新的環己烷亞基衍生物的製作方法

2023-12-08 07:32:26 2

專利名稱：新的環己烷亞基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物、含該化合物的藥物成份，以及它們在治療過敏性和炎性病症中的應用和用於抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產生。
支氣管哮喘是一種複雜的、多因素病症，其特徵在於氣道的可逆性狹窄和呼吸道對外部刺激的反應過渡性。
由於這種疾病可由多種介質引起，所以很難對新的治療哮喘的藥劑進行鑑定。因此，排除單一介質的影響將會對所有三種慢性哮喘的組分產生本質的影響似乎是不可能的。「介質法」的一種替代方法是調整對該病的病生理學起作用的細胞的活性。
一種方式就是提高cAMP(環磷酸腺苷)的水平。已經表明，cAMP是調解大範圍激素、神經遞質和藥物生物效應的第二信使;[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。當適當的激動劑與特定的細胞表面受體結合時，腺苷酸環化酶被激活，從而使Mg+2-ATP加速轉化為cAMP。
cAMP調節大部分，如果不是所有的話，對非本徵的(過敏性)哮喘的病理學起作用的細胞的活性。因此，cAMP的提高將會產生有益的效果，包括1)氣道平滑肌松馳，2)抑制柱狀細胞介質的釋放，3)抑制嗜中性細胞的脫粒，4)抑制嗜鹼性細胞的脫粒，以及5)抑制單核細胞和巨噬細胞激活。所以，能夠激活腺苷酸環化酶或能夠抑制磷酸二酯酶的化合物，在抑制氣道平滑肌和多種炎性細胞的不恰當激活方面應該是有效的。滅活cAMP的主要細胞機制是與一種或多種被稱作環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶族相結合的3′-磷酸二酯酶的水解。
已經表明，各別的環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同功酶，PDE Ⅳ，對於cAMP在氣道平滑肌中和炎性細胞中的破壞起作用。[Torphy，「Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Antiasthmatic Agents」in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，這種酶的抑制作用不但產生了氣道平滑肌的松馳，而且在抑制單核細胞和嗜中性細胞激活的同時，還抑制了柱狀細胞、嗜鹼性細胞和嗜中性細胞的脫粒。而且，當由適當的激素或內分泌物提高了靶細胞的腺苷酸環化酶的活性時，如在活體內的情形，PDE Ⅳ抑制因子的有益效果可顯著增強。所以，在前列腺素E2和前列環素(腺苷酸環化酶激活因子)的水平被提高的地方，PDE Ⅳ抑制因子在肺哮喘方面是有效的。這種化合物可提供一種藥物治療支氣管哮喘的獨特途徑，並且比目前市場上流行的藥劑具有顯著的治療上的優勢。
本發明的化合物還可以抑制腫瘤壞死因子(TNF)(一種血清糖蛋白)的產生。過量的或未調節的TNF的產生與多種疾病的傳遞或加重有關，這些疾病包括風溼性關節炎、風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風關節炎和其它關節炎病症;膿毒症、中毒性休克、內毒素休克、中毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、腦型瘧、慢性肺炎病、矽肺、肺肉樣瘤病、骨吸收性病、再熔合創傷、相對於宿主反應的移植、異體移植排斥反應，由於傳染而引起的感冒和肌痛，如流感、由感染或惡性繼發的惡病質、由人類獲得性免疫缺乏症候群(AIDS)繼發的惡病質、AIDS、ARC(與AIDS有關的症候群)、瘢痕形成、疤痕組織的形成、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或胃灼熱，此外，還有多種自體免疫疾病，如多重硬化、自體免疫性糖尿病和全身性紅斑狼瘡。
AIDS是由於帶有人類免疫缺乏病毒(HIV)的T淋巴細胞而造成的。已經籤別出至少三種HIV種類或株，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。HIV感染的結果，T細胞傳遞的免疫性被破壞，而且被感染的個體呈現出嚴重的機會性感染和/或非正常的瘤。HIV進入到T淋巴細胞中需要T淋巴細胞的激活。在T淋巴細胞激活之後，如HIV-1或HIV-2這類病毒就會感染T淋巴細胞，且這類病毒蛋白質的表達和/或複製，由這種T淋巴細胞的激活來傳遞和維持。一旦，一個激活的T淋巴細胞被HIV感染，則T淋巴細胞必須繼續維持在一種激活狀態，以允許HIV基因的表達/或HIV複製。
細胞活素，特別是TNF，由於在維持T淋巴細胞激活中起了作用，而涉及到被激活的T細胞傳遞蛋白質的表達和/或病毒的複製。因此，幹擾在感染HIV的個體中細胞活素的活性，特別是TNF，如通過抑制細胞活素的發生，有助於限制T細胞活性的維持，進而降低HIV對於先前未被感染的細胞的感染進程，從而減緩或消除由HIV感染引起的免疫功能障礙的發生。單核細胞、巨噬細胞和有關的細胞，如枯否氏細胞和神經膠質細胞，也與HIV感染的維持有關。這些細胞，如T細胞是病毒複製的靶細胞，且病毒複製的水平依賴於細胞的激活狀態。[見Rosenberg等人的，《HIV感染的免疫發病機理》，Adv-ances in Immunology，Vol.57，1989)。已經表明，單核因子，如TNF，可以激活在單核細胞和/或巨噬細胞中的HIV複製，[見Poli等人的文章，Proc.Natl.Acad.Sci.87782-784，1990]，因此，抑制單核因子的產生或活性有助於限制如上所述的HIV對T細胞的感染進程。
由於與那些提到的原因相類似的原因，TNF還與其它的病毒感染的多種作用有牽連，這些病毒如巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、以及皰疹病毒。
TNF還與酵母菌和真菌感染有關，特別是已經表明，白色念珠菌可在體外的人類單核細胞和天然殺傷細胞中引起TNF的產生。[見Riipi等人的在Infection and Immunity，58(9)2750-54中的文章，1990;以及Jafari等人的在Journal of Infectious Diseases，164，389-95中的文章，1991，還參見Wasan等人的在Antimicrobial Agents and Chemotherapy，35，(10)2046-48中的文章，1991;以及Luke等人在Journal of Infectious Disease中的文章，162211-214，1990]。
控制TNF逆向效應的能力可以通過使用這些化合物來加強，該化合物能夠在需要使用該化合物的哺乳動物中抑制TNF。很需要那些在治療TNF傳遞的疾病中有用的化合物，該TNF傳遞的疾病是通過產生過量的和/或未調節的TNF而引發或惡化的。
本發明涉及具有如下所示結構式(Ⅰ)的新化合物，該化合物在傳遞或抑制磷酸二酯酶Ⅳ(PDE IC)的酶活性(或催化活性)方面很有用。具有結構式(Ⅰ)的新的化合物還具有腫瘤壞死因子(TNF)抑制活性。
本發明還涉及含有一種具有結構式(Ⅰ)的化合物的藥物成分，以及一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明還涉及一種傳遞或抑制哺乳動物(包括人類)體內的PDEⅣ的活性(或催化活性)的方法，其中包括在需要這種治療的哺乳動物體內施加有效量的具有如下所示結構式(Ⅰ)的一種化合物。
本發明還提供了一種治療過敏性或炎性疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動物(包括人類)體內施加有效量的一種具有結構式(Ⅰ)的化合物。本發明還提供了一種治療哮喘的方法，其中包括向需要這種治療的哺乳動物(包括人類)體內施加有效量的一種具有結構式(Ⅰ)的化合物。
本發明還涉及一種抑制哺乳動物(包括人類)體內TNF生成的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動物體內施加能夠抑制TNF的有效量的一種具有結構式(Ⅰ)的化合物，這種方法可用作預防治療或防止某種可照此處理的TNF傳遞的病症。
本發明還涉及一種對受人類免疫缺乏病毒(HIV)困擾的患者進行治療的方法，該方法包括向該患者施加抑制TNF有效劑量的一種具有結構式(Ⅰ)的化合物。
具有結構式(Ⅰ)的化合物還可用於治療其它的病毒感染，這些病毒對由TNF引起的上調是敏感的或者會引發在體內產生TNF。
具有結構式(Ⅰ)的化合物還可用於治療酵母菌和真菌感染，這種酵母菌和真菌對TNF的上調敏感，或者會在體內引發TNF的產生。
本發明的新化合物用結構式來表示
式Ⅱ化合物的酯優選式Ⅱb酯，
其中Ar1、Ar2、A1和A2與式Ⅰ定義相同，R1為低級烷基，如甲基，且R2為氫或低級烷基，如甲基。產生上面所述的式Ⅰ化合物的式Ⅱb化合物，尤其是相應的單-或雙-低級烷基酯與式Ⅲ和/或Ⅳ化合物的反應是在合適溶劑，尤其是極性溶劑，例如醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氫呋喃)、腈(如乙腈)或它們的混合物(當利用式Ⅲ和/或Ⅳ的氨基化合物進行醯胺化時優選這種情況)中進行，或者(當利m′是具有0、1、或2值的數字;
X2是O或NR8;
X3是H或X;
R2可獨立地選自由1個或多個滷素任意取代的-CH3或-CH2CH3;
S是0-4;
R3是氫、滷素、C1-4烷基、滷素取代的C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、-CH＝CR8′R8′、被R8′任意取代的環丙基、CB、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′;
Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)O R8、CR8C(O)R8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8;
Z是OR14、OR15、SR14、S(O)m′R7、S(O)2NR10R14、NR10R14、NR14C(O)R9、NR10C(Y′)R14、NR10C(O)OR7、NR10C(Y′)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)2R7、NR10C(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14;
Y是O或S;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中，R12或C1-6烷基被C1-2烷基任意取代一次或多次，而R12或C1-2烷基又是被1-3個氟任意取代的，R7還可以是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R10、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(CNC)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基;
q是0、1、或2;
R12是C3-7環烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基;
R8是獨立選自氫或R9;
R8′是R8或氟;
