藥物組合物的製作方法

2023-12-09 09:14:46 3

專利名稱：藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有纈沙坦的固體口服劑型。
已知血管緊張肽II受體拮抗劑纈沙坦可有效治療充血性心力衰竭和降血壓而與年齡、性別或種族無關且可被充分耐受。還已知其與HCTZ的聯合可治療高血壓。
WO 97/49394中公開了通過例如與或不與氫氯噻嗪(HCTZ)一起壓制(任選是鹽形式的)纈沙坦而獲得的壓縮的固體口服劑型，將該文獻的內容、尤其是(但不限於)所要求保護的主題引入本文作為參考。
現已令人意外地發現能夠製備纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物(下文的「活性劑」)的固體製劑(下文的「本發明的組合物」)，當與已知的纈沙坦製劑相比時這種固體製劑具有改善的生物利用度特徵。
本發明在第一個方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且與纈沙坦膠囊，例如作為Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg纈沙坦的膠囊或含有單位劑量為1至500mg纈沙坦的任何相應膠囊相比，平均來說它的生物利用度至少高1.2倍、例如1.2至3倍、例如1.3至2倍、例如1.7倍。
本發明在一種實施方案中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當在單劑量人體生物利用度研究中按40mg劑量給藥時，它的生物利用度平均至少高於纈沙坦膠囊(例如作為Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg纈沙坦的膠囊或含有單位劑量為1至500mg纈沙坦的任何相應膠囊)的生物利用度1.5倍、例如多達3倍、例如2.5倍。
本發明特別涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當在單劑量人體生物利用度研究中按320mg劑量給藥時，它的生物利用度平均至少高於纈沙坦膠囊(例如作為Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg纈沙坦的膠囊或含有單位劑量為1至500mg纈沙坦的任何相應膠囊)的生物利用度1.2倍、例如多達2倍、例如1.5倍。
本發明在另一個方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且在與40mg膠囊具有3.9h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高於4.5h.mg/l、例如多達8h.mg/l、例如6h.mg/l。如果沒有另外說明，那麼本申請中所述的AUC值為最小二乘方平均值。
本發明在另一個方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且在與320mg膠囊具有29.4h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高於30h.mg/l、例如多達40h.mg/l、例如35h.mg/l。
本發明在另一個方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當在單劑量人體生物利用度研究中按40mg劑量給藥時，它具有的Cmax至少約為0.77mg/l、例如多達3.5mg/l、例如1.3mg/l。
本發明在另一個方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當在單劑量人體生物利用度研究中按320mg劑量給藥時，它具有的Cmax至少約為4.75mg/l、例如多達15mg/l、例如6mg/l。
本發明的組合物可以在單位劑量中包括1至500mg、例如2至400mg、例如5至300mg、例如10至200mg、例如20至200mg、例如30至100mg的活性劑。劑量的實例為10、20、40、80、160或320mg。
