製備一種含抗腫瘤氨茴環黴素糖苷的可注射給藥並可隨時取用的溶液的方法

2023-12-02 22:18:31

專利名稱:製備一種含抗腫瘤氨茴環黴素糖苷的可注射給藥並可隨時取用的溶液的方法
本發明涉及一種製備抗腫瘤氨茴環黴素糖苷(anthracyline glycoside)(例如阿黴素)的穩定、可靜脈內注射、隨時取用的溶液的方法，提供封存於容器內的該溶液，並涉及用所說的隨時取用的溶液治療腫瘤的方法。
氨茴環黴素糖苷，是抗惡性增生劑中一類有名的化合物，其中典型的、並且應用最廣的代表性化合物是阿黴素(doxorubicin)(參見Anticancer Aitibiotics，Federico Arcamone，1981，Academic Press，New，York，N.Y.;Adriamycin Review，EROTC Inter national Symposium，Brussels，1974年5月，M.Staguet，Eur.Press Medikon，Chent，Belg.;Results of Adriamycin Therapy，Adnamycin Symposium at Frankfurt/Main 1974 edi ted by M.Ghione，J.Fetzer and H.Maier，Publ.Springer，New York，N.Y.)。
目前，氨茴環黴素糖苷類抗腫瘤藥物，特別是阿黴素只能以凍幹製品的形式提供應用，給藥前需要重新配製。
在製造和重新配製這些製劑的過程中，使有關人員(工人、藥劑師、醫療人員、護士)，受到被汙染的危險，這種汙染由於抗腫瘤物質的毒性是特別嚴重的。
Martindale Extra藥典第28版，175頁左欄中，談到抗腫瘤藥物的不良作用時建議「使用時須特別小心，避免接觸皮膚和眼睛;不得吸入。因為可能引起疼痛和組織損傷，故必須小心以避免外滲」。
相似地，Scand.J.Work Environ Health第10卷，71-74頁(1984)以及Chemistry Industry上的文章(1983年7月30出版)第488頁和Drug-Topies-Medical-Economics-Co，(1983年2月7日出版)第99頁均報導了在接觸到細胞生長抑制劑(包括阿黴素)的醫務人員中觀察到的嚴重的不良影響。
為了投用凍幹製劑，需要將藥物處理兩次即首先必須將凍幹「餅」重新配製，之後再給藥，另外在某些情況下，由於製劑溶液化程度低，還必須長時間搖晃，以使粉末完全溶解。
如果製成可隨時直接取用的藥物溶液，就可大大減少有關人員在製造或重新配製過程中接觸凍幹製品的危險，為此我們研製了一種穩定的、治療上可直接拿來作靜脈注射的氨茴環黴素糖苷如阿黴素的溶液，其製備和給藥過程中不必進行凍幹和重新配製。
根據本發明，我們提供了一種無菌、無熱原的氨茴環黴素糖苷溶液，其主要含有溶解於生理上可接受的溶劑中的氨茴環黴素糖苷的生理上可接受的鹽，其不是由凍幹品重新配成的，它具有2.5-6.5的pH值範圍。
本發明所提供的溶液更適於包裝在一封閉的容器內。
氨茴環黴素糖苷選自下列一組抗生素則較為理想，包括阿黴素，4′-表-阿黴素(epirubicin)，4′-脫氧-阿黴素.(esorubicin)，4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素，正定黴素和4-脫甲氧基正定黴素(idarubicin)首選的氨茴環黴素糖苷是阿黴素。
任何生理上接受的氨茴環黴素糖苷鹽均可用來製備本發明的溶液。例如，適用的鹽的例子可以是無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等;以及某些有機酸鹽，如醋酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、穀氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等。特別可取的是鹽酸鹽，尤其是當氨茴環黴素糖苷是阿黴素時。
任何生理上可接受的、並且能夠溶解氨茴環黴素糖苷鹽的溶劑均可使用。本發明的溶液還可含有一種或多種附加成份，如共增溶劑(可以是一種溶劑)，張力調節劑和防腐劑。下文將介紹用於製備本發明氨茴環黴素糖苷溶液的溶劑、共增溶劑、張力調節劑和防腐劑的例子。
例如，適用的溶劑和共增溶劑可以是水;生理鹽水;脂族醯胺，如N，N-二甲基乙醯胺、N-羥基-2-乙基-乳醯胺等;醇類，如乙醇、苯甲醇等;二元醇和多元醇，如丙二醇、丙三醇等;多元醇的酯，如甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯等;聚乙二醇類和聚醛類，如聚乙二醇400、丙二醇甲基醚等;二氧戊環類，如異亞丙基丙三醇等;二甲基異山梨糖醇酐;吡咯烷酮衍生物，如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮(只作共增溶劑)等;聚氧乙烯化脂肪醇，如Brij
等;聚氧乙烯化脂肪酸的酯。如Cremophor
、Myrj
等;聚山梨酸酯，如Tweens
;聚丙二醇的聚氧乙烯衍生物，如Pluronics
。
其中特別可取的共增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮。
適用的張力調節劑，如生理上可接受的無機氯化物(如氯化鈉)、D-葡萄糖、乳糖、甘露糖醇等。
適用於生理給藥的防腐劑可以是對羥基苯甲酸的酯類(如甲、乙、丙和丁酯，或其混合物)，以及氯甲酚等。
上述溶劑、共增溶劑、張力調節劑和防腐劑可單獨使用，亦可兩種或多種結合使用。
優選的溶劑是水、乙醇、聚乙二醇和二甲基乙醯胺，或者是這些溶劑的不同比例的混合物。尤其優選的是水。
為了將pH調至2.5至大約5.0的範圍內，可按需要加入一種生理上可接受的酸。可以是任何一種生理上可接受的酸，如無機酸類的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸等;或者是一種有機酸如醋酸、琥珀酸、酒石酸、抗壞血酸、檸檬酸、穀氨酸、苯甲酸、甲磺酸及乙磺酸等，或者也可以是一種生理上可接受的酸性緩衝溶液，如氯化物緩衝液、醋酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液等。
為了得有大約5至5.5的pH值，通常不必加酸，而只根據實際需要加上面指出的任一種生理上可接受的緩衝液即可。