R9是被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氫，或被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;或者當R10和R11是NR10R11時，它們與氮一起到形成的一個5-7節的環，該環任意含有至少一個附加的選自O、N或S的雜原子;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且這些雜環中的每一個都通過一個碳原子相連，且每一個都是未被取代的或由一個或兩個C1-2烷基基團取代的;
R14是氫或R7;或當R10和R14是NR10R14時，它們與氮一起形成一個5-7節的環，該環任意含有一個或多個附加的選自O、N或S的雜原子;
R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7、或S(O)2NR4R14;
條件是
f)當Z是OH，X是YR2，Y是氧，X2是氧，X3是氫，S是O，R2在YR2中是CH3，以及R1是CH3時，則R3除CN或COOH以外;
g)當Z是OH、或OCH3，X是氧，X3是氫，S是O，以及X是YR2時，則R3是除H以外;
h)當Z是OS(O)2C1-6烷基或OS(O)2芳基，X2是氧，X3是氫，S是O時，則R3除OR8以外;
i)當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-嗎啉基時，則q不是1;或j)當Z是OH或OSO2R7，以及R3是CH3、CHOH或CH2OC1-3烷基時，則R1X2不是C1-3烷氧基，X不是滷素、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基;
k)當Z是-NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NH(CH2)2-5C(O)Ar，其中Ar是萘基或苯基，或者當Z是未取代的或取代的吡咯烷基、哌澱基、嗎啉基或哌嗪基、以及R3是CH3、CHOH或CH2OC1-3烷基時，R1X2不是C1-2烷氧基，X不是滷素、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基;
或它們藥學上可接受的鹽。
本發明涉及結構式(Ⅰ)的新化合物，和含有一種具有結構式(Ⅰ)的化合物的藥物成分，以及一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發明還涉及在需要治療的哺乳動物體內傳遞或抑制PDE Ⅳ的酶活性(或催化活性)以及抑制需治療的哺乳動物體內TNF產生的方法，該方法包括向哺乳動物體內施加有效劑量的具有結構式(Ⅰ)的一種化合物。
磷酸二酯酶Ⅳ抑制因子可用於治療多種過敏性和炎性疾病，這類疾病包括哮喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、蕁麻診、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬、風溼性關節炎、膿毒性休克、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、心肌和腦的再熔合創傷、慢性腎小球腎炎、內毒素性休克以及成人呼吸窘迫症候群。此外，PDE Ⅳ抑制因子可用於治療尿崩症和中樞神經系統率亂，如抑鬱性痴呆和多發梗死性痴呆。
具有結構式(Ⅰ)的化合物還可用於治療病毒感染，這些病毒對TNF的上調敏感，或者會在體內引發TNF的產生。打算在此治療的病毒是那些由於感染而產生的TNF病毒，或那些對抑制敏感的病毒，如通過直接或間接地用具有結構式(Ⅰ)的TNF抑制因子減少複製，這類病毒包括(但又不限於)HIV-1，HIV-2和HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒以及皰疹病毒群，如(但又不局限於)單純性皰疹和帶狀皰疹。
具有結構式(Ⅰ)的化合物還可用於治療酵母菌和真菌感染，這種酵母菌和真菌對TNF的上調敏感，或者會在體內引發TNF的產生。一種治療上優選的病症是真菌腦膜炎，此時，對於全身性酵母菌和真菌感染，可以將具有結構式(Ⅰ)的化合物與精選出的其它藥物一起施加，精選出的治療真菌的藥物包括，但又不限於，被稱為多粘菌素的這類化合物，如多鏈絲黴素B、被稱為咪唑的這類化合物，如克黴唑、依可那唑、密可納唑、和酮康唑;被稱為三唑的這類化合物，如fluconazole和itranazole，以及被稱為兩性黴素的這類化合物，特別是兩性黴素B和脂質兩性黴素B。
對本專業技術人員所公知的那些化合物，可以按照任何最佳的配方將抗真菌劑與結構式(Ⅰ)的一種化合物一起施加，如各種兩性黴素B成分。抗真菌劑與結構式(Ⅰ)的化合物共同施加意味著同時施加或事實上，分別地但以連續方式將藥劑施加到哺乳動物體內。尤其是結構式(Ⅰ)的化合物可以與兩性黴素B組分一起施加，特別是對全身真菌感染。用於治療的最佳生物體是念株菌屬的生物體。結構式(Ⅰ)的化合物還可以以類似的方式與抗病毒或抗細菌劑一起施加。
結構式(Ⅰ)的化合物還可以被用來通過向需要這種治療的哺乳動體內施加有效劑量的結構式(Ⅰ)的化合物，來抑制和/或降低抗真菌、抗細菌或抗病毒試劑的毒性。最好施加一種具有結構式(Ⅰ)的化合物來抑制或降低兩性黴素，特別是兩性黴素B這類化合物的毒性。
藥學上可接受的鹽類的製備是由化合物本身的性質決定的，化合物可以用本專業技術人員已經知道的傳統技術來製備。
當R1是被一個或多個滷素取代的烷基時，滷素優選為氟和氯，更優選的是一個或多個氟取代的C1-4烷基。優選的滷取代烷基的鏈長為一或二個碳，且最優選的是下列部分-CF3、-CH2F、-CHF2。-CF2CHCF2。-CH2CF3和CH2CHF2。結構式(Ⅰ)化合物的優選的R1取代基是CH2-環丙基、CH2-C5-6環烷基、C4-6環烷基、C7-11多環基、(3或4-環戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基，-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-2-CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，以及-(CH2)2-4OH。
當R1項含有(CR4R5)部分時，則R4和R5項為氫或烷基中的任意一個。這樣就允許單個亞甲基單元分支，如(CR4R5)n或(CR4R5)m;每一個重複的亞甲基單元都是彼此獨立的，例如，當n為2時，(CR4R5)可以是-CH2CH(-CH3-。重複的亞甲基單元的單個氫原子或分支的碳氫可任意被彼此獨立的氟取代，以得到例如優選的R1取代基，如上所述。
當R1是一種C7-11多環烷基時，其例子為二環[2，2，1]-庚基、二環[2，2，2]辛基、二環[3，3，1]辛基三環[5，2，02.6]癸基等，其它的例子在1987年11月5日出版的Sauamano等人的專利WO87/06576在進行了描述，該專利公開的內容被全文收編在此以作參考。
Z最好是OR14、OR15、SR14、S(O)m′R7、S(O)2NR10R14、NR10R14NR14C(O)R9、NR10C(O)R14、NR10C(O)OR7、NR10C(O)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)2R7、NR10C(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NR10C(O)C(O)NR10R14，或NR10C(O)C(O)OR14;最好的是那些Z的R14基團是R4的化合物。
結構式(Ⅰ)中優選的X基團是X為YR2，Y為氧的那些基團，結構式(Ⅰ)中最佳的X2基團是X2為O的基團，結構式(Ⅰ)中最佳的X3基團是氫，優選的R2基團(適用的)為被1個或多個滷素原子任意取代的C-2烷基，滷素優選為氟和氯，更優選的是氟，更優選的R2基團是那些R2為甲基或氟取代的烷基基團，特別是C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CH2CHF2部分，最優選的是-CHF2和-CH3部分。
優選的R3部分是C(O)NH2、CH2NHC(O)C(O)NH2、C≡CR8、CN、C(Z′)H、CH2OH、CH2F、CF2H、和CF3，最好是C≡CH和CN，Z′最好是O或NOR8。
優選的R7部分包括任意取代的-(CH2)1-2(環丙基)、-(CH2)0-2(環丁基)、-(CH2)0-2(環戊基)、-(CH2)0-2(環己基)、-(R4R5)0-2(2-，3-，或4-吡啶基)、(R4R5)1-2(2-咪唑基)、(R4R5)2(4-嗎啉基)、(R4R5)2(4-哌嗪基)、(R4R5)1-2(2-噻吩基)、(R4R51-2(4-噻唑基)、以及(R4R5)0-2苯基;
當-NR10R11部分中的R10和R11與氮一起連接構成任意含有至少一個選自O、N或S中的附加雜原子的一個5-7節的環時，優選的環包括(但不局限於)1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5 (R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基、或吡咯基環。
當-NR10R14部分中的R10和R14與氮一起連接構成任意含有至少一個選自O、N或S中的附加雜原子的一個5-7節的環時，優選的環包括，(但又不限於此)1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、和吡咯基。各個環可以在一個可獲得的氮或碳上，被本文所描述的結構式(Ⅰ)中的R7部分另外取代，(當適用時)。這種碳取代的例子包括(但又不限於)2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1 四唑基、和5-(R7)-2-四唑基。適用的被R7取代的氮包括(但又不限於)1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1 哌嗪基，只要適用，這些環可由R7取代一次或多次。
對於含有一個雜環的NR10R14來說，優選的基團是5-(R14)-1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基、或4-(R15)-1-哌嗪基。
對於R13優選的環包括(2-，4-或5-咪唑基、(3-，4或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)、或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當R7基團被一種雜環，如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基，任意取代時，雜環本身也可任意地被R6在可獲得的氮原子或碳原子上取代，如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-三唑基，1-(R8)-4-三唑基、或1-(R8)-5-三唑基，只要適用，該環可以被R8一次或多次取代。
優選的是那些具有結構式(Ⅰ)的化合物，其中R1是-CH2-環丙基、-CH2-C5-6環烷基、-C4-6環烷基、四氫呋喃-3-基、(3-，或4-環戊烯基)、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH;R2是甲基或氟取代烷基，R3是CN或C≡CR8;以及X是YR2。