除上述優點外，生物利用度的提高還使得可以製備患者能更好耐受的活性劑的低劑量固體口服劑型。本發明由此在另一個方面中涉及例如片劑形式的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的口服固體藥物組合物，它包括低於20mg、例如1至15mg、例如1、5或10mg或任何其它中間劑量的活性劑。所述的固體口服劑型(例如片劑)就給定的活性劑的量而言可以小於這種活性劑的任何已知製劑。
在第一組組合物中，不包括實施例2。在第二組組合物中，不包括實施例3。
本發明在另一個方面中涉及例如片劑形式的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的口服固體藥物，它包括佔該組合物總重10至80％、例如20至80％、例如25至75％、例如30至70％、例如35至65％、例如40至60％、例如50％的崩解劑。
本發明的另一個方面中涉及例如片劑形式的口服固體藥物，在所述藥物中纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物與崩解劑的重量比為例如10∶1至0.5∶1、例如9.5∶1、例如8∶1、例如5∶1至0.5∶1例如5∶1至1∶1、例如2.9∶1至1∶1、例如2.5至1∶1、例如2至1∶1、例如1.5∶1。
在一個優選的實施方案中，以所述固體口服劑型的核心成分總重為基準，本發明的組合物包括大於30％重量的填充劑，例如微晶纖維素，例如31至65％、例如40至60％、例如50％。
優選在本發明的組合物中，所述活性劑和填充劑以4∶1至0.3∶1、例如3∶1至0.3∶1、例如2.5∶1至0.5∶1、例如2∶1至1∶1、例如1.4∶1的重量比存在。
本發明的組合物可以是片劑形式，例如壓縮片劑，其可以通過下面公開的製備方法獲得。
本發明的組合物包括通常在所述劑型中出現的添加劑。可以使用通常用於製備片劑的壓片助劑，且就該主題而言可以參考大量文獻，特別參見Fiedler的「Lexikon der Hilfsstoffe」，第4版，ECV Aulendorf，1996，將該文獻的內容引入本文作為參考。這些包括但不限於崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑等。
作為適合於本發明組合物的崩解劑，可以特別提及的有-羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)；-羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，交聯羧甲基纖維素鈉)，例如Ac-Di-Sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX，例如分子量為90000-700000的那些；-交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如交聯聚維酮、例如PolyplasdoneXL和KollidonCL，特別是分子量超過1000000、更特別的是具有小於400微米或小於74微米的粒徑分布的那些；-藻酸、藻酸鈉和瓜耳膠。
優選所述的崩解劑可以是交聯PVP、交聯聚維酮、交聯CMC和Ac-Di-Sol。最優選的崩解劑是交聯聚維酮。
作為適合於本發明組合物的粘合劑，可以特別提及的有-澱粉，例如馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉；-纖維素，諸如微晶纖維素，例如註冊商標為Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel的產品，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙甲基纖維素，例如羥丙基含量為5至16％重量且分子量為80000至1150000、尤其為140000至850000的羥丙基纖維素。
作為適合於本發明組合物的助流劑，可以特別提及的有-膠態二氧化矽，例如Aerosil；-三矽酸鎂；-粉狀纖維素；-澱粉；-滑石；和-正磷酸鈣。
作為適合於本發明組合物的填充劑或稀釋劑，可以提及的有
-精製細砂糖、可壓縮的糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖；-微晶纖維素，特別是具有約0.45g/cm3密度的微晶纖維素，例如Avicel，或粉狀纖維素；和-滑石。
優選的填充劑可以是Avicel。
作為適合於本發明組合物的潤滑劑，可以特別提及的有-硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣；-具有分子量為4000至8000的聚乙二醇(PEG)；和-滑石。
本領域技術人員可以根據固體口服劑型的具體所需特性通過常規實驗而無需過多勞動來選擇和使用這些添加劑中的一種或多種。
所用的每種類型的添加劑(例如助流劑、粘合劑、崩解劑、填充劑或稀釋劑和潤滑劑)的用量可以在本領域的常用範圍內變動。因此，例如，助流劑的量可以在0.1至10％(重量)、特別是0.1至5％(重量)、例如0.1至0.5％(重量)的範圍內變動；粘合劑的量可以在約10至65.3％(重量)、例如10至45％、例如20至30％(重量)的範圍內變動；崩解劑的量可以在5至60％(重量)、例如13至50％、例如15至40％、例如20至30％、例如25％的範圍內變動；填充劑或稀釋劑的量可以在15至65％(重量)、例如20至50％、例如25至40％、例如30％的範圍內變動；而潤滑劑的量可以在0.1至5.0％(重量)範圍內變動。
例如片劑這樣的本發明固體口服劑型的特徵在於在高含量的活性劑的情況下它們可僅含有相對少量的添加劑。這使得能夠生產物理形式上小的單位劑型。添加劑在給定的單位劑量中的總量可以約佔所述固體口服劑型總重的65％或65％以下、尤其是約50％或50％以下。優選所述添加劑的含量在約35至55％(重量)，尤其是45至55％(重量)、例如38至43％(重量)的範圍內。
類似地，每種添加劑的絕對量和與其它添加劑的相對量取決於所述固體口服劑型的所需特性且還可以由本領域技術人員通過常規實驗而無需過多勞動來選擇。例如，可以對所述的固體口服劑型進行選擇以便在有或無定量控制活性劑釋放的情況下表現出加速和/或延緩的活性劑釋放。
因此，如果需要加速釋放，例如在10分鐘內釋放約90％、更特別地在5分鐘期限內釋放約90％，則使用崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮，例如註冊商標為PolyplasdoneXL或KollidonCL的那些產品，特別是分子量超過1000000的那些、更特別的是具有小於400微米或小於74微米的粒徑分布的那些；或使片劑在有水存在的情況下快速崩解的反應添加劑(泡騰混合物)，例如所謂的含有固體形式酸的泡騰片，所述的固體形式的酸一般為檸檬酸，這類酸在水中與含有化學結合的二氧化碳的鹼例如碳酸氫鈉或碳酸鈉起反應並釋放二氧化碳。
本發明的藥物組合物可用於其中所含的此特定活性劑的已知適應症，包括降低血壓，即收縮壓或舒張壓或兩者。本發明所適用的疾病包括但不限於高血壓(無論是惡性高血壓、原發性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收縮期高血壓還是其它繼發性高血壓)、充血性心力衰竭、心絞痛(無論是穩定的還是不穩定的)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙(諸如阿爾茨海默病)和中風。
待給予的活性劑和特定製劑的確切量取決於許多因素，例如待治療的疾病、所需的治療持續時間和活性劑的釋放速率。例如可以基於體外或體內技術來確定特定活性劑的血漿濃度能在多長時間內保持在對於治療作用而言可接受的水平上，從而確定所需活性劑的量及其釋放速率。
例如，本發明的組合物在臨床試驗中比商購Diovan具有更高的生物利用度。
優選本發明組合物的藥物釋放速率例如在pH4至7.2、例如在pH4.5至7、例如在pH6.8下在10分鐘內為70％以上，在30分鐘內為80％以上，例如90％，且在45分鐘內為95％以上。
例如，對75千克的哺乳動物例如人而言，以及在標準動物模型中，可以使用範圍在1mg至400mg纈沙坦/天的劑量。可以在標準動物試驗和臨床試驗中觀察到本發明組合物所提供的對纈沙坦的極佳耐受性。
本發明在另一個方面中涉及給需要纈沙坦治療的患者施用纈沙坦的方法，該方法包括給予所述患者本發明的組合物。
本發明在另一個方面中涉及纈沙坦作為活性劑在製備如上文所述的任何組合物中的應用。
本發明在其另一個方面中提供了例如片劑這樣的如上文所述的固體口服劑型的製備方法。可以通過將適量的成分，如WO 97/49394(引入本文作為參考)中所述，例如如上文所述的成分製成單位劑型來生產這類固體口服劑型。
