後，通過臺盼藍排阻評價該化合物的活性。發現NIH3T3和HFL細胞在2.5和5.0μM濃度下保持85～90％的百分存活率。在用FRI-20化合物處理的七個乳腺腫瘤細胞系中，MCF-7，HTB126，T470和435細胞在2.5和5.0μM濃度的藥物(圖3A)中表現出極高的致死率和低於25％和10％的存活力。在2.5μM和5.0μM濃度的該化合物下，分別有幾乎50％和75％的SKBR-3和BT-20細胞死亡。另一方面，361乳腺腫瘤細胞表現出對FRI-20的相當強的抗性，其在2.5和5.0μM濃度的該化合物下，有50-75％的活細胞。相比於雄激素非依賴性DU-145和PC-3乳腺細胞系，FRI-20對雄激素依賴性LnCaP前列腺腫瘤細胞系的存活力有深刻的影響。在2.5mM FRI-20下，殺死了80％的LnCaP，40％的PC-3和20％的DU-145細胞。在5.0mM FRI-20下，殺死了72％的LnCaP，47％的PC-3和40％的DU-145(圖3B)。
實施例30FRI-20對細胞周期調節的作用將雄激素依賴性前列腺腫瘤細胞系LnCaP如實施例22.A.般生長並用溶於DMSO的2.0μM FRI-20或等量(10ml)的單獨的DMSO處理。在處理後6，12，24和48小時收穫細胞並用碘化丙錠染色，置於流式細胞儀(FACS)分析DNA含量。如圖4所示，培養基中加入FR-20導致細胞在細胞周期的G2/M期的累積，並且由於該細胞死於細胞周期的此期，看來它們進行凋亡。單獨用DMSO處理的細胞沒有表現出這種在細胞周期的G2/M期中的停滯，提示所見的效應與FRI-20的加入相關。用FRI-20處理的正常細胞系NIH3T3或HFL對細胞周期進程沒有產生類似的作用。NIH3T3和HFL在有或無藥物時都表現出正常的細胞周期進程。
實施例31FRI-20對MPK途徑的作用A.免疫複合物ERK-2檢測為了檢測FRI-20對MAPK途徑的影響，將2.5M濃度的FRI-20與NIH3T3，LnCaP和MCF-7細胞一起培育48小時。在有或無FRI-20存在下溫育該細胞後，用含有20mM HEPES(pH7.4)，50mMβ-磷酸甘油，0.5％Triton X-100，2mM MgCl2，1mM EGTA，1mM二硫蘇糖醇，2μg/ml亮抑酶肽，2μg/ml抑酶肽，100μM苯甲基磺醯氟和1mM苄脒的ERK溶解緩衝液溶解細胞。通過用1mg ERK-2多克隆抗體(ERK-2的抗體SC-154來自Santa Cruz生物技術公司)溫育溶胞產物蛋白質1小時，隨後再用20μl蛋白A瓊脂糖(Pharmacia)溫育一小時，而在100mg細胞溶胞產物中免疫沉澱ERK-2。用溶解緩衝液洗滌該免疫複合物-結合的蛋白A-瓊脂糖顆粒兩次，並用含2mM HEPES(pH7.4)，50mM β-磷酸甘油，10mMMgCl2，1mM EGTA，1mM二硫蘇糖醇和100mM Na3VO4的ERK/MAPK緩衝液洗兩次。
通過在[r-32p]ATP存在下，利用髓鞘鹼性蛋白(MBP)作為ERK-2的底物的體外試驗測定該免疫沉澱物的MAP激酶活性。相應地，將該顆粒重懸於含100μM[r-32p]ATP(5000cp/pmol)的40μl MAPK緩衝液中，並在30℃下用5μg MBP作為底物進行該激酶試驗20分鐘。通過加入Laemmli氏緩衝液，接著煮沸該樣品3分鐘而終止該反應。在12％ SDS-PAGE上分離蛋白；乾燥凝膠，並顯色放射顯影圖。結果表明藥物處理和未處理的細胞都表現出類似水平的胞內ERK-2，但相比於單獨用DMSO處理的細胞，藥物處理細胞中基於其磷酸化MBP的能力判斷的ERK-2的生化活性大大地降低了。在前列腺腫瘤細胞中，較之於模擬處理的細胞，FRI-20降低了MBP的磷酸化狀態80％以上(圖5)B.蛋白質印跡分析如下準備FRI-20處理的細胞的細胞溶胞產物用於蛋白質印跡分析。在6孔板中，以2×105細胞/孔的密度接種NIH3T3，LnCaP或MCF-7細胞並讓其生長24小時。在用FRI-20處理前2小時，向每孔中加入新鮮培養基。將化合物溶解於DMSO中以製備2mM貯備液並加入到該培養基(2ml)以獲得2.5和5.0μM的終濃度。37℃下48小時後，用10ml用冰預冷的磷酸緩衝鹽溶液洗該細胞兩次，並在400μl的含有25mM HEPES(pH7.6)，0.1％ Triton X-100，300mM Nacl，1.5mM Mgcl2，20mM β-磷酸甘油，100μM Na3VO4，0.2mM EDTA，0.5mM二硫蘇糖醇，2μg/ml抑酶肽，2μg/ml亮抑酶肽，100μM苯甲基磺醯氯和1mM苄脒的溶解緩衝液中收穫該細胞。將該細胞溶胞產物置於冰上30分鐘，並在微量離心機中離心10分鐘(16000xg)。從該殘渣中分離該細胞溶胞產物並標準化蛋白質含量。