為了得有大約5.5至6.5的pH，須加入一種生理上可接受的鹼化劑，如氫氧化鈉，一、二或三乙醇胺等，或者更好是加一種緩衝溶液，如磷酸鹽緩衝液或Tris緩衝液等。
本發明的可直接取用溶液的優選pH值範圍是2.5-5，特別是大約3-5.2，尤其可取的範圍是大約3-5。
本發明的溶液中，氨茴環黴素糖苷的濃度可在很大的範圍內變動，較好是0.1-100毫克/毫升，特別是0.1-50毫克/毫升，最好是1-20毫克/毫升。
對於不同的氨茴環黴素糖苷，優選的濃度範圍可稍有不同。例如，阿黴素的較好濃度是大約2-50毫克/毫升，尤其是2-20毫克/毫升，最好是2-5毫克/毫升。對於4-表-阿黴素、4-脫氧-阿黴素和4-脫氧-4′-碘代-阿黴素也優選相似的濃度。正定黴素和4-脫甲氧基-正定黴素的優選濃度範圍是0.1-50毫克/毫升，更好是1-20毫克/毫升，最好是1-5毫克/毫升。
適於包裝氨茴環黴素糖苷溶液的可以是所有用於注射劑的被認可的容器，如塑料和玻璃容器，隨時取用的注射器等。較好的容器是封閉的玻璃容器，如小瓶或安瓶。
根據本發明的特別優選的特徵，本發明提供了一種無菌的、無熱原的阿黴素溶液，該溶液主要含有一種溶於生理上可接受溶劑的阿黴素的生理上可接受的鹽，其不需要由凍幹品重新配製，並且具有2.5-6.5的pH範圍。
上面指出的本發明之優選特徵中，阿黴素的生理上可接受的鹽可以是無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等，或者是有機酸的鹽，如醋酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、穀氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等。最好是鹽酸鹽。
作為本發明的特徵，上文所指出之溶液的適用的溶劑、共增溶劑、張力調節劑和防腐劑，可以是本說明書中前面已列出的那些的類似物，水是特別優選的溶劑。
另外，根據需要，可加生理上可接受的酸以將pH調至2.5到約5的範圍內，亦可根據需要，加入前面限定的鹼化劑，將pH調到約5.5至6.5的範圍內。如需要將上述優選的溶液的pH調到2.5至大約5時，最好是加鹽酸。本發明的上述優選溶液的較好pH值是2.5-5，特別是大約3-5.2，最好是3-5。
雖然上述優選條件中阿黴素的濃度可在0.1-100毫克/毫升這樣很寬的範圍內變動，但優選的濃度為2-50毫克/毫升，更好是2-20毫克/毫升。阿黴素的最優選的濃度是2-5毫克/毫升。
本發明也提供一種製備pH為2.5-6.5的、無菌無熱原的氨茴環黴素糖苷的方法，該方法包括將一種並非以凍幹品形式存在的、氨茴環黴素糖苷的生理上可接受的鹽溶解在一種其生理上可接受的溶劑中;根據需要加或不加一種生理上可接受的酸或緩衝液，以將pH調到所說的預期範圍內;並使所得溶液通過一個除菌濾器防菌。
在溶液通過除菌濾器除菌之前，可向溶液內加入一種或多種附加成分，如上文所述某種共增溶劑、張力調節劑和防腐劑。
用本發明的溶液，可以製得含有高濃度氨茴環黴素糖苷活性物質(濃度甚至高達50毫克/毫升或更高)的組合物。這一構成比例要比目前應用的凍幹製品要優越得多，對於這種凍幹製品，因為在重新配製(主要是用鹽水)時遇到增溶問題，很難使其中的氨茴環黴素糖苷達到很高的濃度。在凍幹餅中存在有賦形劑，如乳糖，一般其比例相對於活性物質，甚至高達每份活性物質有5份賦形劑，其對於增溶作用有相反的影響，以致很難提高的溶解度，甚至很難使氨茴環黴素的濃度高於2毫克/毫升。
本發明的溶液的特徵是具有良好的穩定性。已發現在適於藥物製劑儲存的溫度條件下，在各種溶劑中製成的、有不同pH值和濃度的溶液，均可長期保持穩定性。對此，將在下述的實驗中進一步闡明。
基於氨茴環黴素糖苷活性物質的為人熟知的抗腫瘤活性，本發明的醫藥組合物適用於治療人和動物宿主的腫瘤。可治療的腫瘤包括肉瘤，如生骨和軟組織肉瘤;癌，如乳腺、肺、輸尿管、甲狀腺、前列腺和卵巢癌;淋巴瘤，如何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤，神經母細胞瘤，黑素瘤，骨髓瘤，Wilms氏瘤和白血病-包括急性淋巴母細胞性白血病和急性成髓細胞性白血病。
能治療的特異腫瘤的例子有Moloney病毒肉瘤、S180腹水癌、S180肉瘤、Gross可移植白血病、L1210白血病和淋巴細胞P388白血病。
因此，本發明也提供了一種抑制腫瘤-特別是上述的任一種腫瘤生長的方法，其包括給予患有所述腫瘤的宿主注射含有足以抑制所述腫瘤生長量之活性物質的本發明的溶液。
本發明的可注射溶液是根據不同的可用劑量表經迅速靜脈內注射或滴注給藥的。阿黴素的適宜給藥程序可以是，按每平方米體表面積給予60-75毫克活性藥物，作一次迅速輸注，之後21天重複一次;另一種程序是按每平方米體表面積每天靜脈注射30毫克，連續3天，之後每28天重複一次。4-表-阿黴素和4′-脫氧-阿黴素的適宜劑量可以是一次靜脈輸注75-90毫克/平方米體表面積，21天重複一次;對於4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素亦可使用相似的劑量。
Idarubicin，即4-脫甲氧基-正定黴素如用於治療實體瘤，可按每21天一次劑量為13-15毫克/平方米體表面積的劑量靜脈給藥;而用於治療白血病時，則最好是按10-12毫克/平方米靜脈內注射，連續3天，之後每15-21天重複一次;使用正定黴素時亦可採用相似的劑量。
下列實施例旨在進一步闡明而不是以任何方式限定本發明。
對於實施例，本隨時取用之溶液的穩定性對照是使用高效液相層析法(HPLC)完成的，所用實驗條件如下液相層析儀 Varian 5010型分光光度檢測儀 Knauer 8700型積分紀氯儀 Varian CD S 401型注射活閥 Rheodyne 7125型，配有10微升樣品回管層析柱 Waters M-Bondapak C18(長300毫米;內經3.9毫米，平均顆粒大小10微米)柱溫度 常溫(約22℃±2℃)流動相 水∶乙腈(69∶31，體積/體積)，用磷酸調至pH2，經過濾(用燒結玻璃濾器，孔隙度為1微米或更細)除氣流動相流速 1.5毫升/分分析波長 254±1毫微米積分記錄儀敏感度 512走紙速度 1釐米/分在這些條件下，阿黴素糖苷的峰顯示保留時間為6分鐘。
在各實施例所附的表中，給出了所獲之結果。
分析數據外推，經Arrhenius作圖以確保可期望獲得90%初始分析的可測量的時間。
