一類異喹啉化合物或其鹽,以及含其的藥物組合物、其製備方法和應用的製作方法

2023-12-08 07:45:06

專利名稱：：一類異喹啉化合物或其鹽,以及含其的藥物組合物、其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一類新的化合物，以及含其的藥物組合物、其製備方法和應用，具體的涉及一類異喹啉化合物或其鹽，以及含其的藥物組合物、其製備方法和應用。
背景技術：
：突發性心臟死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD的產生是由於心肌電生理不穩定而導致有規律的心律消失，最嚴重的是持續室速(VT，vetriculartachycardia)禾口室顫(VF，vetricalarfibrillation)。目前，已有眾多的抗心律失常藥，如鈉通道阻滯劑、P-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑以及鉀離子通道阻滯劑等。臨床應用中，需要抗心律失常藥物能減慢心率，而同時對心肌收縮力無影響或增強。但現有的抗心律失常藥一般都對心肌收縮力有較強的抑制作用。如臨床上廣泛應用的維拉帕米，其在減慢心率的同時，對心肌收縮有抑制作用，其1<:5=0.13811M。異喹啉類生物鹼廣泛存在於天然植物中，許多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的雙苄基異喹啉類生物鹼，如小檗胺、蝙蝠葛鹼、粉防已鹼、木防已鹼和甲基蓮心鹼，以及單苄基異喹啉生物，如去甲烏藥鹼和小檗鹼(黃連素)等，均具有明顯心血管活性如降血壓、抗血小板聚集、強心、利尿和抗心律失常等功能。其中，去甲烏藥鹼(Uigenamine)(從中藥附子中提取的具有J3-受體激動作用的主要成份)，可增強心肌收縮力，但同時會使心率加快，心肌耗氧增加，從而限制了其臨床使用。
發明內容本發明所要解決的問題是為了克服現有的抗心律失常藥物對心臟收縮力的抑制作用較強的缺陷，而提供一類新的具有抗心律失常活性，且對心肌收縮力呈現一定的增強作用的異喹啉化合物或其鹽，以及含其的藥物組合物、製備方法和應用。本發明的異喹啉化合物如式I所示formulaseeoriginaldocumentpage5式I其中，R!為H、-CH3或Br。本發明所述的異喹啉化合物的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。其中，所述的無機酸鹽較佳的為鹽酸鹽，優選6，7-亞甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽。本發明的如式I所示的異喹啉化合物的製備方法包括如下步驟在滷代烷烴或苯中，在縮合劑的作用下，將如式III所示的化合物進行反應，即可。formulaseeoriginaldocumentpage5式IIIformulaseeoriginaldocumentpage6式Iformulaseeoriginaldocumentpage6其中，R!為H、-CH3或Br。其中，所述的縮合劑較佳的為Poci3，所述的縮合劑的用量較佳的為如式m所示的化合物摩爾量的1~2倍。所述的反應的溫度較佳的為50~80°C，更佳的為溶劑的回流溫度。所述的滷代烷烴較佳的為氯仿。反應時間可由點板反應監控，以反應物消耗完為止。本發明中，所述的如式III所示的化合物可由下述兩種方式中的任一種製得(1)在反應溫度為15018(TC的條件下，將如式II所示的胡椒乙胺和如式V所示的2-5，-取代基-噻吩乙酸進行脫水縮合反應，即可。如式II所示的胡椒乙胺和如式V所示的2-5，-取代基噻吩乙酸的用量比無特殊要求，較佳的為h1。反應時間可由點板反應監控，以反應物消耗完為止。,0、+式ms^^"CH2COOH式n式v其中，R^為H、《113或81>。(2)將如式V所示的2-5，-取代基-噻吩乙酸與SOCl2反應製得2-5，-取代基噻吩乙醯氯。反應的溫度較佳的為室溫8(TC。2-噻吩乙酸與SOCl2的用量比無特殊要求，較佳的為1:1。然後，在滷代垸烴溶劑中，將2-5，-取代基噻吩乙醯氯與如式II所示的胡椒乙胺進行縮合反應，即可。所述的縮合反應的溫度較佳的為0~10°C。5-取代基-2-噻吩乙醯氯與如式11所示的胡椒乙胺用量比無特殊要求，較佳的為l:1。所述的滷代烷烴優選二氯乙垸<formulaseeoriginaldocumentpage7式nformulaseeoriginaldocumentpage7式ni其中，R!為H、-CH3或Br。本發明的如式I所示的異喹啉化合物的鹽的製備方法包括如下步驟將如式I所示的化合物溶於有機溶媒中，加入酸進行酸化即可。所述的有機溶媒較佳的為醇類溶劑，優選乙醇。有機溶媒的用量以至少溶解反應物為宜。所述的酸可為有機酸或無機酸，如滷素酸。酸的用量較佳的為使溶液體系pH為1~2的用量，可使得酸化完全。酸化較佳的在室溫下進行，較佳的攪拌使之析出沉澱即可。本發明的化合物可與藥學上各種常用添加劑製成藥物組合物。根據治療目的，可將藥物組合物製成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何己知的並廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明教溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如幹澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二垸基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、澱粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進劑，如季胺鹼和十二烷基硫酸鈉等；潤溼劑，如甘油、澱粉等；吸附劑，如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸等；以及潤滑劑，如純淨的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的話，還可以用通常的塗漬材料使片劑作為糖衣片劑、塗明膠膜片劑、腸衣片劑、塗膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的並廣泛使用的賦性劑，例如，載體，如乳糖，澱粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石等；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃著膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。