作為大麻素受體配體的咪唑並吡啶衍生物的製作方法

2023-10-27 21:00:17 2

專利名稱：作為大麻素受體配體的咪唑並吡啶衍生物的製作方法
作為大麻素受體配體的咪唑並吡咬衍生物本發明涉及新的咪唑並吡咬衍生物，包含這些化合物的藥物組合物以及 其在治療疾病尤其是疼痛中的用途，所述的疾病由大麻素受體活性的升高或 降低而直接地或間接地引起。大麻素是一類特定的存在於印度大麻(Cannabis sativa)中的精神活性的 化合物，包括約60種不同分子，最具代表性的是大麻酚、大麻二酚以及幾 種四氫大麻酚的異構體。大麻的治療活性的知識可以追溯到中國遠古時代， 在5，000年以前，大麻用來治療哮喘、偏頭痛以及一些婦科疾病。這些用途 後來被確認，以致在約1850年，大麻提取物包括在美國藥典中並且一直保 持至1947年。已知大麻素可以對多種系統和/或器官引起不同的作用，最重要的是對中 樞神經系統以及心血管系統的作用。這些效果包括改善記憶以及認知、欣快 以及鎮靜。大麻素也增加心率並改變全身動脈壓。也觀察到涉及支氣管收縮、 免疫調節以及炎症的外周作用。大麻素降低眼內壓以及影響呼吸以及內分泌 系統的能力也有很多文件證明。參見如L.E. Hollister， Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20,(1986)。最近，已經發現 大麻素抑制細胞和體液免疫應答並顯示消炎作用。Wirth等人， Anti-inflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995,(1980)。儘管有前述的有利作用，大麻的治療用途仍然存在爭論，由於其相關的 精神活性作用(引起依賴性以及成癮性)，以及由於迄今尚未完全闡明的多方 面的副作用。儘管自1940'年代以來，該領域的工作一直在進行，表明不是 繼發於CNS作用的而直接介導大麻素外周作用的證據一直受限於受體表徵 缺乏、有關內源性大麻素配體的信息缺乏以及直至最近受體亞型選擇性化合 物的缺乏。發現第一種大麻素受體主要位於腦部、在神經細胞中，並且只有很少的 一部分，位於外周細胞水平。從其定位的角度考慮，稱之為中樞受體("CBl")。參見Matsuda等人,"Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pp. 561-564(1990)。第二種 大麻素受體("CB2")在脾中被鑑定出來，並被認為調節大麻素的非精神活性。 參見Munro等人,"Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365， pp. 61-65(1993)。前述適應症以及CB2受體在免疫系統的優先定位確證了 CB2在調節對遭受疼痛的患者的總數非常大(差不多3億人)，主要遭受背疼痛、骨關 節炎疼痛以及術後疼痛。神經性疼痛(與神經損傷有關的如由糖尿病、HIV、 皰滲感染或中風誘導的那些)發生患病率較低，但是仍然基本上普遍，如癌 症疼痛 一樣。虧1起疼痛症狀的發病才幾理分成兩個主要類型-為炎性組織反應成分的那些(炎性疼痛)；-源自 一些形式的神經損傷的那些(神經性疼痛)。慢性炎症疼痛主要包括骨關節炎、慢性腰部疼痛和類風溼性關節炎。疼 痛源自急性以及進行性損傷和/或炎症。可為自發的以及刺激的疼痛二者。由於生理應激性增高以及進一 步增強這種應激性增高的炎性介質的釋 放，存在潛在的病理超敏感性。CB2受體在炎性細胞(T細胞、B細胞、巨噬 細胞、肥大細胞)上表達並通過抑制細胞相互作用/炎性介質的釋放調節免疫新近，數據表明CB2受體激活在CNS中起作用。直到最近，CB2受體被 認為限於外周，然而出現的數據表明，大鼠脊髓中CB2受體表達的炎性痛介 導的誘導與激活的小神經膠質的出現一致(Zhang等2003)。此外，CB2受體激 動劑已經表明在炎性疼痛的動物模型中機械地降低脊髓背角中引起的反應 和寬動態範圍神經元的纏繞(Zhang等，2003, Eur J. Neurosci. 17: 2750-2754, Nackley等，2004, J. Neurophys, 92: 3562-3574, Elmes等，2004， Eur. J. Neurosci. 20: 2311-2320.)CB2在免疫調節、炎症、骨質疏鬆症、心血管疾病、腎病以及其它疾病 病症中的作用目前還在研究中。基於上文，需要具有抗CB2受體活性的化合物。因此，CB2調節劑被 認為提供對免疫疾病、炎症、骨質疏鬆症、腎缺血以及其它病理生理病症的藥物治療的唯一途徑。WO 04/018433、 WO 04/018434、 WO 04/029027和WO 04/029026(所有 以Glaxo Group Limited的名義)描述了用於治療直接或間接由大麻素受體活 性增加或減少引起的疾病的嗜咬和吡。定衍生物。本發明提供式(I)的新的咪唑並吡咬衍生物及其藥學上可接受的衍生物， 含有這些化合物或衍生物的藥物組合物，以及它們作為CB2受體調節劑的 用途，其用於治療各種疾病。本發明還包括治療在動物包括人中由CB2受體介導的疾病的方法，包 括給予需要的動物有效無毒數量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生 物。考慮到大麻素對能夠調節各種功能性作用的受體起作用的事實，以及考 慮到CB2和CBl之間的低同源性，希望一類對特異性受體亞型具有選擇性 的藥物。現行的天然或合成大麻素不能實現這種功能，因為它們對兩種受體 都是活性的。在一個實施方案中，本發明包括能夠選擇性地調節大麻素受體，並因此 調節與這些受體有關的病理。本發明提供式(I)的化合物其中X,是NR4或O;R/選自氫、d—6烷基、C3-6環烷基和滷代d—6烷基；R2是氫或(CH2)mR3,其中m是0或1;或R1和R2與它們所連接的N —起形成任選取代的4-至8-員非芳香族雜 環基環；W是4-至8-員非芳香族雜環基、(:3.8環烷基、直鏈或支鏈Cw。烷基、Cwo鏈烯基、C3-8環烯基、Cw。炔基、C3-8環炔基或苯基，其中任何一個可以是未取代的或取代的，或R"R4選自氫、C!-6烷基、(:3.6環烷基、卣代Cw烷基、COCH3和S02Me;formula see original document page 8其中p是0、 l或2，以及X是CH2、 O、 S或S02;W是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的C3，6環烷基或未取代的 或取代的4-至8-員非芳香族雜環基環；R7是OH、 d-6烷氧基、NR8aR8b、 NHCOR9、順802119或SOqR9;R8a是H或Cw烷基；R8b是H或C卜6烷基； R9是Cw烷基；Rw是氫、取代或未取代的(CL6)烷基或氯； R^是氫或C^烷基； R^是氫或CL6烷基； q是0、 1或2; 或其藥學上可接受的衍生物。在一個實施方案中，R^是氫。在一個實施方案中，R"是(CH2)mR"其中m是0或1。 在一個實施方案中，Xi是NR4。 在一個實施方案中，Xi是O。當113或Re獨立地選自非芳香族雜環基時，所述的環可以含有1、 2、 3 或4個雜原子。在一個實施方案中，所述的雜原子選自氧、氮或硫。4-員基 團的例子是2-或3-氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫氧雜環丁基、硫氧雜環 丁基-s-氧化物和硫氧雜環丁基-s，s-二氧化物。在此情況中，5-員雜環基的例 子包括二氧戊環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻吩基-s,s-二氧化物和四氫噻吩基-s-氧化物。6-員雜環基的例子是嗎啉基、哌咬基、哌 嗪基、四氫吡喃基、四氫p塞喃基、四氫噻喃基-s,s-二氧化物、硫代嗎啉基、 硫代嗎啉基-s,s-二氧化物、四氫吡咬基、二嘈、烷基、四氫硫代吡喃-l,l-二氧 化物和四氫硫代吡喃-l-氧化物。7-員雜環基的例子是氮雜簟或氧雜簞。8-員R5是基團的例子是氮雜環辛烷基、氮氧雜環辛烷基或氮硫雜環辛烷基、氧雜環辛 烷基、硫雜環辛烷基和氮雜硫雜環辛烷基-S-氧化物、氮雜;克雜環辛烷基-S,S-二氧化物、疏雜環辛烷基-S,S-二氧化物和硫雜環辛烷基-S-氧化物。 在一個實施方案中，W是未取代的或取代的Cw烷基。 在一個實施方案中，R"是d-6烷基或氫，例如曱基或氫。在一個實施方案中，R"是氫。當R1和R2與它們相連的N —起形成任選取代的非芳香族雜環基環時， 所述的環可以Y壬選含有1、 2、 3或4個其它的雜原子。所述的環可以是々包和 或不飽和的。在一個實施方案中，所述的其它雜原子選自氧、氮或硫。4-員 雜環基環的例子是氮雜環丁烷基。5-員雜環基環的例子是吡咯烷基和吡唑烷 基。6-員雜環基環的例子是嗎啉基、哌嗪基、哌咬基、四氫吡咬基、硫代嗎 啉-s,s-二氧化物、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基-s-氧化物。7-員雜環基環的例子 是氮雜罩或氧雜罩。8-員雜環基環的例子是氮雜環辛烷基、氮雜氧雜環辛烷 基或氮雜硫雜環辛烷基。在一個實施方案中，W和W與它們相連的氮一起形成嗎啉基、吡咯烷 基或哌。定基環。在另一個實施方案中，W和112與它們相連的氮一起形成嗎 啉基環。在一個實施方案中，RS是未取代的或取代的苯基。 在一個實施方案中，W是OH。 在一個實施方案中，111是氫。在一個實施方案中，1112是甲基或氫。在另一個實施方案中，RU是甲基。 在一個實施方案中，R"是曱基或氫。在另一個實施方案中，R"是氫。 當W被取代時，它可以被l、 2或3個取代基取代，所述的取代基可以 選自6烷基、滷代d-6烷基例如三氟曱基，d-6烷氧基、羥基、氰基、 卣代、(^.6烷基磺醯基、-CONH2、 -NHCOCH3、 -COOH、滷代Cw烷氧基例 如三氟甲基氧基和S02NR8aR8b,其中R&和RSb如上所定義。 在一個實施方案中，116被1或2個取代基取代。在一個實施方案中，W被選自滷代、氰基、曱基、三氟甲基、曱氧基和 三氟曱氧基的取代基取代。在一個實施方案中，RM皮卣代如氯取代。在另一個實施方案中，116是 3-氯苯基。當R1和R2與它們所連接的N —起形成4-至8-員被取代的非芳香族雜環 基環時，或當R"被取代時，所述的一個或多個取代基可以選自Q-6烷基、CL6烷氧基、羥基、囟代d—6烷基如三氟曱基、卣代C,-6烷氧基如三氟曱基氧基、氰基、卣代或磺醯基、曱基磺醯基、NR8aR8b、 CONH2、 NHCOCH3、 (O)、 COOH、 CONHCH3、 CON(CH3)j。 NHS02CH3,其中R8a和R幼如上所述。當R1和R2與它們所連接的N —起形成4-至8-員被取代的非芳香族雜環 基環時，或當W被取代時，可以存在l、 2或3個取代基。 當R^被取代時，所述的取代基可以選自卣素。 在一個實施方案中，本發明是式(Ia)的化合物；其中W是氫；R2是(CH2)mR3，其中m是0或1;或R1和R2與它們相連的N —起形成可以是未取代的或取代的嗎啉基、吡咯烷基或旅p先基環；W是未取代的或取代的直鏈或支鏈Cw烷基；W是氫或曱基，R6是未取代的或取代的苯基；R"是氫或甲基； 或其藥學上可接受的衍生物。在某些實施方案中，式(I)的化合物顯示出對CB2超過CB1的選擇性。在一個實施方案中，式(I)的化合物對複製人大麻素CB2受體所具有的 EC50值是對複製人大麻素CB 1受體的EC50值的至少50倍和/或對CB 1受體具 有小於10。/。效力。在一個實施方案中，式(I)的化合物對複製人大麻素CB2受體的EMR值是 對複製人大麻素CB1受體的EMR值的至少5倍。在另一個實施方案中，式(I) 的化合物對複製人大麻素CB2受體的EMR值是對複製人大麻素CB1受體的 EMR值的至少10倍。EMR是等有效摩爾比並且可以由下面所示的方程計算數值。當式(I)的化合物口服給予哺乳動物時，與早先公開的CB2激動劑的化合 物相比，該化合物可能更有效和/或更可溶和/或更高的生物利用度和/或產生 更線性的接觸增加。本發明利用下述定義進行描述，除非另有說明。術語"藥學上可接受的衍生物"指式(I)化合物的任何藥學上可接受的鹽、 酯、所述酯的鹽、或溶劑合物(包括鹽、酯或酯的鹽的溶劑合物)，或任何其 他的化合物，其經對接受者給藥後能提供(直接地或間接地)式(I)的化合物或 其活性代謝物或殘留物。在一個實施方案中，所述的藥學上可接受的衍生物 是式(I)化合物的鹽或溶劑合物。官能團上進行修飾以提供其藥學上可接受的衍生物，並且式(I)的化合物可在 多於一個位置上進行衍生。應該理解，對於藥用，上述鹽、酯、酯的鹽和溶劑合物為生理可接受鹽、 酯、酯的鹽和溶劑合物，但是其他鹽、酯、酯的鹽和溶劑合物也可用於，例 如製備式(I)的化合物和其生理可接受鹽、酯、酯的鹽和溶劑合物。藥學上可 才妄受的鹽包4舌由Berge， Bighley和Monkhouse , J. Pharm. Sci., 1977， 66, 1-19 中記載的那些鹽。術語"藥學上可接受的鹽"包括由藥學上可接受的無毒石鹹包 括無機鹼以及有機鹼製備的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、4丐鹽、 銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。 衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽包括衍生自下述鹼的鹽伯、仲以及 叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環胺以及鹼性離子交換樹脂，如 精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基 氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine )、異丙基胺、賴氨酸、曱基 葡萄糖胺、嗎啉、哌嗓、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙 基胺、三甲基胺、三羥曱基氨基曱烷、三丙基胺、氨基丁三醇等。