依賴細胞周期蛋白的激酶2和IκB－α的嘌呤抑制劑的製作方法

2023-12-08 19:52:01 2

專利名稱：依賴細胞周期蛋白的激酶2和IκB－α的嘌呤抑制劑的製作方法
背景技術：
本發明是1999年1月29日提交的美國專利申請系列號09/230,829的部分連續申請。其是對1997年8月1日提交的PCT申請號PCT/US97/13386要求優先權，並該PCT申請又是1996年8月2日提交的待審的美國專利申請系列號08/692,012的部分連續申請。
(1)發明領域本發明涉及2，6，9-三取代嘌呤，已發現此類嘌呤是細胞環激酶(Cell cycle kinase)的選擇性抑制劑，並且此類化合物也是細胞增殖的抑制劑。例如，2，6，9-三取代嘌呤可用於治療自身免疫性疾病，例如類風溼關節炎、狼瘡、I型糖尿病、多發性硬化症等；治療癌症、心血管疾病如再狹窄、宿主—移植物疾病、痛風、多囊性腎病和其它發病機理涉及異常性細胞增殖的增殖性疾病。
本發明也涉及2，6，9-三取代嘌呤，已發現此類嘌呤是有效的和特異性的IκB-α激酶抑制劑，它抑制體外和體內信號誘導NF-κB激活和細胞因子合成，預期該抑制劑可抑制細胞因子和粘著蛋白的合成，該合成在轉錄時受NF-κB的調節。促炎細胞因子如IL-1、IL-6、TNF和粘著蛋白(如ICAM、VCAM和選擇物)屬於該類分子並且與炎症疾病的發病機理有關。因此有效的IκB-α激酶抑制劑可用於臨床治療那些需要通過疾病誘導來激活NF-κB的疾病。
(2)現有技術的描述過去的幾年中，分子和細胞生物學的發展已有助於我們理解細胞在有絲分裂進程中發生的細胞增殖和特定活動的機理。例如「Progress inCell Cycle Research」第1卷，L.Meijer，S.Guidet和H.Y.L.Tung編；Pleuum Press，New York，1995出版。這些研究表明，通過稱作依賴性細胞周期蛋白激酶的一類絲氨酸/蘇氨酸激酶來控制細胞周期的漸進。這些酶包括(a)催化蛋白、利用ATP作為底物、稱作依賴細胞周期蛋白激酶(CDK)；和(b)調節蛋白，稱作細胞周期蛋白(Cyclin)。不同的Cyclin-CDK組合控制如生長、DNA複製和細胞分裂的發生。CDK類酶的一個重要成員是CDK2。已表明CDK2活性是哺乳動物細胞周期漸進在G1/S邊界上所必須的。注射微量直接抗CDK2抗體能阻斷人二倍體成纖維細胞進入細胞周期的S階段。人的骨肉瘤細胞中CDK2顯性失活突變體有類似的作用。總之，這些研究表明抑制細胞CDK2活性將防止細胞通過有絲分裂周期的發展並誘導在S階段前生長的停止。與這類觀點一致，用olomoucine(2-(羥基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤)進行的體外研究表明它是CDK2的一種特異性抑制劑，其IC50大約為2.1μg/ml。參見J.Vesely等；Eur.J.Biochem 224，771-786(1994)及L.Meijer，「Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases」，351-356頁、幹於「Progress in Cell Cycle Research」第1卷，L.Meijer，S.Guidet和 H.Y.L.Tung編，Plenum Press，New York，1995出版。在使用哺乳動物細胞於培養物中進行的體內研究表明olomoucine在大約50μg/ml濃度時抑制細胞增殖。
在本發明中我們開發了一些生物活性顯著強於olomoucine的化合物。在使用哺乳動物細胞的體內的研究表明本發明公開的某些化合物以明顯低於olomoucine的濃度抑制細胞增殖。
近來，在受激的人體臍靜脈內皮細胞的細胞質中描述了IκB-α激酶的活性[Bennet等(1996)，J.Biol.Chem，271，19680-19688]。已確定本發明的某些化合物是強的和特異性的IκB-α激酶抑制劑、可防止體內和體外信號誘導NF-κB激活及細胞因子的合成。雜二聚體轉錄因子NF-κB的激活是一個複雜的過程。在未受激細胞中，NF-κB(p50/p65)雜二聚體位於胞質溶液中，在此與抑制體亞單位IκB-α複合，IκB-α與NF-κB結合，屏蔽其核定位信號並防止向核移位。細胞受各種信號(如脂多糖)刺激時，IκB-α在蛋白酶體作用下快速磷醯化，單一化和降解。IκB-α的降解作用使NF-κB得以移位到核中，在此它激活各種炎症反應基因轉移。
這些觀察表明IκB-α激酶是一具有吸引力的研究目標，用於鑑明一些抑制劑是否可用於治療那些需要激活NF-κB來誘發疾病的炎症疾病。
本發明也提供一種藥物組合物，該組合物包括一種2，6，9-三取代嘌呤化合物及一種可藥用載體。
本發明進一步提供一種用於抑制細胞增殖的方法，該方法包括給予需要該化合物的哺乳動物有效量的2，6，9-三取代嘌呤化合物。
本項發明的一個實施方案是具有下式的2，6，9-三取代嘌呤組合物。 式中R1為滷素或R1』-X其中X為NH，O，S，S(O2)。在該組合物中，R1』為烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，各自具有1-20個碳原子，上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、芳基、CF3、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21，SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20。此外，在該組合物中，R2是氫或選自如下一組基團的烴基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團每個具有20個碳原子，上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20。而且組合物中的R3是滷素、羥基、硫基、烷氧基、烷硫基、烷基、-NR4R5或具有下式的組成部分 其中m＝1-3，n＝1-3，o=1，3，Y＝羰基、-NR4R5、羥基、硫羥基、烷氧基、烷基硫羥基；R4和R5各自獨立地為滷素、OR20、NR20R23或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團每個具有1-20個碳原子，上述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R20選自如下一組基團H、C1-15烷基、C2-15鏈烯烴、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，上述烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、O-C1-16烷基、CF3、芳基和雜芳基；