這一分析數據處理的程序是為人熟知的並廣泛採用的(參見Chemical Stability of Pharmaceuticals，Kennet A.Connors，Gordon L.Amidon，Lloyd Kennon，Publ.John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1979)。
術語「teflon」(特氟隆，聚四氟乙烯的商品名)是指「Teflon TM」。
實施例1組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.8克 (10毫克)注射用水加至 0.4升 (5毫升)將鹽酸阿黴素(0.80克)溶解於90%量的、經氮起泡除氣的注射用水中。不調整溶液的pH。再加給除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓下通過-0.22微米微孔膜過濾溶液。將溶液以每瓶5毫升分裝入Ⅰ型無色玻璃小瓶(容積為5-7毫升)內。之後將小瓶加蓋表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並封以鋁帽。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃儲存，分別儲存3周(55℃)、4周(45℃和35℃)及12周(4℃)。
下列表Ⅰ中給出了用高效液相層析(HPLC)檢測效力所獲得的穩定性數據表1初始值濃度1.994毫克/毫升 PH＝5.2相對%測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃
濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 1.992 99.9 1.917 96.1 1.768 88.7 1.493 75.02 1.843 92.4 1.618 81.1 1.166 58.53 1.774 89.0 1.506 75.5 0.830 41.64 1.974 99.0 1.720 86.3 1.393 69.9812 1.980 99.3根據 Arrhenius方程外推的tgo(天數)4℃的t90＝815天8℃的t90＝480天對於含濃度為5毫克/毫升鹽酸阿黴素、或者濃度為2毫克/毫升及5毫克/毫升的4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素、正定黴素或4-脫甲氧-正定黴素的類似溶液(鹽酸鹽)，均測得相似的穩定性數據。
實施例2組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.8克 (10毫克)0.1當量鹽酸加至 PH＝3 (PH＝3)注射用水加至 0.4升 (5毫升)將鹽酸阿黴素(0.8克)溶解於佔90%量的、經氮起泡除氣的注射用水內。之後逐滴加入鹽酸將溶液的PH調到3。再加經除氣的注射用水使溶液達到其終體積(0.4升)。
於氮氣壓力下通過0.22微米微孔膜過濾溶液。以每瓶5毫升將溶液分裝入容積為5-7毫升的Ⅰ型無色玻璃小瓶內。之後用塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞加蓋並封以鋁帽。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速的穩定性對照)以及4℃的溫度條件下，分別儲存3周(55℃)4周(45℃和35℃)及12周(4℃)。
下列表2中給出了用高效液相層析法(HPLC)進行效力檢測所獲得的穩定性數據表2初始值濃度1.994毫克/毫升 PH＝5.2相對%測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 1.995 100.2 1.952 98.0 1.919 96.3 1.493 75.02 1.889 94.8 1.851 92.9 1.036 51.93 1.876 94.2 1.565 78.6 0.730 36.74 1.979 99.4 1.808 90.8 1.393 69.9
812 1.972 99.0根據Arrhenius方程外推的t90(天數)t90(4℃)＝3970天t90(80℃)＝2000天對於含有濃度為5毫克/毫升之鹽酸阿黴素、濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升之4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素、正定黴素或4-脫甲氧-正定黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液，亦得到相似的穩定性數據。
實施例3組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 8.0克 (100毫克)加0.1當量鹽酸至 PH＝3 (PH＝3)注射用水加至 0.4升 (5毫升)將鹽酸阿黴素(8.0克)溶解於90%量的、經氮起泡除氣的注射用水中。之後逐滴加鹽酸將溶液的PH調到3。再加入經過除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.4升)。
於氮氣壓力下使溶液通過-0.22微米微孔的膜過濾。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝入有5-7毫升容積的Ⅰ型無色玻璃小瓶內。之後蓋以塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並封以鋁帽。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速的穩定性對照)以及4℃條件下，儲存時間分別為3周(55℃)、4周(45℃和35℃)及12周(4℃)。