當本發明 的化合物為鹼性的時候，鹽可從藥學上可接受的無毒酸包括無機和有機酸制 備。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦石黃酸、檸檬酸、乙磺酸、富 馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋 果酸、扁桃酸、曱磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀 酸、硫酸、酒石酸、對曱^5黃酸等。藥學上可接受的鹽的實例包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽以及鈉鹽，以及 那些由馬來酸、富馬酸、苯曱酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、氫氯酸、 硫酸、雙亞曱基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬 酸、葡糖酸、門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、羥乙酸、對氨基苯曱酸、 穀氨酸、苯磺酸、環己基氨基磺酸、磷酸以及硝酸等形成的鹽。術語'卣素或卣，用來表示氟、氯、溴或》典。作為基團或基團的 一部分的術語'烷基，指直鏈或支鏈烷基或其組合，例 如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、 己基、1,1-二曱基乙基、庚基、辛基、壬基、癸基或其組合。作為基團或作為基團的一部分的術語'烷氧基，指具有與鏈相連的氧原子 的直鏈、支鏈或環狀的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、環戊氧基或 環己氧基。術語'環烷基，指閉合的飽和環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或環庚基或環辛基。作為基團或基團的一部分的術語'鏈烯基，指包含一個或多個雙鍵的直鏈 或支鏈的碳鏈或其組合，例如丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基。術語'環烯基"指包含一個或多個雙^t的閉合的非芳香碳環，例如環丁烯 基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基或環辛烯基。作為基團或基團的 一部分的術語'炔基，指包含一個或多個碳碳三鍵的直 鏈或支鏈的碳鏈或其組合，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基 或其組合。術語'環炔基，指包含一個或多個碳碳三鍵的閉合的非芳香碳環，例如環丙炔基、環丁炔基、環戊炔基、環己炔基或其組合。術語'芳基'是指5-或6-員芳環，例如苯基，或7-至12-員雙環體系，其中至少一個環是芳香族的，例如萘基。本發明還提供製備本發明化合物和所使用的中間體(n)、 (m)、 (iv)、 (v)、 (vi)和(vn)的方法。式(I)的化合物可以如方案1中所述製備方眾1:formula see original document page 14其中LG'和LGZ是離去基團，例如，卣代，例如氯，LGS是離去基團如Q-6烷 基例如曱基或乙基，PG是氫或鹼金屬離子例如Na+,和Xp R1、 R2、 R6、 R12 和R"如式(I)化合物中所定義。應該理解為本發明包括式(I)的化合物和其藥學上可接受的衍生物的所 有異構體，包括所有的幾何、互變以及光學異構體的形式，以及其混合物(如 外消旋混合物)。當其他的手性中心存在於式(I)的化合物中時，本發明在其 範圍內包括所有可能的非對映異構體，包括其混合物。可利用常規的方法將不同的異構體形式分離開來或將一種異構體與其他異構體分離開，或利用常 規的合成方法或利用立體定向或不對稱合成得到任何指定的異構體。本發明還包括同位素標記的化合物，其與在式(I)中所述的那些化合物和其衍生物(following)相同，但是其中的一個或多個原子被具有與自然界通常發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子替換。可摻入本發 明的化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘以及氯的同位素，如3H、 "C、 "C、 18F、 1231和1251。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明化合物以及所述 化合物的藥學上可接受的鹽包括在本發明範圍內。同位素標記的本發明化合物，例如放射活性同位素如311、 "c摻入到其中的那些化合物可用於藥物和/或底物組織分布分析。由於易於製備以及檢測，氚化的，即，3H,以及碳-14， 即，"C，同位素特別優選。"C和SF同位素尤其可用於PET(正電子發射斷層 掃描術)，並且1251同位素尤其可用於SPECT(單光子發射計算機斷層攝影術)， 這些同位素都可用於腦部成像。此外，被較重的同位素如氘，即，2H取代可 提供一定的治療上的優點，所述的優點源自更大的代謝穩定性，例如增加的 體內半衰期或減小的劑量需求，因此，在某些情況下可能是優選的。本發明 的同位素標記的式(I)的化合物以及其衍生物(following)可按照所述方案和/ 或下述實施例中公開的方法，利用易得的同位素標記的試劑代替非同位素標 記的試劑進行製備。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物可以以晶體或非晶體形式 製備，並且，如果為晶體，可任選為溶劑化的。當在本文中涉及溶劑合物時， 包括水合物。本發明在其範圍內包括化學計量的溶劑合物(包括水合物)以及 包含不定量的水和/或溶劑的化合物。從其結合CB2受體的能力的角度考慮，認為本發明的化合物可用於治 療下述的疾病。因此，式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物可用作鎮 痛劑。例如它們可用於治療慢性炎性疼痛(如與類風溼性關節炎、骨關節炎、 類風溼性脊推炎、痛風性關節炎和幼年型關節炎有關的疼痛)包括疾病緩和 以及關節結構保持的特性；肌肉骨骼疼痛；下背以及頸部疼痛；扭傷以及拉 傷；神經性疼痛；交感神經持續性疼痛；肌炎；與癌症和纖維肌痛有關的疼 痛；與偏頭痛有關的疼痛；與流感或其他的病毒感染如普通感冒有關的疼痛； 風溼熱；與功能性腸病如非潰瘍性消化不良有關的疼痛、非心臟的胸部疼痛以及過敏性腸症候群；與心肌缺血有關的疼痛；術後疼痛；頭痛；牙痛；和 痛經。本發明的化合物也具有多發性硬化、類風溼性關節炎、骨關節炎、類風 溼性脊推炎、痛風性關節炎和幼年型關節炎中的疾病緩和或關節結構保護作 用。本發明的化合物尤其可用於治療神經性疼痛。在神經損傷後可發展成神 經性疼痛症候群，並且發生的疼痛會持續數月或數年，甚至在初始的損傷已 經治癒之後。神經損傷可出現在外周神經、背側根、脊髓或腦部的某些區域。 神經性疼痛症候群通常根據引起疼痛的疾病或事件進行分類。神經性疼痛綜 合徵包括糖尿病神經病；坐骨神經痛；非特異性後背疼痛；多發性硬化疼 痛；纖維肌痛；HIV-相關的神經病；皰滲後神經痛；三叉神經痛；以及源自 物理性外傷、截肢手術、癌症、毒素或慢性炎性疾病的疼痛。這些疾病難以 治療並且儘管已知有幾種藥物，但效能有限，很難實現完全的疼痛控制。神 經性疼痛的症狀為令人難以置信地多種多樣，並且通常描述為自發的急速以 及刀刺性痛，或不斷發展的灼燒疼痛。此外，以及與通常地非疼痛感覺有關 的疼痛，如"發麻"(感覺異常和感覺遲鈍)、觸覺增敏(感覺過敏)、無害刺激後 的疼痛感覺(動態的、靜態的或熱異常性疼痛)、有害刺激的敏感性增力。(熱、 冷、機械性痛覺過敏)、消除刺激後的持續疼痛感覺(痛覺過敏)或選擇性感覺 通路的缺乏或不足(痛覺感退)。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療發熱。 式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療炎症，例如用 於治療皮膚病(如曬傷、燒傷、溼疹、皮炎、牛皮癬)；眼病如青光眼、視網 膜炎、視網膜病、眼色素層炎以及眼組織的急性損傷(如結膜炎)；肺疾病(如 哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、養鴿者疾病、農 民肺、慢性阻塞性肺病(COPD);胃腸道紊亂(如口瘡性潰瘍、克羅恩病、特 異反應性胃炎、痘滲狀胃炎(gastrieis varialoforme)、潰瘍性結腸炎、腹部疾 病、節段性迴腸炎、過敏性腸症候群、炎性腸病、胃食管返流疾病)，器官 移植；帶有炎性成分的其他疾病如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈外膜炎、 曱狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金病、硬皮病(sclerodoma)、重症肌無力、 多發性硬化、結節病(sorcoidosis)、腎病症候群、黑奇特症候群、多發性肌炎、 齒齦炎、心肌缺血、發熱、全身性紅斑狼瘡、腱炎、粘液嚢炎以及斯耶格倫症候群。式(I)化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療膀胱炎後的膀胱反射亢進(bladder hyperrelexia)。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療免疫性疾病 如自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病或器官移植。式(I)的化合物和它們藥學 上可接受的衍生物對增加HIV感染的潛伏期也有效。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療血小板功能 異常性疾病(如閉塞性血管病)。式(I)化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療神經炎、燒心 (heartbum)、吞咽困難、骨盆超敏感性、尿失禁、膀胱炎或搔癢症。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也具有利尿作用。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療陽萎或勃起 機能障礙。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於減輕非甾體消炎 藥物(NSAID's)和環氧合酶-2(COX-2)抑制劑的血液動力學副作用。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療神經變性疾 病以及神經變性如痴呆，尤其是變性痴呆(包括老年性痴呆、阿耳茨海默病、 皮克病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病和克羅伊茨費爾特-雅各布病、運動神經 元病)；血管性痴呆(包括多發性腦梗死性痴呆)；以及與顱內佔位性病變有關 的痴呆；外傷；感染以及相關的疾病(包括HIV感染)；帕金森病中的痴呆； 代謝病；毒素；缺氧症以及維生素缺乏；以及與衰老有關的輕度認知損害， 尤其是年齡相關的記憶損害。所述化合物也可用於治療肌萎縮側索硬化(ALS) 和神經炎症。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於神經保護和用於 治療中風、心臟病發作、肺部旁路術、外傷性腦損傷、脊髓損傷等之後的神 經變性。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療耳鳴。 式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療精神性疾病 例如精神分裂症、抑鬱(該術語包括雙相抑鬱症、單相抑鬱症、單一的或再 發嚴重抑鬱發作，伴有或不伴精神病特徵、緊張性精神症的特徵、憂鬱症特 徵、非典型特徵或產後發作，季節性情感障礙、心境惡劣障礙，早發或遲發以及伴有或不伴非典型性特徵、官能性抑鬱症以及社交恐怖症、伴有痴呆的 抑鬱例如阿耳茨海默型的，情感分裂性精神障礙或抑鬱型，以及源自普通疾 病的抑鬱病症包括但不限於心肌梗塞、糖尿病、流產或早產等)、焦慮性疾 病(包括一般焦慮性疾病和社交焦慮障礙)、急性焦慮症、廣場恐怖症、社交 恐怖症、強制性障礙和創傷後精神緊張性障礙、記憶性疾病包括痴呆、遺忘 症以及年齡相關的記憶損傷、進食行為失調，包括神經性厭食症和神經性貪 食症，性功能障礙、睡眠障礙(包括晝夜節律紊亂、睡眠障礙、失眠症、睡 眠性呼吸暫停和發作性睡病)、藥物如古柯鹼、乙醇、菸鹼、苯並二氮雜萆類、 酒精、咖啡因、苯環己哌啶(苯環己哌咬-類化合物)、鴉片製劑(如大麻、海 洛因、嗎啡)、安非他明或安非他明-相關的藥物(如右旋安非他命、曱基苯丙 胺)或其組合濫用導致的脫瘊性腦症候群。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於預防或減輕對依 賴性-誘導劑的依賴性，或預防或減輕對依賴性-誘導劑的耐受性或逆耐受性。依賴性誘導劑的實例包括鴉片類(如嗎啡)、CNS鎮靜劑(如酒精)、精神興奮 劑(如古柯鹼)和菸鹼。式(I)的化合物和它們藥學上可接受的衍生物也可用於治療腎臟功能紊 亂(腎炎，尤其是腎小球膜增生性腎小球腎炎、腎炎症候群)、肝功能紊亂(肝 炎、肝硬化)、胃腸功能紊亂(腹瀉)和結腸癌。