R21選自如下一組基團C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，上述烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環基和雜芳基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、N(R20)C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2。而且，每個選擇的雜芳基、芳基和雜環基取代基可用下述一組基團選擇取代滷素、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20；R22選自如下一組基團C1-15烷基、C2-15鏈烯烴、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，上述烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、O-C1-16烷基、CF3、芳基和雜芳基；和R23是R21或是H。
本發明組合物的範圍有一定的限制。當Y是羰基時，Y和R4』一起可為單個氧原子，R4」、R5」一起可為單個氧原子、R4和R5一起可為單個氧原子。當R3是2-羥基乙基氨基且R2是甲基時，R1』-X不是氨基、3-甲基-2-丁基氨基、苄氨基，或當R3不是2-羥乙基氨基時，R1』-X不是間-羥基苄氨基。當R2是異丙基時，R1』-X不是苄氨基、間-羥基苄氨基或3-甲基丁氨基。當R3是2-羥乙基氨基且R2是2-羥乙基時，R1』-X不是苄氨基，且當R3選自2-甲基-2-羥基丙氨基和2-二甲氨基乙氨基且R2是甲基時，R1』-X不是苄氨基。
在另一實施方案中，本發明是一種抑制哺乳動物細胞增殖的方法，它包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求1的組合物。該方法用於治療細胞增殖性疾病、諸如類風溼性關節炎、狼瘡、I型糖尿病、多發性硬化症、癌症、再狹窄、宿主移植疾病和痛風。
在另一實施方案中，本發明是藥物組合物，它包括與一種或多種藥用賦形劑相混合的上述組合物。
在另一實施方案中，本發明是用於治療人類、動物和植物真菌感染的組合物。
本發明實施方案的說明本發明涉及具有下式的2，6，9-三取代嘌呤化合物 式中R1為滷素或R1』-X其中X＝NH、O、S、S(O2)，
R1』為烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、鏈烯基和鏈炔基，上述每個基團具有1-20個碳原子。上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、芳基、CF3、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R2為氫或選自如下一組基團的烴基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、鏈烯基和鏈炔基，上述基團每個具有1-20個碳原子，上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R3為滷素、羥基、硫基、烷氧基、烷硫基、烷基、-NR4R5或具有下式的組成部分
其中m＝1-3，n＝1-3，o＝1-3，y＝羰基、-NR4R5、羥基、硫羥基、烷氧基，烷基硫羥基；R4和R5各自為氫、OR20、NR20R23或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團各具1-20碳原子，且所述的烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；條件是當Y為羰基時，Y和R4』一起可為單個氧原子、R4」和R5」一起可為單個氧原子R4和R5一起可為單個氧原子，而且其中當R3是2-羥乙氨基和R2是甲基時，R1』-X不是氨基、3-甲基-2-丁氨基、苄氨基或間-羥苄基氨基，當R3不是2-羥乙氨基，R2是異丙基時，R1』-X不是苄氨基、間-羥苄基氨基或3-甲基丁氨基，當R3為2-羥乙氨基且R2為2-羥乙基時，R1』-X不是苄氨基，且當R3選自2-甲基-2-羥丙氨基和2-二甲氨基乙氨基並且R2是甲基時，R1』-X不是苄氨基。
這些組合物中，R20選自以下一組基團H、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，上述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、芳烷基或芳基或雜芳醯氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基。
此外，在這些組合物中R21選自如下一組基團C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，上述烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環基和雜芳基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，且每個選擇的雜芳基、芳基和雜環基取代基可用下述取代基選擇取代滷素、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20。
在這些組合物中，R22選自如下一組基團C1-15烷基、C2-15鏈烯烴、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，上述烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自如下一組基團滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基，和R23為R21或H。
R1』優選為芳基、取代芳基、各具6個碳原子，這些基團中可用1-2個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、CF3、芳基、R22、NR20R23、NR20COR21、OR20、CN；芳烷基、取代芳烷基，各具6-8碳原子，這些基團中可用1-2個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、CF3、芳基、R22、NR20R23、NR20COR21、OR20、CN；-CH2-苯基，其中苯環可用1-2個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、CF3、R22、OR20、CN；取代的吡啶基烷基；非取代的吡啶基烷基；吡啶基；取代的吡啶基；以及用滷素、烷氧基、苯基、吡啶基或硝基取代的苄基。在一些組合物中，R1』優選為CH2-芳基或CH2-取代芳基。最優選R1』選自3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-苯基苄基、4-甲氧基苄基、4-聯苯基、3-甲氧基苄基、4-(2-噻吩基)苄基、4-(4-甲基)苯基苄基、4-(4-三氟甲基)苯基苄基、4-(4-次氮基)苯基苄基、4-(2-吡啶基)苄基、胡椒基、3-甲氧基苄基、4-氯苄基以及4-硝基苄基。