為了製備針劑形式的藥物組合物，可將溶液和懸浮液消毒，並最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等，製成與血液等滲壓的針劑。在製備針劑時，也可使用本領域內任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩衝劑和止痛劑等。本發明中，所述的藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據病人年齡、性別和其它條件及症狀，選擇各種劑型的製劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊是口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及胺基酸溶液)混合進行靜脈注射，如有必要可以單純用針劑進行肌肉、皮內、皮下或腹內注射；栓劑為給藥到直腸。本發現的施用量可根據用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病的類型和嚴重程度等進行變化，通常的給藥劑量可為日劑量0.110mg/kg體重。本發明所用原料及試劑均市售可得。本發明還涉及本發明的異喹啉化合物或其鹽在製備治療抗心律失常的藥物中的應用。本發明的積極進步效果在於本發明的異喹啉化合物或其鹽具有較好的抗心律失常活性，且對心肌收縮力呈現一定的增強作用。具體實施例方式下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。參考實施例lN-2-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺2-噻吩乙酸1.4g(10mmol)與胡椒乙胺1.5g(lOmmol)混和，於150160。C加熱反應2.5小時。冷至室溫後加入二氯乙烷溶解，分別用5wt%HCl，H20，INNaOH，H20洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得N-2-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺2.46g，收率85.0%，苯-己烷重結晶，熔點91.6-92.6。C。元素分析C15H15N03S:計算值％:C62.26，H5.23，N4.84實驗值％:C62.37,H5.31，N5.00&NMR(DMSO)S:3.45(S，2H，OC-CH2)實施例l6,7-亞甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉將2.75g(lOmmol)N-2-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml氯仿中，滴加2ml(20mmol)POCl3，加畢，加熱回流至點板反應顯示反應物消耗完全(約3小時)，減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用1:1苯-己垸洗滌，固化，濾集得粗品，甲醇-乙醚(體積比h1)重結晶，得6，7-亞甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉2.89g，收率98.8%。實施例26，7-亞甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽將2.75g(lOmmol)N-2-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml氯仿中，滴加lml(lOmmol)POCl3，加畢，加熱至50°C，至點板反應顯示反應物消耗完全(約3小時)，減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用i:l苯-己烷洗滌，固化，濾集得粗品，甲醇-乙醚(體積比l..1)重結晶，收集晶體，溶於乙醇，滴入飽和HC1的乙醇溶液至pH4，得6，7-亞甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽2.0g，收率68%，熔點201.8-203.0。C。元素分析C15H14clN02S:計算值％:C58.53，H4.58，N4.55,C111.52實驗值%:C58.29,H4.76，N4.90,Cl11.40&NMR(DMSO)S'4.70(S，2H,Qi2-噻吩基)實施例36，7-亞甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉酒石酸鹽將2.75g(lOmmol)N-2-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml苯中，滴加1.5ml(15mmol)POCl3，加畢，加熱至80°C，反應物消失(約3小時)，減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用1:l苯-己烷洗滌，固化，濾集得粗品，甲醇-乙醚(體積比1:1)重結晶，收集晶體，得6，7-亞甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉，溶於乙酸乙酯中，滴加飽和8wt。/。的酒石酸的乙酸乙酯溶液，至pH-1.5左右，攪拌析出晶體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，千燥，得6，7-亞甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉酒石酸鹽。參考實施例2N-2-5，-甲基-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺2—5，-甲基-噻吩乙酸1.54g(10mmol)與胡椒乙胺1.5g(lOmmol)混和，於150160。C加熱反應2.5小時。冷至室溫後加入二氯乙烷溶解，分別用5wt%HCl，H20,lNNaOH,H20洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得N-2-5'-甲基-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺。實施例46，7-亞甲二氧基-1-(2-5，-甲基-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽將2.89g(lOmmol)N-2-5，-甲基-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml氯仿中，滴加2ml(20mmol)POCl3，加畢，加熱至50。