在一個實施方案中，本發明化合物可以選擇性地與CB2受體結合；這 些化合物可以特別地用於治療CB2受體介導的疾病。這裡使用的術語"治療"包括確定疾病的治療，並且也包括其預防。這裡 使用的術語"預防"指預防已經受害的對象中的症狀或預防受害過的對象中 症狀的復發，並且不限於痛苦的完全預防。根據本發明的另一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍 生物，其用於人或獸醫藥物。根據本發明的另一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍 生物，其用於治療由大麻素2活性介導的病症。根據本發明的另 一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍 生物在製備治療劑中的用途，其中所述的治療劑用於治療由大麻素2受體活 性介導的病症。根據本發明的另 一方面，我們提供治療患有由大麻素2受體活性介導的 病症的哺乳動物如人的方法，其包括給藥所述受治療者無毒、治療有效量的 式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。根據本發明的另一方面，我們提供治療患有由免疫疾病、炎症、疼痛、 類風溼性關節炎、多發性硬化、骨關節炎或骨質疏鬆症的哺乳動物如人的方 法，其包括給藥所述受治療者無毒、治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可 接受的衍生物。根據本發明的另 一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍 生物，其用於治療病症如免疫疾病、炎症、疼痛、類風溼性關節炎、多發性 硬化、骨關節炎或骨質疏鬆症。根據本發明的另 一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍 生物在製備治療劑中的用途，所述的治療劑用於治療或預防病症例如免疫疾 病、炎症、疼痛、類風溼性關節炎、多發性硬化、骨關節炎或骨質疏鬆症。在一個實施方案中，所述的病症是疼痛。在另一個實施方案中，所述疼 痛選自炎性疼痛、內臟疼痛(viseralpain)、癌症疼痛、神經性疼痛、下背疼痛、 肌肉骨骼疼痛(muscular sceletal)、術後疼痛、急性疼痛和偏頭痛。例如，所 述的炎性疼痛是與類風溼性關節炎或骨關節炎有關的疼痛。為了使用式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物用於治療人以及其 它哺乳動物，通常根據標準藥物實踐將它配製成藥物組合物。因此，在本發 明的另一方面中，本發明提供藥物組合物，其包含適合於在人或獸醫藥中使 用的式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物。在一個實施方案中，所述的 藥物組合物還包含其藥物載體或稀釋劑。在此所使用的"調節劑"是指拮抗劑、部分或完全激動劑和反激動劑。在 一個實施方案中，本發明的調節劑是激動劑。在另一個實施方案中，本發明 的調節劑是拮抗劑。在一個實施方案中，本發明的化合物是CB2激動劑。式(I)的化合物和其藥學上可接受的衍生物可以標準的方式給藥用於治 療顯示的疾病，例如口服、腸胃外、舌下、皮膚、鼻內、經皮、經直腸、經 吸入或經口腔給藥。活性的式(I)的化合物和其藥學上可接受的衍生物當經口給藥的時候，可 配製成液體、片劑、膠嚢以及錠劑。液體製劑通常由所述化合物或鹽與調味 劑、懸浮劑或著色劑一起在液體載體例如，乙醇、橄欖油、甘油、葡萄糖(糖漿)或水中的懸浮液或溶液組成。當組合物為片劑形式的時候，可使用任何 用於製備固體製劑的常規藥用載體。所述載體的實例包括硬脂酸鎂、石膏粉、 滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖和蔗糖。當組合物為膠嚢形式 的時候，任何常規的包封是合適的，例如使用前述載體或半固體如甘油單癸酸酯、甘油二硬脂酸酯、GelucireTM和LabrasolTM或硬膠嚢殼如明膠。當所 述的組合物為軟殼膠嚢如明膠形式的時候，可以考慮使用常規用於製備分散 體或懸浮液的任何藥用載體，例如含水樹膠或油類，並加入到軟膠嚢殼中。典型的腸胃外組合物由化合物或衍生物在無菌水性或非水性載體中的 溶液或懸浮液組成，所述溶液或懸浮液任選包含腸胃外可接受的油，例如聚 乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。供吸入的典型組合物為溶液、懸浮液或乳狀液的形式，可以乾粉的形式 或利用常規的拋射劑如二氯二氟曱烷或三氯氟曱烷為氣霧劑的形式給藥。典型的栓劑包括當以這種方式給藥時候的活性的式(I)的化合物或其藥 學上可接受的衍生物，以及粘合和/或潤滑劑，例如聚乙二醇類、明膠、可可 脂或其他的低熔點植物蠟或脂肪或其合成的類似物。典型的皮膚以及經皮製劑包括常規的水性或非水性載體，例如乳膏、軟 膏、洗劑或糊劑或為含藥的膏藥、貼片或膜。在一個實施方案中，所述的組合物是單位劑型，例如片劑、膠嚢或計量 氣霧劑，以便患者可以給藥單次劑量。合適地，口服給藥的每一劑量單位含有0.001 mg-500 mg,例如0.01 mg-500 mg例如0.01 mg-100 mg,以及合適地，腸胃外給藥的每一劑量單位 含有0.001 mg-100 mg以游離酸(未衍生化的化合物)形式計算的式(I)化合物 或其藥學上可接受的衍生物。合適地，栓劑給藥的每一劑量單位含有0.001 mg-500 mg， 1"列^口 0.01 mg-500 mg侈'W口 0.01 mg-100 mg。合適J也，每人鼻內 給藥的每一劑量單位含有1-400 mg以及合適地10-200 mg。合適地，局部制 劑含有0.01-5.0%的式(1)的化合物。合適地，口服給藥的日劑量方案為約0.01 mg/kg-1000 mg/kg的以游離酸 (未衍生化的化合物)形式計算的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。合 適地，腸胃外給藥的日劑量方案為約0.001 mg/kg-200 mg/kg的以游離酸(未 衍生化的化合物)形式計算的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。合適 地， 一全劑給藥的日劑量方案為約0.01 mg/kg-1000 mg/kg的以游離酸(未衍生化的化合物)形式計算的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。合適地，鼻內給藥和口腔吸入的日劑量方案為約10-約500mg/人。所述的活性組分可 以每日給藥l-6次，足以顯示所需的活性。將本發明的化合物製備成納米顆粒可能是有益的。這可以改善化合物的 口服生物利用度。對於本發明來說，"納米顆粒"定義為50%的顆粒的粒徑小 於l|im例如小於0.75(xm的固體顆灃立。化合物(I)的固體顆粒的粒徑可以通過雷射衍射測定。通過雷射衍射測定 粒徑的合適儀器是Lecotrac雷射粒徑分析儀，使用裝有QUIXEL分散 (despersion)裝置的HELOS光具座。合成納米顆粒形式的固體顆粒的許多方法是已知的。典型地，這些方法 包括研磨過程，例如在表面調節劑存在下的溼研磨處理過程，其中所述的表 面調節劑抑制一旦形成的納米顆粒的凝集和/或晶體生長。或者，這些方法可 以包括沉澱過程，例如，在含水介質中從藥物在非水溶劑中的溶液中沉澱的 方法。因此，在另一方面中，本發明提供製備如上文所定義的納米顆粒形式的 式(I)化合物和它們的藥學上可接受的^"生物的方法，該方法包括研磨或沉 澱。製備納米顆粒形式的固體顆粒的代表性方法描述在下面所列的專利和 出版物中。Violanto & Fischer的美國專利號4，826，689 ， Liversidge等的美國專利號 5,145,684， Na & Rajagopalan的美國專利號5,298,262， Liversidge等的美國 專利號5,302,401 ，Na& Rajagopalan的美國專利號5,336,507, Illig & Sarpotdar 的美國專利號5,340,564 ， Na Rajagopalan的美國專利號5,346,702, Hollister 等的美國專利號5，352，459， Lovrecich的美國專利號5,354,560， Courteille等 的美國專利號5,384,124， June的美國專利號5,429,824， Ruddy等的美國專 利號5,503,723， Bosch等的美國專利號5,510 118， Bruno等的美國專利號 5,518, Eickhoff等的美國專利號5,518,738, De Castro的美國專利號5,534,270, Canal等的美國專利號5,536,508, Liversidge等的美國專利號5,552,160， Eickhoff等的美國專利號5,560,931, Bagchi等的美國專利號5,560,932, Wong 等的美國專利號5,565,188, Eickhoff等的美國專利號5,571,536， Desieno & Stetsko的美國專利號5,573,783， Ruddy等的美國專利號5,580,579, Ruddy等的美國專利號5,585,108， Wong的美國專利號5,587,143， Franson等的美 國專利號5,591456， Wong的美國專利號5,622,938, Bagchi等的美國專利號 5,662,883, Bagchi等的美國專利號5,665,331, Ruddy等的美國專利號 5,718,919， Wiedmann等的美國專利號5,747,001， WO 93/25190, WO 96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666， WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369， WO 00/30615和WO 01/41760。這些方法可以容易地適合於製備納米顆粒形式的式(I)化合物和它們的 藥學上可接受的衍生物。這些方法構成本發明的另 一方面。本發明的方法可以使用在研磨機如分散研磨機中進行的溼磨步驟，以便 產生化合物的納米顆粒形式。本發明可以使用常規的溼磨技術進行，例如在 Lachman等在The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p.45(1986)中所述的技術。在進一步精製中，WO 02/00196(SmithKline Beecham plc)描述了使用研 磨機的溼磨步驟，其中至少 一些表面由包含一種或多種內部潤滑劑的尼龍 (聚醯胺)構成，用於製備納米顆粒形式的藥物的固體顆粒。在另 一方面中，本發明提供製備納米顆粒形式的本發明化合物的方法， 包括在具有至少一個室和攪拌設備的研磨機中溼磨化合物的懸浮液，所述室 和/或所述攪動設備包括如WO02/00196中所述的潤滑尼龍。典型地，在溼研磨中使用的本發明化合物的懸浮液為粗化合物在液體介 質中的液體懸浮液。術語"懸浮液"表示化合物基本上在所述的液體介質中是 不溶解的。代表性的液體介質包括含水介質。使用本發明的方法，本發明的 粗化合物的平均粒經可以至多1mm直徑。這有利地避免需要預處理化合物。在本發明的另 一方面中，進行研磨的含水介質包含以約1%-約40% w/w， 合適地約10%-約30% w/w,例如約20% w/w存在的式(I)的化合物或其藥學 上可接受的衍生物。所述的含水介質可以進一步包含一種或多種藥學上可接受的水溶性載 體，其適合於空間穩定(steric stabilisation)和式(I)化合物或其藥學上可接受的 衍生物在研磨後的後續加工成藥物組合物，例如通過噴霧乾燥。最適合於空 間穩定和噴霧乾燥的藥學上可接受的賦形劑是表面活性劑例如泊洛沙姆、月 桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯等；穩定劑例如纖維素例如羥丙基曱基纖維素；以 及載體例如碳水化合物例如甘露醇。在本發明的另 一 方面中，所述的進行研磨的含水介質可以進 一 步包含以約0.1-約10。/。w/w存在的羥丙基曱基纖維素(HPMC)。本發明的方法可以包括乾燥本發明化合物的隨後步驟以得到粉末。因此，在另一方面中，本發明提供製備含有本發明的化合物的藥物組合 物的方法，該方法包括製備納米顆粒形式的式(I)化合物或其藥學上可接受的 衍生物，任選接著乾燥以得到粉末，以及任選將該粉末與一種或多種藥學上 可接受的載體或賦形劑混和。本發明的另一方面是包含式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物的藥 物組合物，其中所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物以納米顆粒形 式存在於固體顆粒中，與 一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。術語"乾燥"是指除去在保持式(I)的化合物以液體懸浮液或溶液形式存 在的過程中所使用的任何水或其它液體賦形劑。這種乾燥方法可以是本領域 已知的任何乾燥方法，包括冷凍乾燥、噴霧造粒或噴霧乾燥。在這些方法當 中，噴霧乾燥是特別優選的。所有這些技術在本領域中是公知的。研磨組合物的噴霧乾燥/流化床造粒最合適使用噴霧乾燥器進行，例如可移動Minor 噴霧乾燥器[Niro, Denmark],或流化床乾燥機，例如由德國Glatt製備的那 些。在另一方面中，本發明提供如上文所定義的乾粉形式的藥物組合物，其 可以通過溼磨式(I)化合物的固體顆粒接著噴霧乾燥所得懸浮液獲得。在一個實施方案中，如上文所定義的藥物組合物還包含小於15%w/w, 例如，0.1-10% w/w的HPMC 。