用於治療耵聹分泌過多的耳用製劑的製作方法

2023-11-01 00:22:37

背景技術：
：耵聹，又稱外聽道(「eac」)垢或耳垢，是耳道中分泌的淡黃色蠟狀物質。耵聹有助於清潔和潤滑皮膚，並保護脆弱的皮膚區域免受潛在有害的生物體的侵害。技術實現要素：本文公開了適合向eac局部施用的、用於調節耵聹產生的藥物組合物。在一些實施方案中，所述組合物包含用於調節耵聹產生的耳用藥劑；以及耳可接受的凝膠。在一些實施方案中，所述耳可接受的凝膠為水性耳可接受的凝膠。在一些實施方案中，所述耳可接受的凝膠為耳外部可接受的凝膠。在一些實施方案中，所述耳外部可接受的凝膠為耳可接受的熱可逆性凝膠。在一些實施方案中，所述組合物具有約19℃至約42℃的膠凝溫度。在一些實施方案中，所述組合物具有約15,000cp至約1,000,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，所述組合物具有約100,000cp至約500,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，所述組合物具有約250,000cp至約500,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，所述組合物具有約150至約500mosm/l的實際容量摩爾滲透壓濃度。在一些實施方案中，所述組合物具有約200至約400mosm/l的實際容量摩爾滲透壓濃度。在一些實施方案中，所述組合物具有約250至約320mosm/l的實際容量摩爾滲透壓濃度。在一些實施方案中，所述耳用藥劑具有約30小時的平均溶出時間。在一些實施方案中，所述耳用藥劑經至少3天的時段從所述組合物中釋放。在一些實施方案中，所述耳用藥劑經至少4天的時段從所述組合物中釋放。在一些實施方案中，所述耳用藥劑經至少5天的時段從所述組合物中釋放。在一些實施方案中，所述耳用藥劑經至少7天的時段從所述組合物中釋放。在一些實施方案中，所述耳用藥劑經至少14天的時段從所述組合物中釋放。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為中性分子、游離酸、游離鹼、鹽、前藥或其組合的形式。在一些實施方案中，所述耳用藥劑包括多顆粒。在一些實施方案中，所述耳用藥劑基本為微粒化顆粒的形式。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為微粒化顆粒的形式。在一些實施方案中，所述組合物的ph為約5.5至約9.0。在一些實施方案中，所述組合物的ph為約6.0至約8.5。在一些實施方案中，所述組合物的ph為約7.0至約8.0。在一些實施方案中，所述組合物基本不含醇溶劑。在一些實施方案中，所述組合物基本不含二元醇溶劑。在一些實施方案中，所述耳可接受的凝膠為生物可蝕解的。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為膽鹼酯或氨基甲酸酯、植物生物鹼、可逆性膽鹼酯酶抑制劑、乙醯膽鹼釋放促進劑、抗腎上腺素能藥、擬交感神經藥或其組合。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為膽鹼酯或氨基甲酸酯，優選乙醯膽鹼或卡巴膽鹼。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為植物生物鹼，優選毛果芸香鹼。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為可逆性膽鹼酯酶抑制劑，優選新斯的明或毒扁豆鹼。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為乙醯膽鹼釋放促進劑，優選氟哌利多、利培酮或曲唑酮。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為抗腎上腺素能藥，優選可樂定、普萘洛爾、阿替洛爾或哌唑嗪。在一些實施方案中，所述耳用藥劑為擬交感神經藥，優選去甲腎上腺素或多巴胺。在一些實施方案中，所述組合物包含約0.1重量％至約20重量％的耳用藥劑。在一些實施方案中，所述組合物包含約1重量％至約10重量％的耳用藥劑。在一些實施方案中，所述組合物包含約5重量％至約8重量％的耳用藥劑。在一些實施方案中，所述組合物進一步包含一種或多種eac保護劑。在一些實施方案中，該eac保護劑選自角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇。在一些實施方案中，該eac保護劑為一種或多種抗微生物劑。在一些實施方案中，該抗微生物劑為抗微生物肽。在一些實施方案中，所述組合物用於治療耵聹分泌過多。在一些實施方案中，耵聹分泌過多與疾病或病況相關。在一些實施方案中，該疾病或病況為耳瘙癢、外耳炎、耳痛、耳鳴、眩暈、耳脹(earfullness)、聽力損失或其組合。本文還公開了調節耵聹產生的方法或治療耵聹分泌過多的方法。在一些實施方案中，該方法包括向有需要的個體施用藥物組合物，該藥物組合物包含一定量的調節耵聹產生的耳用藥劑；以及耳可接受的凝膠。在一些實施方案中，耵聹分泌過多與疾病或病況相關。在一些實施方案中，該疾病或病況為耳瘙癢、外耳炎、耳痛、耳鳴、眩暈、耳脹、聽力損失或其組合。在一些實施方案中，所述組合物局部施用於外聽道、鼓膜的外表面或其組合。在一些實施方案中，所述組合物不通過鼓膜施用。在一些實施方案中，所述方法進一步包括向有需要的個體施用eac保護劑。在一些實施方案中，該eac保護劑選自角鯊烷、羊毛甾醇和膽固醇。在一些實施方案中，該eac保護劑為一種或多種抗微生物劑。在一些實施方案中，該抗微生物劑為抗微生物肽。在一些實施方案中，所述eac保護劑併入包含所述耳用藥劑的藥物組合物中。在一些實施方案中，所述eac保護劑被配製成與包含所述耳用藥劑的藥物組合物分開施用的補充組合物。在一些實施方案中，該補充組合物進一步包含耳可接受的凝膠。在一些實施方案中，該補充組合物局部施用於外聽道、鼓膜的外表面或其組合。在一些實施方案中，該補充組合物不通過鼓膜施用。在一些實施方案中，在公開的方法中使用的藥物組合物如上所總結。在本文公開的藥物組合物或方法的一些實施方案中，所述藥物組合物不提供調節耵聹產生的耳用藥劑向中耳和/或內耳中的持續釋放。在本文公開的藥物組合物或方法的一些實施方案中，所述藥物組合物不提供調節耵聹產生的耳用藥劑向中耳和/或內耳中的任何釋放。通過以下詳細描述，本文所述的方法和組合物的其他特徵和技術效果將變得顯而易見。然而應當理解，詳細描述和具體實例雖然指示具體實施方案，但僅以說明方式給出。附圖說明圖1示出了非持續釋放製劑與持續釋放製劑的比較。圖2示出了耳的解剖學。圖3顯示了活性劑從四種組合物中的預測的可調釋放。具體實施方式耵聹是正常和患病耳道均有的滲出物，其一旦積聚就可破壞或幹擾正常的耳功能，並且甚至可引起患者的不適和疼痛。耵聹分泌過多或耵聹嵌塞可導致瘙癢、疼痛、漲感、噪聲以及甚至聽力損失。耳鼓堵塞可由於水進入耳道引起耳垢膨脹而非常突然地發生。這在遊泳時將頭浸入水中的個體中是常見的情況，並且已知耳鳴以及甚至眩暈都由於耳壓增加而引起。去除耵聹的方法包括灌洗、灌洗之外的手動去除、用於軟化耵聹的耵聹溶解劑或其組合。這些方法有時會導致併發症，諸如鼓膜穿孔、耳道撕裂、耳感染或聽力損失。本發明認識到向eac遞送藥物中的挑戰。在某些實施方案中，本文公開了用於調節耵聹產生的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在某些實施方案中，本文公開了用於增加耵聹產生的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在某些實施方案中，本文公開了用於防止或減少耵聹的積累或形成的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在某些實施方案中，本文公開了用於去除耵聹的積累或形成的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在某些實施方案中，本文公開了用於治療耵聹相關的疾病或病況如耵聹分泌過多的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在某些實施方案中，本文公開了用於治療耵聹分泌過多相關的疾病或病況的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。本文還公開了用於調節耵聹的產生以及治療耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關疾病的控制釋放耳用組合物和製劑。本文所述的製劑提供了活性劑向外耳道環境中的恆定、持續、延長或延遲釋放速率，從而避免在耵聹產生、耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關疾病的治療中藥物暴露的任何可變性。本文進一步提供了以嚴格無菌性要求滅菌的且適合施用於外耳道的耳用製劑。在一些實施方案中，本文所述的耳相容性組合物基本不含致熱原和/或微生物。本文提供了滿足ph、容量摩爾滲透壓濃度、離子平衡、無菌性、內毒素和/或致熱原水平的特定標準的耳用製劑。本文所述耳用組合物與eac的微環境相容並適合施用於人。舉非限制性的實例而言，當配製用於施用至耳的藥劑時，應當限制、減少或排除下列常用溶劑的使用：醇類、丙二醇和環己烷。因此，在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑不含或基本不含醇類、丙二醇和環己烷。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約50ppm的醇類、丙二醇和環己烷中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約25ppm的醇類、丙二醇和環己烷中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約20ppm的醇類、丙二醇和環己烷中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約10ppm的醇類、丙二醇和環己烷中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約5ppm的醇類、丙二醇和環己烷中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約1ppm的醇類、丙二醇和環己烷中的每一種。此外，耳用製劑要求特別低濃度的已知具有耳毒性的若干種可能常見的汙染物。其他劑型，儘管設法限制由這些化合物引起的汙染，但並不要求耳用製劑所要求的嚴格預防措施。例如，耳用製劑中應當不存在或幾乎不存在下列汙染物：砷、鉛、汞和錫。因此，在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑不含或基本不含砷、鉛、汞和錫。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約50ppm的砷、鉛、汞和錫中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約25ppm的砷、鉛、汞和錫中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約20ppm的砷、鉛、汞和錫中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約10ppm的砷、鉛、汞和錫中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約5ppm的砷、鉛、汞和錫中的每一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物或製劑包含少於約1ppm的砷、鉛、汞和錫中的每一種。某些定義除非上下文另有明確規定，否則如本文所用的單數形式「一個」、「一種」和「該」包括複數指代物。在本申請中，除非另有特別說明，否則單數的使用包括複數。除非另有說明，否則如本文所用的「或」的使用意指「和/或」。此外，術語「包括(including)」及其他形式(例如，「包括(include)」、「包括(includes)」和「包括(included)」)的使用是非限制性的。如本文所用的範圍和量可表示為「約」特定的值或範圍。約還包括確切的量。因此，「約40mg」意指「約40mg」，並且還指「40mg」。通常，術語「約」包括預期在實驗誤差內的量。如本文所用的，關於製劑、組合物或成分的術語「耳可接受的」包括對正在治療的受試者的eac沒有持久的有害作用。如本文所用的「耳藥學上可接受的」是指諸如載體或稀釋劑的物質，其不會消除化合物針對eac的生物活性或性質，並且對eac的毒性降低或相對地降低，即，該物質在施用至個體時不會引起不希望的生物效應或不會以有害方式與包含它的組合物中的任何組分相互作用。如本文所用的，通過施用特定的化合物或藥物組合物而改善或減輕特定的耳部疾病、病症或病況的症狀是指歸因於施用該化合物或組合物或與施用該化合物或組合物相關的任何嚴重程度的降低、發作的延遲、進展的減緩或持續時間的縮短，無論是永久性的還是暫時的，持久的還是短暫的。「血漿濃度」是指本文提供的化合物在受試者血液的血漿組分中的濃度。「載體材料」是與耳用藥劑以及耳可接受的藥物製劑的釋放曲線特性相容的賦形劑。這類載體材料包括例如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤溼劑、稀釋劑等。「耳藥學上相容的載體材料」包括但不限於阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、牛磺膽酸、磷脂醯膽鹼、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、纖維素和纖維素綴合物、糖、硬脂醯乳酸鈉、角叉菜膠、甘油單酯、甘油二酯、預膠化澱粉等。術語「稀釋劑」是指用來在遞送前稀釋耳用藥劑且與eac相容的化學化合物「分散劑」和/或「粘度調節劑」是控制耳用藥劑通過液體介質擴散和均質化的材料。擴散促進劑/分散劑的實例包括但不限於親水聚合物、電解質、60或80、peg、聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商業上稱為)和基於碳水化合物的分散劑，例如羥丙基纖維素(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羥丙基甲基纖維素(例如，hpmck100、hpmck4m、hpmck15m和hpmck100m)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸硬脂酸羥丙基甲基纖維素(hpmcas)、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(pva)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，tetronic也稱為poloxamine其為通過將環氧丙烷和環氧乙烷相繼添加至乙二胺而獲得的四官能嵌段共聚物(basfcorporation,parsippany,n.j.))、聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、聚乙二醇(例如，該聚乙二醇具有約300到約6000，或約3350到約4000，或約7000到約5400的分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨酯-80、藻酸鈉、樹膠(例如，黃蓍膠和阿拉伯樹膠、瓜爾膠、黃原膠(包括黃原膠樹膠))、糖、纖維素材料(例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨酯-80、藻酸鈉、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇(pva)、藻酸鹽、殼聚糖及其組合。增塑劑如纖維素或三乙基纖維素也被用作分散劑。在本文公開的耳用藥劑的脂質體分散和自乳化分散中有用的分散劑為二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、源自蛋中的天然磷脂醯膽鹼、源自蛋中的天然磷脂醯甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。「藥物吸收」或「吸收」是指耳用藥劑從局部給藥部位(僅舉例而言，eac)的移動過程。如本文所用的，術語「共同施用」等意在包括向單個患者施用耳用藥劑，並且意在包括通過相同或不同的給藥途徑或在相同或不同的時間施用耳用藥劑的治療方案。如本文所用的術語「有效量」或「治療有效量」是指正在施用的耳用藥劑的足量，預期該量會在某種程度上減輕正在治療的疾病或病況的一種或多種症狀。例如，施用本文公開的耳用藥劑的結果是降低和/或緩和耵聹分泌過多的體徵、症狀或病因。例如，對於治療性應用來說，「有效量」是在沒有過度的不良副作用的情況下提供疾病症狀的減少或改善所需要的耳用藥劑(包括本文公開的製劑)的量。術語「治療有效量」包括，例如，預防有效量。本文公開的至少一種耳用藥劑組合物的調節劑的「有效量」是有效實現期望的藥理作用或治療改善而沒有過度的不良副作用的量。應當理解，在一些實施方案中，由於所施用的化合物的代謝，受試者的年齡、體重、總體狀況，正在治療的病況，正在治療的病況的嚴重程度，和處方醫師的判斷的差異，使得「有效量」或「治療有效量」根據受試者的不同而不同。還應當理解，基於藥代動力學和藥效學考慮，在延長釋放給藥形式中的「有效量」可能不同於在立即釋放給藥形式中的「有效量」。術語「增強」是指提高耳用藥劑的所需作用的效能或延長其持續時間，或減輕由施用治療劑引起的任何不良症狀。因此，關於增強本文公開的耳用藥劑(例如，去乙醯化酶(sirtuin)調節劑)的作用，術語「增強」是指在效能上提高或在持續時間上延長與本文公開的耳用藥劑聯合使用的其他治療劑的作用的能力。如本文所用的「增強有效量」是指耳用藥劑或其他治療劑的量，該量足以增強在所需系統中另一治療劑或耳用藥劑對目標耳結構的作用。當在患者中使用時，對於該應用有效的量將依賴於疾病、病症或病況的嚴重程度和病程，既往治療，患者的健康狀況和對藥物的反應，以及治療醫師的判斷。術語「抑制」包括在需要治療的患者中預防、減緩或逆轉病況的發展，或者例如病況的進展。「平衡障礙」是指導致受試者感覺不穩或有運動感的病症、疾病或病況。此定義中包括頭暈、眩暈、不平衡和暈厥前期。被歸類為平衡障礙的疾病包括但不限於聽力損失、頭暈、眩暈、耳鳴和類似病況。術語「藥劑盒」和「製品」作為同義詞使用。「藥效學」是指決定在eac的所需部位相對於藥物濃度所觀察到的生物反應的因素。「藥代動力學」是指決定在eac的所需部位達到和維持適當的藥物濃度的因素。在預防性應用中，向易患特定疾病、病症或病況例如耵聹分泌過多或處於該特定疾病、病症或病況的風險下的患者或患有已知具有耵聹分泌過多特徵的疾病或症狀(僅舉例而言，其包括聽力損失、頭暈、眩暈和耳鳴)的患者施用包含本文所述的耳用藥劑的組合物。這樣的量被定義為「預防有效量或劑量」。在該應用中，精確的量還取決於患者的健康狀況、體重等。術語「基本上低的降解產物」意指不到5重量％的活性劑是該活性劑的降解產物。在進一步的實施方案中，該術語意指不到3重量％的活性劑是該活性劑的降解產物。在更進一步的實施方案中，該術語意指不到2重量％的活性劑是該活性劑的降解產物。在進一步的實施方案中，該術語意指不到1重量％的活性劑是該活性劑的降解產物。在一些實施方案中，本文所述製劑中存在的任何單獨的雜質(例如，金屬雜質、活性劑的降解產物和/或賦形劑等)少於活性劑的5重量％、少於2重量％或少於1重量％。在一些實施方案中，該製劑在儲存期間不含沉澱物或在製備和儲存後不改變顏色。僅舉例而言，如本文所用的「基本上是微粒化粉末的形式」包括，超過70重量％的活性劑是該活性劑的微粒化顆粒的形式。在進一步的實施方案中，該術語意指超過80重量％的活性劑是該活性劑的微粒化顆粒的形式。在進一步的實施方案中，該術語意指超過90重量％的活性劑是該活性劑的微粒化顆粒的形式。術語「微粒化的」是指如本文所述的顆粒的大小，並且不通過其製備過程限制顆粒。換言之，「微粒化」顆粒應包括通過尺寸縮減獲得的顆粒和在不進行尺寸縮減的情況下獲得的顆粒。平均停留時間(mrt)是給藥後活性劑的分子在耳結構中停留的平均時間。「前藥」是指在體內轉化為母體藥物的耳用藥劑。在某些實施方案中，前藥通過一個或多個步驟或過程酶促代謝為生物學、藥學或治療活性形式的化合物。為了產生前藥，對藥學活性化合物進行修飾，使得該活性化合物將在體內給藥後再生。在一個實施方案中，該前藥被設計為改變藥物的代謝穩定性或轉運特性以遮蔽副作用或毒性，或改變藥物的其他特性或性質。在一些實施方案中，本文提供的化合物被衍生為合適的前藥。「增溶劑」是指有助於或增加本文公開的耳用藥劑的溶解度的耳可接受的化合物，如三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素etpgs、二甲基乙醯胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羥乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、卡必醇(transcutol)、丙二醇和二甲基異山梨醇等。「穩定劑」是指與eac的環境相容的化合物如任何抗氧化劑、緩衝液、酸、防腐劑等。穩定劑包括但不限於將達到以下任一項的試劑：(1)提高賦形劑與包括注射器或玻璃瓶在內的容器或遞送系統的相容性，(2)提高組合物的組分的穩定性，或(3)提高製劑的穩定性。如本文所用的「穩態」是，在施用於eac的藥物的量等於在一個給藥間隔內消除的藥物的量時，導致目標結構中藥物暴露的穩定或恆定水平。如本文所用的，術語「受試者」用於指動物，優選哺乳動物，包括人類或非人類。術語患者和受試者可互換使用。「表面活性劑」是指耳可接受的化合物，如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、吐溫60或80、三醋精、維生素etpgs、失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚山梨酯、polaxomer、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯等。一些其他表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些實施方案中，包括表面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。如本文所用的術語「治療」或「處理」包括緩解、減輕或改善疾病或病況例如耵聹分泌過多、症狀，預防另外的症狀，改善或預防症狀的潛在代謝起因，抑制疾病或病況，例如，阻止疾病或病況的發展，減輕疾病或病況，引起疾病或病況的消退，減輕由疾病或病況引起的狀況，或預防性地和/或治療性地阻止疾病或病況的症狀。