最優選的化合物是那些R1是-CH2-環丙基、環戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CH;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氫;以及R2是CF2H或甲基的化合物。
一種結構式(Ⅰ)的優選亞屬是具有結構式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物
其中R1是CH2-環丙基、CH2-C5-6環烷基、C4-6環烷基、C7-11多環烷基、(3-或4-環戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-2O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH;
m是0-2;
n是1-4;
r是1-6;
R4和R5獨立選自氫或C1-2烷基;
R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基(C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基，其中環烷基和雜環部分可任意地由1-3個甲基基團或一個乙基基團取代;
條件是a)R6為羥基時，則m為2;或b)當R6為羥基時，則r為2-6;或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則m為1或2;或d)當R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r為1-6;
e)當n為1及m為0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6除H以外;
X是YR2、滷素、硝基、NR4R5或甲醯胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0、1、或2;
R2是被1個或多個滷素任意取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是氫、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2滷素取代的C1-4的烷基、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是OR14、OR15、SR14、S(O)m′R7、S(O)2NR10R14、NR10R14、NR10C(O)R9、NR10C(O)R14、NR10C(O)OR7、NR10C(O)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)2R7、NR10C(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NR10C(O)C(O)NR10R14、或NR10C(O)C(O)OR14;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基、其中，R12或C1-6烷基被C1-2烷基任意取代一次或多次，而R12或C1-2烷基又是被1-3個氟任意取代的，R7還可以是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10NRn、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;
q是0、1、或2;
R12是C3-7環烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、或苯基;
R8是獨立選自氫或R9;
R9被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氫或被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;或者當R10和R11是NR10R11時，它們與氮一起形成的一個5-7節的環，該環任意含有至少1個附加的選自O、N或S的雜原子;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基、而且這些雜環中的每一個都通過一個碳原子相連，且每一個都是未被取代的或由一個或兩個C1-2烷基團取代的;
R14是氫或R7;或當R10和R14是NR10R14時，它們與氮一起形成一個5-7節的環，該環任意含有一個或多個附加的選自O、N或S的雜原子;
R15是C(O)R14、C(O)N4R14、S(O)2R7、或S(O)2NR4R14;
條件是f)當Z是OH，X是YR2，Y是氧，X2是氧，X3是氫，S是O，R2在YR2中是CH3，以及R1是CH1時，則R3除CN或COOH以外;
g)當Z是OH，或OCH3，X是氧，X3是氫，S是O，以及X是YR2時，則R3除以外;
h)當Z是OS(O)2C1-6烷基或OS(O)2芳基，X2是氧，X3是氫，S是O時，則R3除OR8以外;
i)當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-嗎啉基時，則q不是1;
或其藥學上可接受的鹽。
具有結構式(Ⅰ)的化合物的例子如下順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環-己-1-醇];
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇];
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇];
順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-環己-1-醇];
反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇];
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇];
反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇];
順-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基環己-1-醇];
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲酸基環己烷];
反-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-環己-1-醇;
反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲酸基環己烷;
順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲基環己-1-醇];
反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲基環己-1-醇];
順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];
順-[4-(3，4)-雙二氟甲氧苯基-4-氰基環己基-1-胺];
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];
反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];
順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N，N-二甲基)胺];
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-(N，N-二甲基)胺];
順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N-甲基)胺];
反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N-甲基)胺];
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-苯二甲醯亞氨基環己烷];
反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-苯二甲醯亞氨基環己烷];
反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-胺];
反-[1-N-(2-肼基羰基苯甲醯氨基)-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷];
順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-脲基環己烷];
順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-脲基環己烷];
反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-脲基環己烷];
順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基-(1-(N-羥基脲基)-環己烷];
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥基脲基)-環己烷];
順-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥基脲基-環己烷];
反-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥基脲基)-環己烷];
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氮基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥基脲基)-環己烷;
反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥基脲基)-環己烷];
順-[1-乙醯氨基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷];
反-[1-乙醯氨基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷];
N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-環己基｝-1-草氨酸甲酯];
N-｛反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基｝-1-草氨酸甲酯];
N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝-1-草醯胺];
N-｛反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基｝-1-草醯胺];
N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝-1-草氨酸];
順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷];
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基-1-甲氧基環己烷];