用於本發明的CB2受體化合物可與其他治療劑組合使用，所述其他治療 劑例如COX-2抑制劑，如塞來考昔、地拉考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕 瑞考昔或COX-189; 5-脂氧合酶抑制劑；NSAID,如阿司匹林、雙氯芬酸、 消炎痛、萘丁美酮或布洛芬；白三烯受體拮抗劑；DMARD如曱氨蝶呤；腺 苷A1受體激動劑；鈉通道阻滯劑如拉莫三嗪；NMDA受體調節劑如甘氨酸 受體拮抗劑；加巴噴丁以及相關的化合物；三環類抗抑鬱藥如阿米替林；神 經元穩定性抗癲癇劑；單胺能攝取抑制劑如文拉法辛；鴉片類鎮痛劑；局麻 劑；5HT^激動劑，如曲坦類(triptans),例如舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、 依立曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦或利扎曲坦；EPi受體的配體，EP4受體的配 體；EP2受體的配體；EP3受體的配體；EP4拮抗劑；EP2拮抗劑和EPs拮抗劑；舒緩激肽受體的配體和香草素受體的配體、抗類風溼性關節炎藥物，例如抗TNF藥物如enbrel、 remicade、抗-IL-l藥物，或DMARDS如來氟米特 或5H丁6化合物。當所述化合物與其他的治療劑組合使用的時候，所述化合 物可以任何便利的途徑順序或同時給藥。其他的COX-2抑制劑公開在US專利5,474,995、 US5,633，272、 US5,466,823、US6，310,099和US6,291,523;以及WO 96/25405、 WO 97/38986、 WO 98/03484、 WO 97/14691、 WO 99/12930、 WO 00/26216、 WO 00/52008、 WO 00/38311、 WO 01/58881和WO 02/18374中。適合於治療阿爾茨海默病或認知增強的合適的組合藥物中的5HT6化合 物可以選自SGS518(Saegis)、 BGC20 761(在WO00/34242中公開的BTG)、 WAY466(Wyeth) 、 P04368554(Hoffman le Roche) 、 BVT5182(Biovitron)和 LY483518(Lily)、 SB742457(GSK)和/或在WO03/080580的實施例1-50中公 開的化合物。本發明化合物可與其他的活性物質組合給藥，所述其他活性物質如 5HT3拮抗劑、NK-1拮抗劑、5-羥色胺激動劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制 劑(SSRI)、去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、三環類抗抑鬱藥和/或多巴胺 能抗抑鬱藥。可與本發明化合物組合使用的合適的5HT3拮抗劑包括例如昂丹司瓊、 格拉司瓊、曱氧氯普胺。可與本發明化合物組合使用的合適的5-羥色胺激動劑包括舒馬曲坦、異 育亨賓鹼、育亨賓、曱氧氯普胺。可與本發明化合物組合使用的合適的SSRI包括氟西汀、西酞普蘭、非 莫西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、吲達品、舍曲林、齊美定。可與本發明化合物組合使用的合適的SNRI包括文拉法辛和瑞波西汀。可與本發明化合物組合使用的合適的三環類抗抑鬱藥包括丙米。秦、阿米 替4木(amitriptiline)、 氯米巾白明(chlomipramine)和去曱替一木(nortriptiline)。可與本發明化合物組合使用的合適的多巴胺能抗抑鬱藥包括丁氨苯丙 酮和阿米庚酸。本發明的化合物可以與PDE4抑制劑組合使用。在本發明中使用的PDE4 抑制劑可以是已知抑制PDE4酶的任何化合物或其被發現作為PDE4抑制劑 起作用的任何化合物，並且其僅僅或基本上僅僅是PDE4抑制劑，而不是抑制到對PDE家族以及PDE4的其它成員顯示出療效程度的化合物。通常，它 優選使用PDE4拮抗劑，其高親和力結合咯利普蘭的PDE4催化形式的IC50 除以低親和力結合咯利普蘭的PDE4催化形式的ICso所得的ICso比值約0.1 或更大。本發明的化合物或與PDE4的組合可以被用於治療炎症和作為支氣 管擴張藥。對人單核細胞重組體PDE 4(hPDE 4)在其抑制劑結合處存在至少兩種結 合形式。這些觀察的一種解釋是hPDE 4存在兩種不同的形式。 一種高親和 力結合咯利普蘭和登布茶鹼，而另一種低親和力結合這些化合物。在本發明 中使用的優選的PDE4抑制劑是那些化合物，其具有有益的治療比，即化合 物優先抑制cAMP催化活性，其中酶是以低親和力結合咯利普蘭的形式存 在，由此減少明顯與抑制高親和力結合咯利普蘭的形式有關的副作用。另一 種說明這是優選的化合物具有約0.1或更大的ICso比值，即高親和力結合咯 利普蘭的PDE4催化形式的ICs。除以低親和力結合咯利普蘭的形式的IC50。參見美國專利5,998,428,其中更詳細地描述了這些方法，其在此整個引 入作為參考。合適地，所述的PDE4抑制劑是那些PDE4抑制劑，其具有大於0.5的 IC50比值，特別是比值大於l.O的那些化合物。本發明的另一方面是CB2調節劑(式(I)的化合物及它們的藥學上可接受 的衍生物)與PDE4抑制劑的組合藥物以及包含所述組合藥物(combination)的 藥物組合物。本發明的另 一方面是治療肺部疾病或可以用支氣管擴張劑(broncodilator) 治療的疾病的方法，所述的肺部疾病是例如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過*文 性鼻炎、呼吸窘迫症候群、養鴿者病、農民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)和 咳嗽，其包括給藥哺乳動物包括人有效量的CB2調節劑或其藥學上可接受 的衍生物(式(I)的化合物和它們的藥學上可接受的衍生物)以及有效量的 PDE4抑制劑或其藥學上可接受的衍生物。本發明的另外方面是有效量的CB2調節劑或其藥學上可接受的衍生物 (式(I)的化合物和它們的藥學上可接受的衍生物)以及有效量的PDE4抑制劑 或其藥學上可接受的衍生物在製備藥物或用於製備支氣管擴張劑中的用途，所述的藥物用於治療肺部疾病例如哮喘、支氣管炎、肺氣肺、過敏性鼻炎、 呼吸窘迫症候群、養鵒者病、農民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)和咳嗽。當在此使用時，咳嗽可以具有若干形式並且包括排痰性的、非排痰性的、 反應性增強性的譯喘和與COPD有關的。本發明的另一方面是患者包(patientpack)，其包含有效量的CB2調節劑 或其藥學上可接受的衍生物(式(I)的化合物和它們的藥學上可接受的衍生物) 以及有效量的PDE4抑制劑或藥學上可接受的衍生物。可能的PDE4化合物是順式[氰基-4-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基)環己烷 -l-羧酸酯]，亦稱西洛司特或Ariflo , 2-曱酯基-4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己烷-l-S同，和順式[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧 基苯基)環己烷-l-醇]。它們可以通過美國專利5,449,686和5,552,438中所述 的方法製備。其它PDE4抑制劑，特異性抑制劑，可以被用於本發明的是來 自ASTA MEDICA的AWD-12-281(Hofgen， N.等.15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10, Edinburgh) 1998， Abst P.98); 9-千基腺噤呤衍生物，名為 NCS-613(INSERM);來自Chiroscience and Schering-Plough的D-4418;苯並 二氮雜革PDE4抑制劑，名為CI-1018(PD-168787; Parke-Davis/Wamer-Lambert);在WO 9916766中公開的苯並間二氧雜環戊烯(benzodioxole)衍生 物Kyowa Hakko;來自Napp的V-l 1294A(Landells， L丄爭.Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393); 羅氟司特(CAS參考號162401 -32-3)和來自Byk-Gulden(現在Altana)的 pthalazinone(WO 99/47505)或名為T-440的化合物(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.等. J泡畫co/五xp 77^, 1998， 284(1):162)。其它的PDE4抑制劑公開在WO01/13953中的第2頁至第15頁。特別 選擇的是阿羅茶鹼、阿替唑侖、BAY-19-8004、苯芬群、BYK-33043、 CC-3052、 CDP-840、西潘茶鹼、CP-220629、 CP-293121、 D-22888、 D-4396、登布茶 鹼、非拉司特、GW-3600、異丁地特、KF-17625、 KS-506-G、拉普茶鹼、 NA-0226A、 NA-23063A、 ORG-20241、 ORG-30029、 PDB-093、已酮可可豆 鹼、吡拉米司特、咯利普蘭、RPR-117658、 RPR畫122818、 RPR-132294、 RPR-132703、 RS-17597、 RS-25344-000、 SB-207499、 SB210667、 SB211572、 SB-211600 、 SB212066 、 SB212179 、 SDZ-ISQ-844 、 SDZ-MNS-949 、 SKF-107806、 SQ-20006、 T-2585 、硫苯司特、託拉芬群、UCB-29646、 V-11294A、 YM-58997、 YM-976和扎達維林。在一個實施方案中，所述的PDE4抑制劑選自西洛司特、AWD-12-281、NCS-613、 D-4418、 CI-1018、 V-11294A、羅氟司特或T-440。本發明的化合物還可以與抗高血脂藥、抗動脈粥樣硬化藥、抗糖尿病藥、 抗心絞痛藥、抗高血壓藥或降低Lp(a)的藥結合用於治療動脈粥樣硬化。上述 的例子包括膽固醇合成抑制劑例如他汀類，抗氧化劑類例如普羅布考，胰島 素敏化劑，4丐通道拮抗劑。降低Lp(a)的藥劑的例子包括WO 97/02037、 WO 98/28310、 WO 98/28311和WO 98/28312(Symphar SA和SmithKline Beecham) 中所述的氨基磷酸酯類。抗高血壓藥(antihyerper tension agents)的例子是血管 緊張素-轉化酶抑制劑，血管緊張素-II受體拮抗劑，ACE/NEP抑制劑，-阻滯 劑，鈣通道阻滯劑，PDE抑制劑，醛甾酮阻滯劑。可能的聯合治療將使用本發明的化合物和他汀。所述的他汀類是一類公 知的降低膽固醇藥劑，並且包括阿伐他汀、辛伐他汀(simvarstatin)、帕伐他 汀、西立伐他汀、氟伐地汀、洛伐他汀和ZD 4522(也稱為S-4522, Astra Zeneca)。所述的兩種藥劑可以在基本上同時或不同時間給藥，根據醫生的判 斷。其它可能的聯合治療將是本發明的化合物和抗糖尿病藥或胰島素敏化 劑的使用。在這種類型內，與本發明的化合物一起使用的可能化合物包括 PPARgamma激活劑，例如G1262570(Glaxo Wellcome)以及格列酮類化合物例 如羅格列酮(Avandia, SmithKline Beecham)、曲格列酮和匹格列酮。可以理解，上述組合藥物或組合物(combinations or compositions)中的任 何化合物可以同時(在相同或不同的藥物製劑中)、分開或依次給藥。因此，另一方面，本發明提供組合藥物，其包含式(I)的化合物或其藥學 上可接受的衍生物以及其它的治療劑或藥劑。上面所指的組合藥物可以方便地以藥物製劑的形式存在，因此，包含如 上所定義的組合藥物以及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物製劑構成本 發明的另一方面。這些組合藥物的單個組分可以依次或同時以單個藥物製劑 或混合藥物製劑形式給藥。當式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物與第二種對相同疾病是活 性的治療劑組合使用時，每種化合物的劑量可以不同於該化合物單獨使用時 的劑量。本領域熟練技術人員可以很容易地知道適宜的劑量。M素CB1受體激動劑活性的測定式(I)的化合物的大麻素CB1受體激動劑活性按照下述實驗方法進行測定。實驗方法表達人大麻素CB1受體的酵母(酉良酒酵母)細胞通過將表達盒(cassette)整 合到酵母菌林MMY23的ura3染色體位點而產生。該盒由編碼人CB1受體 的DNA序列組成，在CB1的5'端側接酵母GPD啟動子以及CB1的3'端側 接酵母轉錄終止子序列。MMY23表達酵母/哺乳動物嵌合G-蛋白a亞單位 (subunit)，其中Gpal C-端的5個胺基酸被人Goci1/2 C-端的5個胺基酸所代 替(如Brown等描述(2000), Yeast 16: 11-22中記載)。細胞在30°C、在缺乏 尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸的液體合成完全(SC)酵母培養基(Guthrie and Fink(1991), Methods in Enzymology, Vol. 194)中生長至晚期對數期(約6 OD600/ml)。將激動劑製備成DMSO中的10 mM儲存液。利用在DMSO中稀釋4-倍的稀釋液評估ECso值(產生50。/。最大響應需要的濃度)(BiomekFX， Beckman)。