下列表3中給出了用高效液相析法(HPLC)檢測效力所獲得的穩定數據表3初始值濃度20.06毫克/毫升 PH＝2.95相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 20.06 100.0 19.56 97.5 17.84 88.9 12.31 61.42 18.87 94.1 15.61 77.8 7.09 35.33 18.24 90.9 13.41 66.8 3.13 15.64 19.91 99.2 17.51 87.3 11.07 55.2812 19.80 98.7根據Arrhenius方程外推出的t90值(天數)4℃時的t90＝3700天8℃時的t90＝1780天對於含濃度同樣為20毫克/毫升之4′-表-阿黴素或4′-脫氧-阿黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液，可測得相似的穩定性數據。
實施例4組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.80克 (10.0毫克)聚乙烯吡咯烷酮 20.00克 (250.0毫克)注射用水加至 0.40升 (5毫升)將鹽酸阿黴素(0.80克)溶解於90%量的、經氮起泡除氣的注射用水中。不調整PH。於攪拌和通氮起泡下加入聚乙烯吡咯烷酮並溶解之。之後再加注射用水，使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓力下通過-0.22微米孔膜過濾溶液。以每瓶5毫升將溶液分裝有5-7毫升容積的Ⅰ型無色玻璃小瓶內。之後用表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠瓶塞塞住並封上鋁帽。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)及4℃條件下，分別儲存3周(55℃)、4周(45℃和35℃)及8周(4℃)。
表4中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測儲存品所獲得的穩定性數據
表4初始值濃度1.986毫克/毫升 pH＝4.6相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 1.984 99.9 1.928 97.1 1.797 90.5 1.605 80.02 1.847 93.0 1.616 81.4 1.293 65.13 1.828 92.0 1.527 76.9 1.018 51.34 1.928 97.1 1.797 90.5 1.403 70.78 1.989 100.1根據Arrhenius方程外推出的tgo值(天數)4℃時t90＝1460天8℃時t90＝835天含有濃度為5毫克/毫升之鹽酸阿黴素、或濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升之4′-表阿黴素、4′-脫氧阿黴素、4′-脫氧-4′-碘代阿黴素，正定黴素或4-脫甲氧-正定黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液，亦可測得相似的穩定性數據。
實施例5組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.800克 (10.00毫克)N，N-二甲基乙醯胺 0.060升 (0.75毫升)丙二醇 0.048升 (0.60毫升)乙醇 0.012升 (0.15毫升)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.400升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(0.800克)溶解於90%量的經氮發泡除氣的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下相繼加入N，N-二甲基乙醯胺、丙二醇和乙醇。之後逐滴加鹽酸將溶液的pH調至3。再加經除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.400升)。
於氮氣壓下使溶液通過0.22微米微孔膜過濾。以每升5毫升的體積將溶液分裝入有5-7毫升容量的Ⅰ型無色玻璃小瓶內。之後蓋上表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)及4℃條件下，儲存時間分別為3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和8周(4℃)。
下列表5中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測儲存品所得到的穩定性數據
表5初始值濃度2.000毫克/毫升 pH＝3.03相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 1.892 94.6 1.735 86.7 1.495 74.72 1.993 99.7 1.927 96.4 1.624 81.2 1.212 60.63 1.908 95.4 1.432 71.6 1.032 51.64 2.00 100.0 1.863 93.2 1.266 63.38 1.960 98.0根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝4360天8℃時的t90＝2200天含有濃度為5毫克/毫升之鹽酸阿黴素、或含濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升之4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素，正定黴素或4-脫甲氧-正定黴(作為鹽酸鹽)的類似溶液亦可測得相似的穩定性數據。
實施例6組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.800克 (10.00毫克)聚乙烯吡咯烷酮 20.00克 (250.0毫升)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.400升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(0.8克)溶解於90%量的經氮起泡除氣的注射用水中。之後於攪拌及通氮起泡條件下加入聚乙烯吡咯烷酮並溶解之。逐滴加入鹽酸將溶液的pH調到3。之後再加經過除氣的注射用水使溶液達到其終體積(0.4升)。
