結晶形式的n－(4－三氟甲基苯基)－5－甲基異噁唑－4－甲醯胺的製作方法

2023-09-23 02:52:25

專利名稱：結晶形式的n－(4－三氟甲基苯基)－5－甲基異噁唑－4－甲醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物的、新的易溶解的結晶改進型(改進型2)
其中，在用聚焦Debye-Scherrer射線和Cu-Kα1-射線得到的透射X-射線衍射圖中，它具有在下列衍射角2θ(°)的衍射線高強度線10.65；14.20；14.80；16.10；21.70；23.15；24.40；24.85；25.50；25.85；26.90；29.85中強度線7.40；9.80；13.10；15.45；16.80；20.70；21.45；22.80；23.85；27.25；28.95附

圖1顯示了使用Cu-Kα1射線記錄的改進型2的X-射線衍射圖。該圖使用Stoe公司(Darmstadt，德國)的STADIP雙環衍射儀或Siemens的計算機輔助的單晶衍射儀(所用射線MOKα)記錄。
使用紅外光譜記錄的式I化合物的改進型2(1mg，在300mg KBr中)的紅外光譜顯示下列主要譜帶(單位cm-1)1321 1481 672 32011607 3355 763 7011109 1264 908 9481065 1384 754 5111536 1361 5927331663 852 4279601241 1014 3111 17791410 3297 3065 18111160 877 3221 4841691 940 9743442831 3274 3129 34341188 894 628上述波長數據強度由小到大排列。
根據實施例1式I化合物的改進型2的紅外光譜還以附圖3顯示，透光度以％為單位沿縱坐標排列，波數以cm-1為單位沿橫坐標排列。
式I化合物改進型2的單胞中具有8個分子的空間群P21/C。式I化合物的分子以二聚體的形式存在，其中單個分子通過形成-C＝O…HN-氫橋鍵(2.938)而結合，兩個分子的平面以基本上為正交的方式(91.2°)存在。兩個分子具有完全不同的構象。五-和六-元環與中心羰基形成的夾角分別為5.4°和2.1°以及23.4°和23.1°。後兩個造成了容許兩個分子間氫橋鍵的空間的先決條件。
式I化合物為已知化合物，也被稱為Leflunomide(HWA 486)。它可按US 4,284,786所述的方式製備。但是，通過用例如甲苯重結晶，僅製得晶體改進型1。晶體改進型1的X-射線衍射圖如附圖2所示，它具有下列衍射角2θ(°)的特徵線高強度線16.70；18.90；23.00；23.65；29.05中強度線8.35；12.65；15.00；15.30；18.35；21.25；22.15；24.10；24.65；25.45；26.65；27.40；28.00；28.30式I化合物晶型1的單胞中具有4個分子的空間群P21/C。分子基本上是平面的。原子平面基團間的夾角小於2.4°。結晶中分子層式排列。層式結構中分子相互疊壓，以反平行方式排列。結晶上的二聚體由很弱的氫鍵連接(NH…N3.1444)。任何氫鍵中都不涉及C＝O基。
可根據X-射線衍射圖進一步測定含兩種晶體改進型的混合物中的改進型2的量。改進型1在2θ＝8.35°處的線和改進型2在2θ＝16.1°處的線適於定量測定。如果計算峰高比並研究它與各改進型的含量的關係，可以得到標準線。該方法的檢出限為在含改進型1的結晶中有大約0.3％的改進型2。
改進型2的水溶性比改進型1更好。37℃下，改進型2的溶解度為38mg/l，而改進型1的溶解度為25mg/l。另外，在-15℃到+40℃，優選20℃到40℃的溫度範圍內穩定，不會轉化成改進型1。
根據本發明，可通過例如將式I化合物的改進型1或改進型1與改進型2的混合物在溶劑中的懸浮液加熱至約10℃到40℃，優選15℃到30℃，特別是20℃到25℃，得到式I化合物的改進型2。產率主要取決於溫度。優選使用式I化合物微溶於其中的溶劑。例如，可使用含(C1-C4)醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇和/或酮，如丙酮或甲乙酮的水或含水溶液。通常，加熱方便地在攪拌或振搖下、在含水懸浮液中進行。加熱處理一直進行到改進型1已完全轉化成改進型2為止。
