無菌組合製劑的製作方法
2023-05-07 11:55:11 1
專利名稱：無菌組合製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於將藥物組分單獨地保存在多個室中並在用時混合的無菌組合製劑，其中相同的藥物組分被分開並保存在兩個或多個室中。
背景技術：
靜脈內營養法已經應用於不可能進行經口/經腸營養補給或進行不充分的患者。作為用於此的輸液製劑，糖製劑、胺基酸製劑、電解質製劑、混合維生素製劑、脂肪乳劑等是市售的，並取決於患者的狀況在在醫院中使用時適當混合使用。然而，這種在醫院中混合和輸液方法很麻煩，並且產生不衛生的可能性很高的細菌汙染問題。因此，已經開發了例如具有由隔壁分離的多個室的輸液容器並用於醫院中。另外，當事先混合和溶解時，通過靜脈內注射給患者施用的某些藥物組分發生不希望的隨時間流逝的改變並因此是不穩定的。例如，當含胺基酸的溶液和含葡萄糖的溶液容納並保存在相同的室中時，混合後的溶液通過所謂的美拉德反應(Maillard reaction)發生布朗運動。當脂肪乳劑和電解質溶液容納和保存在相同的室中時，脂肪組分凝集。另外，當含碳酸鹽的溶液和含鈣鹽的溶液或含鎂鹽的溶液容納和保存在相同的室中時，產生碳酸鈣或碳酸鎂的沉澱物，引起不希望的變化。這種問題可以通過將藥物組分單獨地儲存在多個室中、在即將給藥之前混合這種組分、並將得到的混合物給患者施用得以解決。對於這種問題已經開發了包括多個室的製劑，用於將預先不希望混合的藥物組分容納和儲存在不同的室中。這種製劑的例子包括其中將碳酸氫鈉置於體積為1升的塑料容器中，以及將氯化鈣和氯化鎂置於體積為10毫升的玻璃小瓶中的SUBLOOD-B(Fuso Pharmaceutical Industries，Ltd.)和其中胺基酸和糖溶液被分開並容納在具有由隔壁分離的多個室的塑料容器的不同室中的Aminotripa(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)。
如此，預先地，將事先不希望混合的藥物組分分離並保存在不同的室中，在即將給藥之前將這些藥物組分混合併將混合物給患者施用。作為用於這種給藥的輸液容器，有例如其中在由合成樹脂膜製成的容器本體中形成用於分開和容納藥物組分的多個室的容器(例如專利文獻1)。上述輸液容器的優點在於可以將多個藥物組分分離並保存，並且在使用時容易地將它們通過隔壁的連通在無菌條件下混合併溶解。然而，有可能產生忘記這種連通操作的錯誤，導致只給患者施用一種藥物組分。當分離並保存在不同室中的藥物組分正確混合併給患者施用時，混合之後的含藥物組分的溶液的例如鉀離子濃度、滲透壓比和其它被設置在適合給藥的範圍內，但是在由於上述錯誤導致只給患者施用一種溶液的情況中，有時患者的生命受到威脅。例如，在其中含高濃度鉀離子作為電解質的藥物組分被容納在多個室的一個室中的輸液製劑的情況下，忘記連通操作的錯誤導致只有藥物組分(高濃度的鉀離子)施用給了患者。當鉀離子濃度太高時，患者形成高血鉀症，並且在最壞的情況中，患者可能由於心搏停止而導致死亡。另外，當被分開並容納在多個室的一個室中的含藥物組分的溶液的滲透壓比過高或過低時，並且如果混合藥物組分後忘記了室連通操作，這種只給患者施用藥物組分溶液的錯誤在患者中引起由劇烈的血管疼痛和血液中紅血球破壞而產生的嚴重狀況。因此，醫療領域中期望解決上述問題並消除由於醫療過失引起的對活體的不利影響的無菌組合製劑。