將DMSO中激動劑的溶液(1%最終分析體積)轉移到來自Greiner 的黑色微量滴定板(384-孔)中。將細胞以0.2OD6(K)/ml的密度懸浮在SC培養 基中，所述的培養基缺乏組氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸並補 充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸鈉pH 7.0，以及10|aM螢光素二-P-D-吡喃 葡萄糖香(FDGlu)。將該混合物(每孔50ul)加入到分析板(Multidr叩384, Labsystems)中的激動劑中。在30。C培養24小時後，利用螢光微量滴定板讀 取儀(Tecan Spectrofluor或LJL分析儀；激發波長485nm;發射波長535nm) 測定由外切葡聚糖酶將FDGlu降解成螢光素而產生的螢光，所述的外切葡聚 糖酶是在激動劑刺激細胞生長過程中產生的內源性酵母酶。用螢光對化合物 濃度作圖並利用四參數擬和得到經擬和的迭代曲線以產生濃度效果值。利用下述公式計算效力(En^)Emax二Max[化合物x]-Min[化合物x]/Max[HU2K)]-Min[HU210] x 100% 其中Max[化合^x]和Min[化合物x]分別為從化合物X濃度效果曲線得到的經擬 和的最大值和最小值，並且]\^乂[111]21。]和]^11[冊21]分別為從(6&11,1(^11)-3-(1,1'-二曱基庚基)-6a，7,10,10a-四氫-l-羥基-6,6-二曱基-6H-二苯並[b，d]吡喃-9-曱醇 (HU210;購自Tocris)的濃度效果曲線得到的經擬和的最大值和最小值。從 下述公式計算等效摩爾比值(eqieffective molar ratio)(EMR) EMR=EG5o [化合物x]/EC50 [HU2io]其中EC5o[化合物x]為化合物X的EC50且EQopu2叫為HU210的EC50。 根據該方法檢測的實施例1-22的化合物對克隆的人大麻素CB1受體的 EC5o值〉l，OOOnM和/或效力值〈30Q/c)。結果以若干實驗的平均值給出。九眛素CB2受體激動劑活性的測定式(I)的化合物對大麻素CB2受體的激動劑活性按照下述實驗方法進行 測定。實驗方法表達人大麻素CB2受體的酵母(釀酒酵母)細胞通過將表達盒整合到酵母 菌抹MMY23的ura3染色體位點而產生。該盒由編碼人CB2受體的DNA序 列組成，在CB2的5'端側接酵母GPD啟動子以及在CB2的3'端側接酵母 轉錄終止子序列。MMY23表達酵母/哺乳動物嵌合G-蛋白a亞單位，其中 Gpal C-端的5個胺基酸被人God1/2 C-端的5個胺基酸所代替(如Brown等描 述(2000), Yeast 16: 11-22中記載)。細胞在30°C、在缺乏尿嘧咬、色氨酸、 腺噤呤以及亮氨酸的液體合成完全(SC)酵母培養基(Guthrie and Fink(1991), Methods in Enzymology， Vol. 194)中生長至晚期對數期(約6 OD600/ml)。將激動劑製備成DMSO中的10 mM溶液。利用在DMSO中稀釋4-倍的 稀釋液評估EC5。值(產生50。/。最大響應需要的濃度)(BiomekFX, Beckman)。 將DMSO中激動劑的溶液(1%最終分析體積)轉移到來自Greiner的黑色微量 滴定板(384-孔)中。將細胞以0.2OD6W)/ml的密度懸浮在SC培養基中，所述 的培養基缺乏組氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸並補充10mM3-氨基三峻、0.1M磷酸鈉pH 7.0,以及10pM螢光素二-l3-D-口比喃葡萄糖苷 (FDGlu)。將該混合物(每孔50ul)加入到分析板(Multidrop 384, Labsystems)中 的激動劑中。在30°C培養24小時後，利用螢光微量滴定板讀取儀(Tecan Spectrofluor或LJL分析儀；激發波長485nm;發射波長535nm)測定由外 切葡聚糖酶將FDGlu降解成焚光素而產生的焚光，所述的外切葡聚糖酶是在 激動劑刺激細胞生長過程中產生的內源性酵母酶。用螢光對化合物濃度作圖 並利用四參數擬和得到經擬和的迭代曲線以產生濃度效果值。利用下述公式計算效力(EmJEmax二Max[化合物x〗-Min[化合物x]/Max〖HU2叫-Min[HU2K)] x 100%其中Max[化合物x]和Min[化合物x]分別為從化合物X濃度效果曲線得到的經擬 和的最大值和最小值，並且Max[HU2io]和Min[Hu加]分別為從(6aR, 1 OaR)-3-(1,1 '-二曱基庚基)-6a,7,10，10a-四氫-l-羥基-6，6-二曱基-6H-二苯並[b，d]吡喃-9-曱醇 (HU210;購自Tocris)的濃度效果曲線得到的經擬和的最大值和最小值。從 下述公式計算等效摩爾比值(eqieffective molar ratio)(EMR)ElV[R=EC5o [化合物x]/EG50 [HU2io]其中EC5o[化合物x]為化合物X的EC50且ECso[HU2叫為HU210的EC50。 根據該方法檢測的實施例1-22的化合物對克隆的人大麻素CB2受體的ECso值〈300nM且效力值〉500/0。結果以實驗數值的平均值給出。根據上述方法測試的實施例l-22的化合物在CBl酵母受體試驗中具有大於100的EMR,以及在CB2酵母受體試驗中具有小於100的EMR。，實施例1-5、和7-22的化合物對CB2的EMR相對於對CB1的EMR至少4氐十倍。結果以若干實驗的平均值給出。在報導基因試驗中CB2激動劑作用的測定 實驗方法使用報導基因試驗測定CB2激動劑作用。這些研究使用表達人重組體 CB2受體的CH0-K1細胞系(CHO-Kl CB2 CRE-LUC細胞)進行。此外，這 些細胞還表達"CRE-LUC"報導基因構造，其包含在多cAMP效應元件結合蛋 白啟動子控制下的螢光素酶基因。在這些細胞中，胞內cAMP水平的增加引 起螢光素酶基因的轉錄以及螢光素酶的隨後產生。螢光素酶表達通過將含有 螢光素、螢光素酶底物(Luclite, PerkinElmer， Cat No 6016919)的專有混合 物加入到細胞中進行測定。反應產物(resultant reaction)引起光產生，其在 TopCount閃爍計數器中進行測量。在所述的CH0-K1 CB2 CRE-LUC細胞中， 毛喉素產生螢光素酶表達的顯著增加並且CB2激動劑抑制這種應答。通常， CHO-K1 CB2 CRE-LUC細胞表達高水平的組成性CB2受體活性。在使用前， 在這些實驗中通過用反激動劑，SR144528,預處理30-60分鐘得以克服。這 種處理已經表明消除組成性CB2受體活性(Bouaboula等，1999)。方法CHO-K1 CB2 CRE誦LUC細胞在DMEM/F12加glutamax I培養基(Gibco Cat. No. 31331-028)中生長，所述培養基補充有9% FBS(Gibco, Cat No.16000-040)和0.5mg.mr1 G418(Gibco， Cat. No. 10131隱027)和0.5mg.mr1潮黴 素(Invitrogen， Cat, No. 10687-010)。細胞以單層培養在162cm2 vented Nunclon 燒瓶(NUNC, Cat. No. 178883)中在27.5ml培養基中在潮溼的95%空氣和5% C02氣氛中在37。C下生長。當融合時，所述的生長培養基用DMEM/F12培 養基(Gibco， Cat. No. 31331-028)替換，所述培養基含有lOOnM的CB2反激 動劑，SR144528,並且將所述的細胞在37。C培養30-60分鐘。燒瓶用25ml Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(PBS, Gibco Cat. No. 14190-094)沖洗兩次，然後通 過在10ml維爾烯(Versene) (Gibco， Cat. No. 15040-033)中培養10分鐘收穫。 細胞通過急速吹(sharp blow)分離到燒瓶中，細胞懸液用PBS補充至50ml並 在250xg離心5分鐘。將細胞沉澱再懸浮在24ml無苯酚紅的DMEM/F12試 驗緩衝液(Gibco, Cat. No. 11039-021)中，接著將50 pl的細胞懸液(約50,000 細胞)加入到含有50|al測試激動劑在2 (iM毛喉素(最終試驗濃度為1 (iM FSK) 中的96孔板(Costar， Cat. No. 3904-清底黑色孔板)中。測試激動劑在DMSO 中製備成10mM溶液並稀釋到含有2 (iM毛喉素的無苯酚紅的DMEM/F12 試驗緩衝液中以產生20 的測試激動劑溶液。隨後將測試激動劑在含有毛 喉素的試驗緩衝液中製備系列稀液，每一測試激動劑在10 ^M-10nM(或如果 需要的話更低)的最終試驗濃度範圍內進行通常測試。將所述的板在板搖動 器上混合5分鐘(800-1000rpm),然後以250xg簡短地離心(5-10s)，放在沒有 蓋的生物斧反(Bioplate)中，在潮溼95%空氣和5% C02氛中在3TC培養4-5hr。 從培養箱中除去96孔板並在RT下放置10-15min,然後加入25 的Luclite 溶液(才艮據廠商的i兌明製備)。用Topseal A(Perkin Elmer， Cat. No. 6005185) 密封^反，在—反搖動器上混合5分鐘(800-1000 rpm),然後以250xg簡短地離 心(5-10s)。最後，使用Packard TopCount閃爍計數器測定發光。 數據分析對於每一化合物，測定毛喉素(forsklin)應答的最大抑制和這種作用的 EC50。在每一實-瞼中，包括參考激動劑HU210並且每一測試激動劑的最大 作用表達為相對於由HU210產生的最大作用以提供內在活性的估計值。此 夕卜，每一化合物的EC50除以HU210的EC50以計算測試化合物的等效摩爾 比值(EMR)。結果依據這種方法測試的實施例1-5、 9-10、 17和20的化合物具有小於30的EMR值。結果以若干實驗的平均值給出。參考文獻Bouaboula M Dussossoy D. Casellas P. Regulation of peripheral cannabinoid receptor CB2 phosphorylation by the inverse agonist SR 144528. Implications for receptor biological responses. Jowrwa/ o/ CTzem/s^y. 27 .2,7漏鐵7卿.下述實施例是說明性的，但是不限制本發明的實施方案。 縮寫AcOH(乙酸)，Bn(千基)，Bu, Pr， Me， Et(丁基，丙基，曱基，乙 基)，DMSO(二曱亞石風)，DCM(二氯曱烷)，DME(l,2-二曱氧基乙烷)， DMF(N,N-二曱基曱醯胺)，EDC( 1 -(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)， EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，HPLC(高壓液相色譜)，LC/MS(液相色語/ 質譜)，MDAP(質量控制的自動提純)，MeCN(乙腈)，MeOH(曱醇)， NMR(核磁共振(波譜))，NMP(N-曱基吡咯烷酮)，SCX(強陽離子交換劑例如 Isolute SCX-2柱)，SPE(固相萃取)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氫呋喃)，s， d, t， q， m, br(單峰，雙峰，三重峰，四重峰，多重峰，寬峰)硬體Waters 2525 二元梯度模塊(module)Waters 515補給泵(make up pump)Waters泵控制才莫塊Waters 2767注入收集(Inject Collect)Waters柱流體控制器(Column Fluidics Manager)Waters 2996光電二極體陣列檢測器Waters ZQ質譜儀Gilson 202級分收集器Gilson Aspec廢料收集器軟體Waters MassLynx第4版SP2 桂4吏用的柱是Waters Atlantis,其尺寸為19mm x 100mm(小型)和30mm x 100mm(大型)。固定相粒徑是5 |im。 溶劑A:含水溶劑=水+0.1%曱酸 B:有機溶劑=乙腈+0.1%曱酸 補充^^劑=曱醇水80:20 洗針溶劑=曱醇 方法根據所研究化合物的分析保留時間使用四種方法。它們全部具有13.5-分鐘的運行時間，其包括10-分鐘梯度，接著3.5分鐘柱沖洗和再平衡步驟。 大規模/小規模1.0-1.5=5-30% B 大規模/小規模1.5-2.2=15-55% B 大規模/小規模2.2-2.9=30-85% B 大規模/小規模2.9-3.6=50-99% B 大規模/小規模3.6-5.0=80-99% B(在6 min內) 流速以上全部方法具有20ml/min(小規模)或40ml/min(大規模)的流速分析LCMS系統硬體Agilent 1100梯度泵 Agilent 1100自動進樣器 Agilent 1100 DAD檢測器 Agilent 1100脫氣器 Agilent 1100烘箱 Agilent 1100控制器 Waters ZQ質譜儀Sedere Sedex 75或Sedere Sedex 85或Polymer Labs PL-ELS-2100 軟體Waters MassLynx 4.0版SP2 桂所使用的柱是Waters Atlantis,其尺寸是4.6mm x 50mm。固定相粒徑是3 (xm。 溶劑A:含水溶劑=水+0.05%曱酸 B:有機溶劑=乙腈+0.05%曱酸 方法所使用的一般方法具有5分鐘運行時間。 