改進型1向改進型2的完全轉化取決於溫度，一般說來，在20℃的溫度下，需要36小時到65小時，優選48到60小時。反應可通過在處理過程取出的樣品的X-射線衍射或IR光譜監測。
另外的製備式I化合物的改進型2的方法包括將改進型1或改進型1和2的混合物溶解在溶劑中，然後將該溶液迅速冷卻至約-5℃到-25℃。合適的溶劑為，例如，可與水混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮，或其他溶劑，如乙酸乙酯，甲苯或二氯甲烷。溶解過程在從20℃到25℃的室溫下，或在最高到溶劑的沸點的升高的溫度下，在在氣壓或升高或降低的壓力下進行。如果需要，可將所得溶液過濾，以分離Leflunomide中的未溶解的組分或結晶。然後將過濾的溶液迅速冷卻，以便只生成改進型2。合適的冷卻方法包括，例如，將濾出的溶液導入冷卻至-15℃的管中或將濾出的溶液噴在冷卻至10℃的空間或在真空冷凝條件下冷卻該溶液。優選方法包括將式I化合物加入甲醇並在甲醇的沸點、在大氣壓或減壓的條件下使其溶解，然後將熱溶液過濾並將過濾的溶液導入已冷卻至-15℃的管中，導入過程應足夠慢，以使所得的結晶的懸浮液的溫度不超過-10℃。然後將沉澱出的結晶用甲醇洗滌數次並減壓乾燥。結晶可在無晶體改進型2的晶種的情況下進行，但優選在有改進型2的晶種的情況下進行。晶種置於冷卻的管中。晶種物質的量取決於溶液的量，本領域技術人員可容易地測定。上述方法也適用於將晶體改進型1和2的混合物轉化為基本上純的式I化合物的改進型2。
本發明也涉及製備式I化合物改進型1的新方法。使用新方法也可將含改進型1和2的混合物特定地轉化成改進型1。為了實現上目的，例如可將改進型2的結晶或改進型1和2的混合物溶於一種溶劑。合適的溶劑包括，例如，與水可混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮。也可使用有機溶劑與水的混合物，例如約40％到90％的異丙醇。溶解過程優選地在最高到各種溶劑的沸點的升高的溫度下進行。將熱溶液的沸點保持一些時間使式I化合物完全溶解。使過濾的溶液緩慢地冷卻以保證只有改進型1形成。最終冷卻溫度優選地為20℃到-10℃，特別是10℃到-5℃，極其優選10℃到5℃。將結晶分離並用異丙醇洗滌然後用水洗滌。將該物質在升高的溫度，優選60℃，在減壓或大氣壓下乾燥。
優選的方法包括在異丙醇的沸點在大氣壓或減壓下將化合物I溶於80％強度的異丙醇中，慢慢冷卻熱溶液使結晶過程的溫度高於40℃，優選40℃到85℃，特別優選40℃到80℃，特別是50℃到70℃。然後將沉澱出的結晶用異丙醇洗滌數次並減壓乾燥。結晶可在無晶體改進型1的晶種的情況下進行，但優選使用晶種，晶種置於含式I化合物的溶液中。晶種可在不同的溫度下加入數次。晶種在量取決於溶液的量，本領域技術人員可容易地測定。
特別優選的製備式I化合物改進型1的方法包括a)將不以改進型1存在的式I化合物或改進型1與式I化合物的其他晶體改進型的混合物加入有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中，b)將所得混合物加熱至41℃到有機溶劑的沸點，c)用水稀釋所得溶液或蒸出有機溶劑，使有機溶劑與水的比例為4∶1到0.3∶1，以及d)在40℃以上的溫度下結晶。
步驟b)後可優選地將所得溶液過濾。
按特別優選的方法，也可將含改進型1和2的混合物特別地轉化為改進型1。為了實現這一目的，可將改進型2或改進型1和2的混合物溶於含有機溶劑和水的混合物中。合適的溶劑為，例如，與水混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮。
優選的混合物中有機溶劑與水的比例為1∶1到8∶1，優選2∶1到6∶1，特別是3∶1到5∶1。
製備溶液的溫度優選地為升高的溫度，特別是從41℃到各溶劑的沸點。例如，將熱溶液在沸點保持一些時間，使式I化合物完全溶解。溶解過程也可在加壓的情況下進行。然後過濾溶液。所用濾器的孔徑為0.1μm到200μm。然後在濾液中優選地加入其溫度與過濾溶液相同的水，或者蒸出有機溶劑。所得溶劑中有機溶劑和水的比例為4∶1到0.3∶1，優選2∶1到0.6∶1，特別優選1.6∶1到0.8∶1。然後慢慢冷卻以保持最低溫度為40℃。將結晶分出，用異丙醇洗滌，然後用水洗滌。該物質優選地在升高的溫度，優選60℃，在減壓或常壓下乾燥。