於氮氣壓下通過-0.22微米的微孔膜過濾溶液。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝入有5-7毫升容量的Ⅰ型無色玻璃瓶內。將小瓶蓋以表面塗布特氟隆的氯丁基橡膠塞並封以鋁帽。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)及4℃條件下，並分別儲存3周(55℃)、4周(45℃和35℃)及8周(4℃)。
下列表6中給出了使用高效液相層析(HPLC)檢測所得到的穩定性數據。
表6初始值濃度1.973毫克/毫升 pH＝2.71相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 2.028 102.8 1.944 98.5 1.791 90.8 1.477 74.92 1.885 95.5 1.582 80.2 0.972 49.33 1.840 93.2 1.402 71.0 0.632 32.04 1.913 97.0 1.853 93.9 1.273 64.58 1.972 99.9根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝5560天8℃時的t90＝2670天對於含有濃度為5毫克/毫升之鹽酸阿黴素、或濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升之4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素、正定黴素或4′-脫甲氧-正定黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液亦可測得相似的穩定性數據。
實施例7組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 8.00克 (100.0毫克)N，N-二甲基乙醯胺 0.12升 (1.5毫升)1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(8.00克)溶解於90%量的、經氮起泡除氣的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下加入N，N-二甲基乙醯胺。之後鹽酸將溶液的pH調到3。再加經過除氣的注射用水使溶液的終體積達到0.40升。
於氮氣壓下通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾溶液。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝於容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。之後將小瓶加蓋表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃溫度下，分別儲存3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和8周(4℃)。
下列表7中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表7初始值濃度19.32毫克/毫升 pH＝2.96相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 20.1 103.5 19.14 99.1 17.34 89.8 15.57 80.62 19.20 99.4 15.77 81.6 12.94 67.03 18.06 93.5 14.85 76.9 11.61 60.14 20.03 103.7 17.81 92.2 13.78 71.38 19.99 103.5根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝1310天8℃時的t90＝770天對含有濃度均為20毫克/毫升之4′-表-阿黴素或4′-脫氧-阿黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液，亦可得到相似的穩定性數據。
實施例8
組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.80克 (10.0毫克)乙醇 0.12升 (1.5毫升)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(0.80克)溶解於90%量的、經氮起泡除氣的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下加入乙醇。之後逐滴加入0.1當量鹽酸將溶液的pH調到3。最後再加經過除氣的注射用水使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓下通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾。以每瓶5毫升的體積將溶液發裝於容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。之後將小瓶加蓋以表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃溫度下，分別儲存3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和12周(4℃)。
下列表8中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表8初始值濃度1.979毫克/毫升 pH＝3.11相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 2.010 101.6 1.965 99.3 1.947 98.4 1.750 88.42 1.957 98.9 1.910 96.5 1.645 83.13 1.895 95.8 1.737 87.8 1.356 68.54 1.927 97.3 1.818 91.9 1.678 84.812 1.939 97.9根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝1270天8℃時的t90＝780天含有濃度均為5毫克/毫升鹽酸阿黴素的溶液，或者濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升的4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-脫氧-4-碘代-阿黴素、正定黴素或4-脫甲氧正定黴素(作為其鹽酸鹽)的類似溶液也可測得相似的穩定性數據。