R2優選為氫或烴基，該烴基選自取代的低級烷基、環烷基、取代的環烷基，這些基團每個具有1-6個碳原子並可用1-2個獨立選自滷素、R22、NR20R23、OR20的取代基選擇取代；取代的烷基、環烷基、取代的環烷基，而這組基團每個具有1-6碳原子並可用1-2個取代基選擇取代，該取代基獨立選自滷素、R22、NR20R23和OR20。更優選R2為異丙基。
R3優選為-NR4R5，其中R4和R5各選自如下基團氫、烷基、雜環基、醯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷基鏈烯基、烷基鏈炔基，這些基團各自具有1-20個碳原子，所述的烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自下述一組基團滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20。在一些組合物中，R4和R5各自優選為H、-CH2CH2OH、-CHR』CH2OH或-CH2CH2R』OH、-CH2CH2NH2、-CHR』CH2NH2、-CH2CHR』NH2，其中R』是氫或具有1-6個碳原子的烷基。
R20優選選自H、C1-8烷基。
R21優選選自C1-3烷基，所述烷基可用1-2個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2。
R22優選選自C1-3烷基、芳基、雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-3個取代基選擇取代，取代基獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基、CN、O-C1-6烷基和CF3。
本發明優選的2，6，9-三取代嘌呤組合物包括2-{(2-羥乙基)[9-(甲基乙基)-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘌呤-2-基]氨基)乙烷-1-醇；[((2S)氧雜環戊烷-2-基)甲基](6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；[((2R)氧雜環戊烷-2-基)甲基](6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；(2-氨基乙基)(6-{[3，5-二氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；(2-氨基乙基)[6-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基]胺；[[(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]-3-甲基丁醯胺；(2-氨基-2-甲基丙基)(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；3-[2-[雙(2-羥乙基)氨基]-6-{[4-氯苯基]甲基}甲基]氨基]嘌呤-9-基)丁烷-2-酮；2-[(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]-3-甲基丁烷-1-醇；4[({2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}氨基)甲基]苯磺醯胺；2-[(2-羥乙基)(6-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]乙烷-1-醇；2-((2-羥乙基){9-(甲基乙基)-6-[(4-苯基苯基)氨基]嘌呤-2-基}氨基)乙烷-1-醇；{2-[(2-氨基-2-丙基)氨]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；{2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；
{2-[(2-氨基丙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；和2-[(2-氨基乙基)(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]乙烷-1-醇。
對於R1、R1』、R2和R3的範圍有某些限制。如前所述，當R3為2-羥乙基氨基和R2是甲基時，R1』-X不是氨基、3-甲基-2-丁烯基氨基、苄氨基或間羥基苄氨基。當R3是2-羥基乙基氨基和R2是異丙基時，R1』-X不能是苄氨基、間羥基苄氨基或3-甲基丁基氨基。當R3是2-羥乙基氨基和R2是2-羥基乙基時，R1』-X不是苄基氨基。當R3是2-丙醇-2-甲基氨基或2-二甲氨基乙氨基和R2是甲基時，R1』-X不是苄氨基。
以下是本文所用某些術語的定義。
「滷素」單獨或結合是指所有的滷素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
「羥基」是指-OH基。
「硫羥基」或「巰基」是指-SH基。
「烷基」單獨或結合是指烷烴衍生的基團，除特殊說明外，具有1-20個碳原子，優選是1-15碳原子，包括直鏈烷基、支鏈烷基或環烷基。優選而言，直鏈或支鏈烷基具1-15個碳原子，且1-8個為好、1-6個較好、1-4個更好而1-2個最好，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。本文所用「低級烷基」這一術語，即指上述的直鏈烷基。優選而言，環烷基是單環、雙環和三環體系，每個環為3-8元、最好是3-6元環，如環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基等。烷基仍包括含有或插入環烷基部分的直鏈或支鏈烷基。與直鏈或支鏈烷基任何可供連接的部位相結合可形成穩定的化合物。
作為實例包括(但不僅限於此)，4-(異丙基)-環己基乙基或2-甲基-環丙基戊基。取代的烷基是前述直鏈烷基、支鏈烷基或環烷基，其各自獨立用1-3個如下基團或取代基取代滷素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、雜芳基或雜環基選擇取代的脲基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺醯基，烷基磺醯氨基，芳基磺醯氨基，雜芳基磺醯氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基或類似基團。