專利文獻1JP-A No.2002-136570發明內容本發明的目的是提供解決上述問題並消除由醫療過失引起的對活體的不利影響的無菌組合製劑。
作為對上述問題進行深入研究的結果，本發明人發現已經成功地生產了特徵在於藥物組分被分離並保存在多個室中的無菌組合製劑，所述無菌組合製劑在用時混合，並且相同的藥物組分被分開並保存在兩個或多個室中。同時，本發明人發現所述製劑可以立刻解決存在於先前開發的製劑中由忘記室之間連通操作所引起的問題。本發明人進行了進一步的研究，從而完成了本發明。
也就是說，本發明涉及(1)在使用時混合的無菌組合製劑，其中相同的藥物組分被分開並容納在兩個或多個室中，(2)上述(1)的無菌組合製劑，其中多個室設置在一個容器中，或者分別地設置在兩個或多個容器中，(3)上述(1)或(2)的無菌組合製劑，其中被分開並容納在多個室中的每種藥物組分溶液的滲透壓比被調節為0.5到8的範圍內，(4)上述(3)的無菌組合製劑，其中碳酸氫鹽和糖被分開並分別容納在多個不同的室中，(5)上述(3)的無菌組合製劑，其中被分開並容納在多個室中的相同的藥物組分為鈉鹽或/和糖，(6)上述(1)或(2)的無菌組合製劑，其中在被分開並容納在多個室中的含每種藥物組分的溶液中的鉀離子濃度被調節為不高於40mEq/L，(7)上述(6)的無菌組合製劑，其中被分開並容納在多個室中的相同的藥物組分為鉀鹽，和(8)上述(1)到(7)中任一項的無菌組合製劑，其中的容器為塑料容器，其中多個室的隔壁可以在用時連通並且由此將藥物組分無菌混合。
發明效果由於在本發明的無菌組合製劑中，要容納在多個室中的每種藥物溶液的滲透壓比和鉀離子濃度被調節在適當的範圍內，並且沒有由於低滲透壓力引起溶血、高血鉀症等的危險，本發明的製劑即使在錯誤地只將一個室中的藥物溶液給患者施用時，也可以抑制由醫療過失對活體造成的不利影響。
圖1顯示了用於本發明的無菌組合製劑的一個實施方案中的透氣塑料容器的平面圖。
附圖標記1 塑料容器2 外裝袋3 隔壁(連通部分)4 其中保存含藥物組分的溶液的室A5 其中保存含藥物組分的溶液的室B6 用於給藥的含藥物組分的溶液的流出口實現本發明的最佳方式以下說明本發明的實施方案。
本發明的無菌組合製劑特徵在於藥物組分作為藥物溶液被分開並保存在多個室中，這些組分在使用時混合，並且相同的藥物組分被分開並保存在兩個或多個室中。在本發明中，「被分開並保存在多個室中」是指在一個容器中設置多個室並且藥物組分可被分開並保存在容器的每個室中，或在兩個或多個容器中分別設置多個室並且藥物組分可被分開並保存在兩個或多個容器中。當多個室分別設置在兩個或多個容器中時，對這種容器的材料和形態沒有特別限制，但可以使用已知的那些。具體地，這種容器的例子包括玻璃安瓿、玻璃小瓶、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶和塑膠袋、以及可使用選自這些容器的兩種或多種容器的組合。其足以使被分開並容納在選定的兩個或多個容器中的藥物組分在用時混合。例如，有其中容器與細管相連、通過按壓細管將分開並容納在容器中的藥物組分混合以給患者施用藥物組分的情況。
另外，當在一個容器中設置多個室時，優選的例子包括其中容器的兩個或多個室由隔壁(連通部)分開並且通過從外部按壓一個室而使容器的一個室與相鄰的其它室連通的容器。另外的例子包括的室的結構具有其中在隔壁中提供用於將容器分隔為兩個或多個室的可破裂的流路閉塞體。優選的這種容器的例子包括在例如JP-A-06-105905、JP-A-06-286087、JP-B-07-41071、JP-A-07-155361、JP-A-08-215287、和JP-A-2002-080048中描述的容器。