C，至點板反應顯示反應物消耗完全(約3小時)，減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用l:1苯-己垸洗滌，固化，濾集得粗品，甲醇-乙醚(體積比l:l)重結晶，收集晶體，得6，7-亞甲二氧基-l-(2-5，-甲基-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉，將其溶於乙醇，滴入飽和HCl的乙醇溶液至pH-1.5，減壓蒸除溶劑，剩餘物用甲醇-乙醚(體積比1:1)重結晶，得6,7-亞甲二氧基-1-(2-5，-甲基-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽，收率90.1%，熔點211.6212.0。C。MS285;!H-NMR(DMSO)S:4.66(S.2HH2S3)參考實施例3N-2-5，-溴-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺2-5，-溴-噻吩乙酸2.19g(10mmol)與胡椒乙胺1.5g(lOmmol)混和，於15016(TC加熱反應2.5小時。冷至室溫後加入二氯乙烷溶解，分別用5wt%HCl，H20，1NNaOH，H20洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得N-2-5，-溴-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺。實施例56，7-亞甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽將3.54g(lOmmol)N-2-5，-甲基-噻吩乙醯基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml氯仿中，滴加2ml(20mmol)POCl3，加畢，加熱至50。C，至點板反應顯示反應物消耗完全(約3小時)，減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用l:1苯-己烷洗滌，固化，濾集得粗品，甲醇-乙醚(體積比l:l)重結晶，收集晶體,得6，7-亞甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉，將其溶於乙醇，滴入飽和HCl的乙醇溶液至pH12，減壓蒸除溶劑，剩餘物用甲醇-乙醚(體積比1:1)重結晶，得6，7-亞甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽，收率63.4%,熔點80.8~81.6°C。MS:350,醒R(DMSO)S:4.10(S,2H,H2S)效果實施例按常規方法進行下述化合物對電刺激引起豚鼠離體左心房收縮力和右心房自發跳動的影響的藥效實驗。表1對電刺激引起豚鼠離體左心房收縮力和右心房自發跳動的影響tableseeoriginaldocumentpage12維拉帕米(Verapamil)CH2CH2CH2NCH2CH2~~^"|^0CH3\0.138\\-為增加右心房自發跳動由上表可見，去甲烏藥鹼(Uigenamine)在增強心肌收縮力的同時使心率加快，心肌耗氧呈增加，從而限制了其臨床使用。維拉帕米在減慢心率的同時，對心肌收縮有抑制作用，其IC5Q=0.138UM。而本發明的化合物在減慢右心房自發跳動的同時，對左心房的收縮力有一定的增強作用，EC5。=19.7uM。而相應的苯環取代的異喹啉對左心房收縮力抑制作用較大，IC5Q=78.8"M。以上實驗結果表明，本發明的異喹啉化合物或其鹽具有較好的抗心律失常活性，且對心肌收縮力呈現一定的增強作用。權利要求1.一類如式I所示的異喹啉化合物或其鹽；式I其中，R1為H、-CH3或Br。2.如權利要求1所述的如式I所示的異喹啉化合物或其鹽，其特徵在於所述的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。3.如權利要求2所述的如式I所示的異喹啉化合物或其鹽，其特徵在於所述的無機酸鹽為鹽酸鹽。4.如權利要求3所述的如式I所示的異喹啉化合物或其鹽，其特徵在於所述的鹽酸鹽為6，7-亞甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽。5.如權利要求1所述的如式I所示的化合物的製備方法，其特徵在於在滷代垸烴或苯中，在縮合劑的作用下，將如式ni所示的化合物進行反應，即可。式ni式i其中，Ri為H、-CH3或Br。6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的縮合劑為POCl3。7.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的縮合劑的用量為如式III所示的化合物摩爾量的1~2倍。8.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的反應的溫度為5080。C。9.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的反應的溫度為溶劑的回流溫度。10.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的滷代垸烴為氯仿。11.如權利要求1所述的如式I所示的化合物的鹽的製備方法，其特徵在於包括如下步驟將如式I所示的化合物溶於有機溶媒中，加入酸進行酸化即可。12.如權利要求11所述的製備方法，其特徵在於所述的有機溶媒為醇類試劑。13.如權利要求12所述的製備方法，其特徵在於所述的醇類試劑為乙醇。14.如權利要求11所述的製備方法，其特徵在於所述的酸的用量為使溶液體系pH為1~2的用量。15.含有治療有效量的如權利要求14中任一項所述的化合物或其鹽的藥物組合物。16.如權利要求14任一項所述的化合物或其鹽在製備治療抗心律失常的藥物中的應用。全文摘要本發明公開了一類如式I所示的異喹啉化合物或其鹽；其中，R1為H、-CH3或Br。本發明還公開了上述化合物的製備方法在滷代烷烴或苯中，在縮合劑的作用下，將如式III所示的化合物進行反應，即可。本發明還公開了含上述化合物的藥物組合物，以及上述化合物在製備治療抗心律失常的藥物中的應用。本發明的異喹啉化合物或其鹽具有較好的抗心律失常活性，且對心肌收縮力呈現一定的增強作用。文檔編號C07D491/04GK101468992SQ20071017369公開日2009年7月1日申請日期2007年12月28日優先權日2007年12月28日發明者奚家瑞,謝美華,魏建梅申請人:上海醫藥工業研究院