「鏈烯基」單獨或結合是指直鏈、支鏈或環狀的烴基，各具2-20個碳原子，2-17個為好，2-10個較好，2-8個更好，而2-4個最好，此外，碳、碳雙鍵至少應有1個，且1-3為好，1-2個較好，而最好是一個。就環烷基而言，一個以上碳、碳雙鍵的共軛作用並不使其環具有芳香性。碳、碳雙鍵可含有在環烷基部分之內(環丙烷基除外)，或者也可在直鏈或支鏈部分內。鏈烯基的實例有乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環己烯基、環己烯基烷基等。取代的鏈烯基是前述的直鏈烯基、支鏈烯基或環烷鏈烯基各自用1-3個如下取代基所取代滷素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、雜芳基或雜環基選擇取代的脲基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺醯基，烷基磺醯氨基，芳基磺醯氨基，雜芳基磺醯氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，雜芳氧基羰基或類似基團，這些基團與可反應的任一位置連接而得到穩定的化合物。
「鏈炔基」單獨或結合是指直鏈或支鏈的烴基，各具2-20個碳原子，且優選為具有2-17個、2-10個為好、2-8個更好、2-4個最好，另外至少含有一個，且最好是一個碳、碳三鍵。鏈炔基的實例為乙炔基、丙炔基、丁炔基及類似基團。取代鏈炔基是前述直鏈或支鏈炔基，各自獨立用1-3個下述取代基所取代滷素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、雜芳基或雜環基選擇取代的脲基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺醯基，烷基磺醯氨基，芳基磺醯氨基，雜芳基磺醯氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，或類似基團。這些基團與可反應的任一位置相連接而得到穩定的化合物。
「烷基鏈烯基」是指-R-CR』＝CRR，其中R為低級烷基或取代的低級烷基，R』、R、R可各自為氫、滷素、低級烷烴、取代的低級烷烴、醯基、芳基、取代的芳基、雜芳基(hetaryl)或下文將敘述的取代雜芳基。
「烷基鏈炔基」是指-RC≡CR』其中R是低級烷基或取代的低級烷基，R』是氫、低級烷基、取代的低級烷基、醯基、芳基、取代的芳基、雜芳基或下文將敘述的取代雜芳基。
「烷氧基」代表-OR，其中R是低級烷基、取代的低級烷基、醯基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜烷基、雜芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基或已說明的取代環雜烷基。
「烷硫基」代表-SR、-S(O)n＝1-2-R，其中R是低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或本文所述的取代的芳烷基。
「醯基」代表-C(O)R，其中R為氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基和本文所述的類似基團。
「芳氧基」代表-OAr，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或本文所述的取代的雜芳基。
「氨基」代表NRR』，其中R和R』可各自為氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或本文所述的取代雜芳基或醯基。
「醯氨基」代表-C(O)NRR』，其中R和R』可獨自為氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、本文所述的取代的雜芳基。
「羧基」代表-C(O)OR，其中R是氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和本文所述的取代的雜芳基。
「芳基」單獨或結合代表苯基或碳環與環烷基選擇稠合的萘基，這裡與之稠合的環烷基優選為5-7元環，較好是5-6元環，和/或用1-3個如下取代基選擇取代滷素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、雜芳基或雜環基選擇取代的脲基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺醯基，烷基磺醯氨基，芳基磺醯氨基，雜芳基磺醯氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基或類似基團。
「取代的芳基」是指可用一個或多個官能團選擇取代的芳基，這些官能團例如滷素、低級烷基、低碳烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、醯氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基及類似的基團。
「雜環基」是指飽和的、不飽和的或芳香族碳環基，具有一個環(例如嗎啉代、吡啶基或呋喃基)或多個稠合環(例如萘基吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基(indolizinyl)或苯並[b]噻吩基)，且在環內至少具有一個雜原子如N、O或S，它們可是選擇取代的或非取代的，而取代基團可是例如滷素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、醯氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基及類似基團。
「雜芳基」單獨或結合是指含有5或6個環原子的單環芳香環結構，或具有8到10個原子的雙環芳香基，且含有1個或多個，優選為1-4個，較好為1-3個，更好為1-2個雜原子，雜原子各自選自O、S和N，並可用1-3個如下取代基選擇取代滷素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯氧基、芳氧基、雜芳氧基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的一或二取代的氨基，脒基，用烷基、芳基、雜芳基或雜環基選擇取代的脲基，用烷基、芳基或雜芳基選擇取代的N-一或N，N-二取代的氨基磺醯基，烷基磺醯氨基，芳基磺醯氨基，雜芳基磺醯氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基或類似基團。雜芳基也特意指包括氧化的S和N，如亞磺醯基、磺醯基和環中叔氮的N-氧化物。碳或氮原子是雜環結構的連接點，因此可保持芳香環的穩定。雜芳基的實例為吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、氧雜噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯並呋喃基、吲哚基及類似基團。取代的雜芳基含有一個取代基連接在可反應的碳或氮位置上形成穩定的化合物。