用ERK-2抗體在藥物和模似處理的細胞溶胞產物上進行蛋白質印跡分析。在SDS-PAGE凝膠(10-12％)的每一泳道中負載等量的總蛋白質(100μg)並轉移到Immobilon-P(Milipore，USA)上。轉移後，在3％奶中封閉該膜，然後用ERK-2和JNK-1兔多克隆抗體(Santa Cruz生物技術公司，Santa Cruz，CA)探測，然後用辣根過氧化物酶連接的驢抗兔Ig第二抗體(Amersham)(1∶10000稀釋度)探測。用ECL蛋白質印跡分析試劑盒(Amersham)，按生產商的說明檢測該抗體。用ERK-抗體的藥物和模擬處理的細胞溶胞產物的蛋白質印跡分析表明了在兩種溶解物中有等量的蛋白質(圖6)，提示在模擬處理的細胞中的較高水平的MBP磷酸化並非由於在溶胞產物中的不等量的ERK-2蛋白質。這些結果提示FRI-20阻斷ERK-2的磷酸化能力。
實施例32FRI-20對應激激活的蛋白質活性的影響為了進一步確定在FRI-20存在下，應激激活的蛋白激酶(SAPK)(JNK是其中的一個成員)的活性是否受損失，用溶解於DMSO中的FRI-20或單獨用DMSO處理細胞(NIH3T3，McF-7或LnCaP)。48小時後，用激酶緩衝液溶解細胞，並將溶胞產物用於通過使用JNK多克隆抗體的蛋白質印跡分析評價每一溶胞產物中存在的JNK的量。也通過免疫沉澱JNK，隨後在[r-32p]ATP存在下使用作為JNK底物的GST-c-Jun蛋白溫育而測定FRI-20處理的和模擬處理的細胞溶胞產物中存在的JNK的生化活性。
相應地，通過用1mg JNK-1多克隆抗體(來自Santa Cruz生物技術公司的SC)溫育該溶胞產物1小時，隨後再用20μl蛋白A-瓊脂糖(Pharmacia)溫育一小時免疫沉澱100mg細胞抽提物中的JNK-1。用JNK溶胞緩衝液(如上述)洗該顆粒兩次，隨後用JNK反應緩衝液洗兩次。將該顆粒重懸於40μl的含有20mM[r-32p]ATP(500cpm/pmol)的JNK緩衝液中，在30℃下用3μg的純化的GST-c-Jun(1-79)作為底物進行該激酶反應20分鐘。終止該反應，定量該磷酸化的GST-c-Jun蛋白中的放射性。結果表明相比於模擬處理的細胞，FRI-20處理增強了JNK磷酸化重組GST-c-Jun蛋白的能力60-80％(圖7)。
已表明JNK可通過紫外輻射，促炎細胞因子和環境壓力處理細胞而活化(Derijardnfs；m Cell 1025(1994))。活化的JNK通過在Ser63和Ser73處磷酸化結合到c-Jun的氨基末端並增強其轉錄活性(Alder等，美國國家科學院院刊，895341(1992)；Kwork等，自然370223(1994))。不希望束縛於任何理論，這些結果提示FRI-20在活化JNK途徑中可起類似於促炎因子或紫外光的作用，從而打開負責細胞生長抑制或凋亡的基因。
實施例33FRI-20和順鉑的抗腫瘤活性的比較將FRI-20對雄激素敏感的(LnCaP)和雄激素非敏感(DU145)的前列腺腫瘤細胞的致死效應與作為廣泛使用的抗前列腺癌藥劑的順鉑(順二氨二氯鉑II)的作用比較。細胞如實施例26般生長。將FRI-20或順鉑溶解於DMSO中並以各種濃度加入到該細胞中。72小時後，通過臺盼藍排阻法測定存活力。徹底殺死LnCaP和DU145所需的FRI-20的濃度分別為2.5μM和5.0μM。在同樣的條件下，完全殺死LnCaP和DU145所需的順鉑的濃度分別為25μM和15μM。因此，FRI-20在殺死激素依賴性和激素非依賴性前列腺腫瘤細胞上至少比順鉑的活性高十倍。
所有的有關合成，製備和分析過程引用的參考文獻都以參考文獻形式併入本發明。
本發明可以以不脫離其精神或實質的其它具體的形式實施，因此，本發明的範圍應參照所附的權利要求書而非前述的說明書。
權利要求
1.式I的化合物