例如，本發明提供了如上文所述的本發明組合物的製備方法，該方法包括下列步驟i)粉碎所述活性劑和藥物上可接受的添加劑；ii)將粉碎的活性劑和添加劑的混合物壓製成壓縮塊(comprimate，coprimate)；iii)將所述的壓縮塊轉化成顆粒；和iv)將所述顆粒壓製成所述的固體口服劑型。
該方法在無水的情況下進行，即它是一種乾燥壓片方法。該方法可以在環境溫度和溼度條件下進行；並非必須確保該方法在乾燥環境中進行。
最初的粉碎步驟i)可以按照常規研磨方法或超微粉碎法來進行。
可以將活性劑和添加劑單獨或混合研磨成約0.1微米(μ)至約1500μ、例如1.0μ至900μ、例如60μ至600μ的顆粒大小。至少90％的活性劑和添加劑的晶體都應在這些範圍內。可以通過常規方法，例如在空氣噴射粉碎機、錘磨機和篩磨機、超細衝擊式粉碎機、球磨機或振動磨中研磨來獲得這種大小的顆粒。
優選使用例如BRANSON Sonifier型這樣的超聲粉碎機通過公知方法或使用例如HOMOREX型攪拌器這樣的高速攪拌器攪拌混懸液來進行超微粉碎。
在該階段可以任選地按照公知方法將粉碎的顆粒過篩並混合。
壓製成壓縮塊要求將乾燥的粉碎成分壓緊。可以使用重壓技術或優選滾壓法來進行擠壓。滾壓裝置是常用的且本質上使用兩個彼此相對滾動的滾筒。水壓機迫使兩個滾筒彼此相向運動從而對通過螺旋運輸器系統裝入滾壓機的粉碎顆粒產生壓緊力。
可以使用25至65kN、例如25至45kN的壓緊力。在該壓緊力的範圍內令人意外地發現對每一特定製劑而言應使用最小壓緊力以便獲得其中的顆粒將以所需速率崩解成分散的初級顆粒的固體口服劑型，例如就高於最小壓緊力壓制的固體口服劑型而言崩解以約快6倍的速率發生。此快速崩解速率對片劑而言是罕見的且類似於膠囊製劑的崩解速率。特定的最小壓緊力取決於任意給定製劑中的活性劑含量且由此還取決於所含添加劑的量和性質。
如果有此信息，本領域技術人員顯然能夠使用常規實驗而無需過多勞動來確定出用於其它製劑的最小壓緊力。
可以將滾筒速度設定在1至20rpm且優選9至15rpm之間。在通過滾筒後，壓縮塊類似成段的細帶。
可以將壓縮塊進行過篩和/或研磨以製成顆粒。最簡便的過篩方式涉及在機械壓力下使經滾筒壓出的壓縮塊通過篩。更優選使用例如MGI 624Frewitt(Key International Inc.)這樣的振蕩或旋轉磨對壓縮塊進行過篩。
可以例如在EK-0 Korsch偏心式壓片機或旋轉式壓片機這樣的常規壓片機中，例如以大於2kN的壓縮力將顆粒壓製成片芯。所述片芯可以有不同形狀且可以是例如圓形、卵圓形、長方形、圓柱形或任何其它合適的形狀，且還可以隨治療劑的濃度的不同而在大小上不同。本發明片劑的特徵之一在於相對於其中包含的活性劑的量而言其尺寸較小。
在本發明的一個優選的實施方案中，通過上述壓片方法獲得的片劑在橫和/或縱截面上是微卵圓形的。該片劑的邊緣可以是斜的或圓形的。
在本發明的一個特別優選的實施方案中，壓製成具有長方形的片劑形式的固體口服劑型，其中長∶寬∶厚的尺寸之比為例如2.5-5.0∶0.9-2.0∶1.0、例如2.86-3.16∶1.1-1.3∶1.0、例如14.0-14.2mm∶5.5-5.7mm∶4.5-4.9mm，且優選片劑下表面和上表面彼此獨立地是平面或圍繞縱軸成凸曲面；側面是平面，端面可以是任意形狀且邊緣可以任選地是斜的或圓形的。
在本發明的一個特別優選的實施方案中，由顆粒壓製成片劑形式的固體口服劑型，例如含有40mg或80mg纈沙坦的片劑，它基本上是上下表面輕度凸起的盤形。優選該片劑具有約6至6.5mm的直徑和約2.5至3.5mm的厚度，或約8至8.5mm的直徑和約3至4mm的厚度。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，由顆粒壓製成長方形狀片劑形式的固體口服劑型，例如含有160mg纈沙坦的片劑，其中長約為10.0至15.0mm、寬約為5.0至6.0mm且厚約為3至6mm、例如3.0至4.0mm。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，由所述顆粒壓製成杏仁狀片劑形式的固體口服劑型，例如含有80、160或320mg纈沙坦的片劑，其中長約為9至11mm、寬在其最寬點約為5至6.5mm且厚約為3至4mm，或其中長約為12至14mm、寬在其最寬點約為7至8mm且厚約為4至5mm，或其中長約為15至17mm、寬在其最寬點約為9至10mm且厚約為5至6.5mm。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，由顆粒壓製成杏仁狀片劑形式的固體口服劑型，例如含有320mg纈沙坦的片劑，其中長約為15至17mm、寬在其最寬點約為9至10mm且厚約為5至7mm。
本發明的再一個優選的實施方案提供了上下表面微凸的且基本上呈盤形的片劑。優選該片劑具有約8至8.5mm的直徑和約3至3.5mm的厚度，或約16mm的直徑和約6mm的厚度。該片劑所佔的體積可以為約0.1cm3至約1cm3、例如0.1cm3至約0.45cm3、例如0.2至0.3cm3、例如約0.125cm3或0.25cm3。
它們還可以是透明的、無色的或有色的且還可以對它們進行標記以便賦予該產品獨特的外觀並使之可被即刻識別。染料的應用可以強化外觀並標識組成。適用於製藥的染劑一般包括類胡蘿蔔素、氧化鐵或葉綠素。
下面僅以舉例方式來描述本發明的組合物。
市售的40mg Diovan膠囊內相纈沙坦40.0mg；微晶纖維素/Avicel PH 10212.55mg；聚乙烯吡咯烷酮K306.25mg；十二烷基硫酸鈉0.3mg；外相交聯聚維酮6.5mg；硬脂酸鎂0.65mg總重66.25mg；膠囊大小3號實施例6表2.(參照附圖
2)對纈沙坦藥動學參數的最小二乘平均值的總結分析(對兩種處理具有可評價的參數的所有完成試驗的受試者)參數 320mg片劑2*160mg膠囊 最小二乘方平 最小二乘方平(處理A) 參照物 均值之比a均值之比的最小二乘方平均 (處理B)90％置信區間c值a(N) 最小二乘方平均值a(N)AUCall 36.53(60)29.39(60)1.24 (1.14，1.35)AUCinf 37.32(60)30.17(60)1.24 (1.14，1.35)Cmax 6.23(60) 4.88(60) 1.28 (1.15，1.41)N代表包括重複給藥在內的觀察次數。a以原始(反對數)值表示最小二乘方平均值。b通過最小二乘方平均值的對數差值的反對數來估計原始的平均值之比。c通過計算兩種處理的最小二乘方平均值的對數差值的置信限的反對數得到原始數量級上片劑與膠囊之比的置信區間。
市售的160mg Diovan膠囊內相纈沙坦160.0mg；微晶纖維素/Avicel PH 10250.2mg；聚乙烯吡咯烷酮K30125.0mg；十二烷基硫酸鈉1.2mg；外相交聯聚維酮26.0mg；硬脂酸鎂2.6mg總重265.0mg；膠囊大小1號實施例7表3. 40mg片劑和40mg膠囊製劑(市售的)的藥物動力學參數製劑 統計TmaxCmaxAUC最後AUC全部AUC0-8(h) (mg/l)(h·mg/l) (h·mg/l) (h·mg/l)片劑 N1)＝61平均值 2.32 1.425 7.514 7.719 7.836SD 0.75 0.578 2.960 2.992 3.024最小值 1.50 0.152 0.806 0.922 1.104中值2.00 1.284 7.131 7.346 7.502最大值 4.03 3.363 15.637 15.893 16.192CV％32.2 40.5 39.4 38.8 38.6幾何平均值 2.21 1.301 6.861 7.073 7.20295％CI的LL 2.12 1.277 6.756 6.952 7.06295％CI的UL 2.51 1.573 8.272 8.485 8.611膠囊 N＝60平均值 3.32 0.760 4.190 4.347 4.461SD 0.99 0.386 2.132 2.190 2.227最小值 1.50 0.072 0.472 0.472 0.472中值4.00 0.741 4.076 4.244 4.351最大值 6.03 1.863 9.785 10.018 10.140CV％29.8 50.8 50.9 50.4 49.9幾何平均值 3.17 0.653 3.588 3.733 3.84395％CI的LL 3.07 0.660 3.639 3.781 3.88595％CI的UL 3.58 0.860 4.741 4.913 5.036實施例8表4 320mg片劑和2×160mg膠囊製劑(市售的)的藥物動力學參數小結製劑 