「雜環基」單獨或結合是指非芳香性具有5-10個原子的環烷基且其環中的1-3個碳原子被雜原子O、S、或N所代替，並可進行苯並稠合或稠合以5-6元環的雜芳基和/或如同環烷基那樣被選擇取代。雜環基也意指包括氧化的S或N，如亞磺醯基、磺醯基和環中叔氮的N-氧化物。連接位置是碳或氮原子。雜環基的實例是四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氫苯並呋喃基、二氫吲哚基及類似的基團。取代的雜環基含有的取代基氮與可反應的碳或氮相連接而形成穩定的化合物。
「取代的雜芳基」是指用一個或多個官能團選擇進行一取代或多取代的雜環，所述官能團為滷素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、醯氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基以及類似基團。
「芳烷基」是指-R-Ar，其中Ar為芳基並且R為低級烷基或取代的低級烷基。芳基可以是選擇進行未取代的或是用如下基團取代的例如滷素、低級烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、醯氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基等。
「雜烷基」是指-R-Het基，其中Het為雜環基並且R為低級烷基。雜烷基可以是選擇進行未取代的或用基團取代的，取代基團如滷素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、醯氨基、羧基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基等。
「雜芳烷基」是指-R-HetAr基，其中HetAr為雜芳基並且R為低級烷基或取代的低級烷基。雜芳烷基可以是選擇進行未取代的或用基團取代的，取代基團如滷素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基等。
「環烷基」是指含3-15個碳原子的二價環或多環烷基。
「取代的環烷基」是指含一個或多個取代基的環烷基，所述取代基如滷素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基等。
「環雜烷基」是指環烷基，其中一個或多個環上碳原子被雜原子(例如N、O、S或P)取代。
「取代的環雜烷基」是指含一個或多個取代基的本文所述的環雜烷基，所述取代基如滷素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、醯氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基等。
「烷基環烷基」代表-R-環烷基，其中環烷基為R為低級烷基或取代的低級烷基的環烷基。環烷基可以是選擇進行未取代的或用取代基取代的，所述取代基如滷素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、醯氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基等。
「烷基環雜烷基」代表-R-環雜烷基，其中R為低級烷基或取代的低級烷基。環雜烷基可以是選擇進行未取代的或用取代基取代的，所述取代基如滷素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、氨基、醯氨基、羧基、乙炔基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺醯氨基等。
「藥用鹽」是指採用常規方法製備的鹽，這些方法為本領域技術人員所熟知。「藥用鹽」包括無機酸和有機酸的鹼式鹽，所述酸包括(但不限於此)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、蘋果酸、醋酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、水楊酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。當結構式為I-III類的化合物含有酸性官能團，如羧基時，對羧基適合的藥物可用陽離子配對體是本領域技術人員所熟知的，包括鹼金屬和鹼土金屬、銨、季銨陽離子等。關於「藥用鹽」化合物類型的其它實例，可參見Berge等，J.Pharm.Sci.66，1(1977)。
如果本發明最終2，6，9-三取代嘌呤化合物含鹼性基團，那麼，可製備該組合物的酸加成鹽。按照標準方法，在適宜的溶劑中，從母體化合物和過量的酸，例如包括(但不限於此)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、或甲磺酸，來製備本發明的酸加成鹽。鹽酸鹽形式是特別有用的。
如果最終2，6，9-三取代嘌呤化合物含酸性基團，那麼，可製備該組合物的陽離子鹽。典型地，將酸性母體化合物用過量的鹼性試劑處理，所述鹼性試劑包括(但不限於此)氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，這些鹼性試劑所含的適宜的陽離子，包括(但不限於此)Na+，K+，Ca2+和NH4+的。某些化合物形成內鹽或兩性離子，它們也是適宜的。
本發明化合物用於抑制哺乳動物包括人的細胞增殖。例如，2，6，9-三取代嘌呤用於治療自身免疫性疾病、如類風溼性關節炎、狼瘡、I型糖尿病、多發性硬化症、癌症、心血管疾病，如氣囊性血管成形術和粥樣硬化切除術引起的再狹窄、血管修飾外科術後引起的再狹窄、宿主病毒移植疾病、痛風、多囊性腎病及其它發病機理涉及異常性細胞增殖的增殖性疾病。本發明的組合物，尤其是可用於治療癌症，包括淋巴瘤、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌以及由內皮(endotherical)細胞衍生的癌症。
治療方法包括通過非腸道或口服給予一種有效量的本發明所選擇的化合物，優選分散在可藥用載體中，本發明組合物的治療有效量通常為約0.01至約100mg/kg，不過，本領域有經驗技術人員將依賴給藥途徑和病人的年齡和疾病狀況很容易地確定。對於急性或慢性疾病來說，可以將本發明組合物的治療有效量以每天1-10次或多次給予。當按照本發明給予本發明化合物時，沒有不適宜的毒理學作用。
本發明化合物也用作抗炎劑和抗真菌劑。因此，本發明組合物用於治療人、動物的炎症和真菌感染，和植物的真菌感染。
包括本發明化合物，和/或其衍生物的藥物組合物可配製成用於非腸道給藥的溶液或凍乾粉劑。粉劑可在使用前通過加入適宜的稀釋劑或其它可藥用載體再配製。如果以液體形式使用，優選將本發明組合物配製成緩衝、等滲的水溶液。適宜的稀釋劑的實例為標準等滲鹽水溶液，標準5％葡萄糖水溶液和緩衝的醋酸鈉或醋酸銨的溶液。該液體製劑適用於非腸道給藥，但也可以用於口服給藥。