其中R1和R2獨立地選自氯，氟和溴；R3選自氫和氟；當R3是氫時，R1和R2可能不都是氯；和當在同樣的化合物中的R2是氟而R3是氫時，R1可能不是氯。
2.權利要求1的化合物，其中該化合物是E-4-氟苯乙烯基4-氟苄基碸。
3.權利要求1的化合物，其中該化合物是E-2，4-二氟苯乙烯基4-氟苄基碸。
4.權利要求1的化合物，其中該化合物是E-4-氟苯乙烯基4-溴苄基碸。
5.權利要求1的化合物，其中該化合物是E-4-溴苯乙烯基4-溴苄基碸。
6.權利要求1的化合物，其中該化合物是E-4-氯苯乙烯基4-溴苄基碸。
7.權利要求1的化合物，其中該化合物是E-4-溴苯乙烯基4-氯苄基碸。
8.權利要求1的化合物，其中的化合物是E-4-溴苯乙烯基4-氟苄基碸。
9.一種藥物組合物，包括藥用載體和式II的化合物
其中n是0或1；R1選自氫，氯，氟和溴；R2選自氫，氯，氟，溴，甲基或甲氧基；和R3選自氫，氯和氟；條件是當R1和R3都是氫且n是0或1時，R2可能不是甲基或甲氧基；和當n是1時，R1，R2和R3可以不都是氫。
10.權利要求9的組合物，其中的化合物是E-4-溴苯乙烯基苯基碸。
11.權利要求9的組合物，其中的化合物是E-2，4-二氟苯乙烯基4-氟苄基碸。
12.權利要求9的組合物，其中的R3是氫，而R1和R2獨立地選自氯，氟和溴。
13.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-氯苯乙烯基4-氯苯基碸。
14.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-溴苯乙烯基4-氯苯基碸。
15.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-氟苯乙烯基4-氯苄基碸。
16.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-氯苯乙烯基4-氯苄基碸。
17.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-氟苯乙烯基4-氟苄基碸。
18.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-氟苯乙烯基4-溴苄基碸。
19.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-溴苯乙烯基4-溴苄基碸。
20.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-溴苯乙烯基4-氟苄基碸。
21.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-氯苯乙烯基4-溴苄基碸。
22.權利要求12的組合物，其中的化合物是E-4-溴苯乙烯基4-氯苄基碸。
23.一種藥物組合物，包括藥用載體和式III的化合物
其中R1選自氫，氯，氟和溴。
24.一種藥物組合物，包括藥用載體和式IV的化合物
其中R1選自氟和溴，而R2選自2-氯苯基，4-氯苯基，4-氟苯基和4-硝基。
25.一種治療個體的乳腺或前列腺癌的方法，包括對該個體給藥有效量的權利要求9的藥物組合物。
26.一種抑制患有乳腺或前列腺癌的個體人內的乳腺或前列腺腫瘤細胞生長的方法，包括對該個體給藥權利要求9的藥物組合物。
27.一種誘導患有乳腺或前列腺癌的個體體內的乳腺或前列腺腫瘤細胞凋亡的方法，包括對該個體給藥權利要求9的藥物組合物。
28.一種治療個體的乳腺或前列腺癌的方法，包括對該個體給藥有效量的權利要求23或24的藥物組合物。
29.一種抑制患有乳腺或前列腺癌的個體體內的乳腺或前列腺腫瘤細胞生長的方法，包括對該個體給藥權利要求23或24的藥物組合物。
30.一種誘導患有乳腺或前列腺癌的個體體內的乳腺或前列腺腫瘤細胞凋亡的方法，包括對該個體給藥權利要求23或24的藥物組合物。
全文摘要
本發明的苯乙烯基碸化合物選擇性抑制乳腺和前列腺腫瘤細胞的增殖,並誘導這些腫瘤細胞的凋亡,同時不傷害正常細胞。用於治療乳腺或前列腺癌的該化合物具有通式(Ⅱ),其中的n是0或1;R
文檔編號C07C317/02GK1273580SQ98809819
公開日2000年11月15日 申請日期1998年10月1日 優先權日1997年10月3日
發明者P·E·萊迪, R·M·V·萊迪 申請人:坦普爾大學