本發明的無菌組合製劑的特徵在於相同的藥物組分被分開並容納在兩個或多個室中，其中含藥物組分的藥物溶液被分開並保存在上述分別設置在兩個或多個容器中的多個室中，或被分開並保存在一個容器中由隔壁分開而設置的多個室中，並且在用時將它們混合。另外，其特徵在於被分開並容納在兩個或多個室中的相同的藥物組分為鉀鹽、鈉鹽或糖。在這種情況下，選自鉀鹽、鈉鹽和糖的一種或多種化合物分開並容納在相同的室中。由此，可以消除醫療錯誤對活體的上述不利影響。在本發明中，藥物組分是指組成組分，如通常使用的輸液、多種透析液、眼內灌注液/洗液、心臟灌注液、心肌保護液、腹腔灌洗液、臟器保存液等，尤其是電解質和糖。
在本發明中，作為構成含藥物組分的溶液的液體製劑中的鈉鹽，可使用已知的化合物，這種化合物的例子包括氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硫酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、硼砂和乳酸鈉。鈉鹽可為水合物的形式(如半水化合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、六水合物等)。可通常將這些鈉鹽溶解於注射用蒸餾水中以得到液體製劑，優選水溶液。
在本發明中，作為用於含藥物組分的溶液中的糖，可使用通常用於各種輸液中的糖。例如優選使用還原糖如葡萄糖、果糖和麥芽糖。尤其是，從血糖控制的角度，優選使用葡萄糖。可將兩種或多種還原糖混合使用，或可使用通過向這些還原糖中加入山梨糖醇、木糖醇、或甘油得到的混合物。作為糖的溶劑，通常使用注射用蒸餾水。可使用已知的碳水化合物輸液。可將上述的鈉鹽和糖分開並容納在分別設置在兩個或多個容器中的多個室的兩個或多個相同的室中，或分開並容納在一個容器中由可以連通的隔壁分開而設置的多個室的兩個或多個相同的室中，或者可將鈉鹽和糖分開並分別地容納在這些多個室的兩個或多個室中。
在本發明中，被分開並容納在兩個或多個室中的含藥物組分的液體製劑被適當地分開使得滲透壓比為約0.5到8，優選為約1到5，更優選為約1到3。
在本發明中，作為構成含藥物組分的溶液的液體製劑中的鉀鹽，可使用已知的化合物，這種化合物的例子包括氯化鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀和乳酸鉀。構成含藥物組分的溶液的液體製劑中鉀離子濃度通常不高於約40mEq/L，優選約2mEq/L到40mEq/L。鉀鹽可為水合物形式(如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、六水合物等)。通常可將鉀鹽溶解在例如注射用蒸餾水中以得到液體製劑，優選水溶液。
本發明的無菌組合製劑可在與包含糖的室不同的室中包含碳酸氫鹽。碳酸氫鹽的例子包括碳酸氫鈉。作為碳酸氫鹽用溶劑，通常使用注射用蒸餾水。將上述相同的藥物組分在包含碳酸氫鹽的溶液和包含糖的溶液的兩個室中分開，並且調節室中溶液到上述的滲透壓比或/和鉀離子濃度。
本發明的無菌組合製劑可在與包含糖的室不同的室中包含胺基酸。使用的胺基酸的例子包括L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-賴氨酸鹽酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-天冬氨酸和L-穀氨酸。優選使用的每種胺基酸都是用於通用的胺基酸輸液中的純結晶胺基酸。這些胺基酸通常不必是游離胺基酸，並且可以作為藥理學可接受的鹽、酯、N-醯基衍生物、兩種胺基酸的鹽、或肽的形式使用。作為這種胺基酸的溶劑，通常使用注射用蒸餾水。可使用先前已知的胺基酸輸液。同時，在這種情況下，上述相同的藥物組分可以在包含胺基酸的溶液和包含糖的溶液的兩個室中分開並調節兩種溶液到上述的滲透壓比或/和鉀離子濃度。
本發明的無菌組合製劑可另外包含維生素。例如，可將維生素溶解並容納在分別設置在兩個或多個容器中的多個室的一個或者兩個或多個室中，或容納在在一個容器中設置的多個室的一個或兩個或多個室中。另外，或者，設置用於容納維生素的容器，並且在其中容納維生素。優選用於這種維生素的容器使得容納維生素的室可通過從外面按壓而與其它室連通。作為這種裝置，可使用上述本領域中已知的裝置。另外，可將上述相同的藥物組分適當地在用於容納維生素的容器的水溶液中分開，並調節溶液到上述滲透壓比和鉀離子濃度。
填充在上述用於容納維生素的容器中的維生素溶液可為已知的。具體地，例如其中在上述用於容納維生素的容器中填充脂溶性維生素溶液的情況。這種脂溶性維生素的例子包括維生素A、維生素D和維生素E，並且如果期望，可混合維生素K。維生素A的例子包括酯形式如棕櫚酸酯和乙酸酯。維生素D的例子包括維生素D1、維生素D2、維生素D3(膽鈣化醇)及其活化型(羥基衍生物)。維生素E(生育酚)的例子包括酯形式如乙酸酯和丁二酸酯。維生素K(植物甲萘醌)的例子包括諸如植物甲萘醌四烯甲萘醌(menatetrenone)和甲萘醌的衍生物。
上述維生素可以包含在室A(圖1中的數字4)容納的含藥物組分的溶液中或者包含在室B(圖1中的數字5)容納的含藥物組分的溶液中，其中分開並容納構成包含所述要給藥的藥物組分的溶液中的藥物組分，但對容納維生素的容器沒有特別限制。
很明顯，可在生產含藥物組分的溶液時適當地使用穩定劑或pH調節劑。穩定劑的例子包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉和乙二胺。作為pH調節劑，可使用鹼或酸。鹼的例子包括無機鹼如氫氧化鈉、和氫氧化鉀。酸的例子包括無機酸如鹽酸，和有機酸如丁二酸、乙酸和檸檬酸，並且尤其優選有機酸。
對於本發明的無菌組合製劑，可根據常規方法將含藥物組分的溶液填充並容納在容器的室中，這種方法的例子包括在惰性氣體氣氛下將含藥物組分的溶液填充到各個室中、用栓塞封閉，並進行加熱滅菌。在本文中，對於加熱滅菌，可採用已知的方法如高壓蒸汽滅菌和熱水淋浴滅菌。如果需要，可以在惰性氣體氣氛如二氧化碳、氮氣、和氦氣中進行滅菌。
在本發明的無菌組合製劑中，當多個室分別地設置在兩個或多個容器中時，容納藥物組分的多個容器中的至少一個容器可為玻璃容器。
另外，在本發明的無菌組合製劑中，當多個室設置在一個容器如塑料容器中時，優選容納藥物組分的室可彼此連通，容器中多個室的隔壁可在使用時連通，並且可以對藥物組分進行無菌混合。
用於形成具有多個可連通室的塑料容器中的各個室的材料可為對要保存的藥物組分的穩定性沒有問題的樹脂。對於形成具有相對較大體積的室的部分，可使用撓性熱塑性樹脂如撓性聚丙烯或其共聚物；聚乙烯或/和其共聚物；聚乙酸乙烯酯；部分皂化的聚乙烯醇；聚丙烯和聚乙烯或聚丁烯的混合物；烯烴樹脂如乙烯-丙烯共聚物；部分交聯的聚烯烴；苯乙烯系彈性體；聚酯如聚對苯二甲酸乙二酯；撓性氯乙烯樹脂；它們的適當混合的材料；和用上述材料(包括其它材料如尼龍)形成的多層片。