可將賦形劑如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化鈉、檸檬酸鈉或其它任何本領域技術人員已知的賦形劑加到含有本發明化合物的藥物組合物中。或者，可將藥物化合物包在膠囊中、壓片或製備成乳劑或糖漿劑用於口服給藥。可加入可藥用固體或液體載體來增強或穩定組合物，或者便於組合物的製備。液體載體包括(但不限於此)糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、醇和水。固體載體包括(但不限於此)澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、teffa alba、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。載體也可以包括緩釋物質，如包括(但不限制於此)單一的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固體載體的量可改變，但優選每劑量單位為約20mg至約1g。
用常規技術來確定藥物劑量，如對於片劑形式來說，所述技術包括(但不限制於此)磨碾、混合、制粒和壓片(如果需要)；或者對於硬明膠膠囊形式來說，所述技術包括(但不限於此)磨碾、混合和填充。當使用液體載體時，製劑將為糖漿、酏劑、乳劑或含水或不含水的懸浮液形式。該液體製劑可以直接給藥或填充到軟膠囊中。
下列實施例用於說明本發明。這些實施例不以任何形式限制本發明的範圍，而用於說明如何製備和使用本發明化合物。在該實施例中，所有的溫度為攝氏度。RT代表室溫。
製備2-氯-6-((4-甲氧基苯基)甲氨基)-9-異丙基嘌呤(2)將2-氯-6-((4-甲氧基苯基)甲氨基)嘌呤懸浮在無水DMF(5ml)中並用氫化鈉的60％懸浮液(82mg，2.06mmol)處理。將該懸浮液攪拌30分鐘，在該過程中，溶液變成澄清的黃/綠色。用5分鐘的時間加入2-碘代丙烷(0.280ml，1.7當量)並將得到的溶液攪拌2天。加入水並將溶液用乙酸乙酯萃取。將有機層蒸發得到產品異丙基嘌呤。
製備2-二乙醇氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲氨基)-9-異丙基嘌呤(3)將嘌呤(1.65g，4.98mmol)溶解在DMSO(12ml)和二乙醇胺(4ml)中，然後在140℃下加熱2-3天，繼而在160℃下加熱1天。將該溶液冷卻並加入水飽和的丁醇(100ml)。然後該溶液先用水(3×50ml)洗滌，再蒸發，得到棕色油狀物。將此殘留物用矽膠色譜層析，用乙酸乙酯洗脫，然後用3％甲醇的乙酸乙酯液洗脫，得到產品。
1H-NMR(δCDCl3)7.29(brs，1H)，7.25(d，2H)，6.94(brs.1H)，6.83(d.2H)，5.43(brs.＜2H)，4.63(brs.2H)，4.53(m 1H)，3.86(t.4H)，3.76(m，7H)，1.47(d6H)。
表1指明按照本實施例所闡述的合成方法製備的本發明化合物。
表1通過實施例1方法製備的化合物
實施例2該實施例描述了依照下述一般合成圖解製備本發明化合物的方法
製備{2-氯嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺向15g(0.0794mol)2，6-二氯嘌呤在250ml無水乙醇的懸浮液中加入12.7ml(0.0873mol)三乙胺及10.62ml(0.0873mol)4-氯苄胺。該混合物在80℃下回流16小時(觀察有奶油狀白色沉澱形成)。將反應混合物冷卻、過濾分出沉澱物。該沉澱物用乙醇(350ml)洗滌後高真空乾燥24小時。以1H-NMR鑑定產物。
製備{2-氯-9-(甲乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺向6g(0.020mol)2-氯-6-(4-氯苯基)甲氨基嘌呤在41ml無水DMF中的溶液加入5.64g(0.041mol)無水碳酸鉀和3.41ml(0.035mol)2-碘丙烷，並在室溫下攪拌16小時。向該混合物中加入500ml水並攪拌1小時。濾出沉澱物，用水(350ml)洗滌後於50℃下真空乾燥16小時。所得產品為灰白色固體，以1H-NMR鑑定之。
製備{2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺向3.36g(0.01mol){2-氯-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺在13ml無水1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液加入4.68ml(0.70mol)的2-氨基乙胺，該混合物在140℃下加熱24小時。該化合物在矽膠上，用二氯甲烷/甲醇混合物進行不同梯度的色譜層析，並引出1-甲基-2-吡咯烷酮。該混合物溶於二氯甲烷再用水(520ml)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥並蒸發得到灰白色固體。產物以1H-NMR鑑定並以RP-HPLC檢驗分析(YMC C-18色譜柱；50×4.4mm；S-5120A；0.1％TFA-水(三氟乙醯丙酮-水/0.1％TFA-乙腈)。
下面表2指明按照本實施例所闡述的一般合成方法製備的本發明化合物。表2中，MS代表質譜、MH+代表母體分子的離子加上一個氫原子的質量。
表2通過實施例2方法製備的化合物
實施例3該實施例描述了製備本發明化合物的方法。該實施例中所公開的合成方法僅是實施例1中所公開的合成方法略加修改。 按照上述方法製備下列化合物。
製備2，6-二氯-9-異丙基嘌呤(4)在室溫下，向0.76g 2，6-二氯嘌呤在5ml無水DMF的溶液中加入0.16g(1.1當量)50％氫化鈉/油粉劑。當停止放出氫氣時，將大量過量的(2ml)2-碘丙烷加入到該陰離子溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌3天。用30ml水使反應終止並用乙酸乙酯(350ml)萃取反應物。合併有機萃取液，然後相繼用350ml水和20ml鹽水洗滌。乙酸乙酯溶液經無水硫酸鎂乾燥然後蒸發。將該化合物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯混合物進行各種梯度的快速色譜層析並得到N-9產物和N-7異構體。
製備2-氯-6-苯氨基-9-異丙基嘌呤(5)將2，6-二氯-9-異丙基嘌呤(0.019g，0.081mmol)溶解在丁醇(0.5ml)中並加入苯胺(0.044ml，0.244mmol)。將反應混合物加熱到120℃保持10小時，冷卻，用EtOAc稀釋並用水洗滌3次。將該混合物用MgSO4乾燥並濃縮至灰白色固體。
製備2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苯氨基)-9-異丙基嘌呤(6)將67mg 2，6-二氯-N-9-異丙基嘌呤和100mg 4-苯基苯胺在1ml正辛醇中的溶液加熱至80℃，保持24小時。真空除掉正辛醇並用1ml 40％二乙醇胺的MDSO溶液代替。將溶液在130℃下加熱48小時。將反應物冷卻至室溫，然後用10ml水稀釋並接著用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合併有機萃取液並相繼用3×20ml水和10ml鹽水洗滌。將該乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂乾燥並過濾，然後將溶劑蒸發。將65mg粗產物從THF-乙醚溶液中結晶。
表3指明按照本實施例所述的一般合成方法製備的本發明化合物。
表3通過本實施例3方法製備的化合物
實施例4該實施例描述了製備本發明化合物的方法。該實施例中所公開的合成方法僅是實施例1中所公開的合成方法的略加修改。
按照上述方法製備下列化合物製備2，6-二氯-9-異丙基嘌呤(4)在室溫下，將2，6-二氯嘌呤(5.00g，26.4mmol)懸浮在55ml無水DMF中並用氫化鈉處理，即將其60％的分散體(1.27g，31.75mmol)分次加入。攪拌1小時後，加入2-碘丙烷(4.5ml，44.98mmol)，將反應物攪拌2天。將反應物傾入乙醚中並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次並用水洗滌1次。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將該濃縮物在矽膠上色譜層析，用10％丙酮的二氯甲烷溶液洗脫，得到所需N-9烷基化產物的白色固體。
製備2-氯-6-(甲基巰基)苯氨基-9-異丙基嘌呤(5A)將2，6-二氯-9-異丙基嘌呤(0.15g，0.649mmol)溶解在正丁醇(4ml)中並加入4-(甲基巰基)苯胺(0.089ml，0.714mmol)和三乙胺(0.20ml，1.43mmol)。將反應混合物在80℃下加熱過夜。將冷卻的反應物用乙酸乙酯稀釋後用1×1M HCL，1×飽和碳酸氫鈉，和1×鹽水洗滌然後用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物在矽膠上色譜層析並用2％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到所需產物的白色固體。
製備2-二乙醇氨基-6-(4-甲基巰基)苯氨基-9-異丙基嘌呤(6A)將嘌呤(0.18g，539mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(3ml)和二乙醇胺(1ml)中，然後在120℃下加熱過夜。將冷卻的反應物傾入乙醚中並用水洗滌3次，然後用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物在矽膠上色譜層析，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到所需產物的灰白色固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)8.08(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.18(d，2H)，4.95(brs，＜2H＝，4.52(m，1H)3.94(m，4H)，3.83(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，6H)。
製備4-(2-噻吩基)苄腈在與2，6-二氯-9-異丙基嘌呤反應前，首先必需合成某些R1』基。可通過各種偶合方法和有機合成領域的熟練技術人員已知的其它合成方法來合成這些基團。
向耐壓管中加入4-溴苄基腈(0.2g，1.10mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.127g，0.1當量)和2-噻吩基硼酸(0.211g，1.65mmol)。將反應物真空衝洗並用乾燥氮氣衝洗3次。衝洗後，將乙二醇二甲醚(5.5ml)和碳酸鈉水溶液(2.53ml，1M)加到該耐壓管中。然後，將該耐壓管密封並在80℃下加熱過夜。將冷卻的反應物用乙醚稀釋並用水洗滌2次，再用硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮。將殘留物在矽膠上色譜層析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到所需產物的白色固體。
製備4-(2-噻吩基)苄胺將4-(2-噻吩基)苄腈(0.086g，0.464mmol)溶解在無水四氫呋喃(THF)(1.6ml)中，然後滴加氫化鋁鋰(LAH)(0.46ml，0.464mmol，1M的THF液)。將反應物在室溫下攪拌過夜。TCL(5％甲醇的二氯甲烷溶液)顯示仍然存在起始物質。再加入1當量LAH。加入1小時後，通過Fieser和Fieser方法將水(17.46μl)，氫氧化鈉水溶液(17.46μl，15％的溶液)和水(52.37μl)按順序相繼加到反應物中，將反應終止。然後將反應物用乙醚和水稀釋並用乙醚萃取2次，然後經硫酸鈉乾燥後，真空濃縮。殘留物作為原料使用，不必進一步純化。
下表4指明按照本實施例所闡述的合成方法製備的本發明化合物。
表4通過實施例4方法製備的化合物
實施例5該實施例描述了製備本發明化合物的方法。該實施例中所公開的合成方法僅是將實施例1中所公開的合成方法略加修改。
按照上述方法製備下列化合物。
製備2-氨基-6-氯-9-甲基嘌呤(7)將2-氨基-6-氯嘌呤(1.08g，6.4mmol)懸浮在無水DMF(75ml)中並用氫化鈉的60％懸浮液(0.28g，7mmol)處理。將該懸浮液攪拌15分鐘，然後加入碘甲烷(0.44ml，7.06mmol)，將得到的黃色溶液攪拌1小時45分鐘。濾去固體，將濾液蒸發10分鐘，然後加入水達10分鐘。將得到的固體濾出並乾燥過夜，得到以N-7和N-9烷基化產物的混合物形式的產物。將殘留的液體放置過夜並在第二天收集得到更多的結晶並乾燥。
製備-6-氯-2-(2-甲氧基乙醯基氨基)-9-甲基嘌呤(8)將上述異構體混合物溶解在二氯甲烷和吡啶(2當量)中，然後用甲氧基乙醯氯(4當量)處理。將反應物在室溫下攪拌直至完全反應。將反應物蒸發並通過矽膠柱過濾，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然後用矽膠色譜純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，分離得到所需產物。
表5指明按照本實施例所闡述的合成方法製備的本發明化合物。
表5通過實施例5方法製備的化合物