耵聹耵聹或耳垢是在外耳道(eac)各處發現的蠟質分泌物。通常，耵聹分為兩種表型，即溼表型和幹表型。溼表型具有蜜棕色至深棕色外觀並以高濃度的脂質和色素顆粒為特徵。在一些實施方案中，溼耵聹含有約50％的脂質。它主要發現於非洲人群和歐洲人群中。幹表型具有灰色至白色片狀外觀並以低濃度的脂質和色素顆粒為特徵。在一些實施方案中，幹耵聹含有約20％的脂質。它主要發現於亞洲人群和美洲原住民人群中。此外，這兩種類型的耵聹在遺傳學上是不同的，其中染色體16上atp結合盒c11(abcc11)基因中的單個遺傳變化決定所述類型。具體地，溼表型的等位基因在abcc11的編碼區的538處含有g，而對於幹表型，則在538處存在a。耵聹潤滑敏感的耳道內層使其免於乾燥並保護耳朵免受細菌、真菌、昆蟲和外來顆粒的影響。實際上，在若干項研究中，當耳感染的發生始終與耵聹的缺失相關時，證明了耵聹的抗微生物性能。在一些實施方案中，耵聹對細菌和真菌發揮了抗微生物性能。示例性細菌包括但不限於流感嗜血菌(haemophilusinfluenza)、金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa)和大腸桿菌(escherichiacoli)。示例性真菌包括但不限於黑麴黴(aspergillusniger)和白假絲酵母(candidaalbicans)。耵聹是由超過40種不同物質組成的混合物。耵聹的主要組分為角蛋白，其佔約60重量％。其他組分包括來自皮脂腺和耵聹腺的分泌物、來自外耳道(eac)內的毛髮的顆粒狀(gradular)分泌物、脫落的上皮細胞、飽和及不飽和長鏈脂肪酸、醇、角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇。eac包括耳廓(頭側面可見的外耳廓或外耳的肉質部分)，聽道(外聽道)和鼓膜的朝向外的部分(也稱為耳鼓膜)(圖2)。耵聹發現於eac的各處。皮脂腺和耵聹腺(或改變的頂泌腺)是位於eac中的兩種外分泌腺。皮脂腺是位於皮膚中的外分泌腺。它們分泌皮脂——一種粘性的油質或蠟質分泌物，其用於使皮膚和毛髮潤滑和防水。存在兩種類型的皮脂腺，即與毛囊連接的皮脂腺和獨立存在的皮脂腺。當皮脂腺與毛囊連接時，沉積的皮脂被分泌到毛髮的基部上，隨後經由毛幹運送到皮膚的表面上。已知皮脂腺參與先天免疫並參與促炎和抗炎功能。已顯示皮脂腺的產物皮脂也發揮抗微生物性能。皮脂包含甘油三酯、蠟酯、角鯊烯、膽固醇酯、膽固醇和脂肪酸例如皮脂酸(sapienicacid)。皮脂還含有游離脂肪酸(ffa)，其已顯示對廣泛範圍的革蘭氏陽性菌表現出體外抗細菌活性。另外的脂肪酸如單烯脂肪酸(例如油酸和棕櫚油酸)也顯示出發揮抗細菌活性。實際上，已表明棕櫚油酸的施用減小了野生型c57bl/6和突變flake小鼠的細菌性病變的大小。在單獨的研究中，油酸和棕櫚油酸顯示對金黃色葡萄球菌(s.aureus)和化膿性鏈球菌(s.pyogenes)為抑制性的。除脂肪酸外，皮脂腺還釋放抗微生物肽(amp)如人β-防禦素(hbd)，包括hbd-1、hbd-2和hbd-3以及ll-37——抗菌肽抗微生物肽18(hcap-18)的37個胺基酸長的c-末端部分，該抗微生物肽進一步促進了耵聹的抗微生物特性。耵聹腺或改變的頂泌汗腺是位於外聽道皮下的特化的汗腺。耵聹腺包括形成盤繞的管狀腺的內部分泌細胞層和外部肌上皮細胞層。該腺體排入更大的導管，其隨後排入位於外聽道中的護毛(guardhairs)內。耵聹腺分泌與皮脂相比粘性較低的分泌物。當產生機制與消除機制不平衡時，出現異常耵聹。耵聹的積累可導致不適到嚴重的健康併發症。在某些實施方案中，本文公開了用於調節耵聹的產生的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在一些實施方案中，本文公開了用於增加耵聹的產生的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在一些實施方案中，本文公開了用於防止耵聹的積累或形成的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在一些實施方案中，本文公開了用於去除耵聹的積累或形成的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。在一些實施方案中，本文公開了用於治療耵聹相關疾病或病況如耵聹分泌過多的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置。耵聹分泌過多當耳垢楔入並阻塞eac和/或嵌塞在耳膜上時，發生耵聹分泌過多或耵聹嵌塞。耵聹分泌過多發生在約十分之一的兒童中，二十分之一的成年人中，以及超過三分之一的老年人和發育遲緩的人群中。在美國每年約有1200萬人尋求醫療護理。在一些實施方案中，耵聹的嵌塞是eac的完全阻塞。在一些實施方案中，耵聹的嵌塞是eac的部分阻塞。耵聹分泌過多的發生可歸因於eac中耵聹的積累，正常的擠壓如導致複合耵聹的助聽器，或通過使用棉籤或複合出耵聹的其他耳清潔裝置。與耵聹分泌過多相關的疾病或病況包括耳瘙癢、耳痛、耳鳴、眩暈、耳脹和聽力損失。耵聹分泌過多的治療包括灌洗、灌洗之外的手動去除、用於軟化耵聹的耵聹溶解劑或其組合。灌洗包括通過耳注射使用水或鹽水溶液。灌洗之外的手動去除包括使用刮匙、探頭、鉤、鉗子或抽吸裝置。耵聹溶解劑包括水基、油基和非水基非油基試劑。例如，水基耵聹溶解劑包括乙酸、(三乙醇胺多肽油酸酯縮合物)、(多庫酯鈉)、(多庫酯鈉)、(2-苯氧乙醇中混合的對羥基苯甲酸酯、多庫酯鈉)、(三乙醇胺多肽油酸酯縮合物、丙二醇和氯丁醇)、過氧化氫、碳酸氫鈉和無菌鹽水溶液。油基耵聹溶解劑包括杏仁油、花生油、橄欖油、礦物油/液體凡士林組合、(礦物油、角鯊烯和薄荷(spiramint)油的組合物)、(花生油、松節油、氯丁醇和對二氯苯的組合物)、(二辛基磺基琥珀酸鈉、玉米油)和(花生油、杏仁油和精餾樟腦油)。非水基非油基耵聹溶解劑包括(水楊酸膽鹼、甘油)、(過氧化脲)、(過氧化脲和無水甘油的組合物)和(過氧化脲和無水甘油)。有時，耵聹分泌過多的治療導致顯著的併發症。例如，諸如鼓膜穿孔、耳道撕裂、耳感染或聽力損失等併發症以1000次耳灌洗中約1例的比率發生。另外的併發症包括外耳炎、疼痛、頭暈和暈厥或昏厥。本發明認識到對於減少或改善與耵聹去除相關的併發症的耳用組合物和治療方法的需要。在某些實施方案中，本文公開了用於治療耵聹分泌過多的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置，其包括向有需要的個體施用包含一定量的耳用藥劑和水性耳可接受的凝膠的組合物。在某些實施方案中，本文進一步公開了用於治療耵聹分泌過多相關疾病或病況的組合物、製劑、方法、用途、藥劑盒和遞送裝置，其包括向有需要的個體施用包含一定量的耳用藥劑和水性耳可接受的凝膠的組合物。耵聹分泌過多相關疾病或病況與耵聹分泌過多相關的疾病或病況包括耳瘙癢、外耳炎、耳痛、耳鳴、眩暈、耳脹和聽力損失。本文公開了調節耵聹的產生從而減輕本文所述疾病或病況的組合物和方法。耳瘙癢耳瘙癢或耳道發癢是一種瘙癢或刺激性的感覺，其引起抓撓受影響區域的欲望或反射。在一些情況下，在受影響區域可能發生發紅、腫脹、酸痛和剝落。耳瘙癢是由多種物質引起的。在一些實施方案中，耳瘙癢由於耳內的原發性微生物感染或由於來自身體、隨後擴散至耳道中的繼發性感染而發生。在一些實施方案中，皮膚病況如溼疹或銀屑病導致耳道內的皮膚刺激。另外，外部刺激物如髮膠、洗髮劑、沐浴露或變應原如灰塵、寵物和花粉可導致耳瘙癢。在一些實施方案中，耳瘙癢作為較嚴重的併發症如外耳炎的早期體徵。外耳炎外耳炎是外聽道的炎症。它伴有耳痛(耳疼痛或不適)和耳漏(在外聽道中流出或來自外聽道)。另外，如果炎症引起的腫脹足以使外聽道閉塞，則還可能發生耳脹和聽力損失。外耳炎被分為兩種類型：慢性外耳炎和急性外耳炎(aoe)。aoe主要由細菌或真菌感染引起。然而，它還可能與非感染性全身或局部皮膚病過程如特應性皮炎、銀屑病、脂溢性皮炎、痤瘡和紅斑狼瘡相關。在一些實施方案中，已知銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌是感染的主要細菌來源，而白假絲酵母和麴黴種是真菌對應物。一般而言，為輕度病例開出含有乾燥劑和/或抗生素的局部溶液。然而，在重度病例中，可能需要全身性鎮痛藥如可待因和非甾體抗炎藥(nsaid)。耳痛耳痛(otalgia)也稱為耳朵痛(earache)或耳朵疼痛，其分為兩種類型，即原發性耳痛和牽涉性耳痛(referredotalgia)。原發性耳痛是源於耳朵內部的耳疼痛。牽涉性耳痛是源於耳朵外部的耳疼痛。雖然牽涉性耳痛的病因可能是複雜的，但幾種公知的病因包括牙齒病症、鼻竇炎、頸部問題、扁桃體炎、咽炎以及來自迷走神經和舌咽神經的感覺分支。在一些情況下，牽涉性耳痛與頭頸部惡性腫瘤相關。耳脹耳脹或耳朵脹滿被描述為耳朵堵塞、塞滿或充滿的感覺。類似於耳痛，耳脹的病因因許多潛在的原因而多種多樣。通常，耳脹還可能伴有耳鳴、耳痛和聽力損傷。聽力損失聽力損失是聽力的部分或完全損傷。聽力損失可分為三種類型，即傳導性聽力損失、感音神經性聽力損失和混合性聽力損失。當聲音不能通過外聽道有效傳導至鼓膜或耳膜時，發生傳導性聽力損失。在一些實施方案中，傳導性聽力損失包括聲級或聽見微弱聲音的能力的降低。治療包括矯正性醫藥或手術程序。當存在對耳蝸(內耳)或對耳蝸至腦的神經通路的損傷時，發生感音神經性聽力損失。這種類型的聽力損失通常導致永久性聽力損失。混合性聽力損失是傳導性聽力損失和感音神經性聽力損失的組合，其中損傷沿著外耳和內耳區域發生。聽力損失的程度或嚴重性分為正常、輕微、輕度、中度、中等重度、重度至深度(pround)七組。此外，聽力損失可以基於頻率進行分層。例如，僅影響高音的聽力損失被稱為高頻聽力損失，而影響低音的聽力損失被稱為低頻聽力損失。在一些情況下，聽力損失既影響高頻又影響低頻。聽力損失常常伴有另外的病因和症狀，如耵聹分泌過多、外耳炎、耳痛、耳鳴和眩暈。在一些實施方案中，已表明耵聹分泌過多可使聽敏度降低40-45db。這樣的損傷，尤其是在老年人群體中，可導致交流困難以及甚至無法進行身體移動。耳鳴耳鳴被定義為在不存在任何外部刺激的情況下有聲音的感知。它可連續地或偶發地發生於一隻或兩隻耳朵，並且最常被描述為振鈴聲。它最常用作其他疾病的診斷症狀。存在兩種類型的耳鳴：客觀的和主觀的。前者是在體內產生的任何人均可聽見的聲音。後者是僅受影響個體可聽見的。研究估計，超過5000萬美國人經歷某種形式的耳鳴。在這5000萬人中，約1200萬人經歷重度耳鳴。存在幾種耳鳴治療方法。靜脈內施用的利多卡因減少或消除了約60-80％的患者中與耳鳴相關的噪音。選擇性神經遞質再攝取抑制劑，如去甲替林、舍曲林和帕羅西汀，也已經證明有抗耳鳴的功效。也開出苯二氮雜類來治療耳鳴。眩暈眩暈被描述為在身體靜止時旋轉或搖擺的感覺。存在兩種類型的眩暈。主觀眩暈是身體移動的錯誤感覺。客觀眩暈是對人的周圍物體在移動的感知。它常常伴有噁心、嘔吐和難以保持平衡。在一些實施方案中，外耳炎可引起眩暈。藥劑本文提供了調節耵聹的產生的組合物或製劑。本文還提供了調節本文公開的外分泌腺的功能或活性的組合物或製劑。本文進一步提供了改善或減輕耵聹分泌過多的組合物或製劑。此外，本文提供了改善或減輕耵聹分泌過多相關病症的組合物或製劑，該病症包括耳瘙癢、外耳炎、耳痛、耳鳴、眩暈、耳脹和聽力損失。耵聹、耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關病症顯示出對本文公開的藥劑有反應的病因和症狀。明確地包括本文未公開但對於改善或根除耵聹和耵聹分泌過多相關病症有用的耳用藥劑，並且預期它們在提出的實施方案的範圍內。在一些實施方案中，耳用藥劑包括膽鹼酯或氨基甲酸酯、植物生物鹼、可逆性膽鹼酯酶抑制劑、乙醯膽鹼釋放促進劑、抗腎上腺素能藥、擬交感神經藥或其組合。在一些實施方案中，耳用藥劑為膽鹼酯或氨基甲酸酯、植物生物鹼、可逆性膽鹼酯酶抑制劑、乙醯膽鹼釋放促進劑、抗腎上腺素能藥、擬交感神經藥或其組合。在一些實施方案中，耳用藥劑為膽鹼酯或氨基甲酸酯，優選乙醯膽鹼或卡巴膽鹼。在一些實施方案中，耳用藥劑為植物生物鹼，優選毛果芸香鹼。在一些實施方案中，耳用藥劑為可逆性膽鹼酯酶抑制劑，優選新斯的明或毒扁豆鹼。在一些實施方案中，耳用藥劑為乙醯膽鹼釋放促進劑，優選氟哌利多、利培酮或曲唑酮。在一些實施方案中，耳用藥劑為抗腎上腺素能藥，優選可樂定、普萘洛爾、阿替洛爾或哌唑嗪。在一些實施方案中，耳用藥劑為擬交感神經藥，優選去甲腎上腺素或多巴胺。在一些實施方案中，這樣的藥劑在本文一些實施方案中是有用的：其先前已經顯示在其他器官系統中在全身或局部施加過程中為毒性、有害或無效的，例如通過肝處理後形成的毒性代謝物，藥物在特定器官、組織或系統中的毒性，通過實現功效所需的高水平，通過不能經系統途徑釋放，或通過不良pk特性。因此，在本文公開的實施方案的範圍內涉及沒有或具有有限的全身釋放、系統毒性、不良pk特性或其組合的藥劑。本文公開的包含耳用藥劑的製劑任選地直接靶向需要治療的耳結構。在一些實施方案中，將本文公開的包含耳用藥劑的製劑塗敷至外聽道、鼓膜的外表面或其組合。這樣的實施方案還任選地包括藥物遞送裝置，其中該藥物遞送裝置通過使用注射器和/或針頭、泵、滴管、原位成形水凝膠材料或其任意組合遞送所公開的製劑。任選地，控制釋放耳用製劑包含耳保護劑，如抗氧化劑、α硫辛酸、鈣、磷黴素或鐵螯合劑，以抵消可能由特定的治療劑或賦形劑、稀釋劑或載體的使用而引起的潛在耳毒性作用。eac保護劑外分泌腺分泌的物質考慮將外分泌腺分泌物和外分泌腺分泌的物質與本文公開的製劑一起使用。因此，一些實施方案併入模擬天然耵聹組合物和/或發揮抗微生物性能的分泌物質的使用。外分泌腺被分為三類，即全泌腺、局泌(或外分泌)腺和頂泌腺。全泌腺將其分泌物積累至每個細胞的細胞質中並將全細胞釋放至導管中。皮脂腺是全泌腺的一個實例。頂泌腺包括汗腺，其中耵聹腺為一個實例。皮脂是由皮脂腺分泌的產物。在一些實施方案中，皮脂包含甘油三酯、蠟酯、角鯊烯、膽固醇酯、膽固醇和脂肪酸。在一些實施方案中，皮脂包含角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇。作為皮脂的一部分而分泌的角鯊烯充當包括羊毛甾醇和膽固醇在內的所有動物類固醇的前體。角鯊烯通過負責產生膽固醇和其他類異戊二烯的甲羥戊酸途徑產生。hmg-coa(或3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶a)還原酶是甲羥戊酸途徑中的速率控制酶。在一些實施方案中，外分泌腺分泌的物質包含甘油三酯、蠟酯、角鯊烯、膽固醇酯、膽固醇和脂肪酸中的至少一種。在一些實施方案中，外分泌腺分泌的物質包含角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇中的至少一種。在一些實施方案中，耵聹的組分包括外分泌腺分泌的物質。在一些實施方案中，耵聹包含甘油三酯、蠟酯、角鯊烯、膽固醇酯、膽固醇和脂肪酸中的至少一種。在一些實施方案中，耵聹包含角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇中的至少一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物進一步包含另外的活性劑。在一些實施方案中，該另外的活性劑包含甘油三酯、蠟酯、角鯊烯、膽固醇酯、膽固醇和脂肪酸中的至少一種。在一些實施方案中，該另外的活性劑包含角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇中的至少一種。在一些實施方案中，所述耳用組合物進一步包含甘油三酯、蠟酯、角鯊烯、膽固醇酯、膽固醇和脂肪酸中的至少一種。在一些實施方案中，所述耳用組合物進一步包含角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇中的至少一種。在一些實施方案中，所述耳用組合物進一步包含角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇。在一些實施方案中，角鯊烯的重量百分比為約1％至約20％。在一些實施方案中，角鯊烯的重量百分比為約2％至約15％。在一些實施方案中，角鯊烯的重量百分比為約3％至約10％。在一些實施方案中，角鯊烯的重量百分比為約5％至約8％。在一些實施方案中，角鯊烯的重量百分比為約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％或約20％。在一些實施方案中，羊毛甾醇的重量百分比為約1％至約20％。在一些實施方案中，羊毛甾醇的重量百分比為約2％至約15％。在一些實施方案中，羊毛甾醇的重量百分比為約3％至約10％。在一些實施方案中，羊毛甾醇的重量百分比為約5％至約8％。在一些實施方案中，羊毛甾醇的重量百分比為約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％或約20％。在一些實施方案中，膽固醇的重量百分比為約1％至約20％。在一些實施方案中，膽固醇的重量百分比為約2％至約15％。在一些實施方案中，膽固醇的重量百分比為約3％至約10％。在一些實施方案中，膽固醇的重量百分比為約5％至約8％。在一些實施方案中，膽固醇的重量百分比為約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％或約20％。抗微生物劑在一些實施方案中，耵聹包含發揮抗微生物性能的物質。在一些實施方案中，這些物質包括脂質、蛋白質和抗微生物肽(amp)。在一些實施方案中，脂質包括脂肪酸、膽固醇、蠟、甾醇、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯和磷脂。在一些實施方案中，脂肪酸包括游離脂肪酸(ffa)和不飽和脂肪酸如油酸和棕櫚油酸。在一些實施方案中，amp包括hbd-1、hbd-2、hbd-3和ll-37。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物進一步包含抗微生物劑。在一些實施方案中，該抗微生物劑包含ffa、油酸、棕櫚油酸和amp中的至少一種。在一些實施方案中，該抗微生物劑包含ffa、油酸、棕櫚油酸、hbd-1、hbd-2、hbd-3和ll-37中的至少一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物進一步包含ffa、油酸、棕櫚油酸和amp中的至少一種。在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物進一步包含ffa、油酸、棕櫚油酸、hbd-1、hbd-2、hbd-3和ll-37中的至少一種。在一些實施方案中，抗微生物劑的重量百分比為約1％至約20％。在一些實施方案中，抗微生物劑的重量百分比為約2％至約15％。在一些實施方案中，抗微生物劑的重量百分比為約3％至約10％。在一些實施方案中，抗微生物劑的重量百分比為約5％至約8％。在一些實施方案中，抗微生物劑的重量百分比為約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％或約20％。聯合治療皮質類固醇考慮與本文公開的耳用製劑聯合使用的是減少或改善由自身免疫病和/或炎症病症引起的症狀或作用的皮質類固醇藥劑。這樣的類固醇包括潑尼松龍、地塞米松、倍氯米松、21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可託龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、磷酸地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕鬆(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可丁丁酯(luocortinbutyl)、氟可龍、氟米龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸滷倍他索、滷米松、醋酸滷潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、依碳酸氯替潑諾(loteprednoletabonate)、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、25-二乙基氨基-乙酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、強的松、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及其組合。止吐劑/中樞神經系統藥劑止吐劑任選與本文公開的耳用藥劑製劑聯合使用。止吐劑包括抗組胺劑和中樞神經藥劑，其包括抗精神病劑、巴比妥類藥物、苯二氮雜類和吩噻嗪類。其他止吐劑包括5-羥色胺受體拮抗劑，其包括多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、託烷司瓊、帕洛諾司瓊及其組合；多巴胺拮抗劑，其包括多潘立酮、氟哌利多(properidol)、氟哌啶醇、氯丙嗪、異丙嗪、丙氯拉嗪及其組合；大麻酚類(cannabinoids)，其包括屈大麻酚、大麻隆、大麻酚(sativex)及其組合；抗膽鹼能類藥物，其包括東莨菪鹼；以及類固醇類，其包括地塞米松；曲美苄胺(trimethobenzamine)、愈吐寧錠(emetrol)、異丙酚、蠅蕈醇及其組合。任選地，中樞神經系統藥劑和巴比妥類藥物用於治療伴隨耳部病症的噁心和嘔吐症狀。當使用時，選擇合適的巴比妥類藥物和/或中樞神經系統藥劑來減輕或改善特定的症狀，而沒有包括耳毒性在內的可能的副作用。此外，如上所討論的，將藥物靶向eac減少了由全身性施用這些藥物導致的可能的副作用和毒性。用作中樞神經系統抑制劑的巴比妥類藥物包括了阿洛巴比妥、苯烯比妥(alphenal)、異戊巴比妥、阿普比妥、巴比沙隆(barnexaclone)、巴比妥、溴烯比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、丁溴比妥、丁巴比妥、corvalol、巴豆基巴比妥(crotylbarbital)、環己巴比妥、烯丙環戊烯巴比妥(cyclopal)、依沙比妥、非巴氨酯、庚巴比妥、己巴比妥、海索比妥、美沙比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、那可比妥、尼阿比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、普裡米酮、普羅比妥、丙溴比妥、普昔巴比妥(proxibarbital)、雙環辛巴比妥(reposal)、司可巴比妥、溴烯丙另戊巴比妥、硫噴妥鈉、他布比妥、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫巴比妥、仲丁硫巴比妥鈉、圖伊諾爾(tuinal)、哇洛凡(valofane)、戊烯比妥、乙烯比妥及其組合。任選與本文公開的耳用藥劑製劑聯合使用的其他中樞神經系統藥劑包括苯二氮雜類或吩噻嗪類。有用的苯二氮雜類包括但不限於地西泮、蘿拉西泮、奧沙西泮、普拉西泮、阿普唑侖、溴西泮、氯氮(chlordiazepoxide)、氯硝西泮、氯拉酸(clorazepate)、溴替唑侖、艾司唑侖、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑侖、氯甲西泮、咪達唑侖、硝甲西泮、硝西泮、四氫西泮(ternazepam)、三唑侖及其組合。吩噻嗪的實例包括丙氯拉嗪、氯丙嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪(levopromazine)、甲氧異丙嗪(methotrimepramazine)、美索達嗪、硫利達嗪(thiroridazine)、氟奮乃靜、奮乃靜、氟哌噻噸、三氟拉嗪及其組合。抗組胺劑或組胺拮抗劑用於抑制組胺的釋放或作用。靶向h1受體的抗組胺劑可用於減輕或減少與耳部病症相關的噁心和嘔吐症狀。這樣的抗組胺劑包括但不限於美克洛嗪、苯海拉明、氯雷他定和喹硫平。其他的抗組胺劑包括美吡拉敏、哌羅克生、安他唑啉、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、撲爾敏、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶、賽克利嗪、氯環嗪、羥嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、異丁嗪、賽庚啶、阿扎他啶、酮替芬、奧沙米特及其組合。活性劑的濃度在一些實施方案中，按組合物的重量計，本文所述的組合物具有活性藥物成分濃度為約0.01％至約90％、約0.01％至約80％、約0.1％至約70％、約0.1％至約30％、約0.1％至約50％、約0.1％至約40％、約0.1％至約30％、約0.1％至約20％、約0.1％至約10％或約0.1％至約5％的活性成分或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按組合物的重量計，本文所述的組合物具有活性藥劑的濃度為約1％至約50％、約5％至約50％、約10％至約40％或約10％至約30％的活性成分或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約70重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約60重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約50重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約40重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約30重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約25重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約20重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約19重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約18重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約17重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約16重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約15重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約14重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約13重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約12重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約11重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約10重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約9重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約8重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約7重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約6重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約5重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約4重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約3重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約2.5重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約2重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約1.5重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約1重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約0.5重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約0.1重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的重量計，本文所述的製劑包含約0.01重量％的耳用藥劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。在一些實施方案中，按製劑的體積計，本文所述的製劑具有活性藥物成分或其藥學上可接受的前藥或鹽的濃度為約0.1至約70mg/ml、約0.5mg/ml至約70mg/ml、約0.5mg/ml至約50mg/ml、約0.5mg/ml至約20mg/ml、約1mg至約70mg/ml、約1mg至約50mg/ml、約1mg/ml至約20mg/ml、約1mg/ml至約10mg/ml或約1mg/ml至約5mg/ml的活性劑或其藥學上可接受的前藥或鹽。一般滅菌方法本文提供了調節耵聹的產生和/或調節本文公開的外分泌腺的功能或活性的耳用組合物。本文還提供了改善或減輕耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關病症的耳用組合物。本文進一步提供了包括施用本文公開的耳用組合物的方法。在一些實施方案中，將組合物滅菌。在本文公開的實施方案內包括對本文公開的用於人類的藥物組合物進行滅菌的手段和過程。目的在於提供相對不含引起感染的微生物的安全的藥物產品。美國食品和藥品管理局已在可從http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm獲得的出版物「guidanceforindustry:steriledrugproductsproducedbyasepticprocessing」(通過引用全文併入本文)中提供了監管指導。如本文所用的，滅菌意指一種用於消滅或去除存在於產品或包裝中的微生物的過程。使用可用於對物體和組合物進行滅菌的任何合適的方法。用於使微生物失活的可用方法包括但不限於施加極熱、致死性化學品或γ輻射。在一些實施方案中是用於製備耳用治療製劑的過程，該過程包括使該製劑經歷選自熱滅菌、化學滅菌、輻射滅菌或過濾除菌的滅菌方法。所用的方法主要取決於待滅菌的裝置或組合物的性質。許多滅菌方法的詳細描述在由lippincott、williams和wilkins出版的remington:thescienceandpracticeofpharmacy的第40章中給出，並且該文獻通過引用與本發明主題相關的內容併入本文。熱滅菌許多方法可用於通過施加極熱進行滅菌。一種方法是通過使用飽和蒸汽高壓滅菌器。在該方法中，使溫度為至少121℃的飽和蒸汽與待滅菌的物體接觸。在待滅菌的物體的情況下，熱量直接轉移至微生物，或者通過加熱待滅菌的水溶液本體將熱量間接地轉移到微生物。這種方法被廣泛採用，因為它使得滅菌過程具有靈活性、安全性和經濟性。乾熱滅菌是一種用於在升高的溫度下殺死微生物並進行去熱原的方法。該過程在適合於將hepa過濾的無微生物空氣加熱到至少130-180℃的溫度用於滅菌過程且加熱到至少230-250℃的溫度用於去熱原過程的設備中發生。用來重建濃縮製劑或粉末製劑的水也由高壓滅菌器滅菌。在一些實施方案中，本文所述的製劑包含微粒化的耳用藥劑(例如，微粒化的力諾吡啶粉末)，該耳用藥劑經過乾熱滅菌，例如，在130-140℃的內部粉末溫度下加熱約7-11小時，或在150-180℃的內部溫度下加熱1-2小時。化學滅菌化學滅菌方法是用於不能承受熱滅菌極端條件的產品的替代方法。在該方法中，多種具有殺菌性質的氣體和蒸汽，如環氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧，用作凋亡劑。例如，環氧乙烷的殺菌活性來源於其充當反應性烷化劑的能力。因此，該滅菌過程需要環氧乙烷蒸汽與待滅菌的產品直接接觸。輻射滅菌輻射滅菌的一個優點是能夠對許多種類型的產品進行滅菌而不會發生熱降解或其他損害。常用的輻射為β輻射，或者可替代地，為來自60co源的γ輻射。γ輻射的穿透能力允許其用於對許多產品類型進行滅菌，包括溶液、組合物和非均相混合物。輻射的殺菌作用由γ輻射與生物大分子的相互作用引起。該相互作用產生帶電荷的物質和自由基。隨後的化學反應，如重排和交聯過程，導致這些生物大分子的正常功能喪失。任選地，本文所述的製劑還採用β輻射進行滅菌。過濾過濾除菌是一種用於從溶液中去除微生物但不破壞微生物的方法。膜過濾器用於過濾熱敏性溶液。此類過濾器是混合纖維素酯(mce)、聚偏氟乙烯(pvf；也稱為pvdf)或聚四氟乙烯(ptfe)的堅韌、均質的薄聚合物，且具有0.1到0.22μm範圍的孔徑。任選地，採用不同的濾膜過濾不同特徵的溶液。例如，pvf和ptfe膜非常適於過濾有機溶劑，而水溶液通過pvf或mce膜進行過濾。過濾器設備可用於在許多規模下使用，其範圍從附接至注射器的單使用點一次性過濾器直到在製造廠中使用的商業規模的過濾器。膜過濾器通過高壓滅菌器或化學滅菌進行滅菌。膜過濾系統的驗證依照標準化的方案(microbiologicalevaluationoffiltersforsterilizingliquids,vol4,no.3,washington,d.c:healthindustrymanufacturersassociation,1981)進行，並且包括用已知量(約107/cm2)的極小微生物(如缺陷短波單胞菌(brevundimonasdiminuta)(atcc19146))攻擊膜過濾器。藥物組合物任選地通過穿過膜過濾器進行滅菌。包含納米顆粒(美國專利號6,139,870)或多層囊泡(richard等人,internationaljournalofpharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的製劑適合通過經由0.22μm過濾器過濾來滅菌，而不破壞其組織化的結構。在一些實施方案中，本文公開的方法包括藉助於過濾除菌對製劑(或其組分)進行滅菌。在另一個實施方案中，耳可接受的耳用製劑包含顆粒，其中該顆粒製劑適於過濾除菌。在進一步的實施方案中，所述顆粒製劑包含大小小於300nm、大小小於200nm、大小小於100nm的顆粒。在另一個實施方案中，耳可接受的製劑包括顆粒製劑，其中通過前體組分溶液的無菌過濾來確保該顆粒的無菌性。在另一個實施方案中，耳可接受的製劑包括顆粒製劑，其中通過低溫無菌過濾來確保該顆粒製劑的無菌性。在進一步的實施方案中，低溫無菌過濾在0到30℃、0到20℃、0到10℃、10到20℃或20到30℃的溫度下進行。在另一個實施方案中是一種用於製備耳可接受的顆粒製劑的過程，其包括：在低溫下通過除菌過濾器過濾含有顆粒製劑的水溶液；將無菌溶液凍幹；以及在施用前用無菌水重建該顆粒製劑。在一些實施方案中，將本文所述的製劑製備為在含有微粒化的活性藥物成分的單個小瓶製劑中的懸浮液。通過將無菌的泊洛沙姆溶液與無菌的微粒化活性成分(例如，膽鹼酯或氨基甲酸酯、植物生物鹼、可逆性膽鹼酯酶抑制劑、乙醯膽鹼釋放促進劑、抗腎上腺素能藥、擬交感神經藥)無菌混合併將該製劑轉移至無菌的藥物容器中來製備單個小瓶製劑。在一些實施方案中，將含有作為懸浮液的本文所述製劑的單個小瓶在分配和/或施用之前重懸。在特定的實施方案中，過濾和/或填充程序在比本文所述的製劑的膠凝溫度(t膠凝)低約5℃的溫度下且在低於理論值100cp的粘度下進行，以允許採用蠕動泵在合適的時間內過濾。在另一個實施方案中，耳可接受的耳用製劑包括納米顆粒製劑，其中該納米顆粒製劑適於過濾除菌。在進一步的實施方案中，該納米顆粒製劑包含大小小於300nm、大小小於200nm或大小小於100nm的納米顆粒。在另一個實施方案中，耳可接受的製劑包括熱可逆性凝膠製劑，其中通過低溫無菌過濾來確保該凝膠製劑的無菌性。在進一步的實施方案中，該低溫無菌過濾在0到30℃、或0到20℃、或0到10℃、或10到20℃或20到30℃的溫度下進行。在另一個實施方案中是一種用於製備耳可接受的熱可逆性凝膠製劑的過程，其包括：在低溫下通過除菌過濾器過濾含有熱可逆性凝膠組分的水溶液；將無菌溶液凍幹；以及在施用前用無菌水重建該熱可逆性凝膠製劑。在某些實施方案中，將活性成分溶解於合適的媒介物(例如緩衝液)中並單獨滅菌(例如通過熱處理、過濾、γ或電子束輻射)。在一些情況下，活性成分在乾燥狀態下單獨滅菌。在一些情況下，活性成分作為懸浮液或作為膠態懸浮液滅菌。在單獨的步驟中，通過合適的方法(例如，對冷卻的賦形劑混合物的過濾和/或輻射)對剩餘的賦形劑(例如，在耳用製劑中存在的流體凝膠組分)進行滅菌；然後將單獨滅菌的兩種溶液無菌混合以提供最終的耳用製劑。在一些情況下，最終的無菌混合在臨施用本文所述的製劑之前進行。在一些情況下，常規使用的滅菌方法(例如，熱處理(例如，在高壓滅菌器中)、γ輻射、過濾)導致製劑中的聚合物組分(例如，熱固性或膠凝性)和/或活性劑的不可逆降解。在一些情況下，如果製劑包含在過濾過程中膠凝的觸變性聚合物，則通過經由膜(例如，0.2μm膜)過濾對耳用製劑滅菌是不可能的。因此，本文提供了耳用製劑的滅菌方法，其防止聚合物組分(例如，熱固性和/或膠凝性組分)和/或活性劑在滅菌過程中的降解。在一些實施方案中，通過在製劑中使用緩衝組分的特定ph範圍和膠凝劑的特定比例來減少或消除活性劑(例如，本文所述的任何耳用治療劑)的降解。在一些實施方案中，選擇合適的膠凝劑和/或熱固性聚合物使得本文所述的製劑能夠通過過濾來滅菌。在一些實施方案中，對製劑使用合適的熱固性聚合物和合適的共聚物(例如，膠凝劑)與特定ph範圍的組合，使得能夠對所述製劑進行高溫滅菌，而治療劑或聚合物賦形劑基本不降解。本文提供的滅菌方法的一個優點是：在某些情況下，製劑經受通過高壓滅菌法的最終滅菌而活性劑和/或賦形劑和/或聚合物組分在滅菌步驟中沒有任何損失，且使得基本不含微生物和/或致熱原。微生物本文提供了調節耵聹的產生和/或調節本文公開的外分泌腺的功能或活性的耳可接受的組合物。本文還提供了改善或減輕耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關病症的耳用組合物。本文進一步提供了包括施用本文公開的耳用組合物的方法。在一些實施方案中，該組合物基本不含微生物。可接受的生物負荷或無菌性水平基於限定治療上可接受的組合物的適用標準，包括但不限於美國藥典第章及以後章節。例如，可接受的無菌性(例如，生物負荷)水平包括約10個菌落形成單位(cfu)/克製劑、約50cfu/克製劑、約100cfu/克製劑、約500cfu/克製劑或約1000cfu/克製劑。在一些實施方案中，製劑的可接受的生物負荷水平或無菌性包括低於10cfu/ml、低於50cfu/ml、低於500cfu/ml或低於1000cfu/ml的微生物體。此外，可接受的生物負荷水平或無菌性包括指定的有害微生物體的排除。舉例而言，指定的有害微生物體包括但不限於大腸桿菌(e.coli)、沙門氏菌(salmonellasp.)、銅綠假單胞菌(p.aeruginosa)和/或其他特定的微生物體。耳可接受的耳用製劑的無菌性依照美國藥典第、和章的無菌性保證程序來確認。無菌性保證質量控制、質量保證和驗證過程的關鍵部分是無菌性測試方法。僅舉例而言，無菌性測試通過兩種方法進行。第一種是直接接種，其中將待測組合物的樣品添加至生長培養基中並溫育最長21天的一段時間。生長培養基的濁度指示汙染。該方法的缺點包括本體材料的取樣量小，從而降低了靈敏度，以及基於目視觀察來檢測微生物生長。一種替代方法是膜過濾無菌性測試。在該方法中，使一定體積的產品穿過較小的膜濾紙。然後將該濾紙置於培養基中以促進微生物的生長。由於對整個本體產品進行取樣，因此該方法具有靈敏度較高的優點。任選地使用可商購的milliporesteritest無菌性測試系統通過膜過濾無菌性測試進行測定。對於乳膏或軟膏的過濾測試，採用steritest過濾系統no.tlhvsl210。對於乳液或粘性產品的過濾測試，採用steritest過濾系統no.tlarem210或tdarem210。對於預填充注射器的過濾測試，採用steritest過濾系統no.tthasy210。對於分配為氣霧劑或泡沫的材料的過濾測試，採用steritest過濾系統no.tthva210。對於在安瓿或小瓶中的可溶性粉末的過濾測試，採用steritest過濾系統no.tthada210或tthadv210。對大腸桿菌和沙門氏菌的測試包括使用乳糖肉湯在30-35℃下溫育24-72小時，在macconkey和/或emb瓊脂中溫育18-24小時，和/或使用rappaport培養基。用於銅綠假單胞菌檢測的測試包括使用nac瓊脂。美國藥典第章進一步列舉了針對指定的有害微生物的測試程序。在某些實施方案中，本文所述的任何控制釋放製劑具有每克製劑少於約60個菌落形成單位(cfu)、少於約50個菌落形成單位、少於約40個菌落形成單位或少於約30個菌落形成單位的微生物體。在某些實施方案中，將本文所述的耳用製劑配製為與eac等滲。內毒素本文提供了調節耵聹的產生和/或調節本文公開的外分泌腺的功能或活性的耳用組合物。本文還提供了改善或減輕耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關病症的耳用組合物。本文進一步提供了包括施用本文公開的耳用組合物的方法。在一些實施方案中，該組合物基本不含內毒素。滅菌過程的另一方面是去除由微生物殺滅產生的副產物(下文中稱為「產物」)。去熱原過程將致熱原從樣品中去除。致熱原是誘導免疫應答的內毒素或外毒素。內毒素的一個實例是在革蘭氏陰性菌的細胞壁中發現的脂多糖(lps)分子。儘管滅菌程序(如高壓滅菌法或環氧乙烷處理)殺死細菌，但lps殘留物誘導促炎免疫應答，如膿毒性休克。由於內毒素的分子大小可能相差很大，因此內毒素的存在以「內毒素單位」(eu)表示。一個eu等同於100皮克的大腸桿菌lps。人可對低至5eu/kg體重產生應答。生物負荷(例如，微生物限度)和/或無菌性(例如，內毒素水平)以本領域公認的任意單位表示。在某些實施方案中，本文所述的耳用組合物含有與傳統可接受的內毒素水平(例如，5eu/kg受試者體重)相比更低的內毒素水平(例如，<4eu/kg受試者體重)。在一些實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約5eu/kg受試者體重。在其他實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約4eu/kg受試者體重。在另外的實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約3eu/kg受試者體重。在另外的實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約2eu/kg受試者體重。在一些實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約5eu/kg製劑。在其他實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約4eu/kg製劑。在另外的實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約3eu/kg製劑。在一些實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約5eu/kg產物。在其他實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約1eu/kg產物。在另外的實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約0.2eu/kg產物。在一些實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約5eu/g單位或產物。在其他實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約4eu/g單位或產物。在另外的實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約3eu/g單位或產物。在一些實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約5eu/mg單位或產物。在其他實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約4eu/mg單位或產物。在另外的實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約3eu/mg單位或產物。在某些實施方案中，本文所述的耳用組合物含有約1到約5eu/ml製劑。在某些實施方案中，本文所述的耳用組合物含有約2到約5eu/ml製劑、約3到約5eu/ml製劑或約4到約5eu/ml製劑。在某些實施方案中，本文所述的耳用組合物含有與傳統可接受的內毒素水平(例如，0.5eu/ml製劑)相比更低的內毒素水平(例如，<0.5eu/ml製劑)。在一些實施方案中，耳可接受的耳用製劑或裝置具有低於約0.5eu/ml製劑。在其他實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約0.4eu/ml製劑。在另外的實施方案中，耳可接受的耳用製劑具有低於約0.2eu/ml製劑。僅舉例而言，致熱原檢測通過若干種方法進行。針對無菌性的合適的測試包括在美國藥典(usp)無菌性測試(第23版，1995)中描述的測試。兔致熱原測試和鱟變形細胞溶解物測試(limulusamebocytelysatetest)均在美國藥典第和章(usp23/nf18,biologicaltests,theunitedstatespharmacopeialconvention,rockville,md,1995)中說明。已基於單細胞活化-細胞因子試驗開發出替代的致熱原試驗。已開發出適用於質量控制應用的均一細胞系，並且這些細胞系已顯示出在已通過兔致熱原測試和鱟變形細胞溶解物測試的樣品中檢測致熱原性的能力(taktak等人,j.pharm.pharmacol.(1990),43:578-82)。在另外的實施方案中，對耳可接受的耳用治療劑製劑進行去熱原。在進一步的實施方案中，用於製備耳可接受的耳用治療劑製劑的過程包括測試製劑的致熱原性。在某些實施方案中，本文所述的製劑基本不含致熱原。ph和實際容量摩爾滲透壓濃度在一些實施方案中，本文公開的耳用組合物被配製為提供與外耳道(eac)相容的離子平衡。在一些實施方案中，製備本文公開的組合物，以便不擾亂外耳道(eac)的離子平衡。在一些實施方案中，本文公開的組合物具有與eac相同或基本相同的離子平衡。在一些實施方案中，本文公開的組合物不會擾亂eac的離子平衡以至於導致併發症如耵聹分泌過多相關病況。如本文所用的，「實際容量摩爾滲透壓濃度(osmolarity)/重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)」或「可遞送的容量摩爾滲透壓濃度/重量摩爾滲透壓濃度」意指通過測量活性劑和除了膠凝劑和/或增稠劑(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纖維素等)之外的全部賦形劑的容量摩爾滲透壓濃度/重量摩爾滲透壓濃度而確定的組合物的容量摩爾滲透壓濃度/重量摩爾滲透壓濃度。本文公開的組合物的實際容量摩爾滲透壓濃度通過合適的方法來測量，例如，如在viegas等人,int.j.pharm.,1998,160,157-162中描述的冰點降低法。在一些情況下，本文公開的組合物的實際容量摩爾滲透壓濃度通過蒸汽壓滲透壓力測定法(例如，蒸汽壓降低法)來測量，該方法允許測定組合物在較高溫度下的容量摩爾滲透壓濃度。在一些情況下，蒸汽壓降低法允許測定包含膠凝劑(例如，熱可逆性聚合物)的組合物在較高溫度下的容量摩爾滲透壓濃度，其中該膠凝劑為凝膠形式。在一些實施方案中，本文所述的組合物在目標作用部位(例如，eac)處的容量摩爾滲透壓濃度與其遞送的容量摩爾滲透壓濃度大約相同。在一些實施方案中，本文所述的組合物具有約150mosm/l至約500mosm/l、約250mosm/l至約500mosm/l、約250mosm/l至約350mosm/l、約280mosm/l至約370mosm/l或約250mosm/l至約320mosm/l的可遞送容量摩爾滲透壓濃度。本文公開的耳用組合物的實際重量摩爾滲透壓濃度為約100mosm/kg至約1000mosm/kg、約200mosm/kg至約800mosm/kg、約250mosm/kg至約500mosm/kg，或約250mosm/kg至約320mosm/kg，或約250mosm/kg至約350mosm/kg，或約280mosm/kg至約320mosm/kg。在一些實施方案中，本文所述的組合物具有約100mosm/l至約1000mosm/l、約200mosm/l至約800mosm/l、約250mosm/l至約500mosm/l、約250mosm/l至約350mosm/l、約250mosm/l至約320mosm/l或約280mosm/l至約320mosm/l的實際容量摩爾滲透壓濃度。在一些實施方案中，將本文所述的組合物的ph調節(例如，通過使用緩衝液)至約5.5至9.0的eac相容ph範圍。在一些實施方案中，將本文所述的組合物的ph調節至約5.5至約8.5、約6至約8.5、約6.5至約8.0、約6.5至約8.0或約7.0至約8.0的eac相容的範圍。在一些實施方案中，將本文所述的組合物的ph調節至約7.0-7.6的適合eac的ph範圍。在一些實施方案中，有用的製劑還包含一種或多種ph調節劑或緩衝劑。合適的ph調節劑或緩衝液包括但不限於乙酸鹽、碳酸氫鹽、氯化銨、檸檬酸鹽、磷酸鹽、其藥學上可接受的鹽和組合或混合物。在一個實施方案中，當在本發明的製劑中使用一種或多種緩衝液時，它們與例如藥學上可接受的載體組合，並且以例如約0.1％至約20％、約0.5％至約10％範圍的量存在於最終的製劑中。在本發明的某些實施方案中，包含在凝膠製劑中的緩衝液的量為使得凝膠製劑的ph不幹擾身體的自然緩衝系統的量。在一個實施方案中，還使用稀釋劑來穩定化合物，因為稀釋劑可提供更穩定的環境。溶解於緩衝溶液中的鹽(其還可提供ph控制或維持)在本領域中用作稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在一些實施方案中，本文所述的凝膠製劑具有這樣的ph，該ph允許在藥劑(例如，耳用藥劑)或包含凝膠的聚合物不降解的情況下將凝膠製劑滅菌(例如，通過過濾或無菌混合或熱處理和/或高壓滅菌(例如，最終滅菌))。為了降低滅菌過程中耳用藥劑和/或凝膠聚合物的水解和/或降解，緩衝液ph被設計為在滅菌(例如，高溫高壓滅菌)過程中維持製劑的ph在7-8範圍內。在特定的實施方案中，本文所述的凝膠製劑具有這樣的ph，該ph允許在藥劑(例如，耳用藥劑)或包含凝膠的聚合物不降解的情況下將凝膠製劑最終滅菌(例如，通過熱處理和/或高壓滅菌)。例如，為了降低高壓滅菌過程中耳用藥劑和/或凝膠聚合物的水解和/或降解，緩衝液ph被設計為在升高的溫度下維持製劑的ph在7-8範圍內。根據製劑中使用的耳用藥劑使用任何合適的緩衝液。在一些情況下，由於tris的pka隨溫度升高以約-0.03/℃降低，而pbs的pka隨溫度升高以約0.003/℃升高，因此在250°f(121℃)下高壓滅菌造成tris緩衝液明顯向下的ph變化(即酸性更強)，而造成pbs緩衝液相對小得多的向上ph變化，並因此造成耳用藥劑在tris中比在pbs中大大增加的水解和/或降解。通過使用如本文所述的緩衝液和聚合添加劑(例如cmc)的適當組合來減少耳用藥劑的降解。在一些實施方案中，約5.0至約9.0、約5.5至約8.5、約6至約8.5、約6.5至約8.0、約6.5至約8.0、約7.0至約8.0、約7.0至約7.8、約7.0至約7.6、約7.2至7.6或約7.2至約7.4的製劑ph適合於本文所述的耳用製劑的滅菌(例如，通過過濾或無菌混合或熱處理和/或高壓滅菌(例如，最終滅菌))。在特定的實施方案中，約6.0、約6.5、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5或約7.6的製劑ph適合於本文所述的任何組合物的滅菌(例如，通過過濾或無菌混合或熱處理和/或高壓滅菌(例如，最終滅菌))。在一些實施方案中，所述製劑具有如本文所述的ph，並且包含增稠劑(例如，粘度增強劑)，舉非限制性實例而言，例如本文所述的纖維素基增稠劑。在一些情況下，二級聚合物(例如，增稠劑)的添加和如本文所述製劑的ph允許本文所述的製劑在耳用製劑中的耳用藥劑和/或聚合物組分沒有任何大量降解的情況下進行滅菌。在一些實施方案中，具有如本文所述的ph的製劑中熱可逆性泊洛沙姆與增稠劑的比例為約40:1、約35:1、約30:1、約25:1、約20:1、約15:1、約10:1或約5:1。例如，在某些實施方案中，本文所述的持續和/或延長釋放製劑包含比例為約40:1、約35:1、約30:1、約25:1、約20:1、約15:1、約10:1或約5:1的泊洛沙姆407(普朗尼克(pluronic)f127)與羧甲基纖維素(cmc)的組合。在一些實施方案中，本文所述的藥物製劑在至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約1周、至少約2周、至少約3周、至少約4周、至少約5周、至少約6周、至少約7周、至少約8周、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6個月的任何時間段內在ph方面是穩定的。在其他實施方案中，本文所述的製劑在至少約1周的時間段內在ph方面是穩定的。本文還描述了在至少約1個月的時間段內在ph方面穩定的製劑。張度劑在一些實施方案中，張度劑以提供約100mosm/kg至約1000mosm/kg、約200mosm/kg至約800mosm/kg、約250mosm/kg至約500mosm/kg、或約250mosm/kg至約350mosm/kg、或約280mosm/kg至約320mosm/kg的耳用製劑實際重量摩爾滲透壓濃度的量添加至本文所述的製劑中。在一些實施方案中，本文所述的製劑具有約100mosm/l至約1000mosm/l、約200mosm/l至約800mosm/l、約250mosm/l至約500mosm/l、約250mosm/l至約350mosm/l、約280mosm/l至約320mosm/l或約250mosm/l至約320mosm/l的實際容量摩爾滲透壓濃度。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑的可遞送容量摩爾滲透壓濃度被設計為與目標耳結構等滲。在一些實施方案中，本文所述的耳用組合物被配製為在目標作用部位處提供約250至約320mosm/l的遞送的容量摩爾滲透壓濃度；並且優選約270至約320mosm/l。在特定的實施方案中，本文所述的耳用組合物被配製為在目標作用部位處提供約250至約320mosm/kgh2o的遞送的重量摩爾滲透壓濃度；或約270至約320mosm/kgh2o的重量摩爾滲透壓濃度。在特定的實施方案中，調節製劑的可遞送容量摩爾滲透壓濃度/重量摩爾滲透壓濃度(即在不存在膠凝劑或增稠劑(例如，熱可逆性凝膠聚合物)的情況下製劑的容量摩爾滲透壓濃度/重量摩爾滲透壓濃度)，例如，通過使用合適的鹽濃度(例如，鉀或鈉鹽的濃度)或使用張度劑，該張度劑使得在目標部位處遞送時製劑為相容的。由於變化量的水與聚合物的單體單元締合，因此包含熱可逆性凝膠聚合物的製劑的容量摩爾滲透壓濃度是不可靠的量度。製劑的實際容量摩爾滲透壓濃度(即，在不存在膠凝劑或增稠劑(例如熱可逆性凝膠聚合物)的情況下的容量摩爾滲透壓濃度))是可靠的量度，並通過任何合適的方法(例如，冰點降低法、蒸汽壓降低法)測量。在一些情況下，本文所述的製劑提供了可遞送容量摩爾滲透壓濃度(例如，在目標部位(例如，eac))處，其在施用時引起對環境的最小擾動並對哺乳動物引起最低程度的不適(例如，眩暈)。在一些實施方案中，合適的張度劑包括但不限於任何藥學上可接受的糖、鹽或其任意組合或混合物，諸如但不限於右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鈉和其他電解質。有用的耳用組合物包含使組合物的重量摩爾滲透壓濃度處於可接受範圍內所需的量的一種或多種鹽。這樣的鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子，以及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。顆粒大小使用縮減尺寸來增加表面積和/或調節製劑的溶出特性。縮減尺寸還用於維持本文所述的任何製劑的一致的平均粒度分布(psd)(例如，微米大小的顆粒、納米大小的顆粒等)。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑包含多顆粒，即，多個顆粒大小(例如，微粒化的顆粒、納米大小的顆粒、非尺寸化的(non-sized)顆粒、膠體顆粒)；即，該製劑是多顆粒製劑。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑包含一種或多種多顆粒(例如，微粒化的)治療劑。微粒化是降低固體材料的顆粒的平均直徑的過程。微粒化的顆粒具有約微米大小的直徑至約納米大小的直徑。在一些實施方案中，微粒化固體的顆粒的平均直徑為約0.5μm至約500μm。在一些實施方案中，微粒化固體的顆粒的平均直徑為約1μm至約200μm。在一些實施方案中，微粒化固體的顆粒的平均直徑為約2μm至約100μm。在一些實施方案中，微粒化固體的顆粒的平均直徑為約3μm至約50μm。在一些實施方案中，顆粒狀微粒化固體包括小於約5微米、小於約20微米和/或小於約100微米的顆粒大小。在一些實施方案中，與包含非多顆粒的(例如，非微粒化的)耳用藥劑的製劑相比，耳用藥劑的顆粒(例如，微粒化的顆粒)的使用允許耳用藥劑從本文所述的任何製劑中延長和/或持續釋放。在一些情況下，含多顆粒的(例如微粒化的)耳用藥劑的製劑在沒有任何阻塞或堵塞的情況下從適配有27g針頭的1ml注射器中射出。舉例而言，顆粒大小縮減技術包括研磨、碾磨(例如，空氣-摩擦碾磨(噴射碾磨)、球磨)、凝聚、復凝聚、高壓勻漿、噴霧乾燥和/或超臨界流體結晶。在一些情況下，顆粒通過機械撞擊(例如，通過錘式粉碎機、球磨機和/或針磨機)來尺寸化。在一些情況下，顆粒經由流體能(例如，通過螺旋噴射粉碎機(spiraljetmill)、循環噴射粉碎機(loopjetmill)和/或流化床噴射粉碎機(fluidizedbedjetmill))來尺寸化。在一些實施方案中，本文所述的製劑包含結晶顆粒和/或均質顆粒。在一些實施方案中，本文所述的製劑包含非晶形顆粒和/或非均質顆粒。在一些實施方案中，本文所述的製劑包含治療劑顆粒，其中該治療劑是治療劑的游離鹼或鹽或前藥或其任意組合。在特定的實施方案中，本文所述的任何耳相容製劑包含一種或多種微粒化的藥劑(例如，耳用藥劑)。在一些這樣的實施方案中，微粒化的藥劑包含微粒化的顆粒。在一些這樣的實施方案中，微粒化的藥劑包含藥劑本身的微粒化顆粒，而沒有任何包衣或包封。在某些實施方案中，本文所述的藥物組合物包含作為微粒化粉末的耳用藥劑。在某些實施方案中，本文所述的藥物組合物包含微粒化的耳用藥劑粉末形式的耳用藥劑。在一些實施方案中，本文所述的多顆粒和/或微粒化的耳用藥劑通過耳可接受的凝膠基質遞送至耳結構(例如，eac)。可調的釋放特徵活性劑從本文所述的任何製劑或組合物中的釋放任選地可調成所需的釋放特徵。在一些實施方案中，本文所述的組合物是包含膠凝組分的溶液。在一些這樣的實施方案中，所述組合物提供了活性劑約1天至約14天、約1天至約12天、約2天至約10天或約3天至約8天的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約1天至約3天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約1天至約5天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約1天至約7天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約2天至約7天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約3天至約7天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約1天至約10天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約3天至約10天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並且提供了活性劑經約1天至約14天的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含與微粒化的耳用藥劑組合的膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)，並提供了經較長時間段的延長持續釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含約10-25％的膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用藥劑，並提供了經約1周至約10周的時間段的延長持續釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含約12-21％的膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用藥劑，並提供了經約1周至約6周的時間段的延長持續釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含約14-17％的膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用藥劑，並提供了經約1周至約3周的時間段的延長持續釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含約15-18％的膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用藥劑，並提供了經約1周至約3周的時間段的延長持續釋放。在一些實施方案中，本文所述的組合物包含約18-21％的膠凝劑(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用藥劑，並提供了經約3周至約6周的時間段的延長持續釋放。因此，組合物中膠凝劑的量和耳用藥劑的顆粒大小可調為達到耳用藥劑從該組合物中的所需釋放譜。如本文所述，相比於包含非微粒化的耳用藥劑的組合物，包含微粒化的耳用藥劑的組合物提供了經較長時間段的延長釋放。在一些情況下，微粒化的耳用藥劑通過緩慢降解提供了活性劑的穩定供給(例如，+/-20％)，並充當活性劑的儲庫；這樣的儲庫效應延長了耳用藥劑在耳中的停留時間。在特定的實施方案中，與組合物中的膠凝劑的量組合的活性劑(例如，微粒化的活性劑)的合適的顆粒大小的選擇提供了可調的延長釋放特徵，這允許活性劑經數小時、數天、數周或數月的時間段的釋放。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑的粘度被設計為提供從耳相容凝膠中釋放的合適速率。在一些實施方案中，增稠劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)的濃度允許可調的平均溶出時間(mdt)。mdt與活性劑從本文所述的組合物中的釋放速率成反比。實驗上，釋放的耳用藥劑任選地擬合至korsmeyer-peppas方程，其中q是在時間t時釋放的耳用藥劑的量，qα是耳用藥劑的總釋放量，k是第n階釋放常數，n是與溶出機制有關的無因次數，並且b是軸截距，描繪初始突釋機制的特徵，其中n＝1的特徵為侵蝕控制機制。平均溶出時間(mdt)是藥物分子在釋放前在基質中停留的不同時間段的總和除以分子總數，並且任選地通過以下方程計算：例如，組合物的平均溶出時間(mdt)與膠凝劑(例如，泊洛沙姆)的濃度之間的線性關係表明耳用藥劑由於聚合物凝膠(例如，泊洛沙姆)的侵蝕而非經由擴散而釋放。在另一個實例中，非線性關係表明耳用藥劑經由擴散和/或聚合物凝膠降解的組合而釋放。在另一個實例中，組合物的更短的凝膠消除時程(活性劑的更快釋放)表明較低的平均溶出時間(mdt)。測定組合物中的膠凝組分和/或活性劑的濃度，以確定mdt的合適參數。在一些實施方案中，還測量注射體積，以確定臨床前和臨床研究的合適參數。凝膠強度和活性劑的濃度影響耳用藥劑從組合物釋放的動力學。在低泊洛沙姆濃度下，消除速率加速(mdt較低)。組合物中的耳用藥劑濃度的增加延長了耳用藥劑在耳中的停留時間和/或mdt。在一些實施方案中，泊洛沙姆從本文所述的組合物中溶出的mdt為至少6小時。在一些實施方案中，泊洛沙姆從本文所述的組合物中溶出的mdt為至少10小時。在一些實施方案中，活性劑從本文所述的組合物中溶出的mdt為約30小時至約48小時。在一些實施方案中，活性劑從本文所述的組合物中溶出的mdt為約30小時至約96小時。在一些實施方案中，活性劑從本文所述的組合物中溶出的mdt為約30小時至約1周。在一些實施方案中，本文所述的組合物的mdt為約1周至約6周。在一些實施方案中，活性劑在本文所述的組合物中的平均停留時間(mrt)為約20小時至約48小時。在一些實施方案中，活性劑在本文所述的組合物中的mrt為約20小時至約96小時。在一些實施方案中，活性劑在本文所述的組合物中的mrt為約20小時至約1周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約20小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約30小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約40小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約50小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約60小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約70小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約80小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約90小時。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約1周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約90小時。在一些實施方案中，本文所述的組合物的mrt為約1周至約6周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約1周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約2周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約3周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約4周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約5周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約4周。在一些實施方案中，活性劑的mrt為約6周。通過使用本文所述的程序測定eac中耳用藥劑的濃度，來確定每一種製劑的耳用藥劑的半衰期和耳用藥劑的平均停留時間。在某些實施方案中，與不是控制釋放耳用製劑的製劑相比，本文所述的任何控制釋放耳用製劑增加了耳用藥劑的暴露，並且使eac中的曲線下面積(auc)增加了約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％或約90％。在某些實施方案中，與不是控制釋放耳用製劑的製劑相比，本文所述的任何控制釋放耳用製劑增加了耳用藥劑的暴露時間，並且使eac中的cmax降低了約40％、約30％、約20％或約10％。在某些實施方案中，與不是控制釋放耳用製劑的製劑相比，本文所述的任何控制釋放耳用製劑改變(例如降低)了cmax與cmin之比。在某些實施方案中，與不是控制釋放耳用製劑的製劑相比，本文所述的任何控制釋放耳用製劑增加了耳用藥劑的暴露，並且使耳用藥劑的濃度在cmin以上的時間長度增加了約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％或約90％。在某些情況下，本文所述的控制釋放製劑延遲了到達cmax的時間。在某些情況下，藥物的受控穩定釋放延長了藥物的濃度將保持在cmin以上的時間。在一些實施方案中，本文所述的耳用組合物延長了藥物在耳中的停留時間，並且提供了穩定的藥物暴露分布。在一些情況下，組合物中活性劑濃度的增加使清除過程飽和，並允許達到更快速且穩定的穩態。在某些情況下，一旦藥物的藥物暴露(例如，eac)達到穩態，則eac中的藥物濃度就在治療劑量或大約治療劑量保持延長的一段時間(例如，至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少3周、至少6周或至少2個月)。在一些實施方案中，從本文所述的控制釋放製劑中釋放的活性劑的穩態濃度為從不是控制釋放製劑的製劑中釋放的活性劑的穩態濃度的約5至約20倍。在一些實施方案中，從本文所述的控制釋放製劑中釋放的活性劑的穩態濃度為從不是控制釋放製劑的製劑中釋放的活性劑的穩態濃度的約20至約50倍。圖3示出了活性劑從四種組合物中的預測的可調釋放。藥物製劑本文提供了包含至少一種耳用藥劑和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。在一些實施方案中，該藥物組合物包含其他醫藥劑或藥劑、載體、佐劑(如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑)、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。在其他的實施方案中，該藥物組合物還包含其他治療性物質。在一些實施方案中，本文所述組合物包含染料以幫助增強塗敷於eac時凝膠的可視化。在一些實施方案中，與本文所述的耳可接受的組合物相容的染料包括伊文思藍(例如，耳用製劑總重量的0.5％)、亞甲藍(例如，耳用製劑總重量的1％)、異硫藍(例如，耳用製劑總重量的1％)、臺盼藍(例如，耳用製劑總重量的0.15％)和/或吲哚菁綠(例如，25mg/小瓶)。其他常見染料，例如，fd&c紅40、fd&c紅3、fd&c黃5、fd&c黃6、fd&c藍1、fd&c藍2、fd&c綠3、螢光染料(例如，異硫氰酸螢光素、若丹明、alexafluor、dylightfluor)和/或結合非侵入性成像技術如mri、cat掃描、pet掃描等可視化的染料。還考慮將釓基mri染料、碘基染料、鋇基染料等用於本文所述的任何耳用製劑。與本文所述的任何製劑或組合物相容的其他染料在sigma-aldrich目錄中的染料下(其通過引用這樣的公開內容而包含在本文中)列出。在一些實施方案中，在本文所述的耳可接受的控制釋放耳用製劑中，耳用藥劑在凝膠基質中提供，其在本文也稱為「耳可接受的凝膠製劑」、「耳外部可接受的凝膠製劑」、「耳用凝膠製劑」或其變化形式。凝膠製劑的所有組分必須與目標耳結構相容。此外，該凝膠製劑提供耳用藥劑向目標耳結構內的所需部位的控制釋放；在一些實施方案中，該凝膠製劑還具有用於將耳用藥劑遞送至所需靶部位的立即或快速釋放組分。在其他的實施方案中，該凝膠製劑具有用於遞送耳用藥劑的持續釋放組分。在一些實施方案中，該凝膠製劑包含多顆粒(例如，微粒化的)耳用藥劑。在一些實施方案中，該耳用凝膠製劑是生物可降解的。在一些實施方案中，該耳用凝膠製劑是生物可蝕解的。在一些實施方案中，所述耳用凝膠製劑含有足以提供約500至1,000,000釐泊、約750至1,000,000釐泊、約1000至1,000,000釐泊、約1000至400,000釐泊、約2000至100,000釐泊、約3000至50,000釐泊、約4000至25,000釐泊、約5000至20,000釐泊、或約6000至15,000釐泊的粘度的粘度增強劑。在一些實施方案中，該耳用凝膠製劑含有足以提供約50,0000至1,000,000釐泊的粘度的粘度增強劑。在一些實施方案中，本文所述的組合物在體溫下為低粘度組合物。在一些實施方案中，低粘度組合物含有約1％至約10％的粘度增強劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些實施方案中，低粘度組合物含有約2％至約10％的粘度增強劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些實施方案中，低粘度組合物含有約5％至約10％的粘度增強劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些實施方案中，低粘度組合物基本不含粘度增強劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些實施方案中，本文所述的低粘度耳用藥劑組合物提供約100cp至約10,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，本文所述的低粘度耳用藥劑組合物提供約500cp至約10,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，本文所述的低粘度耳用藥劑組合物提供約1000cp至約10,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，本文所述的組合物在體溫下為高粘度組合物。在一些實施方案中，高粘度組合物含有約10％至約25％的粘度增強劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些實施方案中，高粘度組合物含有約14％至約22％的粘度增強劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些實施方案中，高粘度組合物含有約15％至約21％的粘度增強劑(例如，膠凝組分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些實施方案中，本文所述的高粘度耳用藥劑組合物提供約100,000cp至約1,000,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，本文所述的高粘度耳用藥劑組合物提供約150,000cp至約500,000cp的表觀粘度。在一些實施方案中，本文所述的高粘度耳用藥劑組合物提供約250,000cp至約500,000cp的表觀粘度。在一些這樣的實施方案中，高粘度組合物在室溫下為液體，而大約在室溫與體溫(包括嚴重發熱，例如高達約42℃的個體)之間的溫度下為凝膠。在一些實施方案中，耳用藥劑高粘度組合物作為用於治療本文所述耳部疾病或病況的單一療法施用。在一些實施方案中，本文所述的耳用藥物製劑進一步提供耳可接受的水凝膠；在進一步的實施方案中，該耳用藥物製劑提供耳可接受的原位成形水凝膠材料。在一些實施方案中，該耳用藥物製劑提供耳可接受的溶劑釋放凝膠。在一些實施方案中，該耳用藥物製劑提供光化輻射可固化凝膠。其他實施方案包括耳用藥物製劑中的熱可逆性凝膠，使得在室溫或更低溫度下製備凝膠時，該製劑為流體，但在將凝膠塗敷於eac靶部位內或eac靶部位附近(包括鼓膜的外表面)時，該耳用藥物製劑變硬或硬化為凝膠樣物質。在一些實施方案中，所述耳用凝膠製劑能夠通過注射器和針頭施用於鼓膜的外表面上或附近。在一些實施方案中，該耳用凝膠製劑能夠通過注射器施用於鼓膜的外表面上或附近。在一些實施方案中，該耳用凝膠製劑能夠通過滴管施用於鼓膜的外表面上或附近。在其他的實施方案中，該耳用凝膠製劑施用於外聽道上。在一些實施方案中，該製劑通過泵裝置或能夠將製劑遞送至鼓膜的外表面上或附近、外聽道上或其組合的另一種裝置來施用。在一些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物包含在液體基質中的多顆粒耳用藥劑(例如，用於注射的液體組合物，或滴耳劑)。在某些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物包含在固體基質中的多顆粒耳用藥劑。控制釋放製劑通常，控制釋放藥物製劑提供對藥物在釋放部位的釋放和體內釋放時間的控制。如本文中所討論的，控制釋放是指立即釋放、延遲釋放、持續釋放、延長釋放、可變釋放、脈衝釋放和雙模式釋放。控制釋放提供了許多優點。第一，藥劑的控制釋放允許頻率更低的給藥，並由此使重複治療最小化。第二，控制釋放治療導致更有效的藥物利用並使較少的化合物留作殘留物。第三，通過在病變部位處放置遞送裝置或製劑，控制釋放提供了局部藥物遞送的可能性。此外，藉助於單一劑量單位，控制釋放為施用和釋放兩種或更多種不同的藥物(各自具有獨特的釋放曲線)，或為相同藥物以不同的速率釋放或釋放不同的持續時間提供了機會。因此，本文公開的實施方案的一個方面是提供用於調節耵聹的產生以及治療耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關疾病的耳可接受的控制釋放組合物。本文公開的組合物和/或製劑和/或裝置的控制釋放特性通過多種試劑給予，該試劑包括但不限於對於在eac中使用來說可接受的賦形劑、試劑或材料。僅舉例而言，這樣的賦形劑、試劑或材料包括耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增強劑、耳可接受的凝膠、耳可接受的水凝膠、耳可接受的原位成形水凝膠材料、耳可接受的光化輻射可固化凝膠、耳可接受的溶劑釋放凝膠、耳可接受的納米囊或納米球、耳可接受的熱可逆性凝膠或其組合。耳可接受的凝膠凝膠，有時稱為膠凍，已經以各種方式被定義。例如，美國藥典將凝膠定義為或者由小無機顆粒構成的懸浮液組成的或者由被液體滲透的大有機分子組成的半固體體系。凝膠包括單相或兩相體系。單相凝膠由以分散的大分子與液體之間不存在明顯邊界的這樣一種方式均勻地分布在整個液體中的有機大分子組成。一些單相凝膠由合成大分子(例如，卡波姆)或由天然樹膠(例如，黃蓍膠)製備。在一些實施方案中，單相凝膠通常是水性的，但也可採用醇和油製備。兩相凝膠由離散小顆粒的網絡組成。凝膠還可分類為疏水性的或親水性的。在某些實施方案中，疏水性凝膠的基體由具有聚乙烯的液體石蠟或採用膠態二氧化矽或鋁或鋅皂膠凝的脂肪油組成。相比之下，疏水性凝膠的基體通常由採用合適的膠凝劑(例如，黃蓍膠、澱粉、纖維素衍生物、羧基乙烯基聚合物和矽酸鎂鋁)膠凝的水、甘油或丙二醇組成。在某些實施方案中，本文公開的組合物的流變學是假塑性的、塑性的、觸變性的或膨脹性的。在一個實施方案中，本文所述的粘度增強的耳可接受的製劑在室溫下不是液體。在某些實施方案中，該粘度增強的製劑的特徵在於在室溫與體溫(包括具有嚴重發熱的個體，例如，高至約42℃)之間的相變。在一些實施方案中，在低於體溫1℃、低於體溫2℃、低於體溫3℃、低於體溫4℃、低於體溫6℃、低於體溫8℃或低於體溫10℃時發生相變。在一些實施方案中，在低於體溫約15℃、低於體溫約20℃或低於體溫約25℃時發生相變。在特定的實施方案中，本文所述的製劑的膠凝溫度(t膠凝)為約20℃、約25℃或約30℃。在某些實施方案中，本文所述的製劑的膠凝溫度(t膠凝)為約35℃或約40℃。在體溫的定義內包括健康個體或不健康個體的體溫，包括發熱(高至約42℃)個體的體溫。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物在大約室溫下是液體並在室溫下或大約室溫下施用。由聚氧丙烯和聚氧乙烯組成的聚合物在摻入到水溶液中時形成熱可逆性凝膠。這些聚合物具有在接近體溫的溫度下從液態變成凝膠態的能力，由此成為施用至目標耳結構的有用製劑。液態向凝膠態的相變取決於聚合物濃度和溶液中的成分。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物的量為該製劑總重量的約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％或約40％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物的量為該製劑總重量的約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％或約25％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約7.5％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約10％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約11％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約12％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約13％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約14％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約15％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約16％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約17％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約18％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約19％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約20％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約21％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約23％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的熱可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量為該製劑總重量的約25％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的增稠劑(例如，膠凝劑)的量為該製劑總重量的約1％、約5％、約10％或約15％。在一些實施方案中，本文所述的任何製劑中的增稠劑(例如，膠凝劑)的量為該製劑總重量的約0.5％、約1％、約1.5％、約2％、約2.5％、約3％、約3.5％、約4％、約4.5％或約5％。在替代的實施方案中，所述熱凝膠是peg-plga-peg三嵌段共聚物(jeong等人,nature(1997),388:860-2；jeong等人,j.control.release(2000),63:155-63；jeong等人,adv.drugdeliveryrev.(2002),54:37-51)。該聚合物在約5％w/w到約40％w/w的濃度內表現出溶膠-凝膠性質。根據期望的性質，plga共聚物中的丙交酯/乙交酯摩爾比在約1:1到約20:1的範圍內。所得共聚物在室溫下可溶於水並形成自由流動的液體，但在體溫下形成水凝膠。一種可商購的peg-plga-peg三嵌段共聚物是由boehringeringelheim生產的resomerrgpt50106。該材料由50:50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的plga共聚物和10％w/w的peg組成，並具有約6000的分子量。其他生物可降解的熱塑性聚酯包括(由atrixlaboratories,inc.提供)和/或在例如美國專利號5,324,519、4,938,763、5,702,716、5,744,153和5,990,194中公開的那些；其中合適的生物可降解的熱塑性聚酯作為熱塑性聚合物公開。合適的生物可降解的熱塑性聚酯的實例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯，其共聚物、其三元共聚物及其任何組合。在一些這樣的實施方案中，合適的生物可降解的熱塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯，其共聚物、其三元共聚物或其組合。在一個實施方案中，生物可降解的熱塑性聚酯是具有羧基端基的50/50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以該組合物的約30wt.％到約40wt.％存在；並具有約23,000到約45,000的平均分子量。或者，在另一個實施方案中，生物可降解的熱塑性聚酯是沒有羧基端基的75/25聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以該組合物的約40wt.％到約50wt.％存在；並具有約15,000到約24,000的平均分子量。在其他或替代的實施方案中，聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的端基是羥基、羧基或酯，這取決於聚合的方法。乳酸或乙醇酸的縮聚提供了具有末端羥基和羧基基團的聚合物。環狀丙交酯或乙交酯單體與水、乳酸或乙醇酸的開環聚合提供了具有相同端基的聚合物。然而，環狀單體與單官能醇如甲醇、乙醇或1-十二烷醇的開環提供了具有一個羥基基團和一個酯端基的聚合物。環狀單體與二醇如1,6-己二醇或聚乙二醇的開環聚合提供了僅具有羥基端基的聚合物。由於熱可逆性凝膠的聚合物體系在降低的溫度下更完全地溶解，因此溶解方法包括向將在降低的溫度下使用的量的水中添加所需量的聚合物。通常，在通過振搖使聚合物潤溼後，將混合物加蓋並放置在冷室中或放置在約0-10℃的恆溫容器中，以便使聚合物溶解。將該混合物攪拌或振搖，以使該熱可逆性凝膠聚合物更快溶解。隨後添加耳用藥劑和多種添加劑如緩衝液、鹽和防腐劑並使其溶解。在一些情況下，耳用藥劑和/或其他藥學活性劑如果不溶於水，則是懸浮的。通過添加合適的緩衝劑調節ph。。在一個實施方案中是不需要使用添加的粘度增強劑的耳可接受的藥用凝膠製劑。此類凝膠製劑中引入了至少一種藥學上可接受的緩衝液。在一個方面是包含耳用藥劑和藥學上可接受的緩衝液的凝膠製劑。在另一個實施方案中，藥學上可接受的賦形劑或載體是膠凝劑。在其他實施方案中，有用的耳用藥劑耳可接受的藥物製劑還包含一種或多種ph調節劑或緩衝劑，以提供適合eac的ph。合適的ph調節劑或緩衝液包括但不限於乙酸鹽、碳酸氫鹽、氯化銨、檸檬酸鹽、磷酸鹽、其藥學上可接受的鹽和組合或混合物。以使組合物的ph維持在約5到約9的ph(在一個實施方案中，ph為約6.5到約7.5，而在又一實施方案中，ph為約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5)所需要的量包含此類ph調節劑和緩衝液。在一個實施方案中，當在本發明的製劑中使用一種或多種緩衝液時，它們與例如藥學上可接受的媒介物組合，並且以例如約0.1％到約20％、約0.5％到約10％範圍的量存在於最終製劑中。在本發明的某些實施方案中，包含在凝膠製劑中的緩衝液的量是使得凝膠製劑的ph不幹擾eac的天然緩衝體系的量。在一些實施方案中，在凝膠製劑中存在約10μm到約200mm濃度的緩衝液。在某些實施方案中，存在約5mm到約200mm濃度的緩衝液。在某些實施方案中，存在約20mm到約100mm濃度的緩衝液。在一個實施方案中是微酸性ph的緩衝液，如乙酸鹽或檸檬酸鹽。在一個實施方案中，該緩衝液是ph為約4.5到約6.5的乙酸鈉緩衝液。在一個實施方案中，該緩衝液是ph為約5.0到約8.0或約5.5到約7.0的檸檬酸鈉緩衝液。在替代的實施方案中，所用的緩衝液是微鹼性ph的三(羥甲基)氨基甲烷、碳酸氫鹽、碳酸鹽或磷酸鹽。在一個實施方案中，該緩衝液是ph為約6.5到約8.5或約7.0到約8.0的碳酸氫鈉緩衝液。在另一個實施方案中，該緩衝液是ph為約6.0到約9.0的磷酸氫二鈉緩衝液。本文中還描述了包含耳用藥劑和粘度增強劑的控制釋放製劑。僅舉例而言，合適的粘度增強劑包括膠凝劑和懸浮劑。在一個實施方案中，該粘度增強的製劑不包含緩衝液。在其他實施方案中，該粘度增強的製劑包含藥學上可接受的緩衝液。必要時，任選地使用氯化鈉或其他張度劑來調節張度。僅舉例而言，所述耳可接受的粘度劑包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、硫酸軟骨素鈉、透明質酸鈉。其他與目標耳結構相容的粘度增強劑包括但不限於阿拉伯膠(阿拉伯樹膠)、瓊脂、矽酸鎂鋁、藻酸鈉、硬脂酸鈉、墨角藻、膨潤土、卡波姆(carbomer)、角叉菜膠、卡波普(carbopol)、黃原膠、纖維素、微晶纖維素(mcc)、長角豆膠(ceratonia)、甲殼質、羧甲基殼聚糖、角叉菜(chondrus)、右旋糖、紅藻膠、明膠、印度樹膠(ghattigum)、瓜爾膠、鋰蒙脫石、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、梧桐膠、黃多糖膠、黃蓍膠、乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、氧化聚明膠、果膠、聚明膠肽、聚維酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羧甲基纖維素鈉(cmc)、二氧化矽、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚維酮)、(右旋糖、麥芽糊精和三氯蔗糖)或其組合。在特定的實施方案中，該粘度增強賦形劑是mcc和cmc的組合。在另一個實施方案中，該粘度增強劑是羧甲基殼聚糖或甲殼質和藻酸鹽的組合。甲殼質和藻酸鹽與本文公開的耳用藥劑的組合充當控制釋放製劑，從而限制耳用藥劑從該製劑的擴散。此外，任選地使用羧甲基殼聚糖和藻酸鹽的組合來幫助增加耳用藥劑通過eac的皮膚的滲透性。在一些實施方案中是一種粘度增強的製劑，其包含約0.1mm到約100mm的耳用藥劑、藥學上可接受的粘度劑和注射用水，該粘度劑在水中的濃度足以提供最終粘度為約100cp到約100,000cp的粘度增強的製劑。在某些實施方案中，凝膠的粘度在約100cp到約50,000cp、約100cp到約1,000cp、約500cp到約1500cp、約1000cp到約3000cp、約2000cp到約8,000cp、約4,000cp到約50,000cp、約10,000cp到約500,000cp、約15,000cp到約1,000,000cp的範圍內。在其他實施方案中，當需要更粘的介質時，該生物相容的凝膠包含至少約35重量％、至少約45重量％、至少約55重量％、至少約65重量％、至少約70重量％、至少約75重量％或甚至至少約80重量％左右的耳用藥劑。在高度濃縮的樣品中，該生物相容的粘度增強的製劑包含至少約25重量％、至少約35重量％、至少約45重量％、至少約55重量％、至少約65重量％、至少約75重量％、至少約85重量％、至少約90重量％或至少約95重量％或更多的耳用藥劑。在一些實施方案中，本文中提出的凝膠製劑的粘度通過所描述的任何手段來測量。例如，在一些實施方案中，使用lvdv-ii+cp錐板粘度計和conespindlecpe-40來計算本文所述的凝膠製劑的粘度。在其他實施方案中，使用brookfield(軸和杯)粘度計來計算本文所述的凝膠製劑的粘度。在一些實施方案中，在室溫下測量本文提及的粘度範圍。在其他實施方案中，在體溫下(例如，在健康人的平均體溫下)測量本文所提及的粘度範圍。在一個實施方案中，所述藥學上可接受的粘度增強的耳可接受的製劑包含至少一種耳用藥劑和至少一種膠凝劑。用於製備凝膠製劑的合適的膠凝劑包括但不限於纖維素、纖維素衍生物、纖維素醚(例如，羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素)、瓜爾膠、黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽(例如，藻酸)、矽酸鹽、澱粉、黃蓍膠、羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、石蠟、礦脂及其任意組合或混合物。在一些其他實施方案中，使用羥丙基甲基纖維素作為膠凝劑。在某些實施方案中，還使用本文所述的粘度增強劑作為本文提出的凝膠製劑的膠凝劑。在一些實施方案中，根據所用的特定耳用藥劑、其他藥劑或賦形劑/添加劑，其他凝膠製劑是有用的，並且因此被認為落入本公開內容的範圍內。例如，其他可商購的基於甘油的凝膠、甘油衍生的化合物、綴合或交聯凝膠、基質、水凝膠和聚合物，以及明膠及其衍生物、藻酸鹽和基於藻酸鹽的凝膠，和甚至各種天然和合成的水凝膠和水凝膠衍生的化合物，預計在本文所述的耳用藥劑製劑中都是有用的。在一些實施方案中，耳可接受的凝膠包括但不限於藻酸鹽水凝膠(convatec,princeton,n.j.)、hydroactivegel(convatec)、(johnson&johnsonmedical,arlington,tex.)；(v)acemannanhydrogel(carringtonlaboratories,inc.,irving,tex.)；甘油凝膠hydrogel(swiss-americanproducts,inc.,dallas,tex.)和sterile(johnson&johnson)。在進一步的實施方案中，生物可降解、生物相容的凝膠也代表存在於本文公開和描述的耳可接受的製劑中的化合物。在一些為了施用於哺乳動物而開發的製劑中，以及對於配製用於人類施用的組合物，耳可接受的凝膠佔據該組合物的基本上全部重量。在其他實施方案中，該耳可接受的凝膠佔該組合物的多達約98重量％或約99重量％。當需要基本非流動性或基本粘性的製劑時，這是期望的。在進一步的實施方案中，當需要粘度略低或流動性略大的耳可接受的藥物凝膠製劑時，該製劑的生物相容的凝膠部分佔該化合物的至少約50重量％、至少約60重量％、至少約70重量％或甚至至少約80重量％或90重量％。這些範圍內的所有中間的整數被認為均落入本公開內容的範圍內，並且在一些替代的實施方案中，配製了流動性甚至更大(從而粘度更低)的耳可接受的凝膠組合物，例如，在其中混合物的凝膠或基質組分佔組合物的不超過約50重量％、不超過約40重量％、不超過約30重量％的那些組合物，或者甚至佔組合物的不超過約15重量％或約20重量％的那些組合物。耳可接受的懸浮劑在一個實施方案中，至少一種耳用藥劑被包含在藥學上可接受的粘度增強的製劑中，其中該製劑進一步包含至少一種懸浮劑，其中該懸浮劑有助於賦予該製劑控制釋放特性。在一些實施方案中，懸浮劑還用於增加耳可接受的製劑和組合物的粘度。僅舉例而言，懸浮劑包括化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)，羥甲基纖維素乙酸硬脂酸酯，聚山梨酯-80，羥乙基纖維素，藻酸鈉，樹膠，例如黃蓍膠和阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠(包括黃原膠樹膠)，糖，纖維素材料，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素，聚山梨酯-80，藻酸鈉，聚乙氧基化失水山梨醇單月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇單月桂酸酯，聚維酮，等等。在一些實施方案中，有用的水性懸浮液還包含作為懸浮劑的一種或多種聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纖維素聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素，以及水不溶性聚合物，如交聯的含羧基聚合物。在一個實施方案中，本發明提供了耳可接受的凝膠組合物，其包含在羥乙基纖維素凝膠中的治療有效量的耳用藥劑。獲得呈乾燥粉末的羥乙基纖維素(hec)，其在水或水性緩衝溶液中重建以得到所需粘度(通常為約200cps至約30,000cps，對應於約0.2％至約10％hec)。在一個實施方案中，hec的濃度為約1％至約15％，約1％至約2％，或約1.5％至約2％。在其他的實施方案中，包括凝膠製劑和粘度增強的製劑在內的耳可接受的製劑進一步包含賦形劑、其他醫藥劑或藥劑、載體、佐劑(如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑)、溶液促進劑、鹽、增溶劑、消泡劑、抗氧化劑、分散劑、潤溼劑、表面活性劑及其組合。耳可接受的光化輻射可固化凝膠在其他的實施方案中，所述凝膠為光化輻射可固化凝膠，使得在施用於目標耳結構或其附近之後，使用光化輻射(或光，包括紫外線、可見光或紅外線)，形成所需的凝膠性質。僅舉例而言，光纖用於提供光化輻射，以便形成所需的凝膠性質。在一些實施方案中，光纖和凝膠施用裝置構成單一單元。在其他的實施方案中，分開提供光纖和凝膠施用裝置。耳可接受的溶劑釋放凝膠在一些實施方案中，所述凝膠為溶劑釋放凝膠，使得在施用於目標耳結構或其附近之後形成所需凝膠性質，即，隨著注射的凝膠製劑中的溶劑從凝膠中擴散出，形成具有所需凝膠性質的凝膠。例如，將包含乙酸異丁酸蔗糖酯、藥學上可接受的溶劑、一種或多種添加劑以及耳用藥劑的製劑施用於eac內：溶劑從注射的製劑中的擴散提供了具有所需凝膠性質的儲庫(depot)。例如，當溶劑從注射的製劑中迅速擴散出時，水溶性溶劑的使用提供了高粘度的儲庫。另一方面，疏水性溶劑(例如，苯甲酸苄酯)的使用提供了粘性較低的儲庫。耳可接受的溶劑釋放凝膠製劑的一個實例是由durectcorporation銷售的sabertm遞送系統。耳可接受的環糊精和其他穩定製劑在具體的實施方案中，所述耳可接受的製劑備選地包含環糊精。環糊精為含有6、7或8個吡喃葡萄糖單元的環狀寡糖，分別被稱為α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精。環糊精具有增強水溶性的親水性外部和形成空腔的疏水性內部。在水性環境中，其他分子的疏水性部分通常進入環糊精的疏水腔中以形成包合物。此外，環糊精還能夠與不在疏水腔內部的分子發生其他類型的非鍵合相互作用。環糊精的每個吡喃葡萄糖單元均具有三個游離羥基，或在α-環糊精上具有18個羥基，在β-環糊精上具有21個羥基，而在γ-環糊精上具有24個羥基。這些羥基中的一個或多個可以與許多試劑中的任一種反應以形成很多種環糊精衍生物，包括羥丙基醚、磺酸酯和磺基烷基醚。以下示出了β-環糊精和羥丙基-β-環糊精(hpβcd)的結構。在一些實施方案中，在本文所述的藥物組合物中使用環糊精改善了藥物的溶解度。包合物與許多提高溶解度的情況有關；然而，環糊精與不溶性化合物之間的其他相互作用也改善了溶解度。羥丙基-β-環糊精(hpβcd)作為無熱原產品是可商購獲得的。它是易溶於水的非吸溼性白色粉末。hpβcd是熱穩定的，並且在中性ph下不降解。因此，環糊精改善了治療劑在組合物或製劑中的溶解度。因此，在一些實施方案中，包含環糊精以提高本文所述製劑內的耳可接受的耳用藥劑的溶解度。在其他的實施方案中，環糊精另外用作本文所述製劑內的控制釋放賦形劑。僅舉例而言，使用的環糊精衍生物包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥乙基β-環糊精、羥丙基γ-環糊精、硫酸化β-環糊精、硫酸化α-環糊精、磺丁基醚β-環糊精。在本文公開的組合物和方法中使用的環糊精的濃度根據理化性質、藥代動力學性質、副作用或不良事件、配製考慮因素或與治療活性劑或其鹽或前藥相關的其他因素而變化，或隨著組合物中其他賦形劑的性質而變化。因此，在某些情況下，在根據本文公開的組合物和方法中使用的環糊精的濃度或量將根據需要而變化。在使用時，利用本文所述的原理、實例和教導來選擇提高耳用藥劑的溶解度和/或在本文所述的任何製劑中起到控制釋放賦形劑的作用所需的環糊精的量。在本文公開的耳可接受的製劑中有用的其他穩定劑包括，例如，脂肪酸、脂肪醇、醇、長鏈脂肪酸酯、長鏈醚、脂肪酸的親水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烴、疏水性聚合物、吸溼性聚合物及其組合。在一些實施方案中，還使用穩定劑的醯胺類似物。在進一步的實施方案中，所選擇的穩定劑改變製劑的疏水性(例如油酸、蠟)，或改善製劑中各種組分的混合(例如乙醇)，控制配方中的水分含量(例如，pvp或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相的流動性(具有高於室溫的熔點的物質，如長鏈脂肪酸、醇、酯、醚、醯胺等或其混合物；蠟)。在另一個實施方案中，這些穩定劑中的一些用作溶劑/共溶劑(例如，乙醇)。在其他的實施方案中，穩定劑以足以抑制耳用藥劑的降解的量存在。這樣的穩定劑的實例包括但不限於：(a)約0.5％至約2％w/v的甘油，(b)約0.1％至約1％w/v的甲硫氨酸，(c)約0.1％至約2％w/v的一硫代甘油，(d)約1mm至約10mm的edta，(e)約0.01％至約2％w/v的抗壞血酸，(f)0.003％至約0.02％w/v的聚山梨酯80，(g)0.001％至約0.05％w/v的聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)環糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他類肝素，(m)二價陽離子，如鎂和鋅；或(n)其組合。另外的有用的耳可接受的耳用藥劑製劑包含一種或多種抗聚集添加劑，以通過降低蛋白質聚集速率提高耳用藥劑製劑的穩定性。所選擇的抗聚集添加劑取決於耳用藥劑例如耳用藥劑抗體所暴露的條件的性質。例如，某些經歷攪拌和熱應力的製劑需要與經歷凍幹和重建的製劑不同的抗聚集添加劑。僅舉例而言，有用的抗聚集添加劑包括尿素、氯化胍、簡單胺基酸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨酯、聚合物如聚乙二醇和葡聚糖、烷基糖如烷基糖苷以及表面活性劑。在需要的情況下，其他有用的製劑任選地包含一種或多種耳可接受的抗氧化劑以增強化學穩定性。僅舉例而言，合適的抗氧化劑包括抗壞血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸鈉和焦亞硫酸鈉。在一個實施方案中，抗氧化劑選自金屬螯合劑、含巰基化合物和其他一般穩定劑。其他有用的組合物包含一種或多種耳可接受的表面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。合適的非離子型表面活性劑包括但不限於聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些實施方案中，本文所述的耳可接受的藥物製劑經以下的任一個時間段在化合物降解方面是穩定的：至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約1周、至少約2周、至少約3周、至少約4周、至少約5周、至少約6周、至少約7周、至少約8周、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6個月。在其他的實施方案中，本文所述的製劑經至少約1周的時間段在化合物降解方面是穩定的。本文還描述了經至少約1個月的時間段在化合物降解方面穩定的製劑。在其他實施方案中，另外的表面活性劑(助表面活性劑)和/或緩衝劑與本文先前所述的一種或多種藥學上可接受的媒介物組合，使得該表面活性劑和/或緩衝劑將產品維持在關於穩定性的最佳ph下。合適的助表面活性劑包括但不限於：a)天然和合成的親脂性試劑，例如磷脂、膽固醇和膽固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非離子型表面活性劑，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯，失水山梨醇脂肪酸酯(spans)，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(吐溫80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)以及其他吐溫)，失水山梨醇酯，甘油酯(例如myrj和三乙酸甘油酯(三醋精))，聚乙二醇，鯨蠟醇，十六十八醇(cetostearylalcohol)，硬脂醇，聚山梨酯80，泊洛沙姆(poloxamer)，泊洛沙胺(poloxamine)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，rh40、cremphora25、cremphora20、el)及其他cremophor，磺基琥珀酸酯，烷基硫酸酯(sls)；peg甘油脂肪酸酯，如peg-8甘油辛酸酯/癸酸酯(labrasol)、peg-4甘油辛酸酯/癸酸酯(labrafachydrowl1219)、peg-32甘油月桂酸酯(gelucire444/14)、peg-6甘油單油酸酯(labrafilm1944cs)、peg-6甘油亞油酸酯(labrafilm2125cs)；丙二醇單脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；700，抗壞血酸基-6-棕櫚酸酯，硬脂胺，十二烷基硫酸鈉，聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯及其任何組合或混合物；c)陰離子型表面活性劑，包括但不限於羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、磺基琥珀酸鈉、二辛基、藻酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸酯、十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸鉀、膽汁鹽及其任何組合或混合物；以及d)陽離子型表面活性劑，如十六烷基三甲基溴化銨和月桂基二甲基苄基氯化銨。在進一步的實施方案中，當一種或多種助表面活性劑在本發明的耳可接受的製劑中使用時，它們例如與藥學上可接受的媒介物組合，並以例如在約0.1％至約20％、約0.5％至約10％範圍內的量存在於最終製劑中。在一個實施方案中，所述表面活性劑具有0至20的hlb值。在其他的實施方案中，所述表面活性劑具有0至3、4至6、7至9、8至18、13至15、10至18的hlb值。在一個實施方案中，稀釋劑由於提供更穩定的環境也用於穩定耳用藥劑或其他藥物化合物。溶解於緩衝溶液中的鹽(其還可以提供ph控制或維持)用作稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在其他的實施方案中，凝膠製劑與eac等滲。通過添加張度劑提供等滲製劑。合適的張度劑包括但不限於任何藥學上可接受的糖、鹽或其任何組合或混合物，例如但不限於右旋糖和氯化鈉。在進一步的實施方案中，張度劑以約100mosm/kg至約500mosm/kg的量存在。在一些實施方案中，張度劑以約200mosm/kg至約400mosm/kg、約280mosm/kg至約320mosm/kg的量存在。如本文所述，張度劑的量將取決於藥物製劑的靶結構。有用的張度組合物還包含使組合物的重量摩爾滲透壓濃度處於塗敷於eac的可接受的範圍內所需的量的一種或多種鹽。這樣的鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子以及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。在一些實施方案中，本文公開的耳可接受的凝膠製劑備選地或附加地包含防腐劑以防止微生物生長。用於本文所述的粘度增強的製劑的合適的耳可接受的防腐劑包括但不限於苯甲酸、硼酸、對羥基苯甲酸酯、醇、季化合物(quarternarycompound)、穩定的二氧化氯、汞劑如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞、前述的混合物等。在進一步的實施方案中，僅舉例而言，防腐劑是在本文提供的耳可接受的製劑內的耳用藥劑。在一個實施方案中，該製劑包含防腐劑，僅舉例而言，如對羥基苯甲酸甲酯、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、氯丁醇、硫柳汞、對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、苯乙醇等。在另一個實施方案中，對羥基苯甲酸甲酯為約0.05％至約1.0％、約0.1％至約0.2％的濃度。在進一步的實施方案中，通過將水、對羥基苯甲酸甲酯、羥乙基纖維素和檸檬酸鈉混合來製備凝膠。在進一步的實施方案中，通過將水、對羥基苯甲酸甲酯、羥乙基纖維素和乙酸鈉混合來製備凝膠。在進一步的實施方案中，通過在120℃下高壓滅菌約20分鐘對混合物進行滅菌，並測試混合物的ph、對羥基苯甲酸甲酯濃度和粘度，然後將混合物與適量的本文公開的耳用藥劑混合。在藥物遞送媒介物中使用的合適的耳可接受的水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、氯丁醇、硫柳汞、對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、丁羥甲苯(bht)、苯乙醇等。這些試劑通常以約0.001重量％至約5重量％的量，或以約0.01重量％至約2重量％的量存在。在一些實施方案中，本文所述的耳相容性製劑不含防腐劑。賦形劑在一些實施方案中，包括凝膠製劑和粘度增強的製劑在內的耳可接受的製劑進一步包含賦形劑、其他醫藥劑或藥劑、載體、佐劑(如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑)、溶液促進劑、鹽、增溶劑、抗氧化劑、分散劑、潤溼劑、表面活性劑及其組合。在本文所述的耳可接受的製劑中使用的合適的載體包括但不限於與目標耳結構的生理環境相容的任何藥學上可接受的溶劑。在其他的實施方案中，基質為藥學上可接受的表面活性劑和溶劑的組合。在一些實施方案中，其他賦形劑包括硬脂醯富馬酸鈉、二乙醇胺硫酸鯨蠟酯、異硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、壬氧基10(nonoxyl10)、辛苯聚醇9、十二烷基硫酸鈉、失水山梨醇酯(失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇棕櫚酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇二油酸酯、失水山梨醇倍半異硬脂酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯、失水山梨醇三異硬脂酸酯)、卵磷脂、其藥學上可接受的鹽及其組合或混合物。在其他的實施方案中，載體為聚山梨酯。聚山梨酯為非離子型表面活性劑失水山梨醇酯。在本發明中有用的聚山梨酯包括但不限於聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(吐溫80)及其任何組合或混合物。在進一步的實施方案中，聚山梨酯80用作藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，在製備藥物遞送媒介物中使用的水溶性甘油基耳可接受的粘度增強的製劑包含至少一種含有至少約0.1％或更多的水溶性甘油化合物的耳用藥劑。在一些實施方案中，耳用藥劑的百分比在總藥物製劑的重量或體積的約1％至約95％、約5％至約80％、約10％至約60％或更高百分比之間變化。在一些實施方案中，每種治療上有用的耳用藥劑製劑中的化合物的量以在任何給定的化合物單位劑量中獲得合適的劑量的方式進行製備。本文考慮了諸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、給藥途徑、產品保質期以及其他藥理學考慮因素牆因素。如需要，所述耳可接受的藥用凝膠除了緩衝劑之外還含有助溶劑、防腐劑、共溶劑、離子強度和重量摩爾滲透壓濃度調節劑和其他賦形劑。合適的耳可接受的水溶性緩衝劑是鹼或鹼土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽等，如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉和氨丁三醇(tris)。這些試劑均以足以使系統的ph維持在7.4±0.2且優選7.4的量存在。因此，按總組合物的重量計，緩衝劑為多達5％。共溶劑用於提高耳用藥劑的溶解度，然而，一些耳用藥劑或其他藥物化合物是不溶性的。這些通常在合適的懸浮劑或粘度增強劑的幫助下懸浮於聚合物媒介物中。此外，一些藥物賦形劑、稀釋劑或載體是潛在耳毒性的。例如，苯扎氯銨(一種常見防腐劑)是耳毒性的，因此在引入耳中時是潛在有害的。在配製控制釋放耳用藥劑製劑時，建議避免或組合適當的賦形劑、稀釋劑或載體以減少或消除來自製劑的潛在耳毒性組分，或減少這樣的賦形劑、稀釋劑或載體的量。