順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基-1-(N-羥氨基)-環己烷];
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)-環己烷];
順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)-環己烷];以及反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基-環己烷];
順-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)-環己烷];
反-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基-1-(N-羥氨基)-環己烷];
應當認識到，一些具有結構(Ⅰ)的化合物可以以外消旋的和有旋光性的形式存在;一些也可以以具有各自物理和生物學特性的各自非對映形式存在。所有這些化合物均被認為是在本發明的範圍內。然而本發明的另一方面是施加一種以單一的對映形式、單一的非對映形式存在的外消旋物，或者它們的混合物。
術語順和反表示立體化學中在環己烷環的C-1位置，與之對應R3基團在C-4位置上。
術語「C1-3烷基」、「C1-4烷基」、「C1-6烷基」或「烷基」基團包括1-10個直鏈或長鏈的基團，除非又限制了鏈長，其中包括，但又不限於，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、仲-丁基、異丁基、叔丁基。
「鏈烯基」是指具有1-6個碳原子長的直鏈或支鏈基團，除非又限制鏈長，其中包括，但又不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基、或3-甲基-2-丙烯基。
術語「環烷基」或「環烷基烷基」是指具有3-7個碳原子的基團，如環丙基、環丙基、甲基、環戊基、或環己基。
「芳基」或「芳烷基」，除非另有說明，是指具有6-10個碳原子的芳環或環系，如苯基、苯甲基、苯乙基、或萘基。芳基最好是單環的，單苯基。所謂烷基鏈包括具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈基團。
「雜芳基」是指一個含一個或多個雜原子的芳族環系，如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、或噻吩基。
「滷素」指的是氯、氟、溴、或碘。
術語「抑IL-1的產生」或「抑制TNF的產生」是指a)通過在人類活體內抑制所有細胞包括但又不限於單核細胞或巨噬細胞的IL-1的釋放，使人類體內過量的IL-1或TNF水平分別降低到正常水平或低於正常水平;
b)在轉譯和轉錄水平上，將人體內過量的IL-1或TNF水平分別下調到正常水平或低於下常水平，或c)通過抑制作為後轉譯現象的IL-1或TNF水平的直接合成來進行下調。
「TNF傳遞的疾病或病症」這句短語是指TNF起作用的任何和所有的疾病狀態，既可以是由TNF本身產生的，也可以是由TNF引起另一種細胞活素的釋放，如但又不限於IL-1或IL-6。例如以IL-1為主要成分的，且其產生和活動對應於TNF而加重或分泌的一種病症則被認為是由TNF傳遞的一種疾病狀態。由於TNF-β(也被稱作淋巴細胞毒素)與TNF-α(也被稱作惡病質素)具有封閉結構的同系現象，且由於每一個都會產生類似的生物學效應並與相同的細胞受體相結合，TNF-α和TNF-β被本發明的化合物所抑制，因此在這裡統稱為「TNF」除非特別說明。最好對TNF-α進行抑制。
「細胞活素」是指任何影響細胞功能的分泌的多肽，它是一種在免疫、炎性或紅細胞生成效應中調節細胞之間相互作用的分子。
被本發明所抑制的用於治療被HIV感染的患者的細胞活素，必須是與下列有關的細胞活素a)抑制和/或保持T細胞的激活和/或被激活的T細胞傳遞的HIV基團表達和/或複製，和/或b)任何與細胞活素傳遞疾病有關的問題，如惡病體質或肌肉退化。最好，其細胞活素為TNF-α。
所有具有結構式(Ⅰ)的化合物都可用於抑制需要治療的哺乳動物(包括人類)中TNF產生的方法中，而其中TNF的產生最好是由巨噬細胞、單核細胞或巨噬細胞和單核細胞造成。所有具有結構式(Ⅰ)的化合物都可用於抑制或傳遞PDE Ⅳ的酶促活性或催化活性的方法中以及用於治療由此而傳遞的病症的治療方法中。
製備方法根據下文的實施例中所指示的步驟，本專業普通技術人員都能製備出具有結構式(Ⅰ)的化合物，其中所沒有描述到具有結構式(2)的其它任何化合物的製備方法可以按類似於下文所指示的方法來製備，該方法包括a)對於其中R3除C(＝Z′)H以外，Z是OH的化合物，使結構式為(2)的化合物
與一種合適的還原劑反應，上式中R1代表由結構式(2)定義的R1，或者能夠轉變為R1的基團，X和X3代表由結構式(Ⅰ)定義的X和X3，或者能轉變為X和X3的基團，R3代表由結構式(2)定義的R3或者能轉變為R3的基團，該還原劑如氫硼化鋰、disiamylbrane、鋰鋁三-(t-丁氧化物)或氫硼化鈉，上述反應在一種合適的非反應溶劑中進行，該溶劑如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或一種醇，反應生成了具有結構式(Ⅰ)的化合物，其中R3除C(＝Z′)H的化合物的製備方法可以按類似於結構式(2)中＝Z′是醛保護基的化合物的製備方法來製備，該醛保護基如二甲基乙縮醛或二氧戊環，隨後對醛脫保護基，然後用本專業普通技術人員公知的標準步驟進行加工，得到結構式(Ⅰ)中Z′除O以外的其餘化合物。
對於R3是除C(＝Z′)H以外，Z是NH2、NHCH3、或N(CH3)2的化合物，在有合適的還原劑存在的情況下，使結構式(2)的化合物與一種鋁鹽相反應，其中R1代表由結構式(2)定義的R1，或者可能變為R1的基團，X和X3代表由結構式(2)定義的X和X3，或者能轉變為X和X3的基團，R3代表由結構式(2)定義的R3或者能轉變為R3的基團，上述鋁鹽如分別為甲酸鋁、甲胺鹽酸鋁，或二甲胺鹽酸鋁，上述合適的還原劑如氰氫硼化鈉，上述反應在一種合適的溶劑中進行，如一種醇中，反應生成了結構式(Ⅰ)中Z分別為NH2、NHCH3或N(CH3)2的化合物，結構式(2)中R3是C(＝Z′)H的化合物的製備方法可以按類似於結構式(2)中＝Z′是醛保護基的化合物的製備方法來製備，該醛保護基是如二甲基乙縮醛或二氧戊環，隨後對醛脫保護基，然後用本專業普通技術人員公知的標準步驟進行加工，得到結構式(2)中Z′除O以外的其餘化合物。
此外，結構式(Ⅰ)中Z是NH2的化合物可以通過使結構式(2)中的一種合適的醇與一種膦的絡合物和在有一種醯亞胺存在的情況下的偶二羧酸酯反應苯製備，其中Z是OH，R1代表由結構式(Ⅰ)定義的R1，或能轉變為R1的基團，X和X3代表由結構式(Ⅰ)定義的X和X3，或能夠轉變為X或X3的基團，R3代表由結構式(Ⅰ)定義的R3，或能夠轉變為R3的基團，上述膦絡合物如三苯膦，上述醯亞胺例如是苯鄰二甲醯亞胺，然後再通過在一種醇溶劑中的肼解作用來製備。
結構式(Ⅰ)中Z是SR14的化合物可以通過在一種合適的非質子傳遞溶劑中，使結構式(2)中的一種合適的化合物與一種硫醇的金屬鹽反應來製備，其中Z是離去基團，如甲磺醯酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯化物或溴化物，R1代表由結構式(Ⅰ)定義的R1，或能轉變為R1的基團，X和X3代表由結構式(Ⅰ)定義的X或X3，或能轉變為X或X3的基團，R3代表由結構式(Ⅰ)定義的R3，或能轉變為R3的基團，上述硫醇的金屬鹽如NaSR14。結構式(Ⅰ)中Z是SH的化合物可以通過使結構式(2)中Z是OH的一種合適的醇，與一種膦的4絡合物和偶氮二羧酸酯，在有硫羥乳酸存在的情況下相反應，上述膦絡合物如三苯膦，然後對生成的硫羥乳酸酯進行水解來製備。
結構式(Ⅰ)中Z是OH的化合物可以採用本專業領域公知的標準醇轉化步驟來進行相互轉化。人們將會認識到具有結構式(Ⅰ)的化合物可以以兩種特殊的非對映形式存在，這兩種非對映形式具有獨特的物理和生物特性;這些異構體可以採用標準色譜法分離開。這些異構體可以通過任何各種本專業技術人員公知的O、S和N的烷基化。硫醯胺化、醯亞胺或醯化步驟，獨立轉化為結構式(Ⅰ)中，Z除OH、SH、和NH2以外的其餘化合物。
例如，運用任何化學靈敏的官能團的適當的變換，結構式(Ⅰ)中NR13R14代表一個環(如1-或2-四唑)的化合物可以從結構式(Ⅰ)中Z是離去基團的一種合適的化合物與一種合適的HNR13R14金屬鹽的反應中衍生而得到，上述離去基團如甲磺醯酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯化物或溴化物，上述HNR13R14例如是5-(R14)-四唑;結構式(Ⅰ)中Z是甲磺醯酸鹽、甲苯磺酸鹽、Br或Cl的合適的化合物又從合適的結構式(Ⅰ)中Z是OH的化合物衍生而來。
結構式(2)的化合物的製備方法是正待審查的申請P50071中所描述的方法。
下面這些實施例用來說明如何製備和使用本發明，這些實施例不應限制本發明的範圍，而僅僅是為了達到舉例說明的目的。
實施例14-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮
(結構式2的中間體)1a (3-環戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈 在乙腈(100ml)中向3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(20克，90.8mmol)的溶液中，加入溴化鋰(15g，173mmol)，接著一滴滴地加入三甲基甲矽烷基氯(17.4ml，137mmol)，15分鐘後，將反應混合物冷卻到0℃，然後再一滴滴地加入1，1，3，3-四甲基二矽氧烷(26.7ml，151mmol)，使生成的混合物加熱到室溫，攪拌3小時以後，混合物會分離成兩層，除去下層溶液，用二氯甲烷稀釋，然後用硅藻土過濾，在壓力減小的條件下將濾液濃縮，溶解在二氯甲烷中，然後再重新過濾，在真空中除去溶劑，得到一種淺褐色油，在氬氣氣氛中，在a-溴代-3-環戊烯基氧基-4-甲氧基甲苯的二甲基甲醯胺(160ml)的天然溶液中，加入氰化鈉(10.1g，206mmol)，然後在室溫條件下，對得到的混合物攪拌18小時，然後將其倒入冷水(600ml)中，用乙醚提取三遍，用水對有機提取液洗滌三次，用鹽水洗滌一次，然後將其乾燥(碳酸鉀)，在真空中除去溶劑，剩餘的物質用快速色譜法提純，用10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種灰白色的固體(17.7g，84%)m.p.32-34℃，同時還分離出附加量(1.3g)的少量雜質物質。
1b 4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯在氬氣氣氛中，在(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈(7g，30.3mmol)的乙腈(200ml)溶液中，加入40%的三硝基甲苯-B的甲醇(1.4ml，3.03mmol)溶液，將混合物回流加熱，小心加入甲基丙烯酸鹽(27ml，303mmol)，在回流加熱中保持5小時，然後冷卻，混合物用乙醚稀釋，用1N的鹽酸洗滌一次，用鹽水洗滌一次，然後乾燥(硫酸鎂)，並在真空中除去溶劑，剩餘的固體用5%乙醇/己烷研製，從而得到一白色的固體(9g，74%)m.p.81-82℃，從濾液中還得到附加量1.1g，9%).