實施例9組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 8.000克 (100.00毫克)N，N-二甲基乙醯胺 0.060升 (0.75毫升)丙二醇 0.048升 (0.60毫升)乙醇 0.012升 (0.15毫升)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(8.000克)溶解於90%量的、經過氮起泡除氣的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下相繼加入N，N-二甲基乙醯胺、丙二醇和乙醇。之後逐滴加入鹽酸將溶液的pH調到3。最後再加經過除氣的注射用水使溶液達到其終體積(0.400升)。
於氮氣壓下通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝於容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。之後蓋以表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃溫度下，分別儲存3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和8周(4℃)。
下列表9中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表9初始值濃度20.07毫克/毫升 pH＝2.99相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 19.14 95.4 17.81 88.7 14.84 73.92 19.97 99.5 19.07 95.0 16.27 81.1 12.36 61.63 18.08 90.1 14.62 72.9 10.04 50.04 20.06 99.9 18.03 89.8 13.20 65.88 19.69 98.1根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝846天8℃時的t90＝505天用含有濃度均為20毫克/毫升的4′-表-阿黴素或4′-脫氧-阿黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液也可測得相似的穩定性數據。
實施例10
組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 8.00克 (100.00毫克)聚乙烯吡咯烷酮 20.00克 (250.0毫克)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(8.00克)溶解於經過氮起泡除氣的90%量的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下加入聚乙烯吡咯烷酮。之後逐滴加入鹽酸以將溶液的pH調到3。最後再加經過除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓下通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝入容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。小瓶蓋以表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃溫度條件下，並分別儲存3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和8周(4℃)。
下列表10中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表10初始值濃度19.51毫克/毫升 pH＝2.62相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 19.54 99.9 19.11 97.6 16.88 86.2 12.48 63.82 18.43 94.2 14.13 72.2 6.00 30.73 18.02 92.1 11.57 59.1 2.61 13.34 19.58 100.1 17.36 88.7 9.23 47.28 19.34 98.8根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝2540天8℃時的t90＝1290天用濃度同樣為20毫克/毫升的4′-表-阿黴素或4′-脫氧-阿黴素(作為其鹽酸鹽)的類似溶液也可測得相似的穩定性數據。
實施例11
組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.80克 (10.00毫克)N，N-二甲基乙醯胺 0.12升 (1.5毫升)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(0.80克)溶解於90%量的經過氮起泡除氣的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下加入N，N-二甲基乙醯胺。之後逐滴加入0.1當量鹽酸以將溶液的pH調到3。最後再加經過除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓下通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾溶液。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝入容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。之後將小瓶加蓋表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃溫度條件下，並分別儲存3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和8周(4℃)。