另外，在其中多個室設置在一個容器中的情況下、或其中多個室分別地設置在兩個或多個容器中的情況下，任何無菌組合製劑中，藥物組分被分開並容納在容器的室中。例如為了安全地防止含藥物組分的溶液的變性或氧化，可以用去氧劑與阻氣性外裝袋一起包裝容器。尤其是，在其中多個室設置在一個容器中的情況中，例如容器中多個室的隔壁形成有易剝離性密封，優選這種容器以其中易剝離性部分摺疊為兩個部分的狀態(摺疊狀態)包封在阻氣性外裝袋中，使得隔壁不因外壓力而連通。另外，如果需要，可進行上述的惰性氣體填充包裝。
作為用於具有阻氣性的外裝袋的材料，可使用通常廣泛使用的多種材料的膜和片。這種材料的例子包括乙烯/乙烯醇共聚物、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚醯胺、聚酯和由包含至少它們中的一種的材料組成的膜和片。
可使用包封在外裝袋和容器之間的空間部的去氧劑，作為去氧劑，可使用(1)其中碳化鐵、羰基鐵化合物、氧化鐵、鐵粉、氫氧化鐵或矽鐵被金屬滷化物塗覆的材料；(2)連二亞硫酸鹽與(a)鹼土金屬氫氧化物或鹼土金屬碳酸鹽、(b)活性炭和水、(c)具有結晶水的化合物、(d)鹼性物質或(d)醇化合物的混合物；(3)鹼土金屬亞硫酸鹽與(a)鐵(II)化合物、(b)過渡金屬鹽、(c)鋁鹽、(d)包含鹼金屬或鹼土金屬的鹼性化合物、(e)含氮的鹼性化合物或(f)銨鹽的混合物；和(4)(a)鐵或鋅與硫酸鈉一水合物、或(b)鐵或鋅、硫酸鈉一水合物和金屬滷化物的混合物；(5)鐵、銅、錫、鋅或鎳、硫酸鈉七水合物或十水合物、和金屬滷化物的混合物；(6)元素周期表中第四周期的過渡金屬、錫或銻、和水的混合物，或元素周期表中第四周期的過渡金屬、錫或銻、水、和金屬滷化物的混合物；和(7)鹼金屬亞硫酸鹽、亞硫酸銨、鹼金屬酸式亞硫酸鹽、亞硫酸氫銨、鹼金屬焦亞硫酸鹽或焦亞硫酸銨、過渡金屬鹽或鋁鹽、和水的混合物；等等。在本發明中，任選地從這些已知物質中適當地選擇去氧劑。或者，作為去氧劑，可使用市售的去氧劑。這種市售的去氧劑的例子包括「AGELESS」(由Mitsubishi Gas ChemicalCompany Chemical Company，Inc.生產)、「MODURAN」(由NipponKayaku Co.，Ltd.生產)、「SEQUL」(由Nippon Soda Co.，Ltd.生產)和「TAMOTSU」(由Oji Kako Co.，Ltd.生產)。當去氧劑為粉狀時，優選通過將去氧劑置於適當的透氣性小袋中使用。如果去氧劑為粉末形式，優選使用置於具有適當透氣性小袋中的形式的去氧劑。當氧化劑為片時，其可以不用包裝使用。
本發明的無菌組合製劑可用作例如解毒劑、人造腎透析液、腹膜透析液、輸液、牙根管擴大劑(牙科用)、人造腦脊液、眼內灌注液、心臟灌注液、心肌保護液、腹腔灌洗液、或臟器保存液。另外，本發明的製造方法可用於上述多種藥物溶液的製備方法中。
以下通過實施例更具體地說明本發明，但是，應該理解本發明不限於這些實施例。