特別優選的方法包括，將式I化合物在異丙醇沸點及大氣壓或減壓的條件下溶於比例為4∶1到5∶1的異丙醇和水的混合物中，並過濾該溶液。然後在熱溶液中加入適量同溫度的水，使異丙醇和水的比例為2∶1到0.8∶1。然後在40℃以上，優選40℃到85℃，特別優選45℃到80℃，特別是50℃到70℃的溫度下結晶。將沉澱出的結晶用異丙醇洗滌數次並減壓乾燥。
另一個由改進型2或改進型1和2的混合物製備改進型1的方法包括將結晶加熱到40℃到130℃，優選50℃到110℃，特別是70℃到105℃，極其優選100℃。改進型2向1的轉化取決於溫度，例如，在100℃，需要2到5小時，優選2到3小時。
另一個製備改進型1的方法包括製備含改進型2或改進型1和2的混合物與溶劑的懸浮液。通過將結晶在溶劑中的懸浮液加熱至40℃以上，優選41℃到100℃，特別是50℃到70℃而得到式I化合物的改進型1。該製備基本上取決於溫度。合適的溶劑為式I化合物在其中溶解度低的溶劑。例如，可使用含(C1-C4)醇/或含酮，如甲乙酮和丙酮的水或含水溶液。一般說來，對懸浮液的加熱可在攪拌或振搖下方便地進行。加熱處理一直進行到改進型2完全轉化為改進型1。
改進型2向改進型1的完全轉化取決於溫度，一般說來，在50℃的溫度下，該轉化需要20小時到28小時，優選24小時。該反應可通過在處理中取出樣品的方式通過X-射線衍射或IR光譜監測。
根據本發明，式I化合物的改進型2適於治療例如以下疾病-急性免疫系統疾病，如膿毒症，過敏反應，移植物抗宿主反應和宿主抗移植物反應-自身免疫疾病，特別是類風溼性關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化-牛皮癬，特應性皮炎，哮喘，蕁麻疹，鼻炎，眼色素層炎-II型糖尿病-肝纖維化，膽囊纖維化-癌症，如肺癌，白血病，卵巢癌，肉瘤，卡波西氏肉瘤，腦膜瘤，腸瘤，淋巴癌，腦瘤，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌或皮癌。
本發明也涉及含有效量的式I化合物的改進型2和藥學上可接受的及生理學上容許的賦形劑、添加劑和/或活性組分及輔助劑。
含有效量的式I化合物改進型2的本發明藥物對類風溼性關節炎患者具有與含有效量的式I化合物改進型1的藥物相同的療效。
本發明還涉及製備上述藥物的方法，其中包括將式I化合物改進型2和藥學上可接受的賦形劑加工作藥劑形式。
本發明藥物可以單劑量形式如膠囊(包括微膠囊)，片劑(包括糖衣片，丸劑)或栓劑形式存在，膠囊材料起賦形劑作用，膠囊中可含有例如粉末，凝膠，乳劑，分散體或懸浮液。但是，特別方便簡捷的是含式I化合物改進型2的口服(peroral)製劑，它含計算量的活性組分和藥學可接受的賦形劑。也可使用適於直腸給藥的製劑(栓劑)。也可使用含本發明製劑的軟膏或乳膏形式的經皮給藥製劑或者片劑或懸浮液形式的口服給藥製劑。
除了活性組分外，軟膏，糊劑，乳膏和粉末中還可含有常規賦形劑，例如動物和植物脂肪，蜂蠟，石蠟，澱粉，黃著膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，矽氧烷，膨潤土，滑石，氧化鋅，乳糖，矽膠，氫氧化鋁，矽酸鈣和聚醯胺粉末或者上述物質的混合物。
片劑，丸劑或顆粒劑可按常規方法製備，如壓縮，浸漬或流化床法或在鍋中包衣，並可含賦形劑和其他常規輔助劑，如明膠，瓊脂糖，澱粉(例如土豆，玉米或小麥澱粉)，纖維素。如乙基纖維素，矽膠，各種糖，如乳糖，碳酸鎂和/或磷酸鈣。根據現有技術，糖包衣溶液通常包含糖和/或澱粉糖漿，通常也含明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，合成的纖維素酯，表面活性劑，增塑劑，顏料和類似添加劑。該製劑中可使用任何的常規流動調節劑，潤滑劑，如硬脂酸鎂，和外部潤滑劑。
當然，給藥劑量取決於各種因素，如被治療的有機體(即人或動物)，年齡，體重，總的健康狀況，疾病的嚴重程度，被治療的疾病，與其他藥物協同治療的種類或者治療的頻率。通常給藥數次優選每天一到三次。
因此，合適的治療包括，例如，使用一，二或三個單劑量形式的製劑，其中每個含晶體改進型2的N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲醯胺的量為2到150mg、優選10-100mg、特別是10到50mg。
當然，活性組分的量取決於單劑量的數量以及被治療的疾病。單劑量也可包括多個同時給藥的劑量單位。實施例1晶體改進型2的製備將約40mg按US 4,284,786製備的式I化合物與40ml水在燒瓶(體積45ml)中振搖。蓋緊的燒瓶的振搖是在15-25℃的水浴中進行的。48小時後，將樣品取出，過濾，乾燥並作X-射線衍射圖。檢測儀器為Stoe公司(Darmstadt，德國)的STADIP雙環衍射儀，在透射條件下按Debye-Scherrer法用Cu-Kα1-射線檢測。
圖1顯示所得到的X-射線衍射圖，為典型的改進型2的式I化合物。實施例2水溶性儀器 燒瓶，磁攪拌器，37℃±0.5℃水浴介質 水(+37℃)取樣 5小時製備 將實施例1和2的改進型1和2加入水中，並在37℃劇烈攪拌檢測 UV光譜，在258μm波長結果 改進型1，37℃每升水溶解25mg改進型2，37℃每升水溶解38mg實施例3晶體改進型的穩定性按實施例1製備晶體改進型2樣品，並將其在各溫度及環境溼度下保存。固定時間後，取出樣品並按實施例1作X-射線衍射圖。表1顯示結果。
表1時間(月) 保存條件 晶體改進型1 -15℃ 23 -15℃ 26 -15℃ 21 +25℃ 23 +25℃ 26 +25℃ 21 +40℃ 23 +40℃ 26 +40℃ 21 +40℃/75％相對溼度23 +40℃/75％相對溼度26 +40℃/75％相對溼度21 +60℃ 約76％11)3 +60℃ 11)校準曲線用於晶體改進型1的測定。
為了製作定量測定的校準曲線，將2θ＝8.35°的反射用於相1而將2θ＝16.1°的反射用於相2。計算相應峰高的比率，並與相2的含量對應。該方法的極限值為0.3％。按照該方法，60℃下貯存1個月後樣品中含約76％的改進型1。實施例4晶體改進型1的製備首先將水潤溼的粗品Leflunomide溶於異丙醇/水中(相當於16kg乾燥的粗品Leflunomide溶於28升異丙醇和一定量的水中，使該水量加上溼產品中的水分，得到總量為9升的水)。
將該混合物加熱到78℃到80℃，在該溫度下攪拌25分鐘，然後通過壓力漏鬥過濾到已加熱到相同溫度的容器中。將壓力漏鬥用一定量的異丙醇漂洗，加上已使用的異丙醇，使異丙醇/水的比例為4∶1(這個實施例中是4升)。然後，加入預熱至78℃到82℃的水(32升，使異丙醇/水＝0.8∶1)。該溶液已變得混濁，然後在20分鐘內冷卻至65℃，在此溫度下保持約40分鐘，在70分鐘內冷卻至約40℃並再攪拌20分鐘。離心分離產品。
表1顯示4批實驗的結果表1
*由X-射線粉末衍射儀測定；晶體改進型2的比例總是低於測定極限，該極限約為0.4％。n.d.表示未測定。
權利要求
1.式I化合物的晶體改進型2
其中，在用聚焦Debye-Scherrer射線和Cu-Kα1-射線得到的透射X-射線衍射圖中，它具有在下列衍射角2θ(°)的衍射線高強度線10.65；14.20；14.80；16.10；21.70；23.15；24.40；24.85；25.50；25.85；26.90；29.85中強度線7.40；9.80；13.10；15.45；16.80；20.70；21.45；22.80；23.85；27.25；28.95。
2.製備權利要求1所要求的式I化合物的晶體改進型2的方法，其中包括，將含不為晶體改進型2的式I化合物或晶體改進型1和2的混合物溶液迅速冷卻至低於-5℃到-25℃。
3.製備權利要求1所要求的式I化合物的晶體改進型2的方法，其中包括，將含不為晶體改進型2的式I化合物或晶體改進型1和2的混合物的懸浮液加熱至10℃到40℃。
4.權利要求3所要求的方法，其中被加熱的是含水懸浮液。
5.權利要求2所要求的方法，其中所使用的溶劑為與水混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇，特別是異丙醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮，或者這些溶劑與水或與水混溶的溶劑如乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷的混合物。