下列表11中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表11初始值濃度1.826毫克/毫升 pH＝3.14相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 1.830 100.2 1.812 99.2 1.784 97.7 1.605 87.92 1.818 99.6 1.781 97.5 1.554 85.1 1.292 70.83 1.743 95.4 1.409 77.2 1.018 55.74 1.823 99.8 1.734 95.0 1.369 75.08 1.792 98.2根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝5815天8℃時的t90＝2920天含有濃度為5毫克/毫升之鹽酸阿黴素，或者濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升之4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-表-脫氧-4′-碘代-阿黴素、正定黴素或4-脫甲氧-正定黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液，亦測得相似的穩定性數據。
實施例12組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.80克 (10.00毫克)丙二醇 0.12升 (1.5毫升)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(0.80克)溶解於90%量的經過氮起泡除氣的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下加入丙二醇。之後逐滴加入0.1當量鹽酸，將溶液的pH調到3。最後再加經過除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓下通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝入容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。之後將小瓶加蓋表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃溫度條件下，並分別儲存3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和8周(4℃)。
下列表12中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表12初始值濃度1.982毫克/毫升 pH＝3.11相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 1.972 99.5 1.934 97.6 1.889 95.3 1.705 86.02 1.952 98.5 1.795 90.6 1.483 74.83 1.935 97.6 1.669 85.7 1.153 58.24 2.056 103.7 1.788 90.2 1.460 73.7根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝1794天8℃時的t90＝1025天含濃度為5毫克/毫升之鹽酸阿黴素，或者濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升之4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-表-脫氧-4′-碘代-阿黴素、正定黴素或4-脫甲氧-正定黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液，亦可測得相似的穩定性數據。
實施例13組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.80克 (10.00毫克)聚乙二醇400 0.12升 (1.5毫升)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(0.80克)溶解於90%量的經過氮起泡除氣的注射用水中。於攪拌和通氮起泡條件下加入聚乙二醇400。之後逐滴加入0.1當量鹽酸，將溶液的pH調到3。最後再加經過除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓下通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝入容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。之後將小瓶加蓋表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶儲存於55℃、45℃和35℃(加速穩定性對照)以及4℃溫度條件下，並分別儲存3周(55℃)、4周(45℃及35℃)和4周(4℃)。
下列表13中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表13初始值濃度1.907毫克/毫升 pH＝3.07相對% 測量100.0時間 溫度(周) 4℃ 35℃ 45℃ 55℃濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對% 濃度 相對%毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量 毫克/ 測量毫升 毫升 毫升 毫升1 1.871 98.1 1.797 94.2 1.668 87.5 1.484 77.82 1.710 89.7 1.608 84.3 1.237 64.93 1.739 91.2 1.551 81.3 1.007 52.84 1.873 98.2 1.693 88.8 1.453 76.2根據Arrhenius方程外推出的tgo(天數)4℃時的t90＝1130天8℃時的t90＝680天含有濃度為5毫克/毫升之鹽酸阿黴素，或者濃度為2毫克/毫升和5毫克/毫升之4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素、正定黴素或4-脫甲氧-正定黴素(作為鹽酸鹽)的類似溶液，亦可測得相似的穩定性數據。