統計 TmaxCmaxAUClastAUCallAUC0-8(h)(mg/l) (h·mg/l)(h·mg/l) (h·mg/l)片劑 N＝60平均值 2.86 6.509 37.7738.24 39.18SD 0.92 2.673 14.9014.86 15.29最小值 1.00 2.41 15.0815.08 16.21中值 3.00 6.07 35.6535.65 37.32最大值 4.17 14.09 83.8883.88 86.84CV％ 32.3 41.1 39.4 38.939.0幾何平均值 2.70 6.032 35.1035.60 36.4595％CI的LL 2.62 5.81 9 33.9334.40 35.2295％CI的UL 3.10 7.200 41.6242.08 43.13膠囊 N＝60平均值 3.28 5.534 32.2932.74 33.51SD 0.99 2.545 14.0914.05 14.20最小值 1.00 2.05 11.2911.59 11.73中值 3.01 4.73 29.4530.05 30.9最大值 6.00 11.81 73.8173.81 75.26CV％ 30.3 46.0 43.6 42.942.4幾何平均值 3.12 4.998 29.4829.98 30.7295％CI的LL 3.02 4.876 28.6529.11 29.8495％CI的UL 3.54 6.191 35.9336.37 37.18
權利要求
1.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且與纈沙坦膠囊相比，它的生物利用度平均至少高1.2倍。
2.權利要求1的組合物，當在單劑量人體生物利用度研究中以40mg劑量給藥時，與纈沙坦膠囊相比，它的生物利用度平均至少高1.5倍。
3.權利要求1的組合物，當在單劑量人體生物利用度研究中以320mg劑量給藥時，與纈沙坦膠囊相比，它的生物利用度平均至少高1.2倍。
4.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，而且在與40mg膠囊具有3.9h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高於4.5h.mg/l。
5.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且在與320mg膠囊具有29.4h.mg/l的AUC的相同條件下它具有的AUC高於30h.mg/l。
6.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當在單劑量人體生物利用度研究中以40mg劑量給藥時，它具有的Cmax至少約為0.77mg/l。
7.口服固體藥物組合物，它包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物和至少一種藥物上可接受的賦形劑，且當在單劑量人體生物利用度研究中以320mg劑量給藥時，它具有的Cmax至少約為4.75mg/l。
8.纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的口服固體藥物組合物，其包括佔該組合物總重20％至80％的崩解劑。
9.權利要求8的組合物，其中纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物與所述崩解劑的重量比為5.1∶1至0.5∶1。
10.上述任何權利要求的組合物，其為壓縮形式。
11.給需要纈沙坦治療的患者施用纈沙坦的方法，其包括給予所述患者上述權利要求中任意一項的組合物。
12.纈沙坦作為活性劑在製備上述權利要求中任意一項的組合物中的用途。
全文摘要
本發明涉及包括藥理上有效量的纈沙坦或其藥物上可接受的鹽或其水合物的固體口服劑型。該組合物的生物利用度比常用的纈沙坦膠囊的生物利用度至少高1.2倍。
文檔編號A61P43/00GK1437469SQ01811552
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月20日 優先權日2000年6月22日
發明者S·M·甘特爾, R·F·華格納 申請人:諾瓦提斯公司