時間/min %B 0 3 0.1 3 4 974.8 974.9 3 5.0 3上述方法具有3ml/min的流速NMR所l吏用的^H"硬體Bruker 400MHz Ultrashield Bmker B-ACS60自動進樣器 Bruker Advance 400 Console 軟體用戶界面-NMRkiosk 控制軟體-XWin畫R 3.0版 孩b皮所〗吏用的M 硬體Biotage Initiator技術條件加熱溫度至多250 °C 孩i波輻射50-300W在2.45GHz中間體1: 6-氯-4-(甲基絲)-5-硝基-3-吡咬羧酸乙酯製備a:將曱胺(33%在乙醇中，lmL)滴加到回流的4，6-二氯-5-硝基-3-吡咬羧酸乙酯(可以根據Sanchez等，J.Heterocyclic Chem,, 1993,30, 855制 備)(2.65g)和三乙胺(1.4mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。反應物回流30分鐘， 然後蒸發。殘餘物用沸騰乙酸乙酯萃取，然後將其蒸發。所得粗產物用沸騰 己烷萃取，冷卻後，得到黃色晶體形式的標題化合物(1.82g)mp70-72。C。製備b:向4,6-二氯-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(75.96g， 0.287mole)在乙醇 (596ml)中的溶液中加入三乙胺(40ml， 0.287mole),接著將混合物加熱回流。 在1小時又35分鐘內，將在乙醇中的曱胺(35.6ml， 33%)滴加到回流混合物 中。加畢後，將混合物回流25min，然後將其冷卻。反應混合物在步琪蒸發 器(buchi)上在真空下蒸發。所獲得的殘餘物在DCM(200ml)中攪拌IO分鐘； 將固體濾出並用DCM(100ml)洗滌。合併DCM層並用水(2x250ml)萃取。水 層用DCM(200ml)反萃取。合併DCM層，使用MgS04千燥。濾出MgS04， DCM層蒸發，得到紅褐色油。此物質在靜置時固化。將固體置於乙醇(150ml) 中，加熱直到固體溶解為止。將混合物冷卻過夜，濾出形成的晶體，用冷乙 醇(100ml)洗滌。該晶體在空氣中用真空乾燥，得到6-氯-4-(曱基氨基)-5-硝基 -3-他咬羧酸乙酯(52.1§， 69%)畫R(400MHz, DMSO隱d6)麗C121277 5 1.40-1.44(3H, t), 2.92-2.94(3H, d), 4.37-4.43(2H， q), 8.73(1H， s)， 9.00-9.IO(IH， br)。與預計的結構一致。LC/MS產物3.10min, [MH+]260與分子式C9H1GN3C104 —致。在 2.45min處存在8%的雜質，[MH+]255。中間體2: 5-絲-6-氯-4-(甲基M)-3-吡咬羧酸乙酯製備a:將6-氯-4-(曱基氨基)-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(15g)在乙醇中的懸浮液在阮內鎳的存在下在室溫和常壓下進行氫化。結束後，濾掉催化劑，濾液蒸發，得到深色油。用己烷研製，得到暗粉紅色固體狀的標題化合物(12g)mp 50-52。C。製備b:向6-氯-4-(曱基氨基)-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(52.1g, 0.2mole) 中加入乙醇(300ml)。在氬氣中，向此懸浮液中加入阮內鎳(6ml在水中的50% 淤漿)。反應在氫大氣壓下在室溫下攪拌過夜(23小時)。在氬氣中，使用硅藻 土(Kieselguhr)濾出阮內鎳。在步琪蒸發器上在真空下蒸除乙醇，得到稠棕色 殘餘物形式的5-氨基-6-氯-4-(曱基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯(49.7g 107%)。該混 合物在沒有進一步提純的情況下就使用。NMR(400MHz, DMSO-d6)HNC121452 5與預計結構一致。 LC/MS產物2.05min, [MH+]230。存在的雜質數量為2%-9%。產物與 分子式C9H10N3C1O4 —致。中間體3: 4-氯-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-e]吡咬-7-羧酸乙酯製備a: 5-氨基-6-氯-4-(甲基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯(12g)和原曱酸三乙酯 (50mL)的混合物回流3小時(乙醇一皮除去)。將熱溶液過濾，然後將其冷卻。 過濾所得固體，用乙醚洗滌，然後乾燥，得到棕色結晶固體狀的標題化合物 (8.8g)mp 112-114。C。製備b:向5-氨基-6-氯-4-(曱基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯(49,7g， 0.21mole) 中加入原曱酸三乙酯(216ml， 1.26mole)，接著將混合物加熱回流1小時。將 混合物冷卻，在步琪蒸發器上在真空下蒸發，得到稠的半固體。將乙醚(500ml) 加入到該半固體中並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。濾出棕色固體，接著 進一步用乙醚(250ml)洗滌，固體在真空中在空氣中乾燥，得到4-氯-l-曱基 -1 H-咪峻並[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(31.7g， 61 %)。麗R(400MHz,氯仿-d6)麗C121507 5 1.46-1.49(3H, t), 4.16(3H, s), 4.45-4.15(2H, q)， 7.99(1H， s), 8.78(1H ,s)。與預計的結構一致。中間體4: 4-[(3-溴苯基)氨基-l-甲基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯在20ml微波管瓶中製備4-氯-l-甲基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯 (650mg)在1,4-二哺烷(5ml)中的懸浮液。將3-溴苯胺(935mg)加入到此懸浮液 中，接著加入曱磺酸(0.35ml)。密封反應管瓶並加熱到180。C30分鐘。此時， 所述的反應混合物與來自以同樣方式但使用4-氯-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡 啶-7-羧酸乙酯(100mg)完成的另一反應的批料混合。將此合併的反應混合物 在二氯曱烷和水之間進行分配，通過疏水性玻璃料收集有機層。將該二氯曱 烷溶液用真空濃縮，化合物用二氧化矽色譜(50g柱，用0-100%乙酸乙酯的 己烷溶液洗脫)提純，得到標題化合物，其用真空乾燥，得到米色固體(l.lg)。LC/MS [MH+]377與分子式C16H1581BrN402~^i。中間體5: 4-(3-溴苯基)氨基-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡咬-7-羧酸鈉將4-[(3-溴苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙基酯(l.lg ) 放在20ml微波管瓶中並溶於曱醇(15ml)中，然後加入(2N)氫氧化鈉(4ml)。 密封該管瓶並加熱到120°C5分鐘。將該溶液用真空千燥，得到白色固體狀 的標題化合物(8.7g包括過量氫氧化鈉)。LC/MS [MI^]349與分子式C14H 81BrN402""^:t。中間體6: 4-[(2，4-二氯苯基)^J^-l-甲基-lH-咪唑並[4，5-c]吡咬-7-羧酸 乙酯.在20ml微波管瓶中製備4-氯-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯 (650mg)在1,4-二嚅烷(5ml)中的懸浮液。將2,4-二氯苯胺(880mg)加入到此懸浮液中，接著加入曱磺酸(0.35ml)。密封反應管瓶並加熱到180°C30分鐘。 此時，所述的反應混合物與來自以同樣方式但使用100mg4-氯-l-曱基-lH-咪 唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯完成的另 一反應的批料混合。將此合併的反應混 合物在二氯曱烷和水之間進行分配，通過疏水性玻璃料收集有機層。將所述 的二氯曱垸溶液用真空濃縮。殘餘物用二氧化石圭色語(50g柱，0-100%乙酸 乙酯的己烷溶液洗脫)提純，但是在裝載到柱上後剩餘一些沉澱。將此在SCX 柱(5g)上用曱醇洗滌並分析，證明是標題化合物。提純合適的級分並用真空 乾燥，與所述沉澱合併，得到一種棕色固體(700mg)。 LC/MS [MI^]365與分子式C16H1435Cl2N402""^t。中間體7: 4-[(2，4-二氯苯基)氨基-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c吡咬-7-羧酸 鹽酸鹽。將4-[(2,4-二氯苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯 。00mg )放在20ml微波管瓶中並溶於曱醇(lSml)中，然後加入2N氫氧化鈉 (4ml)。密封該管瓶並加熱到120°C5分鐘。將所述的溶液用真空濃縮並再溶 於曱醇(30ml)中。加入(2N)氫氧化鈉(4ml)，接著將反應混合物在100。C回流 3小時。反應混合物用真空乾燥，用(2N)鹽酸酸化，過濾懸浮液，固體用真 空乾燥，得到標題化合物(540mg)LC/MS [Mtf]337與分子式C14H135C12N402—致。中間體8: 4-[(3-氯苯基)絲H-曱基-lH-咪哇並4，5-c]吡咬-7-羧酸乙酉旨。製備a:將4-氯-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(lg， 4.1mmo1) 和3-氯苯胺(0.9ml， 8.9mmol)在1，4-二"惡烷(25ml)中的懸浮液在100。C加熱過 夜。粗反應混合物蒸發並在乙酸乙酯和水(每種約100ml)之間進行分配。將乙酸乙酯層乾燥，過濾，蒸發，得到粗橙色油狀的標題化合物(1.8g)。LC/MS [MlT]331與分子式C16H1535C1N402 —致。製備b:向4-氯-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(31.7g， 0.13mole)中加入1，4-二嚅烷(410ml)、 3-氯苯胺(27.93ml， 0.26mol)和曱磺酸 (17.19ml, 0.26mol),注意細微的放熱反應。將混合物加熱至105°C4小時。 二嗜、烷在步琪蒸發器上在真空中除去。向所述殘餘物中加入乙酸乙酯(l升) 和水(500ml),此溶液通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(350ml)中和。分離乙酸 乙酯層，水層用乙酸乙酯(500ml)反萃取。合併乙酸乙酯層並在buchi上在真 空下蒸發。向所述殘餘物中加入己烷(1.5升)，接著將混合物加熱回流45分 鍾。冷卻後，過濾獲得的固體，並與額外數量的己烷(l升)加熱回流。冷卻 後，濾出固體，得到暗褐色固體狀的4-[(3-氯苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並 [4,5-c]吡咬-7-羧酸乙酯(37.9g， 86%)。NMR(400MHz,氯仿-d6)HNC121507 5 1.41-1.44(3H， t)， 4.14(3H, s), 4.37-4.42(2H， q), 7.02_7.05(1H, m), 7,25-7.29(lH, m), 7.57-7.60(lH, m)， 7.93(1H, s)， 7.80-8.10(lH， br)8.12(lH, s)， 8.74(1H, s)。與預計的結構一致。LC/MS產物保留時間3.19min, [MH+]331與分子式C16H15N4C102 —致。中間體9: 4-[(3-氯苯基)絲卜l-甲基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶々-羧酸。製備a:將4-[(3-氯苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯 (1.8g)溶解到曱醇(5ml)和(2N)氫氧化鈉(5ml)中，並在微波條件下在U0。C加 熱5分鐘。然後，所述化合物在乙酸乙酯和水(100ml)之間進行分配。將乙酸 乙酯層乾燥，過濾並蒸發。然後，將粗物質溶於水中並用(2N)鹽酸調節到pH 4-3，其引起從水中析出沉澱。加入乙酸乙酯，其使所述混合物形成乳液。 然後，將整個乳液蒸發，使用氨基-丙基SPE柱(50g)提純該樣品，用(2M)氨 的甲醇溶液洗脫，得到標題化合物(l.lg)。LC/MS [MH^]303與分子式C14H 35ClN402""^i:。製備b:向4-[(3-氯苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(32.9g, 0.099mole)中加入乙醇(330ml)，接著加入2M氫氧化鈉水溶液(130ml, 0.25mol)。將混合物在攪拌下加熱至回流1小時。冷卻時，混合物凝固，加 入乙醇(100ml)以形成淤漿。該淤漿在buchi上在真空下蒸發，得到棕色固體。 將此固體溶解到水(l升)中，將所述溶液在冰浴中冷卻至15°C,用2M鹽酸 水溶液酸化至pHl。濾出形成的沉澱，得到的固體用水(2x 200ml)洗滌。所 述固體在真空中在40。C乾燥，直到達到恆重為止(48小時)，得到棕色固體狀 的4-[(3-氯苯基)^J^]-l-甲基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸(28.19g, 93%)。