實施例實施例1將0.09g氯化鈣、0.11g氯化鎂、1.20g氯化鈉和0.31g葡萄糖溶解於注射用蒸餾水中到總體積為150mL，從而得到葡萄糖溶液(稱為溶液X)。然後，將0.97g碳酸氫鈉、0.08g磷酸二氫鉀、2.38g氯化鈉和0.07g氯化鉀溶解於注射用蒸餾水中到總體積為350mL，從而得到溶液(稱為溶液Y)。在通過常規方法分別過濾溶液X和溶液Y之後，分別將150mL的溶液X和350mL的溶液Y填充到透氣性塑料容器(圖1)中用於儲存含藥物組分的溶液的室A(圖1中的數字4)中和用於儲存含藥物組分溶液的室B(圖1中的數字5)中，其中在使用時室的隔壁可以打開，可使室A和室B中的溶液無菌地混合，然後將容器封閉。通過常規方法對填充有溶液X和溶液Y的容器加熱滅菌，隨後用阻氣性膜二次包裝(圖1中的數字2)，從而得到無菌組合製劑。
比較例1將0.09g氯化鈣、0.11g氯化鎂、和0.31g葡萄糖溶解於注射用蒸餾水中到總體積為150mL，從而得到葡萄糖溶液(稱為溶液X)。然後，將0.97g碳酸氫鈉、0.08g磷酸二氫鉀、3.58g氯化鈉和0.07g氯化鉀溶解於注射用蒸餾水中到總體積為350mL，從而得到溶液(稱為溶液Y)。在通過常規方法分別過濾溶液X和溶液Y之後，分別將150mL的溶液X和350mL的溶液Y填充到透氣性塑料容器(圖1)中用於儲存含藥物組分的溶液的室A(圖1中的數字4)中和用於儲存含藥物組分溶液的室B(圖1中的數字5)中，其中在使用時室的隔壁可以打開，可使室A和室B中的溶液無菌地混合，然後將兩個室封閉。通過常規方法對填充有溶液X和溶液Y的容器加熱滅菌，隨後用阻氣性膜二次包裝，從而得到無菌組合製劑。
對於在實施例1和比較例1中製備的無菌組合製劑，在製備一周之後，分別將用於儲存含藥物組分的溶液的室A(圖1中的數字4)中和用於儲存含藥物組分溶液的室B(圖1中的數字5)中的溶液X和溶液Y混合。測量混合之前實施例1的溶液X和溶液Y、混合之前比較例1的溶液X和溶液Y、實施例1的溶液X和溶液Y的混合溶液、和比較例1的溶液X和溶液Y的混合溶液的每一溶液的滲透壓比，結果如表1中所示。根據日本藥典第十四版本，一般試驗法滲透壓測定法(Japanese Pharmacopoeia，the fourteenth edition，general testsmeasurement of osmotic pressure)測量滲透壓比。
表1
(注釋)*相對於生理鹽水的滲透壓比實施例2將2.10g L-亮氨酸、1.20g L-異亮氨酸、1.20g L-纈氨酸、1.97g L-賴氨酸鹽酸鹽、0.86g L-蘇氨酸、0.30g L-色氨酸、0.59g L-甲硫氨酸、1.05g L-苯丙氨酸、0.15g L-半胱氨酸、0.08g L-酪氨酸、1.58g L-精氨酸、0.75g L-組氨酸、1.20g L-丙氨酸、0.75g L-脯氨酸、0.45g L-絲氨酸、0.89g甘氨酸、0.15g L-天冬氨酸、0.15g L-穀氨酸、0.46g磷酸氫二鉀和0.03g亞硫酸氫鈉溶解於注射用蒸餾水中到總體積為150mL，從而得到胺基酸溶液(稱為溶液P)。然後，將37.50g葡萄糖、0.40g氯化鈉、1.15g 70％乳酸鈉、0.56g葡萄糖酸鈣、0.31g硫酸鎂、0.0007g硫酸鋅、0.015g亞硫酸氫鈉、和0.41g磷酸氫二鉀溶解於注射用蒸餾水中到總體積350mL，從而得到葡萄糖溶液(稱為溶液Q)。分別向得到的溶液P和溶液Q加入乙酸以調節pH到分別為6.9和5.0。在通過常規方法分別過濾溶液P和溶液Q之後，分別將150mL的溶液P和350mL的溶液Q填充到透氣性塑料容器(圖1)中用於儲存含藥物組分的溶液的室A(圖1中的數字4)中和用於儲存含藥物組分溶液的室B(圖1中的數字5)中，其中在使用時室的隔壁可以打開，可使室A和室B中的溶液無菌混合，然後將兩個室封閉。通過常規方法對填充有溶液P和溶液Q的容器加熱滅菌，隨後用阻氣性膜二次包裝，從而得到無菌組合製劑。
比較例2將2.10g L-亮氨酸、1.20g L-異亮氨酸、1.20g L-纈氨酸、1.97g L-賴氨酸鹽酸鹽、0.86g L-蘇氨酸、0.30g L-色氨酸、0.59g L-甲硫氨酸、1.05g L-苯丙氨酸、0.15g L-半胱氨酸、0.08g L-酪氨酸、1.58g L-精氨酸、0.75g L-組氨酸、1.20g L-丙氨酸、0.75g L-脯氨酸、0.45g L-絲氨酸、0.89g甘氨酸、0.15g L-天冬氨酸、0.15g L-穀氨酸、0.87g磷酸氫二鉀和0.03g亞硫酸氫鈉溶解於注射用蒸餾水中到總體積為150mL，從而得到胺基酸溶液(稱為溶液P)。然後，將37.50g葡萄糖、0.40g氯化鈉、1.15g 70％乳酸鈉、0.56g葡萄糖酸鈣、0.31g硫酸鎂、0.0007g硫酸鋅、和0.015g亞硫酸氫鈉溶解於注射用蒸餾水中到總體積350mL，從而得到葡萄糖溶液(稱為溶液Q)。分別向得到的溶液P和溶液Q加入乙酸以調節pH到分別為6.9和5.0。在通過常規方法分別過濾溶液P和溶液Q之後，分別將150mL的溶液P和350mL的溶液Q填充到透氣性塑料容器(圖1)中用於儲存含藥物組分的溶液的室A(圖1中的數字4)中和用於儲存含藥物組分溶液的室B(圖1中的數字5)中，其中在使用時室的隔壁可以打開，可使室A和室B中的溶液無菌地混合，然後將兩個室封閉。通過常規方法對填充有溶液P和溶液Q的容器加熱滅菌，隨後用阻氣性膜二次包裝，從而得到無菌組合製劑。
對於在實施例2和比較例2中製備的無菌組合製劑，在製備一周之後，將各個室中的溶液P和溶液Q混合。測量混合之前實施例2的溶液P和溶液Q、混合之前比較例2的溶液P和溶液Q、實施例2的溶液P和溶液Q的混合溶液、和比較例2的溶液P和溶液Q的混合溶液中每個的鉀濃度，每個製劑以及鉀濃度的結果如表2到4中所示。根據日本藥典第十四版本，一般試驗法液相色譜法(JapanesePharmacopoeia，the fourteenth edition，general testsliquidchromatography)測量鉀濃度。
表2
表3
表4
實施例3將2.27g氯化鈉、0.075g氯化鉀和2.97g碳酸氫鈉溶解於注射用蒸餾水中到總體積500mL，從而得到溶液(稱為溶液X)。然後，將3.90g氯化鈉、0.075g氯化鉀、0.02599g氯化鈣、0.1027g氯化鎂、0.0414g無水乙酸鈉、0.1800g冰醋酸和1.01g葡萄糖溶解於注射用蒸餾水中到總體積510mL，從而得到溶液(稱為溶液Y)。在通過常規方法分別過濾溶液X和溶液Y之後，分別將500mL的溶液X和510mL的溶液Y填充到透氣性塑料容器(圖1)中用於儲存含藥物組分的溶液的室A(圖1中的數字4)中和用於儲存含藥物組分溶液的室B(圖1中的數字5)中，其中在使用時室的隔壁可以打開，可使室A和室B中的溶液無菌混合，然後將兩個室封閉。通過常規方法對填充有溶液X和溶液Y的容器加熱滅菌，隨後用阻氣性膜二次包裝(圖1中的數字2)，從而得到無菌組合製劑。
對於在實施例3中製備的無菌組合製劑，在製備一周之後，分別將每一容器中用於儲存含藥物組分的溶液的室A(圖1中的數字4)中和用於儲存含藥物組分溶液的室B(圖1中的數字5)中的溶液X和溶液Y混合。測量混合之前實施例3的溶液X和溶液Y、和實施例3的溶液X和溶液Y的混合溶液中每一個的滲透壓比，結果如表5到7中所示。根據日本藥典第十四版本，一般試驗法滲透壓測定法(JapanesePharmacopoeia，the fourteenth edition，general testsmeasurement ofosmotic pressure)測量滲透壓比。
表5
表6
(注釋)*相對於生理鹽水的滲透壓比表7
(注釋)*相對於生理鹽水的滲透壓比實施例4根據以下方法製備眼灌注液/洗劑。
將溶液A的組成組分(組成組分氯化鈉2.3207g，乙酸鈉0.3g，檸檬酸鈉0.5002g，氯化鈣0.077g，氯化鎂0.1001g和碳酸氫鈉1.0514g)溶解於注射用水中。用鹽酸調節溶液的pH到7.8。將總體積調節到350mL，得到溶液A。溶液A的滲透壓比為1.0。
將溶液B的組成組分(組成組分葡萄糖0.4601g、氯化鈉0.9946g、乙酸鈉0.3g、氯化鈣0.077g、氯化鉀0.1896g和氧化穀胱甘肽(oxyglutathione)1.092g)溶解於注射用水中。用鹽酸和氫氧化鈉調節溶液的pH到4.5。調節溶液的總體積為150mL，得到溶液B。溶液B的滲透壓比為1.0。將350mL的溶液A根據常規方法過濾並填充到由多層膜製成的具有上下兩個室(參見圖1)的軟袋容器的下室(圖1中的數字4)中，而將150mL的溶液B根據常規方法過濾並填充到上室(圖1中的數字5)中。然後，將兩個室封閉。通過常規方法對容器加熱滅菌，隨後用阻氣性膜二次包裝(圖1中的數字2)，從而得到眼灌注液/洗劑，其中室的隔壁可以連通，從而無菌地混合藥物組分。
工業實用性在其中藥物組分被分開並保存在多個室中、並且可以在給患者施用之前通過將每個室連通而使被分開並保存在每個室中的所述藥物組分混合的無菌組合製劑的給藥時，可以提供可以制止由忘記連通各個室造成的醫療過失所引起的對活體的不利影響的無菌組合製劑。因此，無菌組合製劑可用作其中將兩種或多種溶液混合的輸液、多種透析液、眼內灌注液/洗液、心臟灌注液、心肌保護液、腹腔灌洗液、臟器保存液等等。
權利要求
1.在使用時混合的無菌組合製劑，其中相同的藥物組分被分開並容納在兩個或多個室中。
2.權利要求1的無菌組合製劑，其中多個室設置在一個容器中、或分別地設置在兩個或多個容器中。
3.權利要求1或2的無菌組合製劑，其中被分開並容納在多個室中的藥物組分的每種溶液的滲透壓比被調節在0.5到8的範圍內。
4.權利要求3的無菌組合製劑，其中碳酸氫鹽和糖被分開並分別容納在多個不同的室中。
5.權利要求3的無菌組合製劑，其中被分開並容納在多個室中的相同的藥物組分為鈉鹽或/和糖。
6.權利要求1或2的無菌組合製劑，其中在被分開並容納在多個室中的每種含藥物組分的溶液中的鉀離子濃度被調節為不高於40mEq/L。
7.權利要求6的無菌組合製劑，其中被分開並容納在多個室中的相同的藥物組分為鉀鹽。
8.權利要求1到7任一項的無菌組合製劑，其中容器為塑料容器，其中多個室的隔壁可以在使用時連通並且由此將藥物組分無菌混合。
全文摘要
本發明提供在使用時混合的無菌組合製劑，其特徵在於相同的藥物組分被分開並保存在兩個或多個室中。本發明的無菌組合製劑在用時混合併且用作輸液、各種透析液、眼內灌注液/洗液、心臟灌注液、心肌保護液、腹腔灌洗液、臟器保存液等，消除了由醫療過失產生的對活體的不利影響。
文檔編號A61J1/14GK1802142SQ20048001580
公開日2006年7月12日 申請日期2004年6月4日 優先權日2003年6月6日
發明者住吉信昭, 三本靖洋, 有田重明, 谷晴仁, 小林勝 申請人:株式會社大塚製藥工場