實施例14組份 80小瓶 (1小瓶)鹽酸阿黴素 0.80克 (10.00毫克)0.1當量鹽酸加至 pH＝3 (pH＝3)注射用水加至 0.40升 (5.00毫升)將鹽酸阿黴素(0.80克)溶解於90%量的經過氮起泡除氣的注射用水中。之後逐滴加入鹽酸將溶液的pH調到3。最後再加經過除氣的注射用水，使溶液達到其終體積(0.40升)。
於氮氣壓下使溶液通過一0.22微米孔徑的微孔膜過濾。以每瓶5毫升的體積將溶液分裝入容量為5-7毫升的Ⅰ型無色小玻璃瓶內。之後將小瓶加蓋表面塗有特氟隆的氯丁基橡膠塞並用鋁帽封住。
檢驗小瓶內溶液的穩定性。將小瓶於4℃和8℃儲存6個月。
表14中給出了用高效液相層析法(HPLC)檢測所得到的穩定性數據
表14初始值濃度2.039毫克/毫升 pH＝3.06相對% 測量100.0時間 溫度(月) 4℃ 8℃濃度 相對% 濃度 相對%毫克/毫升 測量 毫克/毫升 測量1 1.983 97.3 1.959 96.12 1.984 97.3 1.983 97.33 2.012 98.7 2.002 98.2在同樣條件下，對於上述實施例中提到的其它溶液一般均可測得相似的穩定性數據。
權利要求
1.一種生產無菌、無熱原的氨茴環黴素糖苷溶液的方法，該方法主要包括將生理上可接受的氨茴環黴素糖苷的鹽溶解於其生理上可接受的溶劑中，該溶液沒有由凍幹品重新配製，並具有2.5至6.5的pH，所說的方法包括將氨茴環黴素糖苷的生理上可接受的鹽、非凍幹品形式的鹽溶解於其生理上可接受的溶劑中；根據需要可加入一種生理上可接受的酸或緩衝液，將溶液的pH調到所說的範圍之內；並將所得溶液通過一除菌濾膜過濾。
2.根據權利要求
1的方法，其中所產生的氨茴環黴素糖苷是裝在一密封的容器內被提供的。
3.根據權利要求
1或2的方法，其中的氨茴環黴素糖苷是選自阿黴素、4′-表-阿黴素、4′-脫氧-阿黴素、4′-脫氧-4′-碘代-阿黴素、正定黴素和4-脫甲氧-正定黴素。
4.根據權利要求
3的方法，其中氨茴環黴素糖苷是阿黴素。
5.根據上述權利要求
中任一項的方法，其中氨茴環黴素糖苷的生理上可接受的鹽是與選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、抗壞血酸、檸檬酸、穀氨酸、苯甲酸、甲磺酸和乙磺酸的生理上可接受的酸所形成的鹽。
6.根據權利要求
5的方法，其中氨茴環黴素糖苷的生理上可接受的鹽是與鹽酸形成的鹽。
7.根據上述權利要求
中任一項的方法，其中氨茴環黴素糖苷溶液的pH範圍為2.5至5.5。
8.根據權利要求
7的方法，其中氨茴環黴素糖苷溶液的pH為3或5。
9.根據上述權利要求
中任一項的方法，其中氨茴環黴素糖苷的生理上可接受的溶劑是選自水、乙醇、聚乙二醇、二甲基乙醯胺和其混合物。
10.根據權利要求
9的方法，其中生理上可接受的溶劑是水。
11.根據上述權利要求
中任一項的方法，其中氨茴環黴素糖苷的濃度是0.1毫克/毫升至100毫克/毫升。
12.根據權利要求
11的方法，其中氨茴環黴素糖苷的濃度是0.1毫克/毫升至50毫克/毫升。
13.根據權利要求
12的方法，其中氨茴環黴素糖苷的濃度是1毫克/毫升至20毫克/毫升。
14.一種生產無菌、無熱原之阿黴素溶液的方法，該方法主要包括將生理上可接受的阿黴素的鹽溶解於其生理上可接受的溶劑中，其不經凍幹品重新配製，並且具有2.5至6.5的pH範圍，所說的方法包括將非凍幹品形成的阿黴素的生理上可接受的鹽溶解於其生理上可接受的溶劑中;可根據情況加入一種生理上可接受的酸或緩衝液，以將溶液的pH調到所說的範圍之內;以及將所得的溶液通過一除菌濾膜過濾。
15.根據權利要求
14的方法，其中所產生的阿黴素溶液是裝在一密封的容器內被提供的。
16.根據權利要求
14或15的方法，其中阿黴素的生理上可接受的鹽是與選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、抗壞血酸、檸檬酸、穀氨酸、苯甲酸、甲磺酸和乙磺酸的一種生理上可接受的酸所形成的鹽。
17.根據權利要求
16的方法，其中阿黴素的生理上可接受的鹽是與鹽酸形成的鹽。
18.根據權利要求
14至17中任一項的方法，其中阿黴素溶液的pH範圍為2.5至5.5。
19.根據權利要求
18的方法，其中阿黴素溶液的pH為3或5。
20.根據權利要求
14至19中任一項的方法，其中阿黴素的生理上可接受的溶劑選自水、乙醇、聚乙二醇、二甲基乙醯胺和其混合物。
21.根據權利要求
20的方法，其中生理上可接受的溶劑是水。
22.根據權利要求
14至21中任一項的方法，其中阿黴素的濃度是從0.1毫克/毫升至100毫克/毫升。
23.根據權利要求
22的方法，其中阿黴素的濃度是從2毫克/毫升至50毫克/毫升。
24.根據權利要求
23的方法，其中阿黴素的濃度是從2毫克/毫升至20毫克/毫升。
25.根據權利要求
24的方法，其中阿黴素的濃度是2毫克/毫升至5毫克/毫升。
26.根據上述權利要求
中任一項的方法，其中是在溶液通過除菌濾膜之前，向溶液內加入一種選自共增溶劑、張力調節劑和防腐劑的附加成分。
27.根據權利要求
26的方法，其中共增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮。
專利摘要
本發明提供了一種製備無菌的、無熱源的、隨時取用的氯茴環黴素糖苷，特別是阿黴素之溶液的方法，本方法主要包括將一種氨茴環黴素的生理上可接受的鹽溶解於其生理上可接受的溶劑中，該溶液無須由凍幹品重新配製，並具有2.5到6.5的pH範圍。本發明的溶液特別有利於通過注射氨環黴素糖苷類藥物給藥，以治療人類和動物腫瘤。
文檔編號A61K9/08GK86104283SQ86104283
公開日1987年1月28日 申請日期1986年6月28日
發明者加塔諾·加蒂, 戴格·奧爾達尼, 吉塞著·波託尼, 卡洛·康法龍尼裡, 魯希諾·加姆比尼 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan