用於預防肥胖症的嬰兒營養組合物的製作方法

2023-12-08 22:26:26 1

專利名稱：：用於預防肥胖症的嬰兒營養組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及通過向年齡低於3歲的非肥胖嬰兒給藥特別的營養組合物來預防其在以後的生命中罹患肥胖症的方法。
背景技術：
：母乳餵養是餵養嬰兒的優選方法。但是有些情況下不可能或不那麼期望進行母乳餵養。在這些情況下，嬰兒配方是很好的替代選擇。現代嬰兒配方的組成適合於快速生長和發育中的嬰兒的多種特殊營養需求。但是嬰兒奶乳配方的組成似乎可以進一步改進。例如，對於嬰兒配方中的成分對在其以後的生命中罹患肥胖症的影響就知之甚少。本發明涉及這種未來健康考慮。WO2005063050描述了通過向足月兒或早產兒給藥含有DHA和ARA源的營養配方來增加嬰兒瘦體重並降低其脂肪量的方法。WO2006057551涉及含有至少一種蛋白酶抑制劑的嬰兒營養劑、製備這種嬰兒營養劑的方法和該嬰兒營養劑用於治療和/或預防兒童肥胖症及其繼發性病症的用途。WO03005836描述了嬰兒、兒童和成人營養飲食產品，其具有足夠水平和比例的中鏈脂肪酸和0)多不飽和脂肪酸。消費這些飲食產品可有助於預防發育中的個體罹患肥胖症並可有助於在試圖減輕體重或降低體脂量的人(例如，肥胖的個體)中降低體脂量。WO2006069918描述了在嬰兒出生後的前幾個月內持續降低循環中胰島素樣生長因子1(IGF-1)的水平的方法，該方法是向所述嬰兒給藥含有蛋白質的營養組合物，所述蛋白質的量為使得所述組合物每100kcal含有不到2.25g的蛋白質。因為IGF-1已知是生長營養調控的關鍵控制點，因此這可能提供降低以後生命中罹患肥胖症的風險的方法。Aillaud等，2006，ProgressinLipidresearch45:203-206，討論了n-6多不飽和脂肪酸在過度的脂肪組織形成中的作用以及其與肥胖症的關係。.
發明內容嬰兒期內，體脂特別是皮下脂肪對於維持充分的體溫和儲存能量具有重要功能。因此，一般不期望在嬰兒中降低體脂量，因為這會干擾健康生長和發育。因此本發明的主要目的是設計向嬰兒給藥的營養劑，其在嬰兒期內保證維持正常的身體組成、生長和發育，但在以後的生命中(即嬰兒期後)，優選在青春期和/或成年期，降低過多的體脂量的堆積。本發明的發明人通過實驗證明在生命早期給藥其中脂質組分中亞油酸(LA)相對較低並且亞油酸/a-亞麻酸比例(LA/ALA)低的營養劑，在以後的生命中導致降低的脂肪量堆積，特別是降低的內臟脂肪堆積。在這些實驗中，小鼠在生命早期接受特定的營養劑(LA含量低且LA/ALA比例低)，而對照組未接受該特定的營養劑。在後來的生命階段，各組動物接受同樣的飽和脂肪含量較高的飲食。令人驚訝的是，在嬰兒期未觀察到對生長和體脂總量的影響，但與對照組相比，在生命早期用該實驗營養劑飼餵的小鼠在生命的青春期和成年期階段，觀察到降低的體脂總量，特別是降低的內臟脂肪量。實驗結果表明本發明的嬰兒營養組合物對在以後的生命中罹患肥胖症的影響，特別是對年齡高於36個月，即兒童期(3-12歲)、青春期(13-18歲)和成年期(18歲以上)的影響。因此，本發明涉及用於預防年齡高於36個月的人類嬰兒罹患肥胖症的方法，換言之，涉及用於預防在以後生命中罹患肥胖症的方法，所述方法包括向年齡低於36個月的嬰兒給藥包含脂質、蛋白質和可消化碳水化合物組分的營養組合物，，其中所述脂質組分包含亞油酸(LA)和d-亞麻酸(ALA)，其重量比例LA/ALA為2-7;低於總脂肪酸的15重量％的LA;和至少為總脂肪酸的l重量。/。的ALA。對於某些法律管轄區域，本發明也被描述為包含脂質、蛋白質和可消化碳水化合物組分的組合物用於製備給藥於年齡低於36個月的(非肥胖)嬰兒以預防肥胖症的營養組合物的用途，其中所述脂質組分包含(i)亞油酸(LA)和a-亞麻酸(ALA)，其重量比例LA/ALA為2-7;(ii)低於總脂肪酸的15重量％的LA，(iii)至少為總脂肪酸的1重量％的ALA。本發明優選被描述為給藥於年齡低於36個月的非肥胖人類的組合物，所述組合物包含脂質、蛋白質和可消化碳水化合物組分，其中所述脂質組分包含亞油酸(LA)和a-亞麻酸(ALA)，其重量比例LA/ALA為2-7;低於總脂肪酸的15重量％的LA;和超過總脂肪酸的l重量y。的ALA，所述組合物用於預防所述人類年齡高於36個月時罹患病症具體而言為肥胖症。此外，發明人意識到為預防以後的生命中罹患肥胖症而設計LA含量較低且LA/ALA比例較低的嬰兒營養劑可能會不利於LA和n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)的生物利用度和其進入神經組織例如腦和視網膜的膜內的情況，其中所述n-6LC-PUFA經生物合成由LA得到，例如花生四烯酸(AA)。LA與特別是AA是腦磷脂的重要前體，因此對嬰兒極為重要，特別是對於視覺系統、腦、智力和認知能力(以後的生命中)的發展極為重要。為防止低LA水平產生的副作用，刺激膜形成和包含在腦和其它神經組織中支持膜形成的組分非常重要。因此，本發明提供降低以後的生命中(即嬰兒期以後)過多體脂量的堆積的低LA營養劑，其包含至少一種選自於(i)磷脂；(ii)鞘脂；(iii)膽固醇，和域(iv)尿苷和膽鹼的組分。在本發明的低LA配方中包含該組分增加PUFA、特別是n-6PUFA的生物利用度以進入細胞膜，和y^或降低n-6(LC-)PUFA的氧化。尿苷和膽鹼的混合物增加磷脂的形成。因此，在本發明的低LA組合物中包含一種或多種這些組分有利地刺激最佳的腦發育，因為它增加每個細胞的膜磷脂的量。本發明的另一目的是提供胰島素反應較弱的低LA配方。發明詳述本發明提供含有脂質、蛋白質和可消化碳水化合物組分的組合物用於製備給藥於年齡低於36個月的(非肥胖)嬰兒以預防肥胖症的營養組合物的用途，其中所述脂質組分包含(i)亞油酸(LA)和a-亞麻酸(ALA)，其重量比例LA/ALA為2-7;(ii)低於總脂肪酸的15重量％的LA，和(Hi)至少為總脂肪酸的1重量％的ALA;且其中所述組合物進一步包含至少一種選自於下組的組分(a)佔總脂肪0.5-20重量％的磷脂；(b)佔總脂肪0.5-20重量％的鞘脂；(c)佔總脂肪0.005-10重量％的膽固醇；和(d)佔所述組合物乾重0.035-1重量％的膽鹼和佔所述組合物乾重0.001-0.1重量％的尿苷。本發明的另一方面提供含有脂質、蛋白質、可消化碳水化合物(例如本發明的低LA組合物)和膽固醇的組合物用於製備給藥於年齡低於36個月的嬰兒以預防其以後生命中罹患心血管疾病、動脈粥樣硬化和/或血中膽固醇水平過高的營養組合物的用途肥胖症本發明的組合物給藥於年齡低於36個月、優選低於18個月、更優選低於12個月、更優選低於6個月的非肥胖人類嬰兒。優選本發明的組合物給藥於年齡低於36個月、優選低於18個月、更優選低於12個月、更優選低於6個月的非超重的人類。嬰兒是否患有肥胖症和/或是否超重可由醫師適當地確定。通常年齡低於36個的非肥胖嬰兒的性別特異性體重身高比低於95個百分點、更優選低於85個百分點。疾病控制和預防中心(CDC)於2000年發布了性別特異性體重身高比百分點表。同樣年齡高於36個月的人類個體是否患有肥胖症和/或是否體重超重也可以由醫師容易地確定，和/或根據CDC發布的性別特異性體重身高比百分點表來確定。地，所述組合物;於預防以後的生命-中的向心性肥^。術語"向心性肥胖"是指內臟脂肪量增加的病症。成年男性腰圍高於102釐米或成年女性腰圍高於88釐米則表明具有向心性肥胖。對於3-19歲的兒童而言，在Taylor等，2000AmJClinNutr72:490-495中可以找到適當的隨年齡和性別而定的腰圍截至值。低LA組合物這裡LA是指亞油酸(18:2n6);ALA是指a-亞麻酸(18:3n3);LC-PUFA是指脂肪醯基鏈中包含至少20個碳原子且具有2個或多個不飽和鍵的長鏈多不飽和脂肪酸和/或醯基鏈；DHA是指二十二碳六烯酸(22:6,n3);EPA是指二十碳五烯酸(20:5n3);ARA是指二十碳四烯酸(20:4n6);DPA是指二十二碳五烯酸(22:5n3)，DHGLA是指雙高亞麻酸(20:3n6)。中鏈脂肪酸(MCFA)是指鏈長為6、8或10個碳原子的脂肪酸和/或醯基鏈。MCFA也可以被稱為中鏈甘油三酯(MCT)。本發明的發明人發現LA/ALA比例較低且LA含量較低的特定組合物預防肥胖症、特別是向心性肥胖的發生。特別是給藥包含(i)LA/ALA重量比例為2-7且(ii)低含量LA(〈總脂肪酸的15重量％)的營養組合物使以後的生命中罹患肥胖症的情況減少。本發明的組合物包含脂質。LA應以足夠量存在以促進健康生長和發育，但其量應儘量低以預防在以後的生命中發生肥胖症。因此所述組合物包含低於總脂肪酸的15重量％、優選5-14.5重量％、更優選6-12重量％的LA。基於組合物的總乾重，本發明的組合物優選含有1.5-5重量％的LA。當為液體形式時，例如為即開即飲的配方時，LA含量優選為每IOOml液體組合物0.2-0.55gLA。LA優選提供本發明的組合物總熱量的4-8%。ALA應以足夠量存在以促進嬰兒健康生長和發育。因此本發明的組合物包含至少佔總脂肪酸1.0重量％的ALA。優選所述組合物包含至少佔總脂肪酸1.6重量％、更優選至少2.0重量％的ALA。優選所述組合物包含低於總脂肪酸10重量％、更優選低於5.0重量％的ALA。基於組合物的總乾重，本發明的組合物優選包含至少0.10重量％的ALA、優選0.10-0.8重量X的ALA。當為液體形式時，例如為即開即飲的配方時，ALA含量優選為每100ml液體組合物至少30mgALA，優選每100ml50-150mgALA。,LA/ALA的重量比例應保持良好平衡以預防肥胖症特別是向心性肥胖，同時保證正常的生長和發育。本發明的發明人發現了適當的比例。本發明的組合物包含的LA/ALA的重量比為2-7、更優選3-6、更優選4-5.5，更優選4-5。脂質組分包含低於總脂肪酸的15重量％的LA且LA/ALA比例為2-7。MCFA和LC-PUFA還發現n-3LCPUFA減少以後生命中肥胖症和向心性肥胖的發病，而MCFA只減少以後生命中一般肥胖症的發病。這一發現進一步使得能夠開發最佳的組合物，其優選含有MCFA，但不過量，即佔總脂肪酸的3-50重量％，和/或含有LC-PUFA(包括n-6LCPUFA)，但n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA比例較低。中鏈脂肪酸(MCFA)是鏈長為6、8或10個碳原子的脂肪酸和域醯基鏈。本發明的發明人還發現MCFA有助於在以後的生命中降低脂肪量。LA是必需脂肪酸，意味著身體無法合成LA。由於本發明的組合物的LA含量相對較低，因此重要的是本發明組合物中所含的LA不(通過脂肪氧化)被轉化為能量，因此也不可被合成代謝過程利用。為減少本發明的低LA組合物中LA的氧化，可適當加入MCFA。MCFA在血流中容易地被動員以提供能量，而不作為脂肪儲存起來，從而減少LA的氧化。因此本發明的組合物優選包含至少總脂肪酸3重量％的MCFA、更優選至少10重量％、更優選15重量％。本發明的發明人發現MCFA降低體脂堆積但對於向心性脂肪量沒有選擇性。因此，本發明的低LA和低LA/ALA組合物的總脂肪酸中有利地含有低於50重量％、更優選低於40重量％、更優選低於25重量％的MCFA。優選本發明的組合物包含LC-PUPA。本發明的發明人發現LC-PUFA減少以後生命中肥胖症、更優選向心性肥胖的發病。更優選本發明的組合物包含n-3LC-PUFA、更優選EPA、DPA和/或DHA、更優選DHA。已發現這些n-3LC-PUFA減少肥胖症的發病。由於低濃度的DHA、DPA和/或EPA已經是有效的，且正常的生長和發育至關重要，因此本發明組合物中的n-3LC-PUFA含量優選不超過總脂肪酸含量的15重量％、優選不超過10重量％、更優選不超過5重量％。優選本發明的組合物含有佔脂肪酸總含量的至少0.2重量％、優選至少0.5重量％、更優選至少0.75重量X的n-3LC-PUFA。由於同樣的原因，EPA含量優選不超過總脂肪酸的5重量％、更優選不超過1重量％，但優選至少為總脂肪酸的0.025重量％、更優選至少0.05重量％。DHA含量優選不超過總脂肪酸的5重量％、更優選不超過1重量％，但優選至少為總脂肪酸的0.1重量％。DPA的含量優選不超過總脂肪酸含量的1重量％、更優選不超過0.5重量％，但優選至少為總脂肪酸的0.01重量％。優選地作為n-3LC-PUFA源，使用單細胞油，優選使用海藻油、真菌油和/或微生物油，因為這些油源的EPA/DHA比例低，這導致增強的抗肥胖效果。更優選本發明的組合物含有魚油(更優選金槍魚油)。魚油有更高的EPA濃度，由於EPA是具有額外抗肥胖效果的類花生酸的前體，因此格外有利。由於n-6脂肪酸組特別是花生四烯酸(AA)和作為其前體的LA與n-3脂肪酸組特別是DHA、EPA和作為它們的前體的ALA互相抵消，因此本發明的組合物含有相對少量的AA。n-6LC-PUFA的含量優選不超過總脂肪酸的5重量％、更優選不超過0.8重量％、更優選不超過0.75重量％、更優選不超過0.5重量％。由於AA對於嬰兒獲得最佳的膜功能特別是神經組織的膜功能至關重要，所以n-6LC-PUFA的量優選至少為總脂肪酸的0.02重量％、更優選至少0.05重量％、更優選至少0.1重量％、更優選至少0.25重量％。本發明的組合物優選含有低於總脂肪酸1重量^的AA。AA在低LA組合物中的存在是有利的，因為AA補充LA的不足。AA的存在，優選少量AA的存在，對於低於6月齡嬰兒的給藥在營養上是有利的，因為對於這些嬰兒而言，嬰兒配方通常是唯一的營養來源。本發明的嬰兒營養劑優選n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA的重量比例較低以預防以後的生命中罹患肥胖症。優選所述組合物含有n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA的重量比低於1.5、更優選低於l.O、更優選低於0.6。LA、ALA、MCFA禾卩/或LC-PUFA優選以游離脂肪酸、甘油三酯形式、甘油二酯形式、單酸甘油酯形式、磷脂形式、或上述中的一種或多種的混合物的形式提供。優選本發明的組合物含有甘油三酯和/或磷脂形式的LC-PUFA、更優選磷脂形式，因為磷脂形式的LC-PUFA更好地進入膜中。優選本發明的組合物包含甘油三酯形式的MCFA。優選本發明的組合物包含至少一種、優選至少兩種選自於亞麻籽油、油菜籽油(包括菜籽油、低芥酸油菜籽油和芥花籽油(canolaoil))、鼠尾草油(salviaoil)、紫蘇油、馬齒莧油、越橘油、沙棘油、大麻油、高油酸葵花籽油、高油酸紅花油、橄欖油、海產油、微生物油、黑醋慄籽油、藍薊油、黃油脂、椰油和棕櫚仁油的脂質源。優選本發明的組合物包含至少一種、優選至少兩種選自於亞麻籽油、油菜籽油、椰油、高油酸葵花油、黃油和海產油的脂質來源。表1給出了本發明組合物脂質組分的優選特徵表1tableseeoriginaldocumentpage12磷脂、膽固醇和鞘脂由於LA是必需脂肪酸，且n-6LC-PUFA是重要的膜組分(包括在神經組織膜中)，因此本發明組合物中低水平的LA和任選存在的n-6LC-PUFA優選儘可能高效地進入神經細胞膜中。通過向本發明的低LA組合物提供脂質膜組分包括膽固醇、磷脂和/或鞘磷脂可以達到這一目的。這些組分的存在促進PUFA包括LA和n-6LC-PUFA進入膜內，從而防止氧化。本發明中使用的術語磷脂具體是指甘油磷脂。甘油磷脂作為一類脂質，由與甘油基團骨架的1位碳和2位碳上的羥基發生酯化的脂肪酸和與甘油的3位碳通過酯鍵連接的帶負電的磷酸基團以及任選的與該磷酸基團連接的膽鹼基團(在磷脂醯膽鹼的情況下)、絲氨酸基團(在磷脂醯絲氨酸的情況下)、乙醇胺基團(在磷脂醯乙醇胺的情況下)、肌醇基團(在磷脂醯肌醇的情況下)或甘油基團(在磷脂醯甘油的情況下)形成。優選本發明的組合物含有磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇和/或磷脂醯乙醇胺，更優選至少含有磷脂醯膽鹼。優選的磷脂源特別是PC源是大豆卵磷脂、卵脂質和/或酪乳脂肪。因此本發明的組合物優選包含大豆卵磷脂、卵脂質和/或酪乳脂肪、更優選大豆卵磷脂和/或酪乳脂肪。優選本發明的組合物含有的磷脂佔總脂質的0.5至20重量％、更優選1至10重量％、更優選4至8重量％。本發明的發明人還發現，口服給藥含有磷脂和/或鞘脂和/或膽固醇的組合物還有進一步的優勢，就是降低餐後胰島素反應(見實施例2)。高胰島素水平刺激脂肪組織攝取葡萄糖，使脂肪組織量增加。在嬰兒中，高胰島素水平也導致內臟脂肪細胞增殖增加，這至少部分地歸因於增加的葡萄糖攝取。因此，本發明旨在減少嬰兒以後的生命中罹患肥胖症的發病的組合物優選包含磷脂、鞘脂和/或膽固醇，更優選磷脂。優選本發明的組合物含有的鞘脂佔總脂質的0.5-20重量％、優選1-10重量％、更優選4-8重量％。本發明中的術語鞘脂是指具有氨基醇鞘氨醇的糖脂。鞘氨醇骨架通過O與(通常)帶電荷的首基例如乙醇胺、絲氨酸或膽鹼骨架連接。該骨架還通過醯胺與脂肪醯基連接。鞘脂包括神經鞘磷脂、神經醯胺和糖鞘脂。優選本發明的組合物包含神經鞘磷脂和/或糖鞘脂。糖鞘脂是具有一個或多個糖殘基的神經醯胺，所述糖殘基在1-羥基位置上通過P-糖苷鍵連接。糖鞘脂可以進一步細分為腦苷脂、紅細胞糖苷脂和神經節苷脂。腦苷脂在1-羥基位置上有一個葡萄糖或半乳糖，而神經節苷脂具有至少三個糖，其中一個必須是唾液酸。神經鞘磷脂具有與神經醯胺的1-羥基發生酯化的磷醯膽鹼或磷乙醇胺分子。優選本發明的組合物包含神經節苷脂。優選所述組合物包含鞘脂，更優選神經鞘磷脂和/或神經節苷脂。優選本發明的組合物包含至少一種選自於GM3和GD3的神經節苷脂。優選本發明的組合物含有的(神經鞘脂和磷脂的總量)佔總脂質的0.5-20重量％、優選1-10重量％、更優選4-8重量％。膳食膽固醇通過刺激脂肪醯基鏈(磷脂、游離脂肪酸；甘油二酯和甘油三酯)的鏈延長來調節脂質代謝。通過影響必需脂肪酸向其後繼產物LC-PUPA的轉化，膜必需的結構單元的生成得以增加，因此腦中神經元膜的合成和功能也增加。結果是必需脂質用於能量代謝的利用減少了。此外，膽固醇是膜的必需結構單元，而且對增加膜合成是必要的。因此本發明的低LA組合物中有利地包含膽固醇以預防本發明的配方中低水平LA帶來的副作用。此外，嬰兒期內的膳食膽固醇抑制內源性膽固醇的合成，並使內源性膽固醇的合成程序性地調節為較低水平。從而在以後的生命中會得到降低的血膽固醇水平。這使青春期和成年期血中的LDL膽固醇值下降，HDL膽固醇值上升。因此本發明還提供包含脂質、蛋白質、可消化碳水化合物和膽固醇的組合物用於製備給藥於年齡低於36個月的嬰兒以預防其在以後的生命中罹患心血管疾病、動脈粥樣硬化和/或血中膽固醇水平過高的營養組合物的用途。該營養組合物優選具有本申請中描述的營養要求的至少一部分，例如有利地包含本文描述的不可消化的寡糖、乳糖和/或脂質組分。優選的膽固醇源是乳脂、酪乳脂肪、奶油乳清脂肪(butterserumfat)和卵脂質。因此本發明的組合物優選包含酪乳脂肪、奶油乳清脂肪和/或卵脂質。本發明的組合物優選包含至少佔總脂肪0.005重量％、更優選至少0.01重量％、更優選至少0.05重量％、更優選至少0.1重量％的膽固醇。優選膽固醇的量不超過總脂質的10重量％、更優選不超過5重量％、更優選不超過1重量％。最優選膽固醇量為總脂質的0.5-0.7重量％。優選膽固醇的量不超過總脂肪的1重量％、更優選不超過0.5重量％。尿苷和膽鹼或者，本發明的低LA組合物包含尿苷和膽鹼源。在接受本發明的低LA組合物的人類中，優選通過提供磷脂醯膽鹼或其它腦中的主要膜磷脂的兩種主要前體即尿苷和膽鹼源來加強膜的合成。尿苷被代謝為胞苷，隨後被磷酸化為CTP;膽鹼被代謝為磷酸膽鹼。然後CTP和磷酸膽鹼形成CDP-膽鹼，這在磷脂生物合成途徑中是關鍵的一步。因此，尿苷和膽鹼源的組合刺激磷脂的生物合成。通過添加尿苷和膽鹼導致的磷脂合成的增強，也增強花生四烯酸和其它LC-PUFA進入腦中的主要磷脂，這使之特別適合於抵消本發明的低LA組合物的副作用。優選所述組合物包含尿苷和膽鹼源。膽鹼優選以氯化膽鹼的形式加入。本發明的組合物優選含有氯化膽鹼。本發明的組合物優選含有佔組合物乾重至少0.035重量％、更優選至少0.045重量％的膽鹼。優選本發明的組合物含有不高於本發明組合物總乾重的1重量％、更優選低於0.5重量％、更優選低於O.l重量％的膽鹼。膽鹼存在的另一優勢是膽鹼氧化脂肪，導致增加瘦體重並促進血中脂肪向細胞中清除。膽鹼的另一優勢是它是優秀的甲基供體。在快速生長期例如嬰兒期內，足量的甲基供體對於維持分化和調控都非常重要，從而通過DNA甲基化作用形成正確的代謝印跡。正確的代謝印跡對於預防以後的生命中罹患肥胖症是重要的。因此本發明的組合物優選含有膽鹼。在優選的實施方案中，本發明的組合物含有核苷酸、核苷和/或鹼基形式的尿苷。優選所述組合物含有本發明組合物乾重的0.001-0.1重量％、更優選0.002-0.05重量％、最優選0.002-0.025重量％的尿苷。更優選所述組合物含有核苷酸形式的尿苷。尿苷優選是一磷酸核苷酸、二磷酸核苷酸或三磷酸核苷酸形式、更優選一磷酸核苷酸形式。尿苷核苷酸可以是單體、二聚體或多聚體(包括RNA)。所述核苷酸優選作為游離酸或鹽的形式存在、更優選一鈉鹽的形式。優選本發明的組合物包含尿苷5'-—磷酸和/或其鹽(一起縮寫為UMP)，特別是其一鈉鹽。優選組合物包含佔所述本發明組合物乾重0.001-0.1重量％、更優選0.002-0.05重量％、最優選0.002-0.025重量X的UMP。UMP優選在核苷酸的混合物中加入所述組合物中。優選本發明的組合物含有酵母RNA作為UMP源。優選本發明組合物包含UMP和膽鹼。優選所述組合物包含尿苷、膽鹼和磷脂源。優選所述組合物包含UMP、膽鹼和磷脂。該組合進一步刺激膜的形成，因此特別適合於包含在本發明的低LA組合物中。不可消化的寡糖如上所述，高血胰島素水平刺激脂肪組織對葡萄糖的攝取，導致脂肪組織量增加。在嬰兒中，高胰島素水平有助於脂肪細胞增殖增加，至少部分是由於增加的葡萄糖攝入，從而增加了以後生命中罹患肥胖症的風險。因此本發明組合物優選保持較低的胰島素水平。發現可發酵的不可消化的寡糖(NDO)(特別是半乳寡糖)具有緩和血中胰島素水平的作用，因而有助於降低以後生命中罹患肥胖症的風險。此外還認識到人工餵養的嬰兒比母乳餵養的嬰兒攝入的熱量更高。除了本發明建議的脂質組分的組成特徵之外，可通過降低卡路裡攝入量進一步提高有效性。但是限制營養組合物的劑量對嬰兒是不可行的選擇。本發明的發明人發現，為此目的本發明的組合物有利地含有不可消化的寡糖。這些不可消化的寡糖、優選半乳寡糖的發酵進一步導致腸道乙酸酯的形成，乙酸酯被攝取並進入循環和肝臟中，從而有利地作為脂質延長前體和/或有利地刺激LA向AA的轉化。因此，本發明的組合物優選包含本發明的脂質組分和可發酵的不可消化的寡糖。本發明脂質組分與不可消化的寡糖的組合協同地減少以後生命中肥胖症的發病。優選本發明的組合物包含的不可消化的寡糖的聚合度為2-60。所述組合物優選預防胰島素抵抗的發病。不可消化的寡糖優選選自於果寡糖(包括菊糖)、半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)、葡糖寡糖(包括龍膽寡糖、黑麴黴寡糖和環糊精寡糖)、阿拉伯寡糖、甘露寡糖、木寡糖、巖藻寡糖、阿拉伯半乳寡糖、葡糖甘露寡糖、半乳甘露寡糖、含有唾液酸的寡糖和糖醛酸寡糖。優選本發明的組合物包含果寡糖、半乳寡糖和/或半乳糖醛酸寡糖、更優選半乳寡糖、最優選反式半乳寡糖。在優選的實施方案中，所述組合物包含反式半乳寡糖和果寡糖的混合物。優選本發明的組合物含有聚合度為2-10的半乳寡糖和/或聚合度為2-60的果寡糖。半乳寡糖優選選自於反式半乳寡糖、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(新-LNT)、巖藻糖基乳糖(fUcosyl-lactose)、巖藻糖基化LNT(focosylatedLNT)和巖藻糖基化新-LNT(fbcosylatedneo-LNT)。在特別優選的實施方案中，本發明的方法包括給藥反式半乳寡糖([半乳糖Lr葡萄糖；其中n是1-60的整數，即2、3、4、5、6、....、59、60;優選n選自於2、3、4、5、6、7、8、9或10)。反式半乳寡糖(TOS)以例如商標名Vivinal"^銷售(Borcul0DomoIngredients,Netherlands)。優選反式半乳寡糖的糖是|3-連接的。果寡糖是包含(3連接的果糖單元鏈的NDO，聚合度或平均聚合度為2-250、更優選10-100。果寡糖包括菊糖、果聚糖和/或混合類型的多聚果糖。特別優選的果寡糖是菊糖。適用於本發明組合物的果寡糖也是可商購獲得的，例如Raftiline⑧HP(Orafti)。糖醛酸寡糖優選從果膠降解中獲得。因此本發明的組合物優選包含果膠降解產物，其聚合度為2-100。優選果膠降解產物從蘋果果膠、甜菜果膠和/或柑橘果膠製備。優選本發明的組合物包含反式半乳寡糖、果寡糖和果膠降解產物。反式半乳寡糖果寡糖果膠降解產物的重量比例優選為20-2:1:1-3、更優選12-7:1:1-2。乳糖胰島素敏感度的維持能夠通過在本發明組合物中包含低升糖的碳水化合物優選乳糖得到進一步改善。因此本發明的組合物除了本發明的脂質組分之外還優選包含不可消化的寡糖和/或乳糖。本發明的組合物優選包含可消化碳水化合物組分，其中至少35重量％、更優選至少50重量％、更優選至少75重量％、更優選至少90重量％、最優選至少95重量％是乳糖。每100mg乾重的本發明組合物優選含有至少25g乳糖、優選至少40g乳糖簡g。水解蛋白本發明的組合物優選包含水解酪蛋白和/或水解乳清蛋白。發現與給藥含有完整酪蛋白和完整乳清蛋白的組合物相比，給藥其中蛋白質包含水解酪蛋白和水解乳清蛋白的組合物，餐後胰島素水平和葡萄糖水平都降低。胰島素和葡萄糖水平都升高表明在用配方餵養的嬰兒中有某種形式的胰島素抵抗，據信這導致以後的生命中罹患肥胖症。本發明的組合物優選含有佔蛋白質乾重至少25重量％的鏈長為2至30個胺基酸的肽。鏈長為2-30的肽的量可以根據例如deFreitas等，1993,J.Agric.FoodChem.41:1432-1438中所述測定。本發明的組合物優選含有酪蛋白水解物和/或乳清蛋白水解物、更優選酪蛋白水解物和乳清蛋白水解物，因為牛酪蛋白的胺基酸組成更接近於人乳蛋白質的胺基酸組成，且乳清蛋白更容易消化，並且在人乳中比例較高。本發明組合物優選含有佔蛋白質總重至少50重量%、優選至少80重量％、最優選約100重量％的蛋白質水解物。本發明組合物優選包含蛋白質水解度為5-25%、更優選7.5-21°/。、最優選10-20%的蛋白質。水解度的定義為被酶水解作用裂解的肽鍵的百分比，存在的潛在肽鍵總數為100%。酪蛋白酪蛋白的存在有利，因為其通過在胃中形成凝乳來增加胃排空時間，從而增強飽滿感。因為高度期望誘導出現飽滿感，如上所述，因此本發明的組合物優選包含酪蛋白。當組合物是液體形式例如即開即飲的液體時，每100ml所述組合物優選包含至少0.5g、優選0.5-5g的酪蛋白。優選該組合物以乾重計含有至少4重量％的酪蛋白。優選酪蛋白為完整蛋白和/或非水解形式。鈣優選本發明的組合物含有鈣。膳食鈣的增加降低脂肪細胞內鈣濃度，這可能減少脂肪細胞的晚期分化和脂質填充。優選鈣與作為反荷陰離子的碳酸根、氫氧根、氯離子、磷酸根、乳酸根、葡糖酸根和/或檸檬酸根一起加入。優選所述組合物包含佔組合物乾重至少0.1重量％、優選至少0.25重量％、最優選至少0.4重量％的鈣。優選所述組合物包含低於組合物乾重的5重量Q^、優選低於2重量％、更優選低於1重量％的鈣。營養組合物本發明的組合物特別適合於為年齡低於36個月、特別是低於24個月、更優選低於18個月、最優選低於12個月的嬰兒提供每日營養需求。因此本發明的組合物包含脂質、蛋白質和可消化碳水化合物組分，其中脂質組分提供總熱量的35-55%,蛋白質組分提供總熱量的5-15%，可消化碳水化合物提供總熱量的30-60%。優選本發明的組合物包含的脂質組分提供總熱量的40-50%，蛋白質組分提供總熱量的6-12%，可消化碳水化合物提供總熱量的40-50%。當組合物是液體形式例如即開即飲的液體時，每100ml組合物優選包含2.1-6.5g、更優選3.0-4.0g的脂質。基於乾重，本發明的組合物優選含有12.5-40重量％、更優選19-30重量％的脂質。飽和脂肪酸的量優選低於總脂肪酸的58重量％、更優選低於45重量%。單不飽和脂肪酸的濃度優選佔脂肪酸總重的17-60%。本發明的組合物不是人類母乳。本發明的組合物優選包含(i)植物脂質和/或動物(非人類)脂肪；和域(ii)植物蛋白質和域動物(非人類)奶乳蛋白質。動物奶乳蛋白質的實例有牛奶乳清蛋白和山羊奶蛋白。本發明的組合物優選不包含蛋白酶抑制劑，優選不包含胰蛋白酶抑制劑、糜蛋白酶抑制劑或彈性蛋白酶抑制劑。本發明的組合不是人乳。本發明的組合物的總蛋白質中優選含有至少50重量％、更優選至少90重量％的得自非人乳的蛋白質。優選本發明的組合物的總蛋白質中包含至少50重量％、優選至少90重量％的得自牛乳的蛋白質。優選本發明的組合物包含具有較低濃度的糖巨肽的酸乳清和/或甜乳清。優選本發明的組合物包含得自P-酪蛋白和/或a-乳清蛋白的蛋白質。本發明的組合物優選含有酪蛋白和乳清蛋白，二者重量比例為酪蛋白乳清蛋白10:90至90:10、更優選20:80至80:20。本發明使用的術語蛋白質是指蛋白質、肽和游離胺基酸的總和。本發明的組合物優選含有1.5-3.0g蛋白質/100kcal、優選1.8-2.25g/100kcal、更優選1.8-2.0g/100kcal。本發明的組合物優選以液體形式給藥。為滿足嬰兒的熱量需求，所述組合物優選含有50至200kcal/100ml液體、更優選60至90kcal/100ml液體、更優選60至75kcal/100ml液體。這種熱量密度保證攝入的水與熱量具有最佳比例。本發明組合物的重量克分子滲透濃度優選為150-420mOsmo1/1、更優選260至320mOsmo1/1。低重量克分子滲透濃度的目的是降低胃腸道應激。應激可誘發肥胖症。優選本發明組合物為液體形式，用Brookfidd粘度計在20。C下、切變率為100s"的條件下測量的粘度低於35cps。適當地，本發明組合物可以是粉末形式，其可重新溶解於水中形成液體，或者是液體濃縮物的形式，其應該用水稀釋。當本發明組合物為液體形式時，優選的每日給藥體積為約80至2500ml、更優選每日約450至1000ml。嬰兒脂肪細胞(包括內臟脂肪細胞)在生命的前36個月增殖，在青春期也增殖(更有限)。脂肪細胞的數量是以後生命中肥胖程度的重要決定因素。因此本發明的組合物在嬰兒生命的前3年給藥。發現在生命的前12個月(具有圍產期脂肪細胞增殖的最佳條件)出現(內臟)脂肪細胞顯著增殖。因此特別優選本發明的組合物在嬰兒的這一生命階段給藥。因此本發明的組合物優選給藥於0-24月齡、更優選0-18月齡、最優選0-12月齡的人類。本發明的目的特別在於預防以後生命中罹患肥胖症，優選不是用於治療肥胖症。因此本發明的組合物優選給藥於沒有罹患肥胖症或兒童肥胖症的嬰兒，特別是非肥胖嬰兒、更優選不超重的嬰兒。本發明的組合物優選口服19給藥於嬰兒。應用本發明的組合物涉及在低於36月齡的人類中預防肥胖症的方法。本發明還旨在預防年齡高於36個月、特別是年齡高於8歲、特別是年齡高於15歲、更特別是年齡高於18歲的人類罹患肥胖症。優選本發明組合物用於預防肥胖症、更優選向心性肥胖(即肥胖症)，因為向心性肥胖格外地與諸如心血管疾病、高血壓和糖尿病等病症有關。在本文及其權利要求書中，動詞"包含"或"含有"及其各種變化形式具有非限制性的意義，意在包括其後的各項，但並不排除沒有具體提及的各項。此外，提及元素時使用的不定冠詞"a"或"an"不排除多於一個該元素存在的可能性，除非上下文明確要求有且僅有一個該元素。不定冠詞"a"或"an"因此通常是指"至少一個"。實施例實施例1:膳食脂質對成體脂肪組織的程序性調節作用將C57/BL6雌鼠的後代在出生後第二天進行標準化，分為每巢6隻幼鼠(4隻雄性和2隻雌性)。從第二天開始用實驗飲食飼餵母鼠直至斷奶。小鼠奶乳的脂質組成反應了飲食的脂肪組成。斷奶後將雄性小鼠每兩隻一起飼養，持續用實驗飲食餵養直至第42天，此時所有的小鼠都用含有豬油和額外膽固醇(P/。)的相同飲食飼養。使用的實驗飲食有1)LC-PUFA飲食(金槍魚油)；2)低LA、低LA/ALA飲食(黃油；芥花籽油含量低、Trisun80含量高、無棕櫚油)；3)MCFA飲食；4)對照飲食(相似量的芥花籽油、椰油和棕櫚油)。飲食的脂肪酸組成見表2。第42天，將所有小鼠的飲食都轉為"自助飲食(cafeteriadiet)"，其含有10重量％的脂質(3重量。X的豬油脂肪和1重量％的膽固醇)，直至第98天。每周將小鼠稱重兩次。整個實驗過程中每周一次測量食物攝入量。為測量身體組成(即脂肪量(FM)和非脂肪量(FFM))，在6、10和14周齡，分別是出生後42、70和98日齡時在全麻條件下進行DEXA掃描(雙能X射線吸收儀)，使用PIXImus成像儀(GELunar,Madison，WI，USA)根據光密度法測定。在14周齡時，將雄性小鼠處死，取血漿、附睪脂肪、腎脂肪、胰、肝和腎並稱重。表2:飲食中的脂肪酸組成tableseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage22結果在實驗期間，未觀察到對各組間生長和食物攝入量有影響(數據未顯示)。而且，脂肪量的形成(由DEXA測定)在第42天(飲食介入期末)沒有差異。但是，隨後在第42天至98天之間使所有各組飼餵自助飲食(飽和脂肪酸含量高)，在實驗結束(第98天)時各組身體組成有明顯差異，見表3。與對照飲食相比，在生命早期進食LC-PUFA、MCFA或低LA低LA/ALA飲食的幼仔的脂肪量下降。而且，生命早期飲食對身體脂肪分布有顯著影響。與對照組相比，第98天成年小鼠的皮下脂肪內臟脂肪(分別由附睪脂肪和腎脂肪測量)在LC-PUFA組中增長14%，在低LA組中增長32%，但在MCFA組中沒有增加，見表3。這表明生命早期進食高LC-PUFA含量和/或低LA和/或低LA/ALA的飲食明顯降低了以後生命中的內臟脂肪量。因此，結論是這些脂肪組成對身體進行規劃和/或使身體留下印跡，使身體在以後的生命中獲得更加健康的身體脂肪組成。因此，結論是這些脂肪組成對身體進行規劃和/或印跡以預防以後生命中罹患肥胖症o表3:各時間總體重中形成的脂肪％以及皮下(附睪)脂肪與向心(腎)脂tableseeoriginaldocumentpage23實施例2:磷脂有益地影響胰島素敏感度營養組合物使用可商購獲得的Lactalis的酪乳/奶油乳清(butterserum)濃縮物作為來源製備額外加入磷脂(0.2g/100ml)的完全嬰兒配方。具有類似組成但不加入磷脂的嬰兒配方作為對照。磷脂濃度佔實驗配方總脂質的約6.3重量％，佔對照配方總脂質的約0.75重量％。實驗組合物中含有約佔總脂質1.4重量％的神經鞘磷脂，約4重量％的膽固醇。神經鞘磷脂和膽固醇在對照配方中可忽略不計。方法將20隻成年Wistar大鼠(實驗開始時10周齡)單獨飼養。4小時禁食期後，向10隻動物飼餵2ml的組合物。三種不同的組合物在交叉實驗設計中進行試驗(實驗相隔l周)i)標準嬰兒配方，ii)含有磷脂的配方。然後，在肝素化預冷的試管中收集血樣，時間為飼餵後t=0、5、10、15、30、60分鐘。然後，離心(10min,5000rpm)分離血漿並儲存在-20。C直至分析。通過放射免疫測定法(RIA,LincoResearch),根據製造商說明書並進行以下調整，測定血漿中胰島素全部測定體積減少4倍。結果用含磷脂配方詞餵的大鼠胰島素曲線下面積(AUC)低於用標準配方詞餵的動物(表4)。餵食含有磷脂、鞘脂和/或膽固醇的配方得到的餐後胰島素水平和動力學與之前的觀察到的用人乳餵食的結果相似。胰島素水平的下降表明胰島素敏感度的升高，據信胰島素敏感度升高有助於預防以後的生命中罹患肥胖特別是向心性肥胖。表4:磷脂對餐後胰島素曲線下面積的影響tableseeoriginaldocumentpage24實施例3:血中葡萄糖/胰島素和不可消化的寡糖動物和處理第1天，通過胃管給予成年雄性Wistar大鼠(11=7)GOS纖維負荷、纖維素負荷或水。給予等於它們每日纖維攝入量50。/。的6ml推注負荷；使用的GOS纖維是反式半乳寡糖，得自Elix，or(BorculoDomo)。