NMR(400MHz, DMSO-d6)HNC121878 5 4.07(3H， s)， 7.04-7.06(lH, m), 7.31-7.36(1H， t)， 7.92-7.94(lH, m)， 8.23-8.24(lH， m), 8.33(1H， s)， 8.49(1H, s)， 9.82(1H, s)， 12.00-13.50(寬單峰)。與預計的結構一致。LC/MS產物保留時間2.17min， [MH+]303與分子式CmHuNaCIC^ —致。中間體10: 4-[(3-氯苯基)lL^]-l-甲基-lH-咪唑並[4，5-c吡咬-7-羧酸鹽酸將3-氯苯酚(1.8ml， 16.7mmol)在1,4-二嗜、烷(4ml)中的混合物劇烈攪拌。 然後，緩慢加入氫化鈉(60%在礦物油中，701mg)。將另外的1,4-二嚅烷(18ml) 與4-氯-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(lg, 4.2mmol)—起加入到該 懸浮液中。樣品在微波條件下在180。C下加熱10小時。然後，所述物質蒸發 至儘可能地乾燥，再溶解到水中並用(2N)鹽酸酸化至pH-l。獲得固體沉澱， 將該固體過濾，在真空烘箱中在40°C下乾燥過夜(l .3g)。LC/MS [MH^304與分子式C14H135C1N303—致。中間體11: 4-氯-l-甲基-lH-咪唑並[4，5-c吡咬-7-羧酸將4-氯-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(8.80g)、曱醇(90ml)和 2N氫氧化鈉(30ml)—起在室溫下攪拌2小時。加入2N鹽酸(30ml),得到沉 澱，將該沉澱濾出並在真空中在50。C乾燥，得到紅色粉末狀的標題化合物 (6.7g)。LC/MS [MH"]212與分子式C8H635C1N302 —致。中間體12: 4-氯-l-曱基-7-(4-嗎啉基^J0-lH-咪唑並[4，5-c吡啶將4-氯-l-甲基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸(1.0g)在二曱基曱醯胺 (30ml)、 N,N-二異丙基乙胺(4.12ml)、嗎啉(0.82ml)和O-(lH-苯並三哇-l-基)-N,N，N'，N'-四曱基脲鑥六氟磷酸鹽(2.688g)中的混合物在室溫下攪拌45分 鍾。將反應混合物溶於水和乙酸乙酯中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 兩次，然後用水洗滌。有機層蒸發，蒸發水洗液，接著蒸發合併的碳酸氫鈉 洗液。將來自碳酸氫鈉洗液蒸發的殘餘物在二氯曱烷中攪拌，濾出固體，濾 液與來自有機層蒸發的殘餘物和來自水洗液蒸發的殘餘物混合。將所得混合 物蒸發，殘餘物用色譜提純(50g ds柱)用0-100%曱醇/水的梯度洗脫，得到 灰白色固體狀的標題化合物(940mg)。LC/MS [MlT]281與分子式C12H13 35C1N402 —致。實施例1: N-(3-溴苯基)-l-甲基-7-(l-哌錄餘)-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶 -4-胺鹽酸鹽將4-[(3-溴苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸鈉(250mg包 括氬氧化鈉)放於沸騰管中，在那裡它與羥基苯並三唑水合物(107mg)、 N-(3-二曱基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(123mg)、 N-乙基嗎啉(0.183ml)、哌啶 (0.092ml)混合，接著將此混合物溶於二曱基曱醯胺(8ml)中。反應混合物在室 溫下攪拌48小時。該反應混合物用真空濃縮，用2N鹽酸酸化，然後用真空濃縮。所得固體與羥基苯並三唑水合物(107mg)、 N-(3-二曱基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(123mg)、哌咬(0.092ml)、過量N-乙基嗎啉混合，接著將此混 合物溶於二曱基曱醯胺(8ml)中。然後，將溶液在室溫下攪拌24小時。將反 應混合物用真空濃縮，接著與水和二氯曱烷混合。通過疏水性玻璃料收集有 機層，接著用真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜(10g柱，用l-2。/。的2M氨的曱 醇溶液在二氯曱烷中的溶液洗脫)提純。所得溶液用真空濃縮，然後用質量 控制HPLC提純。合併合適的級分，用真空濃縮，得到固體，將該固體溶於 曱醇和乙腈中，接著加入在乙醚中的1M鹽酸。將所述溶液用真空濃縮，得 到固體，將該固體溶於1，4-二嚅烷和水中，並放在冷凍乾燥器中，得到白色 固體(136mg)。LC/MS [MH+]416與分子式C19H281BrN50—致。實施例2: N-(3-溴苯基)-l-曱基-7-(4-嗎啉基絲)-lH-咪唑並[4,5-c吡啶 -4-胺鹽酸鹽標題化合物以類似於實施例1的方法由4-[(3-溴苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸鈉(250mg)製備，其中嗎啉(94(il)用於偶合步驟中。 獲得白色固體(77mg)。LC/MS [MH^418與分子式C18H1881BrN502"^i:。實施例3: N-(3-溴苯基)-l-甲基-7-(l-吡咯烷基絲)-lH-咪唑並[4，5-c]吡 咬-4-胺鹽酸鹽標題化合物以類似於實施例1的方法由4-[(3-溴苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸鈉(250mg)製備，其中吡咯烷(89^d)用於偶合步驟中。 獲得白色固體(154mg)。LC/MS [MH+]402與分子式C18H1881BrN50—致。實施例4: 4-[(3-溴苯基)絲]-l-曱基-N-(2-曱基丙基)-lH-咪唑並[4，5-c 吡咬-7-甲醯胺鹽酸鹽標題化合物以類似於實施例1的方法由4-[(3-溴苯基)氨基]-1-曱基-111-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸鈉(250mg)製備，其中異丁胺(108^1)用於偶合步驟 中。除了當反應混合物用真空乾燥並與二氯曱烷和水混合時，剩餘的沉澱過 濾，然後用30%乙腈在水中的溶液洗滌，得到白色固體。將此溶於甲醇中並 加入在乙醚中的1M鹽酸。在真空中除去溶劑，得到固體，將該固體溶於1,4-二嚅烷和水中，接著放在冷凍千燥器中，得到白色固體(154mg)。LC/MS [NfflT]404與分子式C18H281BrN50""^:t。實施例5: N-(2，4-二氯苯基)-l-曱基-7-(4-嗎啉基総)-lH-咪唑並[4，5-c
吡咬-4-胺鹽酸鹽將4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽 (135mg)放於沸騰管中，在那裡它與羥基苯並三唑水合物(59mg)、 N-(3-二曱 基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(68mg)、 N-乙基嗎啉(0.1ml)、嗎啉(0.052ml)混 合，接著將此混合物溶於二曱基曱醯胺(8ml)中。反應混合物在室溫下攪拌 24小時。將反應混合物然後用真空乾燥，接著與水和二氯甲烷混合。用疏水 性玻璃料收集有機層，用真空濃縮，在C-18柱(5g)上提純，用0-50 %乙腈 在水中的溶液洗脫。合併合適的級分，用真空濃縮，得到固體，將該固體溶 於乙腈中，接著加入在乙醚中的1M鹽酸。然後，將此用真空乾燥，得到固 體。然後，將該固體溶於1,4-二嗜烷和水中，接著放在冷凍乾燥器中，得到 白色固體(44mg)。LC/MS [MH4]406與分子式C18H1735C12N502—致。實施例6: N-(2，4-二氯苯基)-l-甲基-7-(l-哌錄絲)-lH-咪唑並[4，5-c 吡咬-4-胺鹽酸鹽標題化合物以類似於實施例5的方法由4-[(2,4-二氯苯基)氨基]-l-曱基 -lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽(135mg)製備，其中哌啶(51)al)用於偶合 步驟中。獲得白色固體(19mg)。LC/MS [MH4]404與分子式C19H1935C12N50—致。實施例7: N-(2，4-二氯苯基)-l-甲基-7-(l-吡咯烷基絲)-lH-咪唑並[4，5-c: 吡吱-4-胺鹽酸鹽標題化合物以類似於實施例5的方法由4-[(2,4-二氯苯基)氨基]-l-曱基 -1^1-咪唑並[4,5<]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽(1351^)製備，其中吡咯烷(50pl)用於偶 合步驟中。獲得白色固體(37mg)。LC/MS [MH^]390與分子式C18H1735C12N50—致。實施例8: 4-[(2，4-二氯苯基)氨基-l-曱基-N-(2-曱基丙基)-lH-咪唑並 [4，5《吡啶-7-曱醯胺鹽酸鹽標題化合物以類似於實施例5的方法由4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-l-甲基 -111-咪唑並[4，5-01吡啶-7-羧酸鹽酸鹽(135111§)製備，其中異丁胺(60pl)用於偶 合步驟中。除反應混合物用真空濃縮外，殘餘物部分溶於乙腈和二曱亞碸中。過濾剩餘的固體並用真空千燥，然後溶於甲醇中，接著加入在乙醚中的1M 鹽酸。然後，將此用真空乾燥，得到固體。然後，將該固體溶於1,4-二喁烷和水中，接著放在冷凍乾燥器中，得到白色固體(42mg) LC/MS [MPf]392與分子式C18H1935C12N50 —致。實施例9a: N-(3-氯苯基)-l-甲基-7-(4-嗎啉基g)-lH-咪唑並[4，5-c吡啶 -4-胺鹽酸鹽。將4-[(3-氯苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸(275mg, 0.91mmo1)、 二曱基曱醯胺(8ml)、 4-乙基嗎啉(230|11, 1.8mmo1)、嗎啉(120(11， 1.36mmo1 )、 l-羥基苯並三唑水合物(135mg, lmmol )和l-(3-二曱基氨基丙 基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(155mg, lmmol)—起加入，接著將溶液在室溫下 攪拌過夜。蒸除溶劑。殘餘物用疏水性玻璃料在水和二氯曱烷之間進行分配。 二氯曱烷萃取液蒸發並用色譜(10g 二氧化矽)提純，用二氯曱烷洗脫。柱子 用3柱體積的二氯曱烷、2柱體積的2。/。(2M氨的曱醇溶液)/二氯曱烷、2柱 體積的5%(2M氨的曱醇溶液)/二氯曱烷和2柱體積的10%(2M氨的曱醇溶 液)/二氯曱烷洗滌。樣品用過量的氯化氫乙醚溶液(5ml)處理，然後冷凍乾燥， 獲得灰白色固體狀的標題化合物(177mg)。LC/MS [MH+]372與分子式C18H1835C1N502—致。實施例9b: N-(3-氯苯基)-l-甲基-7-(4-嗎啉基羰基)-lH-咪唑並[4，5-c吡 梵-4-胺向攪拌下的4-[(3-氯苯基)氨基]-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸(27.19g， 0.09mole)在DMF(680ml)中的懸浮液中加入N，N-二異丙基乙胺 (78.26ml， 0.45mole)、 O-(lH-苯並三唑-l-基)-N，N，N',N'-四曱基脲像六氟磷酸 鹽(51.18g, 0.135mole)。此時，反應混合物開始變得粘稠。在5分鐘內，緩 慢地向此混合物中加入嗎啉(15.72ml， 0.18mole)。反應混合物形成暗色溶液。 反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物蒸發以除去595ml的DMF。 將所述暗褐色油溶解到乙酸乙酯(3升)中，然後將此依次用水(l升)、飽和碳 酸氫鈉水溶液(l升)洗滌。在乙酸乙酯層中形成細微的沉澱，然後將該沉澱 濾出。乙酸乙酯層依次用水(l升)、2M氫氧化鈉水溶液(2x500ml)、水(l升) 和鹽水(l升)洗滌。乾燥(MgS04)乙酸乙酯層並蒸發，得到淺棕色固體。將此 固體溶解在含有甲醇(20ml)的DCM(200ml)中，向其中加入二氧化矽(125g)， 接著將混合物蒸發。該固體在Biotage Flash 75上進行色譜分離，用DCM/ 曱醇(97:3)洗脫，得到淺黃色固體，其在真空中在6(TC乾燥過夜。將獲得的 固體溶解到2M鹽酸水溶液(l升)中，將此溶液用乙酸乙酯(2x 500ml)洗滌。 然後，水相用固體碳酸氫鈉鹼化至pH8。濾出形成的沉澱，接著再懸浮在水 (1升)中並攪拌30分鐘，濾出固體，在真空中在40。C乾燥過夜，得到灰白色 固體狀的N-(3-氯苯基)-l-曱基-7-(4-嗎啉基羰基)-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-胺 (25.01g， 74%)。NMR(400畫z, DMSO-d6)HNC122148 5 3.30-3.90(11H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.27-7.31(IH, t), 7.92曙7.94(2H， m), 8.29(1H, s)， 8.33-8.34(lH, m), 9.51 (lH,s).與預計的結構一致。LC/MS,產物保留時間2.23min, [MH+]372與分子式C18H1835C1N502 一致。實施例10: N-(3-氯苯基)-l-曱基-7-(l-哌^JJt^)-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶 -4-胺鹽酸鹽。標題化合物以類似於實施例9a的方法從4-[(3-氯苯基)氨基]-1-曱基-111-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸(275mg)製備。其中哌啶(120^il)用於偶合步驟中。獲得白色固體(250mg)。LC/MS [MHT]370與分子式C19H2G35C1N50—致。實施例11: N-(3-氯苯基)-l-曱基-7-(l-吡咯烷基羰基)-lH-咪唑並[4，5-c 吡^-4-胺鹽酸鹽。標題化合物以類似於實施例9a的方法從4-[(3-氯苯基)氨基]-1-曱基-11^-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸(275mg)製備，其中吡咯烷(110)al)用於偶合步驟中。 獲得白色固體(103mg)。LC/MS [Mtf]356與分子式C18H1835C1N50—致。實施例12: 4-[(3-氯苯基)氨基-l-甲基-N-(2-甲基丙基)-lH-咪唑並[4，5-c