任選地，控制釋放耳用藥劑製劑包括耳保護劑，如抗氧化劑、α硫辛酸、鈣、磷黴素或鐵螯合劑，以抵消可能由特定的治療劑或賦形劑、稀釋劑或載體的使用而引起的潛在耳毒性作用。治療方式給藥方法和時間表遞送至eac的藥物通常通過注射來施用。在一些實施方案中，遞送系統為能夠將本文公開的耳用組合物或製劑釋放到鼓膜的表面上或外聽道中的注射器和針頭裝置。在一些實施方案中，在注射器上的針頭比18號針頭更粗。在另一個實施方案中，針頭規格為18號到31號。在進一步的實施方案中，針頭規格為25號到30號。根據耳用藥劑組合物或製劑的稠度或粘度，注射器或皮下注射針頭的規格水平可相應地變化。在另一個實施方案中，針頭的內徑可通過減少針頭的壁厚(常稱為薄壁或超薄壁針頭)而增加，以降低針頭堵塞的可能性，同時保持足夠的針頭規格。在一些實施方案中，所述針頭是用於即時遞送凝膠製劑的針頭。該針頭可以是單次使用針頭或一次性針頭。在一些實施方案中，可使用注射器遞送如本文公開的藥學上可接受的基於凝膠的含有耳用藥劑的組合物，其中該注射器具有壓配式(魯爾(luer))或旋緊張式(魯爾鎖(luer-lock))接頭。在一個實施方案中，該注射器是皮下注射器。在另一個實施方案中，該注射器由塑料或玻璃製成。在又一個實施方案中，該皮下注射器是一次性使用的注射器。在進一步的實施方案中，玻璃注射器能夠進行滅菌。在進一步的實施方案中，通過高壓滅菌器進行滅菌。在另一個實施方案中，該注射器包括圓柱形注射器主體，在使用前凝膠製劑儲存於其中。在其他實施方案中，該注射器包括圓柱形注射器主體，在使用前如本文公開的藥學上可接受的基於凝膠的耳用藥劑組合物儲存於其中，這方便地允許與合適的藥學上可接受的緩衝液混合。在其他實施方案中，該注射器可含有其他賦形劑、穩定劑、懸浮劑、稀釋劑或其組合，以使其中所含的耳用藥劑或其他藥物化合物穩定或穩定地儲存。在一些實施方案中，所述注射器含有圓柱形注射器主體，其中該主體被區室化，使得每個區室能夠儲存耳可接受的耳用藥劑凝膠製劑的至少一種組分。在進一步的實施方案中，具有區室化的主體的注射器允許組分在注射至eac之前混合。在其他實施方案中，遞送系統包括多個注射器，所述多個注射器中的每個注射器均含有凝膠製劑的至少一種組分，使得各組分在注射之前預混合或在注射後混合。在進一步的實施方案中，本文公開的注射器包含至少一個儲室，其中所述至少一個儲室包含耳用藥劑或藥學上可接受的緩衝液或粘度增強劑(如膠凝劑)或其組合。可商購的注射裝置任選地以其最簡形式使用，作為具有注射筒、帶有針頭的針頭組裝體、帶有柱塞杆的柱塞以及固持凸緣的即用型塑料注射器，以進行注射。在一些實施方案中，在不使用針頭的情況下將本文公開的耳可接受的組合物或製劑遞送或注射至鼓膜的表面上或外聽道中。在一些實施方案中，使用注射器將本文公開的耳可接受的組合物或製劑遞送或注射至鼓膜的表面上或外聽道中。在一些實施方案中，使用滴管或能夠將所公開的耳可接受的組合物遞送至目標區域的任何遞送裝置，將本文公開的耳可接受的組合物或製劑遞送或注射至鼓膜的表面上或外聽道中。施用本文所述的含有耳用藥劑化合物的耳可接受的組合物或製劑以用於預防性和/或治療性治療。在治療性應用中，將耳用藥劑組合物以足以治癒或至少部分阻止疾病、病症或病況的症狀的量施用至已經患有病況或病症的患者。對於該應用有效的量將取決於疾病、病症或病況的嚴重程度和進程、既往治療、患者的健康狀況和對藥物的反應以及治療醫師的判斷。施用頻率在一些實施方案中，將本文公開的組合物施用至有需要的個體一次。在一些實施方案中，將本文公開的組合物施用至有需要的個體超過一次。在一些實施方案中，本文公開的組合物的第一次施用後接著是本文公開的組合物的第二次施用。在一些實施方案中，本文公開的組合物的第一次施用後接著是本文公開的組合物的第二次和第三次施用。在一些實施方案中，本文公開的組合物的第一次施用後接著是本文公開的組合物的第二次、第三次和第四次施用。在一些實施方案中，本文公開的組合物的第一次施用後接著是本文公開的組合物的第二次、第三次、第四次和第五次施用。在一些實施方案中，本文公開的組合物的第一次施用後接著是休藥期。向有需要的個體施用組合物的次數取決於醫務人員的判斷、病症、病症的嚴重程度和個體對製劑的反應。在一些實施方案中，將本文公開的組合物施用至患有輕度急性病況的有需要的個體一次。在一些實施方案中，將本文公開的組合物施用至患有中度或重度急性病況的有需要的個體超過一次。在患者的病況沒有改善的情況下，根據醫生的判斷，可長期地進行耳用藥劑的施用，即，持續延長的時間段，包括貫穿患者的整個生命期，以便改善或另外控制或限制患者的疾病或病況的症狀。在患者的病況沒有改善的情況下，根據醫生的判斷，可長期地進行耳用藥劑化合物的施用，即，持續延長的時間段，包括貫穿患者的整個生命期，以便改善或另外控制或限制患者的疾病或病況的症狀。在患者的狀況確實得到改善的情況下，根據醫生的判斷，可繼續給予耳用藥劑化合物的施用；或者，可將所施用的藥物的劑量暫時減少或暫時暫停某一時間長度(即「休藥期」)。休藥期的長度在2天與1年之間不等，僅舉例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休藥期期間的劑量減少可為10％-100％，僅舉例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。一旦患者的耳部病況發生改善，則必要時施用耳用藥劑的維持劑量。隨後，任選地根據症狀將施用的劑量或頻率或兩者降低至保持疾病、病症或病況改善的水平。在某些實施方案中，一旦有任何症狀復發，則患者需要長期的間歇治療。對應於這樣的量的耳用藥劑的量將根據諸如具體化合物、疾病病況及其嚴重程度等因素，根據關於該病例的具體情況而變化，這些具體情況包括例如所施用的具體耳用藥劑、給藥途徑、所治療的病況、所治療的目標區域和所治療的受試者或主體。然而，一般而言，用於成人治療的劑量通常將會在每次施用0.02-50mg的範圍內，優選每次施用1-15mg。所需劑量以單一劑量或作為同時(或在短時間段內)或以適當間隔施用的分開的劑量提供。在一些實施方案中，初始施用特定的耳用藥劑，隨後施用不同的製劑或耳用藥劑。控制釋放製劑的藥代動力學在一些實施方案中，本文公開的製劑另外提供了耳用藥劑從組合物中的立即釋放，或在1分鐘內，或在5分鐘內，或在10分鐘內，或在15分鐘內，或在30分鐘內，或在60分鐘內，或在90分鐘內釋放。在其他實施方案中，治療有效量的至少一種耳用藥劑從組合物中立即釋放，或在1分鐘內，或在5分鐘內，或在10分鐘內，或在15分鐘內，或在30分鐘內，或在60分鐘內，或在90分鐘內釋放。在某些實施方案中，該組合物包含提供至少一種耳用藥劑的立即釋放的耳藥物學上可接受的凝膠製劑。該製劑的其他實施方案還可包含增強本文包括的製劑的粘度的試劑。在其他或進一步的實施方案中，所述製劑提供了至少一種耳用藥劑的延長釋放製劑。在某些實施方案中，至少一種耳用藥劑從該製劑中的擴散發生持續超過5分鐘、或15分鐘、或30分鐘、或1小時、或4小時、或6小時、或12小時、或18小時、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2個月、或3個月、或4個月、或5個月、或6個月、或9個月或1年的時間段。在其他實施方案中，治療有效量的至少一種耳用藥劑從該製劑中釋放持續超過5分鐘、或15分鐘、或30分鐘、或1小時、或4小時、或6小時、或12小時、或18小時、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2個月、或3個月、或4個月、或5個月、或6個月、或9個月或1年的時間段。在其他實施方案中，所述製劑提供了耳用藥劑的立即釋放和延長釋放製劑。在其他實施方案中，該製劑含有0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即釋放和延長釋放製劑。在進一步的實施方案中，該製劑提供了第一耳用藥劑的立即釋放和第二耳用藥劑或其他治療劑的延長釋放。在其他實施方案中，該製劑提供了至少一種耳用藥劑和至少一種治療劑的立即釋放和延長釋放製劑。在一些實施方案中，該製劑分別提供了第一耳用藥劑和第二治療劑的0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即釋放和延長釋放製劑。在特定的實施方案中，所述製劑在治療部位(例如eac)提供治療有效量的至少一種耳用藥劑而基本沒有全身暴露。在另外的實施方案中，該製劑在治療部位提供治療有效量的至少一種耳用藥劑而基本沒有可檢測到的全身暴露。在其他實施方案中，該製劑在治療部位提供治療有效量的至少一種耳用藥劑而沒有或幾乎沒有可檢測到的全身暴露。可將立即釋放、延遲釋放和/或延長釋放耳用藥劑組合物或製劑的組合與其他藥劑以及本文公開的賦形劑、稀釋劑、穩定劑、張度劑和其他組分組合。這樣，根據所用的耳用藥劑、所需的稠度或粘度或者所選的遞送模式，相應地將本文公開的實施方案的替代方面與立即釋放、延遲釋放和/或延長釋放實施方案組合。在某些實施方案中，本文所述的耳用藥劑製劑的藥代動力學通過將該製劑注射至試驗動物(舉例而言，其包括豚鼠或毛絲鼠)的eac中或鼓膜表面上或鼓膜表面附近來確定。在確定的時間段(例如，6小時、12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天，經1周的時間測試製劑的藥代動力學)，對試驗動物施以安樂死並測量耳中或其他器官中的耳用藥劑的水平。此外，通過從試驗動物中抽取血樣來測量耳用藥劑的全身水平。為了確定該製劑是否妨礙聽力，任選地測試試驗動物的聽力。藥劑盒/製品本發明還提供了用於在哺乳動物中調節耵聹的產生以及治療耵聹分泌過多和耵聹分泌過多相關疾病的藥劑盒。此類藥劑盒通常將包含一種或多種本文公開的耳用藥劑控制釋放組合物，以及藥劑盒的使用說明。本發明還涉及一種或多種耳用藥劑控制釋放組合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療、緩和、減輕或改善患有、疑似患有耵聹分泌過多或處於發生耵聹分泌過多的風險下的哺乳動物(如人)的疾病、功能障礙或病症的症狀。在一些實施方案中，藥劑盒包含載體、包裝或容器，該容器被區室化以接納一個或多個容器如小瓶、管等等，每個容器包括一種將在本文所述的方法中使用的單獨的要素。合適的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和試管。在其他實施方案中，容器由多種材料如玻璃或塑料形成。本文提供的製品含有包裝材料。本文中還提出了用於包裝藥物產品的包裝材料。參見，例如，美國專利號5,323,907、5,052,558和5,033,252。藥物包裝材料的實例包括但不限於泡罩包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及適於所選製劑和預期施用模式和治療的任何包裝材料。本文提供的很多種耳用藥劑製劑組合物預期作為多種針對將從耳用藥劑向eac的控制釋放施用獲益的任何疾病、病症或病況的治療。在一些實施方案中，藥劑盒包含一個或多個附加容器，每個均具有從商業和用戶角度來看期望用於本文所述製劑的一種或多種不同的材料(如任選地為濃縮的形式的試劑和/或裝置)。此類材料的非限制性實例包括但不限於緩衝液、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器；載體、包裝、容器、小瓶和/或列出內容物的管標籤和/或使用說明以及具有使用說明的包裝插頁。任選地包括一套說明書。在進一步的實施方案中，標籤位於容器上或與容器相關聯。在進一步的實施方案中，當構成標籤的字母、數字或其他字符附於、模塑於或刻蝕於容器自身中時，標籤位於容器上；當標籤存在於同樣容納容器的器皿或載體內時(例如，作為包裝插頁)，標籤與容器相關聯。在其他實施方案中，標籤用於說明針對特定的治療應用要使用的內容物。在又一個實施方案中，標籤還說明該內容物例如在本文所述的方法中的使用指導。在某些實施方案中，藥物組合物存在於含有一個或多個單位劑型的包裝或分配器裝置中，該單位劑型含有本文提供的化合物。在另一個實施方案中，包裝例如含有金屬或塑料箔，如泡罩包裝。在進一步的實施方案中，包裝或分配器裝置伴隨有施用說明。在進一步的實施方案中，包裝或分配器還伴隨有與容器關聯的、由管控藥物的製造、使用或銷售的政府機構規定的形式的通知，該通知反映了藥物用於人類或獸醫施用的形式的機構批准。在另一個實施方案中，這樣的通知例如是由美國食品和藥品管理局針對處方藥批准的標籤，或批准的產品插頁。在又一個實施方案中，還製備了配製在相容的藥物載體中的、含有本文提供的化合物的組合物，該組合物放置在合適的容器中並貼有針對所示病況的治療的標籤。實施例實施例1用於製備熱可逆性凝膠耳用製劑的示例性組合物描述於表1-12中。表1.熱可逆性凝膠膽鹼酯或氨基甲酸酯製劑表2.含有另外的活性劑的熱可逆性凝膠膽鹼酯或氨基甲酸酯製劑表3.熱可逆性凝膠植物生物鹼製劑表4.含有另外的活性劑的熱可逆性凝膠植物生物鹼製劑表5.熱可逆性凝膠可逆性膽鹼酯酶抑制劑製劑表6.含有另外的活性劑的熱可逆性凝膠可逆性膽鹼酯酶抑制劑製劑表7.熱可逆性凝膠乙醯膽鹼釋放促進劑製劑表8.含有另外的活性劑的熱可逆性凝膠乙醯膽鹼釋放促進劑製劑表9.熱可逆性凝膠抗腎上腺素能藥製劑表10.含有另外的活性劑的熱可逆性凝膠抗腎上腺素能藥製劑表11.熱可逆性凝膠擬交感神經藥製劑表12.含有另外的活性劑的熱可逆性凝膠擬交感神經藥製劑實施例2-含有膽鹼酯或氨基甲酸酯的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)膽鹼酯或氨基甲酸酯60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)680.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於5.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(1.80g)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。含有膽鹼酯或氨基甲酸酯的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)膽鹼酯或氨基甲酸酯60.0角鯊烯60.0羊毛甾醇60.0膽固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)500.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於4.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)(600.0mg)、角鯊烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、膽固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(100mg)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。實施例3-含有植物生物鹼的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)植物生物鹼60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)680.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於5.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％植物生物鹼(例如毛果芸香鹼)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加植物生物鹼(例如毛果芸香鹼)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(1.80g)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。含有植物生物鹼的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)植物生物鹼60.0角鯊烯60.0羊毛甾醇60.0膽固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)500.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於4.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％植物生物鹼(例如毛果芸香鹼)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加植物生物鹼(例如毛果芸香鹼)(600.0mg)、角鯊烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、膽固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(100mg)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。實施例4-含有膽鹼酯酶抑制劑的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)可逆性膽鹼酯酶抑制劑60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)680.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於5.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％可逆性膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明或毒扁豆鹼)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加可逆性膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明或毒扁豆鹼)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(1.80g)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。含有膽鹼酯酶抑制劑的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)可逆性膽鹼酯酶抑制劑60.0角鯊烯60.0羊毛甾醇60.0膽固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)500.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於4.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％可逆性膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明或毒扁豆鹼)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加可逆性膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明或毒扁豆鹼)(600.0mg)、角鯊烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、膽固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(100mg)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。實施例5-含有乙醯膽鹼釋放促進劑的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)乙醯膽鹼釋放促進劑60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)680.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於5.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％乙醯膽鹼釋放促進劑(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加乙醯膽鹼釋放促進劑(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(1.80g)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。含有乙醯膽鹼釋放促進劑的熱可逆性凝膠製劑的製備通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於4.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％乙醯膽鹼釋放促進劑(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加乙醯膽鹼釋放促進劑(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)(600.0mg)、角鯊烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、膽固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(100mg)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。實施例6-含有抗腎上腺素能藥的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)抗腎上腺素能藥60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)680.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於5.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％抗腎上腺素能藥(例如可樂定、普萘洛爾、阿替洛爾或哌唑嗪)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加抗腎上腺素能藥(例如可樂定、普萘洛爾、阿替洛爾或哌唑嗪)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(1.80g)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。