分析計算C22H29NO6C65.49、H7.25、N3.47，實測C65.47、H7.11、N3.49。
1c 2-碳甲氧基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮在氬氣氣氛中，在二甲基4-氰基-4-(3-環戊氧基)庚二酸鹽(5.9g，14.6mmol)的幹1，2-二甲氧基乙烷(120ml)溶液中，加入氫化鈉(80%懸浮在礦物油中，1.05g，43.8mmol)，混合物被加熱回流4.5小時，然後冷卻到室溫，再攪拌16小時，加入水，將反應混合物在乙醚和酸性水之間進行分配，將有機提取液乾燥(硫酸鎂)，並在真空狀態下除去溶劑，剩餘的物質用快速色譜法純化，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，由此得到白色泡沫(4.9克，93%)。
分析計算C19H23NO3.1/4H2OC67.09、H6.84、N3.72，實測C66.92、H6.61、N3.74。
1d 4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮在氬氣氣氛中，將2-碳甲氧基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮(0.80g，2.15mmol)、二甲基亞碸(16ml)、水(1ml)和氯化鈉(0.8g)的混合物在140-145℃的溫度範圍內加熱5小時，反應混合物被冷卻並濃縮，剩餘的物質用快速色譜法純化，並用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，由此得到黃色的固體，再用己烷/乙酸乙酯研製得到一種白色的固體(0.52g，77%)m.p.111-112℃。
分析計算C19H23NO3C72.82、H7.40、N4.47，實測C72.72、H7.39、N4.48。
實施例24-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-酮(結構式2的中間體)2a 3，4-雙二氟甲氧基苯甲醛在二甲基甲醯胺(500ml)中，對經過強烈攪拌的3，4-二羥基苯甲醛(40g，290mmol)和碳酸鉀(120g，870mol)的混合物，在氯二氟甲烷氣氛中，在80℃的溫度下加熱7小時，然後在室溫下攪拌一整夜，用乙醚對混合物進行稀釋，並過濾，在壓力降低的條件下，對濾液進行濃縮，將剩餘的物質在乙醚和碳酸鉀的水溶液之間進行分配，然後用乙醚提取5次，用碳酸鉀水溶液洗滌有機提取液，然後乾燥(碳酸鉀)。在真空狀態下除去溶劑，剩餘的物質用快速色譜法純化，再用4∶1的己烷/乙醚洗脫，由此得到一種油(26.2g，38%)。
2b 3，4-雙二氟甲氧基苯甲醇在氬氣氣氛中，在室溫狀態下，在無水乙醇(150ml)中，用氫硼化鈉對3，4-雙二氟甲氧基苯甲醛進行處理，加入10%的氫氧化鈉水溶液(130ml)，在真空狀況下除去乙醇，混合物在乙醚和水之間進行分配，然後用乙醚提取兩次，乾燥有機提取液(硫酸鎂)，蒸發得到一種淺黃色的油(26.4g，100%)。
2c 2-(3，4-雙二氟甲氧苯基)乙腈在氬氣氣氛中，在氯仿(200ml)中，用亞硫醯氯9.62ml，130mmol)處理3，4-雙二氟甲氧基苯甲醇(26.4g，110mmol)和吡啶(9.79ml，120mmol)的溶液，然後將混合物回流加熱1小時，除去溶劑，加入乙醚，用過濾的方法除去沉澱物，濃縮濾液成一種紫色的油。在氬氣氣氛中，在這種3，4-雙二氟甲氧苄基氯的二甲基甲醯胺(200ml)溶液中加入氰化鈉(11.86g，240mmol)，對得到的混合物進行攪拌，在45℃溫度下，漸漸加熱3小時，然後再冷卻並濃縮，然後將混合物在乙醚和5%的碳酸鈉水溶液之間進行分配，再乙醚提取五遍，用鹽對有機提取液洗滌一次，然後乾燥(碳酸鈉)，在真空狀態下除去溶劑，得到一種油(27g).
2d 4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)庚二酸二甲酯在氬氣氣氛中，在室溫下，在乙腈(450ml)中向2-(3，4-雙二氟甲氧苯基)乙腈(27g，108mmol)溶液和40%的三硝基甲苯的甲醇(5ml，11mmol)溶液中，加入甲基丙烯酸鹽(48.6ml，40mmol)，20分鐘後，再加入鹽酸(3N，20ml)，將混合物濃縮，其餘的物質在水和乙醚之間進行分配，用乙醚提取兩次，將乙醚層乾燥(硫酸鎂)，在真空狀態下蒸發得到一種黃色的油(45.32g，99%)。
2e 2-甲氧羰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-酮在氬氣氣氛中，在二甲基4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基庚二酸鹽(45.32g，107mmol)的幹1，2-二甲氧基乙烷(450ml)溶液中加入氫化鈉(80%分散在礦物油中，13g，432mmol)，得到的混合物回流加熱1小時，然後冷卻到室溫，用水驟冷，然後進行濃縮，使混合物在乙醚和酸性鹽中進行分配，用乙醚提取二次，對有機層進行乾燥(硫酸鎂)，在真空狀態下除去溶劑，剩餘的物質用快速色譜法進行純化，用3∶1的己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到一種淺橙黃色的油(19.5g，46.6%)分析計算C17H15F4NO5C52.45、H3.88、N3.60，實測C52.60、H4.07、N3.22。
2f 4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-酮在氬氣氣氛中，對碳甲氧基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-酮(0.55g，1.4mmol)、二甲基亞碸(8ml)、水(0.5ml)和氯化鈉(0.5g)的混合物，在140-145℃的溫度下加熱4小時，將反應混合物冷卻到室溫並對其進行濃縮，剩餘的物質在乙醚和水之間進行分配，乾燥有機層(硫酸鎂)，在真空狀況下除去溶劑，用快速色譜法對生成物進行純化，用1∶1的己烷/乙醚進行洗脫，剩餘的物質在水和乙酸乙酯之間進行分配，蒸發有機層，得到一種黃色的固體，用極微量的乙酸乙酯/己烷進行研製，得到一種固體(0.3g，63.6%)m.p.64-66℃。
分析計算C15H13NO3F4C54.39。H3.96、N4.23;實測C54.25、H3.96、N4.20。
實施例3和4順-和反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇]順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇在氬氣氣氛中，對4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基環己-1-酮(0.25g，0.8mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的溶液中，加入氫硼化鈉(0.06g，1.6mmol)，在室溫溫度下，攪拌0.25小時，然後加入水，使混合物在乙酸乙酯和鹽之間進行分配，對有機提取液進行乾燥(硫酸鎂)和蒸發，用快速色譜法進行純化，用1∶1的己烷/乙酸乙酯進行洗脫，由此得到蠟狀(0.2g，79%)的順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇]
分析計算C19H25NO3C72.35、H7.99、N4.44，實測C72.20、H7.94、N4.17。
從這一步驟中還分離得到反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇](0.05g，20%)用同樣的方式進行，只是取代上述的化合物中合適的中間體，由此製備下列化合物順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇]m.p.76℃。分析計算C18H23NO3C71.73、H7.69、N4.65;實側C71.41、H7.55、N4.56;
順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-醇]m.p.48-51℃，分析計算C15H15F4NO3C54.06、H4.54、N4.20;實側C54.26、H4.47、N4.11;
反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇]油。分析計算C18H23NO3·1/4H2OC70.68、H7.74、N4.59實側計算發現C70.97、H7.56、N4.59。
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]m.p58-60℃分析計算C18H21F2NO3·1/5 H2OC63.41，H6.33，4.11;實測C63.42、H6.10、N4.19;
反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]油。分析計算C18H21F2NO3·1/5 H2OC63.41、H6.33、N4.11;實測C63.43、H6.12、N3.89;以及順-[4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-4-乙炔基環己-1-醇]m.p.89-90℃。分析計算C20H26I3·1/8 H2OC75.86、H8.35;實測C75.94、H8.35。
實施例5反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲酸基環己烷]在氬氣氣氛中，在室溫下，在新鮮蒸餾過的四氫呋喃(10ml)中，對順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇](0.2g，0.63mmol)、三苯基膦(0.17g，0.63mmol)和甲酸(0.024ml，0.63mmol)進行強烈攪拌，同時，緩慢地加入偶氮二羧酸二乙酯(0.1ml，0.63mmol)，在黑暗中攪拌18小時後，再加入另一當量的每一種試劑，然後再連續攪拌24小時，在壓力降低的條件下，除去液體，用快速色譜法對剩餘的物質進行純化，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到油狀的反-甲酸酯(0.15g，69%)。
實施例6反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇]在60℃下，在乙酸乙酯(2ml)中，用10%的氫氧化鈉水溶液(25ml)處理反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基-1-甲酸基環己烷](0.12g，0.35mmol)5小時，使混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配，對有機層進行乾燥(碳酸鉀)，在真空中除去溶劑，用快速色譜法進行純化，再用8%的乙酸乙酯/氯仿進行洗脫，得到一種油狀的反-醇(0.09g，82%)。
分析計算C19H25NO3·1/4 H2OC71.33、H8.03、N4.38;實測C71.23、H7.87、N4.19。
用同樣的方式進行，只是取代上述的化全物中合適的中間體，由此製備下列化合物順-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-醇油。
分析計算C15H15F4NO3C54.06、H4.54、N4.02;實測C54.95、H4.60、N4.20。
實施例7反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲酸基環己烷]在氬氣氣氛中，在室溫下，在新鮮蒸餾過的四氫呋喃(11ml)中，對順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-醇](0.46g，1.38mmol)、三苯膦(0.72g，2.76mmol)和甲酸(0.104ml，2.76mmol)進行強烈攪拌，同時緩慢地加入偶氮二甲酸二乙酯(0.1ml，0.63mmol)，在黑暗中攪拌一整夜後，在壓力降低的條件下除去液體，用快速色譜法對剩餘的物質進行純化，用3∶1的己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到一油狀的反-甲酸酯(0.4g，82%)m.p.130-131℃。
分析計算C16H15F4NO3C53.19、H4.18、N3.88;實測C53.03、H3.99、N4.12。
實施例8和9順-和反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲基環己-1-醇]在室溫溫度下，在氬氣氣氛中，向三甲基鋁(在2M甲苯中，1.36ml，2.70mmol)溶液中加入4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-酮(0.3g，0.9mmol)溶液，3.5小時以後，將混合物冷卻到0℃，然後再加入飽和氯化鋁水溶液。用二氯甲烷對混合物提取兩次，乾燥有機提取液(硫酸鎂)並進行蒸發，用快速色譜法進行純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一固體的反-[4-(3，4-雙二氟甲氧基-苯基)-4-氰基-1-甲基環己-1-醇](0.12g.38%)m.p.45-47℃。
分析計算C16H17F4NO3C55.33、H4.93、N4.03;實測C55.27、H4.96、N3.93。
從這一步驟中還分離得到了固態的順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲基環己-1-醇](0.05g，16%m.p.46-48℃。