6權利要求2和5所要求的方法，其中使用的是含約40％到90％異丙醇的含水混合物。
7.權利要求2，5和6所要求的方法，其中結晶過程是在式I化合物晶體改進型2的結晶存在下進行的。
8.含有權利要求1所要求的式I化合物晶體改進型2和生理學上可接受的賦形劑的藥物。
9.權利要求1所要求的式I化合物的晶體改進型2在製備藥物中的用途，該藥物可治療急性免疫系統疾病，如膿毒症，過敏反應，移植物抗宿主反應和宿主抗移植物反應，自身免疫疾病，特別是類風溼性關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化，牛皮癬，特應性皮炎，哮喘，蕁麻疹，鼻炎，眼色素層炎，II型糖尿病，肝纖維化，膽囊纖維化，癌症，如肺癌，白血病，卵巢癌，肉瘤，卡波西氏內瘤，腦膜瘤，腸癌，淋巴癌，腦瘤，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌或皮癌。
10.製備式I化合物晶體改進型1的方法
其中，在用聚焦Debye-Scherrer射線和Cu-Kα1-射線得到的透射X-射線衍射圖中，它具有在下列衍身角2θ(°)的衍射線高強度線16.70；18.90；23.00；23.65；29.05中強度線8.35；12.65；15.00；15.30；18.35；21.25；22.15；24.10；24.65；25.45；26.65；27.40；28.00；28.30；該方法包括，將固體形式的、不為晶體改進型1的式I化合物或晶體改進型1和2的混合物加熱到50℃到130℃。
11.製備權利要求10所要求的式I化合物的晶體改進型1的方法，其中包括，將含不為晶體改進型1的式I化合物或晶體改進型1和2的混合物的懸浮液加熱至40℃以上，特別是41℃到100℃，優選50℃到70℃。
12.權利要求10所要求的方法，其中存在一種含水懸浮液。
13.製備權利要求9所要求的式I化合物的晶體改進型1的方法，其中包括，將不為晶體改進型1的式I化合物或晶體改進型1和2的混合物溶於有機溶劑或有機溶劑的混合物，並使其在40℃以上、優選41℃到80℃、特別是50℃到70℃的溫度下結晶。
14.權利要求13所要求的方法，其中包括a)將不為晶體改進型1的式I化合物或改進型1與式I化合物的其他晶體改進型的混合物加入有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中，b)將所得混合物加熱至41℃到有機溶劑的沸點，c)用水稀釋所得溶液或蒸出有機溶劑，使有機溶劑與水的比例為4∶1到0.3∶1，以及d)在40℃以上的溫度下結晶。
15.權利要求14所要求的方法，其中包括在步驟b)後過濾所得到的溶液。
16.權利要求13到15中一項或多項所要求的方法，其中所使用的有機溶劑為甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙酮，甲乙酮或它們的混合物。
17.權利要求14到16中一項或多項所要求的方法，其中步驟b)的有機溶劑和水的混合物被加熱到40℃到85℃。
18.權利要求14到16中一項或多項所要求的方法，其中步驟a)中有機溶劑與水的比例為1∶1到8∶1，優選2∶1到6∶1，特別是3∶1到5∶1。
19.權利要求15到18中一項或多項所要求的方法，其中包括，用孔徑為0.1μm到200μm的濾器過濾被加熱的混合物。
20.權利要求14到19中一項或多項所要求的方法，其中步驟c)中有機溶劑與水的比例為2∶1到0.6∶1，優選1.6∶1到0.8∶1。
21.權利要求13到20中一項或多項所要求的方法，其中結晶時的溫度從83℃至85℃降低至略高於40℃。
22.權利要求14所要求的方法，其中有機溶劑為異丙醇，式I化合物的溶解溫度為85℃，濾器孔徑為1μm，異丙醇與水的比例為1.6∶1到0.8∶1，以及結晶時的溫度從83℃降低至大約為41℃。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ化合物晶體改進型2涉及晶體改進型1和2的製備方法以及它們的用途。
文檔編號A61P25/00GK1208034SQ9811623
公開日1999年2月17日 申請日期1998年8月7日 優先權日1997年8月8日
發明者H·法施, U·赫特曼, U·維斯坦費爾德, E·帕魯斯 申請人:德國赫徹斯特馬裡奧羅塞爾有限公司