吡吱-7-曱醯胺鹽酸鹽。標題化合物以類似於實施例9a的方法從4-[(3-氯笨基)氨基]-1-曱基-111-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸(275mg)製備，其中異丁胺(73jil)用於偶合步驟中。 獲得灰白色固體(144mg)。LC/MS [MH+]358與分子式C18H235C1N50—致。實施例13: 4-[(3-氯苯基)猛H-甲基-7-(l-哌錄絲)-lH-咪唑並[4，5-c p比咬鹽酸鹽。formula see original document page 48將4-[(3-氯苯基)氧基]-l-甲基-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽 (325mg, 1.07mmo1)、 二曱基曱醯胺(8ml)、 4-乙基嗎啉(230pl， 1.8mmo1)、 哌啶(140(11, 1.66mmo1)、 l-羥基苯並三唑水合物(165mg, l.lmmol )和1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(l卯mg， l.lmmol )—起加入，接著 該溶液在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑。殘餘物用疏水性玻璃料在水和二氯曱 烷之間進行分配。二氯曱烷萃取液蒸發並用色語(10g 二氧化矽)提純，用二 氯曱烷洗脫。柱子用3柱體積的二氯曱烷、2柱體積的2。/。(2M氨的曱醇溶 液)/二氯曱烷、2柱體積的5%(2M氨的曱醇溶液)/二氯曱烷和2柱體積的 10。/。(2M氨的曱醇溶液)/二氯曱烷洗滌。樣品用(1M)氯化氫的乙醚溶液(大約 l-2ml)處理，然後蒸發至幹。然後，將樣品溶於1，4-二噹烷和水的混合物中， 冷凍乾燥過夜，獲得灰白色固體狀的標題化合物(280mg)。LC/MS [MH+]371與分子式(:19111935(:^402—致。實施例14: 4-[(3-氯苯基)狄H-甲基-7-(4-嗎啉基M0-lH-咪唑並[4，5-c 吡咬鹽酸鹽。formula see original document page 48標題化合物以類似於實施例13的方法由4-[(3-氯苯基)氧基]-1-曱基-111-咪唑並[4,5-c]吡咬-7-羧酸鹽酸鹽(325mg)製備，其中嗎啉(140)il)用於偶合步驟 中。獲得灰白色固體(182mg)。LC/MS [MH"]373與分子式C18H1735C1N403—致。實施例15: 4-[(3-氯苯基)氧基-l-甲基-7-(l-吡咯烷基羰基)-lH-咪唑並 [4，5-c]吡咬鹽酸鹽。/標題化合物以類似於實施例13的方法由4-[(3-氯苯基)氧基]-l-甲基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽(325mg)製備，其中吡咯烷(12(^1)用於偶合步 驟中。獲得灰白色固體(300mg)。LC/MS [MH+]357與分子式C18H1735C1N402—致。實施例16: 4-[(3-氯苯基)氧基-l-甲基-N-(2-甲基丙基)-lH-咪唑並[4，5-c
吡吱-7-甲醯胺鹽酸鹽。/標題化合物以類似於實施例13的方法由4-[(3-氯苯基)氧基]-l-曱基-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶-7-羧酸鹽酸鹽(325mg)製備，其中異丁胺(120pl)用於偶合步 驟中。獲得灰白色固體(248mg)。LC/MS [MH^]359與分子式C18H1935ClN402"^:i。實施例17: 1-甲基-7-(4-嗎啉基羰基)-^{3-[(三氟甲基)氧基苯基}-111-咪唑並[4，5-c]吡咬-4-胺鹽酸鹽/將4-氯-l-曱基-7-(4-嗎啉基羰基)-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶(150mg)、曱磺酸 (0.207ml)和3-三氟曱氧基苯胺(0.143ml)在1 ，4-二嚅烷(5ml)中的混合物在微波 條件下在180。C加熱30分鐘。混合物在真空中進行濃縮，用MDAP提純， 懸浮在曱醇中，用在乙醚(0.5ml)中的2N鹽酸處理，蒸發，乾燥，得到標題 化合物(27mg)。LC/MS [Mtf]422與分子式C19H18F3N503 —致。實施例18: N-(3-氟苯基)-l-曱基-7-(4-嗎啉基M)-lH-咪唑並[4，5-c吡啶 -4-胺鹽酸鹽標題化合物(36mg)以類似於實施例17的方法由4-氯-l-曱基-7-(4-嗎啉基 羰基)-lH-咪唑並[4，5-c]吡啶(150mg)和3-氟苯胺(0.103ml)製備，除反應時間 為15分鐘以外。LC/MS [MH"]356與分子式(18^^>^02—致。實施例19: N-(3，4-二氟苯基)-l-曱基-7-(4-嗎啉基絲)-lH-咪唑並[4，5-c
吡咬-4-胺鹽酸鹽標題化合物(72mg)以類似於實施例17的方法由4-氯-l-曱基-7-(4-嗎p林基 羰基)-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶(150mg)和3,4-二氟苯胺(0.106ml)製備，除反應時 間為15分鐘以外。LC/MS [MI^]374與分子式C18H17F2N502—致。實施例20: 1-曱基-^[2-曱基-3-(三氟甲基)苯基1-7-(4-嗎啉基絲)-111-咪唑並[4，5-c吡咬-4-胺鹽酸鹽標題化合物(32mg)以類似於實施例17的方法由4-氯-l-曱基-7-(4-嗎啉基 羰基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶(150mg)和2-曱基-3-三氟甲基苯胺(187mg)製備， 除反應時間為15分鐘以外。LC/MS [Mtf]420與分子式C2。H2qF3N502 —致。實施例21: N-[2-氟-3-(三氟曱基)苯基-l-曱基-7-(4-嗎啉基羰基)-lH-咪 唑並[4，5-cl吡咬-4-胺鹽酸鹽標題化合物(33mg)以類似於實施例17的方法由4-氯-l-甲基-7-(4-嗎啉基 羰基)-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶(150mg)和2-氟-3-三氟曱基苯胺(0.138ml)製備， 除反應時間為20分鐘以外。標題化合物是油，須用二氯曱烷共蒸發，得到 泡沫/固體。LC/MS [Mlf]424與分子式C19H17F4N502 —致。實施例22: N-(3-氯-4-氟苯基)-l-曱基-7-(4-嗎啉基絲)-lH-咪唑並[4，5-c: 吡咬-4-胺鹽酸鹽標題化合物(57mg)以類似於實施例17的方法由4-氯-l-曱基-7-(4-嗎啉基 羰基)-lH-咪唑並[4,5-c]吡啶(150mg)和3-氯-4-氟苯胺(156mg)製備，除反應時 間為20分鐘以外。標題化合物進一步通過用己烷研磨來提純，得到白色固 體。LC/MS [MH^390與分子式C18H1735C1 FN502 —致。 包含本發明化合物的用於藥物用途的製劑可以以各種形式並且與許多 賦形劑一起製備。這些製劑的實例如下。實例23: ^L7v製劑每次給藥，式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物(l mg-100mg)從計 量劑量的吸入器中霧化輸送所需數量的藥物。實施例24:片劑片劑/組分 每片1. 活性組分 40 mg (式(I)的化合物或藥學上可接受的衍生物)2. 玉米澱粉 20 mg3. 海藻酸 20 mg4. 海藻酸鈉 20 mg5. 硬脂酸鎂 1.3 mg製備片劑的方法將組分l、 2、 3和4在合適混合器/摻合器中混合。向摻合物中分批加入 足夠的水以在加入每種組分後充分混合，直到物質的稠度可以將其轉化為溼 顆粒為止。將溼物質通過擺動式制粒機利用8目(2.38mm)篩網變成顆粒。然 後將溼顆粒在烘箱中在140。F(60。C)乾燥直至變幹。千燥顆粒用組分5潤滑， 並將潤滑過的顆粒在合適的壓片機上壓制。實施例25:胃腸外製劑用於腸胃外給藥的藥物組合物通過在加熱下將適量的式(I)化合物溶解 在聚乙二醇中製備。然後將該溶液用注射用水(Ph Eur.)稀釋(至100 ml)。所 得溶液通過由0.22微米的膜濾器濾過進行滅菌並密封在無菌容器中。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物id="icf0001" top= "48" left = "83" top= "181" left = "99"/>其中p是0、1或2，以及X是CH2、O、S或SO2；R6是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的C3-6環烷基或未取代的或取代的4-至8-員非芳香族雜環基環；R7是OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9或SOqR9；R8a是H或C1-6烷基；R8b是H或C1-6烷基；R9是C1-6烷基；R10是氫、取代或未取代的(C1-6)烷基或氯；R12是氫或C1-6烷基；R13是氫或C1-6烷基；q是0、1或2。
2. 權利要求1所述的化合物，其中W是氫。
3. 權利要求1或2所述的化合物，其中W是(CH2)mR3,其中m是0或1。
4. 前面任一項權利要求所述的化合物，其中R 是未取代的或取代的d_6 烷基。
5. 權利要求1所述的化合物，其中W和R"與它們相連的氮一起形成嗎 啉基、吡咯烷基或哌啶基環。
6. 前面任一項權利要求所述的化合物，其中116是未取代的或取代的苯基。
7. 前面任一項權利要求所述的化合物，其中X!是NR4。
8. 前面任一項權利要求所述的化合物，其中R"是Cw烷基或氫，例如曱 基或氫。
9. 前面任一項權利要求所述的化合物，其中R"是氫。
10. 前面任一項權利要求所述的化合物，其中R"是曱基。
11. 前面任一項權利要求所述的化合物，其中R"是氫。
12. 式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的衍生物X!是NR4; W是氫；r2是(CH2)JR3,其中m是0或1;或R1和R2與它們相連的N —起形成可以未取代的或取代的嗎啉基、吡 咯烷基或哌啶基環；R3是未取代的或取代的直鏈或支鏈d.6烷基；W是氫或曱基，R6是未取代的或取代的苯基；R^是氫或曱基。
13. 藥物組合物，包含前面任一項權利要求所述的化合物或其藥學上可接 受的衍生物。
14. 權利要求13所述的藥物組合物，還包含其藥物載體或稀釋劑。
15. 權利要求13或14所述的藥物組合物，還包含第二種治療劑。
16. 權利要求1-12任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生 物，其用於人或獸醫藥物。
17. 權利要求1-12任一項的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其用於 治療由大麻素2受體活性介導的病症。
18. 權利要求1-12任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物 在製備治療劑中的用途，其中所述的治療劑用於治療由大麻素2受體活性介 導的病症。
19. 治療患有由大麻素2受體活性介導的病症的哺乳動物例如人的方法， 包括給藥所述受治療者無毒的、治療有效量的權利要求l-2任一項所述的式 (I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。
20. 權利要求17所述的化合物或權利要求18所述的用途或權利要求19所 述的治療方法，其中由大麻素2受體活性介導的病症是免疫疾病、炎性疾病、 疼痛、類風溼性關節炎、多發性硬化、骨關節炎或骨質疏鬆症。
21. 權利要求20所述的化合物、用途或方法，其中所述的疼痛選自炎性疼 痛、內臟疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、下背疼痛、肌肉骨骼疼痛、術後疼 痛、急性疼痛和偏頭痛。
全文摘要
本發明涉及新的咪唑並吡啶衍生物，含有這些化合物的藥物組合物以及它們在治療疾病，特別是疼痛中的用途，其中所述疾病直接或間接地由大麻素受體活性的增加或減少所引起。
文檔編號A61K31/4545GK101282973SQ200680037534
公開日2008年10月8日 申請日期2006年8月7日 優先權日2005年8月9日
發明者威廉·L·米切爾, 安德魯·J·伊瑟頓, 李·W·佩奇, 傑勒德·M·P吉布林, 珍妮弗·A·斯威廷, 艾倫·內勒, 馬丁·斯沃布裡克 申請人:葛蘭素集團有限公司