實施例10和11順-和反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺]順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺] 在氬氣氣氛中，在無水乙醇(5ml)中，向4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮(0.2g，0.64mmol)溶液和乙酸鋁(0.49g，6.4mmol)中加入氰基氫硼化鈉(0.08g，1.28mmol)，在室溫下對混合物攪拌4小時，加入5%的碳酸鈉水溶液，將混合物濃縮至幾乎沒有水，使剩餘的物質在乙酸乙酯和鹼性鹽水之間進行分配，用乙酸乙酯提取兩次以上，對有機提取液進行乾燥(碳酸鉀)，然後進行蒸發，用快速色譜法進行純化，用90∶10∶1氯仿/甲醇/水進行洗脫，得到一種蠟狀的順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺](0.1g，50%)。
分析計算C19H26N2O2·1/2 H2OC70.55、H8.41、N8.66;實測C70.41、H8.10、N8.41。
從這一步驟中還分離得到一油狀的反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺](0.015g，7.5%)，在2g酮進行的類似反應中，作為最少的反應產物(5%)還分離得到了反-胺。分析計算C19H26N2O2·1/2 H2OC70.55、H8.41、N8.66;實測C70.71、H8.28、N8.45。
用類似的方式，還製備出了順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-胺]蠟狀，分析計算C15H16F4N2O2C54.22、H4.85、N8.43;實測C53.98、H4.79、N8.30;
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-胺]m.p.84-86℃，分析計算C18H24N2O2C71.97、H8.05、N9.33;實測C71.67、H7.79、N9.10;
反-[4-氰-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-胺]油;
油狀的順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己-1-(N，N-二甲基)胺](在乙酸銨中使用鹽酸二甲基胺)，它被轉化為氫氯化鹽m.p.228-230℃，分析計算C17H20F4N2O2HClC51.46、H5.34、N7.06，實測C51.57、H5.43、N6.82;
順-[4-氰-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-(N，N-二甲基胺]m.p.85-87℃。分析計算C20H24N2O2·1/2H2OC71.18、H8.66、N8.30;實測C71.09、H8.54、N8.53;
順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N-甲基)胺]油狀，分析計算C16H18F4N2O2·1/10 H2OC55.20、H5.27、N8.25;實測C55.03、H5.14、N7.90;以及反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N-甲基)胺]油狀，分析計算C16H18F4N2O2C55.49、H5.24、N8.09;實測C55.20、H5.30、N7.91。
實施例12反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-苯二甲醯亞氨基環己烷]在氬氣氣氛中，在室溫下，將在新鮮蒸餾出的四氫呋喃(10ml)中，將順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇(0.2g，0.63mmol)、三苯胺(0.166g，0.63mmol)和苯鄰二甲醯亞胺(0.093g，0.63mmol)與偶氮二羧酸二乙酯(0.1ml，0.63mmol)一起，在黑暗中劇烈攪拌一整夜，在壓力降低的條件下，除去液體，用快速色譜法進行純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯進行洗脫，得到一種固體態的反-苯鄰二甲醯亞胺(12g，42%)m.p.130-131℃。
分析計算C27H28N2O4·1/4 H2OC72.22、H6.40、N6.24;實測C72.18、H6.35、N6.27。
用類似的方式進行，還得到了下列化合物反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-苯二甲醯亞氨基已烷]m.p.30-42℃，分析計算C23H18F4N2O4C59.74、H3.92、N6.06;實測C59.62、H4.15、N5.96。
實施例13反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-胺]在室溫下，在氬氣氣氛中，用一水合肼(0.06ml，1.19mmol)，對在乙醇(30ml)中的反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-苯二甲醯亞氨基環己烷](0.55g，1.19mmol)溶液進行處理1.5小時，然後在回流中加熱2.5小時，使混合物冷卻，用過濾的方法除去固體，濃縮濾液，用快速色譜法進行純化，用90∶10∶1的氯仿/甲醇/水進行洗脫，得到一油狀的反-胺(0.21g，53%)分析計算C15H16F4N2O2·1/8 H2OC53.85、H4.90、N8.37;實測C53.69、H4.82、N8.11。
用類似的方法進行，只是將其保持在室溫中，而不是回流加熱，得到下列化合物反-[1-N-(2-肼基羧基苯甲醯氨基)-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環已烷m.p.153-155℃，分析計算C23H22F4N4O4C55.87、H4.49、N11.33;實測C55.99、H4.38、N11.04。11.04。
實施例14順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-脲基環己烷]在氬氣氣氛中，將在四氫呋喃(1.6ml)中的順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺](0.1g，0.32mmol)和異氰酸二甲基甲矽烷酯(0.08ml，0.48mmol)的溶液回流加熱5小時，使混合物冷卻，並使其在二氯甲烷和酸性水之間進行分配，乾燥有機提取液(碳酸鉀)，並進行蒸發，用二氯甲烷對產物進行研製，得到一黃色的固體(0.08g，72%)m.p.273℃。分析計算C20H27NO3C67.20、H7.61、N11.75;實測C67.08、H7.23、N11.52。
用類似的方式進行，得到了下列化合物順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-脲基環己烷]m.p.124-125℃，分析計算C16H17F4N3O3·1/4 H2OC50.59、H4.64、N11.06;實測C50.59、H4.42、N10.83;
反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-脲基環己烷]m.p.161-162℃;
順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)環已烷]m.p.108-109℃，分析計算C20H27N3O4·0.4 H2OC63.11、H7.36、N11.04;實測C63.15、H7.36、10.81;
反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)環已烷]m.p.102-103℃，分析計算C20H27N3O4·1.4 H2OC60.25、H7.18、N10.51;實測C60.33、H7.07、N10.41順-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)環已烷]m.p.83-85℃。，分析計算C22H24FN3O4·0.85 H2OC61.63、H6.04、N9.80;實測C61.81、H5.82、N9.75;
反-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)環已烷]m.p.87-89℃，分析計算C2H24FN3O4·0.85H2OC61.63、H6.04、N9.80;實測C61.64、H5.76、N9.69;
順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)環已烷]m.p.181-182℃，分析計算C19H25N3O4·2/3H2OC61.44、H7.15、N11.31;實測值C61.57、H6.81、N11.14;以及反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基-1-(N-羥脲基)環已烷]m.p.137-138℃，分析計算C19H25N3O4·1/4H2OC62.71、H7.06、N11.55;實測C62.80、H6.82、N11.31。
實施例15順-[1-乙醯氨基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷]
在0℃的溫度下，在氬氣氣氛中，向在二氯甲烷(2ml)中的順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺](0.1g，0.32mmol)溶液中加入三乙基胺(0.044ml，0.32mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(0.04g，0.32mmol)和乙酸酐(0.06ml，0.64mmol)，使混合物慢慢加熱至室溫，4.5小時以後，使混合物在二氯甲烷和酸性水之間進行分配，用二氯甲烷提取兩次，乾燥有機提取液(碳酸鉀)，並蒸發，用快速色譜法進行純化，用5%的甲醇/氯仿進行洗脫，得到一白色的固體(0.11g，96%)m.p.277-278℃。
分析計算C21H28N2O3C70.75、H7.91、N7.85;實測C70.61、H7.82、N7.51。
用類似的方式進行，得到下列化合物反-[1-乙醯氨基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷](在沒有三乙基胺和4-N，N-二甲氨基吡啶的情況下進行反應蠟狀，分析計算C17H18F4N2O3C54.55、H4.85、N7.48;實測C54.35、H4.81、N7.27。
實施例16N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝-1-草氨酸甲酯]在0℃的溫度下，在氬氣氣氛中，向在二氯甲烷(1.6ml)中的順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺](0.08g，0.25mmol)和三乙基胺(0.039ml，0.27mmol)，0.25小時以後，使混合物在二氯甲烷和酸性水之間進行分配，並用二氯甲烷提取兩次，乾燥有機提取液(碳酸鉀)並進行蒸發，用快速色譜法進行純化，用5%的乙酸乙酯/二氯甲烷進行洗脫，得到一種白色固體(0.09g，90%)。
用類似的方式，還製備得到N-｛反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基｝-1-草氨酸甲酯]油狀。
實施例17N-｛順-[4-氰基-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝-1-草醯胺]在-78℃的溫度下，使裝在一壓力容器中的在甲醇(3ml)中的N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝草氨酸甲酯](0.06g，0.15mmol)溶液縮合成無水氨(3ml)，將容器密封，使其回到室溫，並攪拌一整夜，再將容器冷卻到-78℃，把容器打開，並使氨在室溫下蒸發，使混合物在氯仿和水之間進行分配，用氯仿提取兩次，乾燥有機提取液(碳酸鉀)，並進行蒸發，用二氯甲烷/乙醚研製得到的產物，於是得到一種白色的固體(0.05g，80%)m.p.＞215℃。
分析計算C21H27N3O4C65.44、H7.06、N10.90;實測C65.24、H6.77、N10.72。
用類似的方式製備出N-｛反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基｝草醯胺]m.p.130-131℃，分析計算C17H17F4N3O4C50.63、H4.25、N10.42;實測C50.77、H4.32、N10.33。
實施例18N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝-1-草氨酸]
在室溫下，將一種在甲醇(1ml)、四氫呋喃(1ml)和水中的N-｛順-[4-氰基-4-(環戊氧基-4-甲氧苯基)-環己基｝-1-草氨酸甲酯]溶液與一種氫氧化鈉小片一起攪拌3小時，除去溶劑，剩餘的物質溶解在甲醇中，並用3N的鹽酸進行酸化，將固體收集起來，並用乙醚清洗，於是得到一種白色的固體(0.03g，62%)m.p.78-83℃。
分析計算C17H16F4N2O5·H2OC48.34、H4.30、N6.63;實測C48.34、H4.30、N6.46。