含有抗腎上腺素能藥的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)抗腎上腺素能藥60.0角鯊烯60.0羊毛甾醇60.0膽固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)500.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於4.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％抗腎上腺素能藥(例如可樂定、普萘洛爾、阿替洛爾或哌唑嗪)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加抗腎上腺素能藥(例如可樂定、普萘洛爾、阿替洛爾或哌唑嗪)(600.0mg)、角鯊烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、膽固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(100mg)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。實施例7-含有擬交感神經藥的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)擬交感神經藥60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)680.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於5.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％擬交感神經藥(例如去甲腎上腺素或多巴胺)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加擬交感神經藥(例如去甲腎上腺素或多巴胺)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(1.80g)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。含有擬交感神經藥的熱可逆性凝膠製劑的製備成分量(mg/g製劑)擬交感神經藥60.0角鯊烯60.0羊毛甾醇60.0膽固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl緩衝液(0.1m)500.0通過將1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)懸浮於4.00gtrishcl緩衝液(0.1m)中製備含有6.0％擬交感神經藥(例如去甲腎上腺素或多巴胺)的10-g批凝膠製劑，並在4℃下攪拌過夜的情況下將組分混合以確保完全溶解。添加擬交感神經藥(例如去甲腎上腺素或多巴胺)(600.0mg)、角鯊烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、膽固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl緩衝液(0.1m)(100mg)，並將其進一步攪拌直至觀察到完全溶解。將混合物保持在低於室溫的溫度下直至使用。實施例8-包含微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯粉末和微粒化地塞米松粉末的熱可逆性凝膠組合物的製備製備含有2.0％微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)和微粒化地塞米松的10-g批凝膠製劑。用8.2g無菌過濾的去離子水溶解微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)、微粒化地塞米松、13.8mg磷酸氫二鈉二水合物usp(fisherscientific.)+3.1mg磷酸二氫鈉一水合物usp(fisherscientific.)+74mg氯化鈉usp(fisherscientific.)，並用1mnaoh將ph調節至7.4。將緩衝溶液冷卻，並在混合的同時將1.6g泊洛沙姆407(basfcorp.，含有約100ppm的bht)灑到冷卻的pbs溶液中。將溶液混合直至全部泊洛沙姆均溶解。使用33mmpvdf0.22μm無菌注射器過濾器(milliporecorp.)將泊洛沙姆無菌過濾並在無菌環境中遞送至2ml無菌玻璃小瓶(wheaton)，用無菌丁基橡膠塞(kimble)將小瓶封閉，並用13mm鋁封(kimble)捲曲密封。將20mg微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)和地塞米松置於單獨的乾淨的去熱原小瓶中，將小瓶用無菌丁基橡膠塞(kimble)封閉並用13mm鋁封(kimble)捲曲密封，將小瓶在140℃下乾熱滅菌(fisherscientificisotemp烘箱)7小時。在對於本文所述的實驗施用之前，使用附接至1ml無菌注射器(bectondickinson)的21g針頭(bectondickinson)將1ml的冷泊洛沙姆溶液遞送至含有20mg無菌微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)和地塞米松的小瓶中，通過搖動將懸浮液充分混合以確保懸浮液的均勻性。隨後用21g注射器抽取懸浮液，並將針頭轉換為用於施用的27g針頭。包含微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯粉末、微粒化地塞米松粉末和另外的活性劑粉末的熱可逆性凝膠組合物的製備製備含有2.0％微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)、微粒化地塞米松、微粒化角鯊烯、微粒化羊毛甾醇、微粒化膽固醇的10-g批凝膠製劑。用8.2g無菌過濾的去離子水溶解微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)、微粒化地塞米松、微粒化角鯊烯、微粒化羊毛甾醇、微粒化膽固醇、13.8mg磷酸氫二鈉二水合物usp(fisherscientific.)+3.1mg磷酸二氫鈉一水合物usp(fisherscientific.)+74mg氯化鈉usp(fisherscientific.)，並用1mnaoh將ph調節至7.4。將緩衝溶液冷卻，並在混合的同時將1.6g泊洛沙姆407(basfcorp.，含有約100ppm的bht)灑到冷卻的pbs溶液中。將溶液混合直至全部泊洛沙姆均溶解。使用33mmpvdf0.22μm無菌注射器過濾器(milliporecorp.)將泊洛沙姆無菌過濾並在無菌環境中遞送至2ml無菌玻璃小瓶(wheaton)，用無菌丁基橡膠塞(kimble)將小瓶封閉，並用13mm鋁封(kimble)捲曲密封。將20mg微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)、地塞米松、角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇置於單獨的乾淨的去熱原小瓶中，將小瓶用無菌丁基橡膠塞(kimble)封閉並用13mm鋁封(kimble)捲曲密封，將小瓶在140℃下乾熱滅菌(fisherscientificisotemp烘箱)7小時。在對於本文所述的實驗施用之前，使用附接至1ml無菌注射器(bectondickinson)的21g針頭(bectondickinson)將1ml的冷泊洛沙姆溶液遞送至含有20mg無菌微粒化膽鹼酯或氨基甲酸酯(例如乙醯膽鹼或卡巴膽鹼)、地塞米松、角鯊烯、羊毛甾醇和膽固醇的小瓶中，通過搖動將懸浮液充分混合以確保懸浮液的均勻性。隨後用21g注射器抽取懸浮液，並將針頭轉換為用於施用的27g針頭。實施例17-ph對高壓滅菌的pbs緩衝液中16％泊洛沙姆407/2％耳用藥劑的降解產物的影響通過用79.3g無菌過濾的去離子水溶解351.4mg氯化鈉(fisherscientific)、302.1mg無水磷酸氫二鈉(fisherscientific)、122.1mg無水磷酸二氫鈉(fisherscientific)和適量的耳用藥劑來製備16％泊洛沙姆407/2％耳用藥劑的儲備溶液。將溶液在冰冷水浴中冷卻，隨後在混合的同時將16.05g泊洛沙姆407灑到該冷溶液中。將混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。測量該溶液的ph。ph為5.3的pbs中的16％泊洛沙姆407/2％耳用藥劑。取上述溶液的等分試樣(約30ml)，並通過添加1mhcl調節ph至5.3。ph為8.0的pbs中的16％泊洛沙姆407/2％耳用藥劑。取上述儲備溶液的等分試樣(約30ml)，並通過添加1mnaoh調節ph至8.0。通過用無菌過濾的去離子水溶解805.5mg氯化鈉(fisherscientific)、606mg無水磷酸氫二鈉(fisherscientific)、247mg無水磷酸二氫鈉(fisherscientific)，隨後適量(qs)加至200g來製備pbs緩衝液(ph7.3)。通過將適量的耳用藥劑溶解於pbs緩衝液中並用適量pbs緩衝液加至10g來製備pbs(ph7.3)中的2％耳用藥劑溶液。將1ml樣品單獨地置於3ml螺旋蓋玻璃小瓶(帶有橡膠襯裡)中並緊閉。將小瓶置於marketforge-sterilmatic高壓滅菌器(設置，緩慢液體)中，並在250°f下滅菌15分鐘。高壓滅菌後，使樣品冷卻至室溫並隨後置於冰箱中。通過在冷卻的同時混合小瓶來使樣品均勻化。觀察並記錄外觀(例如，變色和/或沉澱)。利用裝備有lunac18(2)3μm，250x4.6mm柱的agilent1200，使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含有0.05％tfa的水-乙腈混合物)進行hplc分析，總共運行15分鐘。通過取30μl樣品並用1.5ml的1:1乙腈水混合物溶解來稀釋樣品。記錄高壓滅菌的樣品中耳用藥劑的純度。使用上述程序測試根據上述程序製備的包含耳用藥劑和/或eac保護劑的製劑，以確定ph對高壓滅菌步驟中降解的影響。實施例18-緩衝液類型對含有泊洛沙姆407的製劑在熱滅菌(高壓滅菌)之後的降解產物的影響。通過用無菌過濾的去離子水溶解377.8mg氯化鈉(fisherscientific)和602.9mg氨丁三醇(sigmachemicalco.)，隨後適量加至100g來製備tris緩衝液，用1mhcl將ph調節至7.4。含有在tris緩衝液中的25％泊洛沙姆407溶液的儲備溶液：稱取45gtris緩衝液，在冰冷的浴中冷卻，隨後在混合的同時將15g泊洛沙姆407(spectrumchemicals)灑入該緩衝液中。將該混合物進一步混合直至全部泊洛沙姆完全溶解。用上述儲備溶液製備一系列製劑。將適量的耳用藥劑(或其鹽或前藥)和/或呈微粒化/包覆/脂質體顆粒的耳用藥劑(或其鹽或前藥)用於所有實驗。含有在pbs緩衝液中的25％泊洛沙姆407溶液的儲備溶液(ph7.3)：使用上述pbs緩衝液。用140.4g無菌過濾的去離子水溶解704mg氯化鈉(fisherscientific)、601.2mg無水磷酸氫二鈉(fisherscientific)、242.7mg無水磷酸二氫鈉(fisherscientific)。將溶液在冰冷的水浴中冷卻，隨後在混合的同時將50g泊洛沙姆407灑入該冷溶液中。將混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。用上述儲備溶液製備一系列製劑。將適量的耳用藥劑(或其鹽或前藥)和/或呈微粒化/包覆/脂質體顆粒的耳用藥劑(或其鹽或前藥)用於所有實驗。表13和表14列出了使用上述程序製備的樣品。將適量的耳用藥劑添加至各樣品中，以提供樣品中2％耳用藥劑的最終濃度。表13.含有tris緩衝液的樣品的製備表14.含有pbs緩衝液(ph7.3)的樣品的製備將1ml樣品單獨地置於3ml螺旋蓋玻璃小瓶(帶有橡膠襯裡)中並緊閉。將小瓶置於marketforge-sterilmatic高壓滅菌器(設置，緩慢液體)中，並在250°f下滅菌25分鐘。高壓滅菌後，使樣品冷卻至室溫。將小瓶置於冰箱中並在冷卻的同時進行混合以使樣品均勻化。利用裝備有lunac18(2)3μm，250x4.6mm柱的agilent1200，使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含有0.05％tfa的水-乙腈混合物)進行hplc分析，總共運行15分鐘。通過取30μl樣品並用1.5ml的1:1乙腈水混合物溶解來稀釋樣品。記錄高壓滅菌的樣品中耳用藥劑的純度。比較tris和pbs緩衝液中製劑的穩定性。使用具有以0.08rpm(剪切速率為0.31s-1)旋轉的cpe-51主軸、裝備有水夾套溫度控制單元(溫度以1.6℃/min從15℃上升至34℃)的brookfield粘度計rvdv-ii+p進行粘度測量。t膠凝被定義為由於溶膠-凝膠轉變而發生粘度增加時曲線的拐點。僅分析在高壓滅菌後沒有顯示變化的製劑。使用以上程序測試根據本文所述程序製備的包含耳用藥劑和/或eac保護劑的製劑，以確定二級聚合物的添加對含有2％活性劑和17％泊洛沙姆407的製劑在熱滅菌(高壓滅菌)後的降解產物和粘度的影響。將含有微粒化耳用藥劑的製劑的穩定性與非微粒化耳用藥劑製劑的對應物進行比較。實施例19-釋放曲線的體外比較。在37℃下在snapwell(孔徑為0.4μm的6.5mm直徑的聚碳酸酯膜)中進行溶出，將0.2ml本文所述的凝膠製劑置於snapwell中並使之硬化，隨後將0.5ml緩衝液置於儲器中並使用labline軌道搖床在70rpm下搖動。每小時採集樣品(抽取0.1ml並用溫緩衝液代替)。根據外部校準標準曲線，通過245nm處的uv來分析樣品的耳用藥劑濃度。使用硫氰酸鈷方法在624nm下分析普朗尼克(pluronic)濃度。測定作為％p407的函數的平均溶出時間(mdt)的相對排序。製劑平均溶出時間(mdt)與p407濃度之間的線性關係表明耳用藥劑由於聚合物凝膠(泊洛沙姆)的蝕解而釋放，而不是通過擴散來釋放。非線性關係表明耳用藥劑通過擴散和/或聚合物凝膠降解的組合而釋放。或者，使用lixin-yu的論文[actapharmaceuticasinica2008,43(2):208-203]描述的方法來分析樣品，並且測定作為％p407的函數的平均溶出時間(mdt)的排序。使用以上程序測試根據本文所述程序製備的包含耳用藥劑和/或eac保護劑的製劑，以測定耳用藥劑的釋放曲線。實施例20-關於無菌過濾的溫度範圍的確定測量低溫下的粘度以幫助認識到需要進行無菌過濾以降低堵塞的可能性的溫度範圍。使用具有以1、5和10rpm(剪切速率為7.5、37.5和75s-1)旋轉的cpe-40主軸、裝備有水夾套溫度控制單元(溫度以1.6℃/min從10℃上升至25℃)的brookfield粘度計rvdv-ii+p進行粘度測量。隨著耳用藥劑濃度的增加測定16％普朗尼克p407的t膠凝。16％普朗尼克製劑的t膠凝的增加由下式估算：δt膠凝＝0.93[耳用藥劑％]使用以上程序測試根據本文所述程序製備的包含耳用藥劑和/或eac保護劑的製劑，以確定關於無菌過濾的溫度範圍。記錄增加量的耳用藥劑的添加對製劑的t膠凝以及表觀粘度的影響。實施例21-製備條件的確定表17.製備/過濾條件下可能的製劑的粘度a：37.5s-1的剪切速率下測得的粘度製備8升批的16％p407安慰劑以評價製備/過濾條件。通過將6.4升去離子水置於3加侖ss壓力容器中來製備安慰劑，並使安慰劑在冰箱中冷卻過夜。第二天早上取出罐(水溫5℃，室溫18℃)，並添加48g氯化鈉、29.6g脫水磷酸氫二鈉和10g磷酸二氫鈉一水合物，並用頂置式混合器(ikarw20，在1720rpm下)溶解。半小時後，一旦緩衝液溶解(溶液溫度8℃，室溫18℃)，將1.36kg泊洛沙姆407以15分鐘的間隔緩慢地灑到緩衝溶液中(溶液溫度12℃，室溫18℃)，隨後將速度增加至2430rpm。混合另一個小時後，將混合速度降至1062rpm(完全溶解)。將室溫維持在低於25℃以保持溶液的溫度低於19℃。將溶液的溫度維持在低於19℃直至製備開始後的3小時，而不需要冷凍/冷卻其容器。以20psi和14℃的溶液評價具有17.3cm2表面積的三種不同sartoscale(sartoriusstedim)過濾器1)sartopore2，0.2μm5445307hs-ff(pes)，流速為16ml/min2)sartobranp，0.2μm5235307hs-ff(纖維素酯)，流速為12ml/min3)sartopore2xli，0.2μm5445307is-ff(pes)，流速為15ml/min使用sartopore2過濾器5441307h4-ss，在16psi的壓力下使用具有0.015m2表面積的0.45、0.2μmsartopore2150無菌膠囊(sartoriusstedim)在溶液溫度下進行過濾。在16psi下測量流速大約100ml/min，在溫度維持在6.5-14℃範圍內時流速沒有變化。壓力減小和溶液溫度升高導致流速由於溶液粘度的增加而降低。在該過程中監測溶液的變色。表18.在16psi的壓力下使用sartopore2，0.2μm過濾器在6.5-14℃的溶液溫度範圍下16％泊洛沙姆407安慰劑的預測過濾時間在過濾評價前檢查粘度、t膠凝和uv/vis吸收。通過evolution160uv/vis(thermoscientific)獲得普朗尼克uv/vis光譜。250-300nm範圍內的峰歸因於存在於原料(泊洛沙姆)中的bht穩定劑。表19列出了過濾前後上述溶液的物理化學性質。表19.過濾前後16％泊洛沙姆407安慰劑溶液的物理化學性質樣品t膠凝(℃)19℃時的粘度a(cp)274nm處的吸光度過濾前221000.3181過濾後221000.3081a在37.5s-1的剪切速率下測得的粘度上述過程適用於16％的p407製劑的製備，並且包括室內條件的溫度分析。優選地，19℃的最大溫度降低了製備期間冷卻容器的成本。在一些情況下，使用夾套容器進一步控制溶液的溫度以緩解製備問題。實施例22-耳用藥劑從高壓滅菌的微粒化樣品中的體外釋放tris緩衝液中的16％泊洛沙姆407/1.5％耳用藥劑：將250.8mg氯化鈉(fisherscientific)和302.4mg氨丁三醇(sigmachemicalco.)溶解於39.3g無菌過濾的去離子水中，用1mhcl將ph調節至7.4。使用4.9g的上述溶液，並使適量的微粒化耳用藥劑懸浮且分散良好。將2ml製劑轉移到2ml玻璃小瓶(wheaton血清玻璃小瓶)中，並用13mm丁基苯乙烯(kimble塞子)密封並用13mm鋁封捲曲密封。將小瓶置於marketforge-sterilmatic高壓滅菌器(設置，緩慢液體)中，並在250°f下滅菌25分鐘。高壓滅菌後，使樣品冷卻至室溫。將小瓶置於冰箱中並在冷卻的同時進行混合以使樣品均勻化。記錄高壓滅菌後的樣品變色或沉澱。在37℃下在snapwell(孔徑為0.4μm的6.5mm直徑的聚碳酸酯膜)中進行溶出，將0.2ml凝膠置於snapwell中並使之硬化，隨後將0.5mlpbs緩衝液置於儲器中並使用labline軌道搖床在70rpm下搖動。每小時採集樣品[抽取0.1ml並用含有2％peg-40氫化蓖麻油(basf)的溫pbs緩衝液代替，以提高耳用藥劑溶解度]。根據外部校準標準曲線，通過245nm處的uv來分析樣品的耳用藥劑濃度。將釋放速率與本文公開的其他製劑進行比較。計算各樣品的mdt時間。通過在使用eppendorf離心機5424將樣品在15,000rpm下離心10分鐘後測量上清液中耳用藥劑的濃度來評估耳用藥劑在16％泊洛沙姆體系中的溶出。根據外部校準標準曲線，通過245nm處的uv來測量上清液中的耳用藥劑濃度。使用上述程序測試根據本文所述程序製備的包含耳用藥劑和/或eac保護劑的製劑，以測定耳用藥劑從每種製劑中的釋放速率。實施例23-泊洛沙姆濃度和耳用藥劑濃度對釋放動力學的影響使用上述程序製備一系列包含不同濃度的膠凝劑和微粒化耳用藥劑的組合物。使用上述程序測定表20中各組合物的平均溶出時間(mdt)。表20.泊洛沙姆/耳用藥劑組合物的製備樣品ph15.5％p407/1.5％耳用藥劑/pbs7.416％p407/1.5％耳用藥劑/pbs7.417％p407/1.5％耳用藥劑/pbs7.415.5％p407/4.5％耳用藥劑/pbs7.416％p407/4.5％耳用藥劑/pbs7.417％p407/4.5％耳用藥劑/pbs7.4通過測量泊洛沙姆的mdt和測量耳用藥劑的mdt來確定凝膠強度和耳用藥劑濃度對耳用藥劑從組合物中的釋放動力學的影響。如上所述測量各組合物的表觀粘度。上述組合物中約15.5％的熱可逆性聚合物凝膠濃度提供了約270,000cp的表觀粘度。上述組合物中約16％的熱可逆性聚合物凝膠濃度提供了約360,000cp的表觀粘度。上述組合物中約16％的熱可逆性聚合物凝膠濃度提供了約480,000cp的表觀粘度。使用上述程序測試根據上述程序製備的包含耳用藥劑和/或eac保護劑的組合物，以測定耳用藥劑從各組合物中的釋放速率。實施例24-耳用藥劑製劑在豚鼠中的體內測試向一組豚鼠(charlesriver，體重為200-300g的雌性)注射含有0至50％耳用藥劑的50μl本文所述的不同p407-耳用藥劑製劑。測定每種製劑的凝膠消除時程。製劑的凝膠消除時程越短表明平均停留時間(mrt)越短。因此，測試製劑中耳用藥劑的注射體積和濃度以確定臨床前和臨床研究的最優參數。實施例25-體內延長釋放動力學向一組21隻豚鼠(charlesriver，體重為200-300g的雌性)注射以280mosm/kg緩衝且按製劑的重量計含有0.1％至35％耳用藥劑的50μl16％p407製劑。在第1天對動物給藥。基於eac的分析來確定製劑的釋放曲線。實施例26-耳用製劑在耵聹分泌過多患者中的臨床試驗研究目的此研究的主要目的將是評估本文公開的耳用製劑與安慰劑相比，在改善患病患者的耵聹分泌過多症狀中的安全性和功效。方法研究設計這將是一項3期、多中心、雙盲、隨機化、具有安慰劑對照的三組研究，在耵聹分泌過多症狀的治療方面比較本文公開的耳用製劑(100mg和200mg)和安慰劑。約150名受試者將參加此研究，並且基於主辦方準備的隨機化序列將他們隨機分配(1：1)至三個治療組之一。每個組將接受200mg控制釋放耳用製劑、400mg控制釋放耳用製劑或控制釋放安慰劑製劑。在1周的基線期後，將來自每組的患者隨機分配至16周的雙治療期(8周治療，隨後8周維持期)。採用與基線測量值相比，治療後的耵聹分泌過多症狀(包括眩暈、聽力損失、耳鳴和耳痛發生率)的頻率和強度的變化百分比來衡量主要功效。此外，每次測量都伴隨著使用標準檢查程序對eac的目視檢查。雖然本文已示出並描述了本發明的優選實施方案，但這些實施方案僅以示例的方式提供。在實施本發明時，可任選地採用本文所述的實施方案的各種替代方案。意在以下述權利要求限定本發明的範圍，並由此涵蓋這些權利要求範圍內的方法和結構及其等同項。當前第1頁12