將纖維溶於水中。約24小時後(第2天)，進行口服葡萄糖耐量試驗，在胃內注射碳水化合物負荷(2g/kg體重)後檢測120分鐘內餐後葡萄糖和胰島素時程。為此，通過頸靜脈插管反覆抽取血樣。在第1天胃內注射水或纖維素水溶液作為對照。由於GOS纖維製劑含有50%的可消化碳水化合物(主要是乳糖)，因此兩個對照注射與碳水化合物共同給藥以對此進行校正。結果用GOS纖維預先處理明顯地降低了胰島素分泌量，導致顯著降低的AUC增幅(p0.05)。血中葡萄糖水平未受顯著影響。用纖維素或水預先處理沒有調節胰島素分泌，見表5。表5:大鼠中胰島素和葡萄糖水平tableseeoriginaldocumentpage25實施例4:嬰兒營養劑嬰兒營養劑中含有提供總熱量的48%的脂質組分、提供總熱量的8%的蛋白質組分，提供總熱量的44%的可消化碳水化合物；(i)脂質組分中含有的物質及其佔總脂肪酸的量14重量％LA;2.6重量％ALA、3.7重量%MCFA;0.2重量％DHA、0.05重量％EPA;0.02重量％DPA、0.35重量％AA、0.03重量。％DHGLA。基於組總脂肪，組合物含有約0.75重量％的大豆磷脂和>0.005重量％的膽固醇。(ii)碳水化合物組分包含50.9g乳糖/100g粉末；5.22g聚合度為2-6的半乳寡糖和0.58g聚合度為7-60的果寡糖；(ii)蛋白質組分包含牛奶蛋白，包括酪蛋白。此外，每100g乾重的組合物包含73mg膽鹼和5.6mgUMP。每100g乾重的組合物含有364mg鈣。根據歐盟指導原則，組合物包含維生素和礦物質。該嬰兒營養劑的包裝標籤標明該營養劑預防罹患肥胖症。權利要求1.含有脂質、蛋白質和可消化碳水化合物組分的組合物用於製備給藥於年齡低於36個月的非肥胖嬰兒以預防肥胖症的營養組合物的用途，其中所述脂質組分包含(i)亞油酸(LA)和α-亞麻酸(ALA)，其重量比例LA/ALA為2-7；(ii)低於總脂肪酸的15重量％的LA，和(iii)至少為總脂肪酸的1重量％的ALA；且其中所述組合物進一步包含至少一種選自於下組的組分(a)佔總脂肪0.5-20重量％的磷脂；(b)佔總脂肪0.5-20重量％的鞘脂；(c)佔總脂肪0.005-10重量％的膽固醇；和(d)佔所述組合物乾重0.035-1重量％的膽鹼和佔所述組合物乾重0.001-0.1重量％的尿苷。2.權利要求1的用途，其中所述組合物含有膽鹼、尿苷源和磷脂。3.前述權利要求之任一項的用途，其中所述尿苷源是尿苷一磷酸。4.前述權利要求之任一項的用途，其是用於預防以後生命中罹患肥胖症和/或用於預防所述嬰兒年齡高於36個月時罹患肥胖症的用途。5.前述權利要求之任一項的用途，其中所述組合物進一步包含(i)佔總脂肪酸3-50重量X的中鏈脂肪酸(MCFA);和/或(ii)n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)和n-3LC-PUFA，其重量比例低於1.5，n-6LC-PUFA佔總脂肪酸的0.02-0.8重量％，n-3LC-PUFA佔總脂肪酸的至少0.2重量％。6.前述權利要求之任一項的用途，其中所述脂質組分提供總熱量的35-55°/。，所述蛋白質組分提供總熱量的5-15%，所述可消化碳水化合物組分提供總熱量的30-60%。7.前述權利要求之任一項的用途，其中所述組合物提供60-90kcal/100ml。8.前述權利要求之任一項的用途，其是用於預防所述人類年齡高於12歲時罹患肥胖症的用途。9.前述權利要求之任一項的用途，其中所述營養組合物給藥於年齡低於12個月的嬰兒。10.前述權利要求之任一項的用途，其中所述組合物進一步包含佔所述組合物乾重至少0.5重量％的至少一種可溶性、不可消化的寡糖。11.前述權利要求之任一項的用途，其中所述組合物含有至少0.5重量%的至少一種可溶性、不可消化的寡糖，其選自於果寡糖(包括菊糖)、半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)、葡糖寡糖(包括龍膽寡糖、黑麴黴寡糖和環糊精寡糖)、阿拉伯寡糖、甘露寡糖、木寡糖、巖藻寡糖、阿拉伯半乳寡糖、葡糖甘露寡糖、半乳甘露寡糖、含有唾液酸的寡糖和糖醛酸寡糖。12.前述權利要求之任一項的用途，其中所述組合物含有半乳寡糖。13.前述權利要求之任一項的用途，其中所述組合物還含有果寡糖。14.前述權利要求之任一項的用途，其中所述組合物含有佔所述組合物乾重至少0.3重量％的鈣。15.前述權利要求之任一項的用途，其中所述給藥於年齡低於36個月的嬰兒的營養組合物用於預防其以後生命中罹患心血管疾病、動脈粥樣硬化和/或血中膽固醇水平過高。16.含有脂質、蛋白質、可消化碳水化合物和膽固醇的組合物用於製備給藥於年齡低於36個月的嬰兒以預防其以後生命中罹患心血管疾病、動脈粥樣硬化和/或血中膽固醇水平過高的營養組合物的用途。全文摘要本發明涉及通過向0-36月齡的嬰兒給藥某營養組合物來預防其在以後的生命中罹患肥胖症的方法。文檔編號A23L1/30GK101384184SQ200680053302公開日2009年3月11日申請日期2006年12月22日優先權日2005年12月23日發明者E·M·范德貝克,G·斯佩爾曼斯,G·貝姆,R·M·L·茲威傑森申請人:紐崔西亞公司