實施例19順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷]在氬氣氣氛中，將在乙腈(1ml)中的順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇](0.17g，0.5mmol)、甲基碘(1ml)和氧化銀(0.19g，0.8mmol)在黑暗中回流加熱一整夜，將混合物冷卻，通過過濾除去固體並將濾液蒸發，用快速色譜法純化剩餘的物質，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，由些得到一種油(0.12g，66%)，分析計算C16H17F4NO3C55.33、H4.93、N4.03;實測C55.33、H4.91、N3.77。
用類似的方式還製備出反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環已烷]油。分析計算16H17F4NO3C55.33、H4.93、N4.02;實測C55.44、4.86、N3.97。
實施例20和21順-和反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)環己烷]在室溫下，在氬氣氣氛中，向在甲醇(5ml)中的4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-酮-肟(0.42g，1.27mmol)痕量的甲基橙溶液中加入一部分氰基氫硼化鈉(0.054g，0.85mmol)，隨即一滴一滴地加入鹽酸飽和的甲醇，直至得到並保持深紅色。1.5小時以後，加入水和15%的氫氧化鈉水溶液(至PH＞9)用二氯甲烷對混合物提取三次，乾燥有機提取液(碳酸鉀)，並進行蒸發，用快速色譜法進行純化，用50%的乙酸乙酯/己烷進行洗脫，得到一種白色固體狀的順異構體(011g，27%)m.p.103-104℃，分析計算C19H26N2O3·1/4 H2OC68.14、H7.98、N8.36;實測C67.95、H7.81、N8.23。分離還得到了一種白色固體狀的反異構體(0.08g，20%)m.p.150-151℃，分析計算C19H26N2O3·1/4 H2OC68.14、H7.98、N8.36;實測C68.22、H7.81、N8.20。
用類似的方式，還製備出順-[4-氰在-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)環已烷]泡沫狀。分析計算C18H24N2O3·1/4 H2OC67.37、H7.69、N8.73;實測C67.09、H7.45、N8.45。
反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(N羥氨基)環已烷]m.p.142.5-144.5℃，分析計算C18H24N2O3·1/4 H2OC67.37、H7.69、N8.73;實測C67.26、H7.47、N8.33。
順-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)環已烷]m.p.118-120℃，分析計算C21H23FN2O3·0.45 H2OC66.63、H6.36、N7.40;實測C66.63、H6.26、N7.22;以及反-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基環己烷]m.p.135-136℃。
治療方法為了使用一種具有結構式(Ⅰ)的化合物或一種其藥學上可接受的鹽對人類及其它哺乳動物進行治療，這類化合物通常要根據標準藥學實驗，配製成藥物製品。具有結構式(Ⅰ)的化合物，或其藥學上可接受的鹽可以用來生產預防和治療人類或哺乳動物中疾病的藥物，這些疾病是通過PDE Ⅳ的抑制作用傳遞的任何疾病，如，(但又不限於)哮喘、過敏性或炎性疾病。施加足夠劑量的具有結構式(Ⅰ)的化合物，以治療人類或其它哺乳動物中這類疾病。
在Hanna的1990年12月的專利申請WO 90/15534中，講授了一種治療和檢查由HIV感染引起的人類顯性免疫機能障礙或細胞活素傳遞引起疾病的有關難題的方法，通常，初始治療劑量都是照抄已知的用結構式(Ⅰ)的化合物來幹擾TNF對其它TNF的傳遞的疾病的活性所需的有效劑量，接受治療的個人將定期檢查T細胞數和T4/T8比，和/或病毒血症的數量，如使轉錄酶或病毒蛋白的含量，和/或與單核因子傳遞的疾病的進程有關的難題，如惡病質或肌肉退化。如果服用正常的治療劑量沒有效果的話，那麼就要增加服用單核因子活性幹擾劑的劑量，例如每周增加50%。
本發明的藥物製品中含有一種有效的、無毒劑量的具有結構式(Ⅰ)的化合物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑，具有結構式(Ⅰ)的化合物以常規的劑量形式服用，其製備是通過按照傳統工藝，將使具有結構式(Ⅰ)的化合物以足以產生對TNF產生的抑制活性的劑量分別與標準藥物載體相結合，未進行的這些工藝包括混合、造粒，以及以適當所希望的製劑的方式濃縮或溶解各成分。
因此，如果使用一種固體載體，則可以將製劑壓成片狀，以粉末或小丸的形式或以錠劑或片劑的形式放在一硬的膠囊中。固體載體的量可以在很寬的範圍內變化，但是最好在大約25mg-大約1g之間，當使用液體載體時，製劑可以被製成的形式有糖漿、乳化液、軟膠囊、無菌注射液，如一種安瓿或無水液體懸浮液。當製劑被製成膠囊形式時，任何常規的封裝都是適用的，例如使用上述在硬膠囊殼中的載體。當製劑是軟膠囊形式時，常規的用於製備分散體或懸液的任何藥學載體都可以考慮，如水成膠質、纖維素、矽酸鹽或油，將製劑封入軟的膠囊殼中。糖漿製劑通常包括在一種液體載體中的化合物或鹽的懸浮液或溶液，液體載體如乙醇、甘油，或與增香劑或色劑在一起的水。
按照游離鹼計算的具有結構式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽的每日合適的口服用量約為0.001mg/kg-100mg/kg，最好0.01mg/kg-40mg/kg，每天服用1-6次活性成分，這足以顯示出活性。
儘管可以單獨服用一種活性成分，但最好該活性組分以藥物製劑的形式存在。對局部給藥來說，活性組可以佔製劑重量的0.001%-10% w/w，例如1%-2%，但也可以高達10% w/w，優選為不超過5% w/w，並且更加優選0.1%-1% w/w。
本發明的製劑含有一種活性成分與一種或多種可接受載體和任選的其它治療成分(或多個成分)，載體必須是「可接受的」其意思是與製劑的其它成分相容，並且對它的受體不會產生毒害。
本專利技術人員將會認識到，藥學上可接受載體或稀釋劑的形式和性質受與之一起使用的活性成分的量、給藥途徑以及其它公的變量的控制。
用途實施例實施例A結構式(Ⅰ)的化合物對由人類的單核細胞體外產生TNF抑制效應具有結構式(Ⅰ)的化合物對於由人類單核細胞引起的體外生成TNF的抑制效應可以採用在1991年2月6日公開的Badger等人的EPO申請0，411，754 A2中和在1990年12月27日Hanna的WO 90/15534中描述的記錄進行測定。
實施例B已採用了兩個內毒素性休克的模式來測定體內TNF對本發明化合物的活性，在這些模式中採用的記錄是在1991年2月6日公開的Badger等人的EPO申請0，411，754 A2中和在1990年12月27日公開的Hanna的WO 90/15534中所描述的。
這裡所舉例的化合物在降低由於注入內毒素而引起的體內TNF血漿含量方面顯示出正向效應。
當按照本發明輸入這些化合物時，預計無毒性作用。
實施例CPDE同功酶的分離具有結構式(Ⅰ)的化合物的磷酸二酯酶抑制因子的活性和選擇可採用一組五個不同的PDE同功酶進行測定。用作不同的同功酶源的組織可為以下幾種1)PDE Ⅳ，豬主動脈;2)PDE IC，豚鼠心臟;3)PDE Ⅲ，豚鼠心臟;4)PDE Ⅳ，人類單核細胞;及5)PDE Ⅴ(也稱「Ⅰa」)，犬氣管肌。採用標準色譜法[Torphy and cieslinski，Mol.pharmacal.，37206-214，1990]對PDE Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅲ部分提純[Torphy和Cieslinski的文章，Md.Pharmacal 37200-214，1990]，通過連續地採用離子交換，以及隨後的肝素-瓊脂糖凝膠色譜法對PDE Ⅳ進行提純，以達到動態均一性[Torphy等人的文章，J.Biol.chem.，2871798-1804，1992]。
按照在Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacal，37206-214，1990文章中描述的記錄對磷酸二酯糖活性進行分析，已經表明，在此描述的具有結構式(Ⅰ)的實施例中的化合物在n mol到μmol範圍內為陽性IC50′S。
實施例D所選擇的PDE Ⅳ抑制因子以提高在未損傷組織中積累的cAMP的能力可採用Ⅴ-937細胞來進行籤定，Ⅴ-937細胞是一種已顯示出含有大量PDE Ⅳ的人類單核細胞，為籤定PDE Ⅳ在未損傷細胞中抑制作用的活性，用不同濃度(0.01-1000μM)的PDE抑制因子對未分化Ⅴ-937細胞(約105個細胞/反應試管)培養1分鐘，並用1μM前列腺素E2再培養4分鐘。在開始反應後5分鐘，通過加入17.5%的高氯酸使細胞溶解，並加入1M碳酸鉀來中和PH，採用RIA測定cAMP的含量。在Brooker等人的「cAMP和cGMP的放射免疫分析」，Adv.Cyclic Nucleotide Res.，10∶1-33，1979中，對於這一分析的總體記錄進行了描述，本文所描述的正在實施的實施例的具有結構式(Ⅰ)的化合物在上述分析中在μM範圍內，已表現出陽性EC50S。
權利要求
2.一種權利要求1的化合物，它具有下列結構式(Ⅰa)
其中R1是-CH2-環丙基、CH2-C5-6環烷基、C4-6環烷基、C7-11多環烷基、(3-或4-環戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH;m是0-2;n是1-4;r是1-6;R4和R5獨立選自氫或C1-2烷基;R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、滷素取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基，或一個含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基和雜環部分可任意地由1-3個甲基基團或一個乙基基團取代;條件是a)當R6為羥基時，則m為2;或b)當R6為羥基時，則r為2-6;或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基時，則m為1或2;或d)當R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r為1-6;e)當n為1及m為0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6是除H以外;X是YR2、滷素、硝基、NR4R5或甲醯胺;Y是O或S(O)m′;m′是0、1、或2;R2為被1個或多個滷素任意取代的-CH3或-CH2CH3;R3是氫、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、滷素取代的C1-4的烷基、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8;Z′是O或NOR8;Z是OR14、OR15、SR14、S(O)m′R7、S(O)2NR10R14、NR10R14、NR14C(O)R9、NR10C(O)R14、NR10C(O)OR7、NR10C(O)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)R7、NRC(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NR10C(O)C(O)NR10，或NR10C(O)C(O)OR14;R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基、其中，R12或C1-6烷基被C1-2烷基任意取代一次或多次，而C1-2烷基又是被1-3個氟任意取代的，R7還可以是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9 、-NR 10 C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;q是0、1、或2;R12是C3-7環烷基、(2，3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、或苯基;R8是獨立選自氫或R9;R9是被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;R10是OR8或R11;R11是氫或被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;或當R10和R11是NR10R11時，它們與氮一起形成的一個5-7節的環，該環任意含有至少1個附加的選自O、N或S的雜原子;R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且這些雜環中的每一個都通過一個碳原子相連，且每一個都是未被取代的或由一個或兩個C1-2烷基團取代的;R14是氫或R7，或當R10和R14是NR10R14時，它們與氮一起形成一個5-7節的環，該環任意含有一個或多個附加的選自O、N或S的雜原子;R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7、或S(O)2NR4R14;條件是f)當Z是OH，X是YR2，Y是氧，X2是氧，X3是氫，S是O，R2在YR2中是CH3，以及R1是CH3時，則R3是除CN或COOH以外;g)當Z是OH，或OCH3，X2是氧，X3是氫，S是O，以及X是YR2時，則R3是除H以外;h)當Z是OS(O)2C1-6烷基或OS(O)2芳基，X2是氧、X3是氫，S是O時，則R3是除OR8以外;i)當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基，或N-嗎啉基時，則q不是1;或其藥學上可接受的鹽。
3.一種權利要求2所述的化合物，其特徵在於R1是-CH2-環丙基、環戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CR8;X是YR2;Y是氧;X2是氧;以及X3是氫。
4.一種權利要求3所述的化合物，它們是順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇];反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇];順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇];順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-環己-1-醇];反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己-1-醇;順-[氰基-4-(3-環丙基甲氧-基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇];反-(4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇];順-[4-(3-環戊氧基-3-甲氧苯基-4-乙炔基環己-1-醇];反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲酸基環己烷];反-4-(3，4-雙氟甲氧苯基)-4-氰基-環己-1-醇;反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲酸基環己烷];順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-甲基環己-1-醇];反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-甲基環己-1-醇];順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基(-4-氰基環己基-1-胺];順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧苯基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧苯基-4-甲氧苯基)環己基-1-胺];順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N，N-二甲基)胺];順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環己基-(N，N-二甲基)胺];順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N-甲基)胺];反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-(N-甲基)胺];反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-苯二甲醯亞氨基環己烷];反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-苯二甲醯亞氨基環己烷];反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基-1-胺];反-[1-N-(2-肼基羰基苯甲醯氨基，-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷];順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-脲基環己烷];順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-脲基環己烷];反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-脲基環己烷];順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)-環己烷];反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)-環己烷];順-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)-環己烷];反-[4-氰基-4-(3-｛氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)-環己烷];順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)-環己烷];反-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基)-環己烷];順-[1-乙醯氨基-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷];反-[1-乙醯氨基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷];N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-環己基｝-1-草氨酸甲酯];N-｛反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基-4-氰基環己基｝-1-草氨酸甲酯;N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝-1-草醯胺;N-｛反-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己基｝-1-草醯胺;N-｛順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝-1-草氨酸];順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷];反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷];順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)-環己烷;反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)-環己烷];順-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)環己烷];反-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(N-羥脲基-環己烷];順-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基)-1-(N-羥氨基)-環己烷];或反-[4-氰基-4-(3-｛4-氟代苯甲基｝-4-甲氧苯基-1-(N-羥氨基)-環己烷];
5.一種如權利要求1所述的化合物，其特徵在於該化合物具有下列結構式(Ⅰb)
其中R1是-CH2-環丙基、-CH2-C5-6環烷基、-C4-6環烷基、C7-11多環烷基、(3-或4-環戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH;m是0-2;n是1-4;r是1-6;R4和R5獨立選自氫或C1-2烷基;R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、滷素取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基，或一個含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基和雜環部分可任意地被一個至3個甲基基團或一個乙基基團取代;條件是a)當R6為羥基時，則m為2;或b)當R6為羥基時則r為2-6;或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基時，則m為1或2;或d)當R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則r為1-6;e)當n為1及m為0時，則-(CR4R5)mO(CR4R5)mR6中的R6除H以外;X是YR2、滷素、硝基、NR4R5或甲醯胺;Y是O或S(O)m′;m′是0、1、或2;R2可獨立地選自被1個或多個滷素任意取代的-CH3或-CH2CH3;R3是氫、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、滷素取代的C1-4的烷基、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8;Z′是O或NOR8;Z是OR14、OR15、SR14、S(O)m′R7、S(O)2NR10R14、NR10R14、NR14C(O)R9、NR10C(O)R14、NR10C(O)OR7、NR10C(O)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)2R7、NR10C(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NRC(O)C(O)NR10R14、或NR10C(O)C(O)OR14;R7是-(CR4R5)q或C1-6烷基，其中，R12或C1-6烷基被C1-2烷基任意取代一次或多次，而R12或C1-2烷基又是被1-3個氟任意取代的，R7還可以是-F、-Br、-Cl、-NO2、NR10R11、-C(O)R6、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;q是0、1或2;R12是C3-7環烷基、(2，3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、或苯基;R8是獨立選自氫或R9;R9是被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;R10是OR8或R11;R11是氫或被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;或當R10和R11是NR10R11時，它們與氨一起形成的一個5-7節的環，該環任意含有至少1個附加的選自O、N或S的雜原子;R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且這些雜環中的每一個都通過一個碳原子相連，且每一個都是未被取代的或由一個或兩個C1-2烷基基團取代的;R14是氫或R7，或當R10和R14是NR10R14時，它們與氮一起形成的一個5-7節的環，該環任意含有一個或多個附加的選自O、N或S的雜原子;R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7，或S(O)2NR4R14;條件是f)當Z是OH，X是YR2，Y是氧，X2是氧，X3是氫，S是O，R2在YR2中是CH3，以及R1是CH3時，則R3除CN或COOG以外;g)當Z是OH、或OCH3，X2是氧，X3是氫，S是O，以及X是YR2時，則R3除H以外;h)當Z是OS(O)2C1-6烷基或OS(O)2芳基、X2是氧、X3氫、S是O時，則R3除OR8以外;i)當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-嗎啉基時，則q不是1;或其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求5所述的化合物，其特徵在於R1是-CH2-環丙基、環戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CR8;X是YR2;Y是氫;X2是氧;X3是氫;R2是CF2H或甲基。
7.一種藥物合物，其特徵在於它包含如權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物及藥學上可接受的賦形劑。
8.一種治療過敏性或炎性病症的方法，其特徵在於該方法包括給需要這種治療的對象單獨施用有效劑量的如權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物或與一種藥學上可接受的賦形劑結合使用。
9.一種抑制腫瘤壞死因子產生的方法，其特徵在於該方法包括向需要這種治療的對象注入有效劑量的如權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物或與一種藥學上可接受的賦形劑相結合的上述有效劑量的化合物。
10.如權利要求1-6中任何一個權利要求所述的化合物在製備用於治療一種過敏性或炎性病症的藥物方面的應用。
全文摘要
本文描述了新的具有結構式(I)的環己烷-內鎓鹽的衍生物。這些化合物可以抑制腫瘤壞死因子的產生，並可用於治療以TNF的產生作為媒介的或由於TNF的產生而加重的病症；這些化合物還可用於對磷酸二酯酶IV的酶促或催化活性的傳遞或抑制，因此，這些化合物可用於對需要傳遞或抑制其活性的疾病的治療。
文檔編號C07C43/253GK1094031SQ9310521
公開日1994年10月26日 申請日期1993年4月2日 優先權日1992年4月2日
發明者S·B·克裡斯藤森, C·J·福斯特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司