實施例6該實施例描述了製備本發明化合物的方法。該實施例中所公開的合成方法僅僅是實施例1中所公開的合成方法略加修改。 按照上述方法製備下述化合物。
製備2-氯-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(9)將2，6-二氯嘌呤(5.0g，26.45mmol)懸浮在正丁醇(50ml)中，加入4-苯基苄胺(6.61g，29.1mmol)和三乙胺(4.1ml，29.1mmol)。將該溶液在120℃下加熱過夜然後冷卻。用過量的正丁醇將產物濾出並用100ml 1M HCl和200ml水洗滌沉澱物。將該固體在70℃下真空乾燥過夜，得到所需產物的淡黃色固體。
製備2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(10)將2-氯-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(2.0g，5.96mmol)和二乙醇胺(11.4ml，119.2mmol)及N-甲基吡咯烷酮(10ml)一起加入並在120℃下加熱過夜。將冷卻的反應物傾入二氯甲烷中並用水洗滌2次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮得到所需產物的淡綠色固體，將其在70℃烘箱中進一步真空乾燥2天。
製備2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)-9-甲基嘌呤(11)將2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)嘌呤(0.05g，0.124mmol)溶解在無水DMF中並用氫化鈉60％分散體(5.5g，0.136mmol)處理1小時。加入碘甲烷(0.009ml，0.148mmol)並將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。將反應物傾入乙醚中並用飽和碳酸氫鈉洗滌2次，然後用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物在矽膠上色譜層析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到白色固體產物。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.55(m，4H)，7.41(m，4H)，7.35(m，4H)，6.41(brs，＜1H)，5.10(brs，＜2H)，4.72(brs，2H)，3.86(m，4H)，3.74(m，4H)，3.59(s，3H)。
表6指明按照本實施例所闡述的合成方法製備的本發明化合物。
表6通過實施例6方法製備的化合物
實施例7在下列測試中評估本發明組合物。
CDK2測定測定本發明組合物CDK2抑制活性。該檢測系統(總體積50μl)包含50mM Tris-Cl，PH7.4，10mM MgCl2，5mM DTT，1μg組蛋白HI，30μM ATP(1μCiγ32P標記的ATP)，10μg BSA和1ng純CDK2。在30℃下孵育30分鐘，通過加入10μl 10％TCA將反應終止並將樣品在硝基纖維素濾紙上吸乾。將這些濾紙在10％TCA中徹底洗滌並測定放射性。空白不含酶。為了確定本發明各種化合物的效力，將化合物以100-0.02μg/ml的濃度加到上述測定中。孵育30分鐘後，將測定管如上操作。在全部測定過程中，加入各種濃度的olomoucine並將其用作為一種標準的陽性對照。表7中所列出的IC50(酶)定義為50％抑制CDK2活性時所需的化合物的濃度。
表7本發明選擇性代表物的生物活性
本發明化合物抑制細胞增殖性能證明這些化合物在大約0.05μg/ml-100μg/ml的範圍、優選低於0.5μg/ml便具有抑制細胞增殖的能力。
採用下列細胞系進行了類似的測定P388鼠淋巴瘤細胞系；L1210-鼠淋巴細胞性血癌細胞系；CaCo2-人結腸腺癌細胞系；MCF7-人乳腺癌細胞系；PupVSMC-鼠新生主動脈平滑肌細胞系；Ovcar-人卵巢癌細胞系；Panc1-人胰腺腺癌細胞系以及HUVEC-人臍帶內皮細胞系。
本發明的某些組合物對上述一種或多種細胞系的抑制活性報告於下列表8和表9中。
表8抑制細胞增殖的IC50(μg/ml)
表9
MRC-5＝人成纖維細胞PupVSMC＝鼠新生主動脈平滑肌細胞表10
結果表明，給予化合物3的鼠比對照組鼠存活時間長。
在

圖1中可見該實施例的結果。按照圖1，將實施例1中化合物3用到受損的頸動脈中使得該頸動脈新血管內膜區域減少大約88％，相比之下，單獨用鹽水處理的頸動脈新血管內膜區域減少6％。
細胞溶解產物的製備將單層(75cm2)HUVEC細胞用LPS(100ng/ml)處理5分鐘，然後快速除掉細胞基質並將該單層HUVEC細胞用冰冷PBS洗滌3次。將該細胞層刮到10ml PBS中並通過離心(3000rpm，5分鐘，4℃)使細胞成團。將細胞團在0.2ml溶解緩衝劑(20mM HEPES，PH7.3，50mMNaCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM原釩酸鈉，10mMβ-甘油磷酸酯，1mM苯甲基磺醯氟，1mM二硫代蘇糖醇，0.5％NonidetP-40)中於37℃下頻繁往復倒置容器，孵育15分鐘而製備細胞溶解產物。通過微離心(10,000xg，15分鐘，4℃)自樣品中去除細胞碎片，上清液通過向溶胞緩衝液中加入100ml瓊脂糖4B的懸浮液並在4℃下緩和混合1小時而予以「預清除」。通過微離心分出瓊脂糖4B珠，並將該上清液分成若干等分在80℃下貯存。
固相IκB-α激酶的測定將1μg即相應於人體IκB-α激酶總長度的GST-IκB-α(來自Santa Cruz Biotechnology公司)與20μl 50％穀胱甘肽S、瓊脂糖4B(Pharmacia公司)的漿狀物一同於反應緩衝液(20mMHEPES，PH7.3，10mM MgCl2，15mMβ-甘油磷酸酯，0.5mM原釩酸鈉，0.5mMEGTA)中在室溫下孵化30分鐘。用0.5ml反應緩衝液通過再懸浮和微離心將GST-IκB珠狀複合物洗滌3次。然後將10μg HUVEC細胞溶解產物蛋白100μl反應緩衝液加到GST-IκB珠狀複合物中，所得混合物於4℃、溫和混合下孵化一小時後，將珠狀複合物用含0.2M NaCl的反應緩衝液洗滌3次，再用反應緩衝液本身洗滌1次。最後將珠狀複合物再次懸浮於20μl含5μCi[Y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，美國馬省波士頓市NewEngland Nuclear公司)的反應緩衝液中並在室溫下孵化15分鐘。加入10μl SDS-PAGE試樣緩衝液終止反應。煮沸3分鐘然後通過SDS-PAGE(10-20％梯度凝膠製品，BioDad)分離。電泳後凝膠用50％甲醇和10％醋酸進行15分鐘固定處理，然後用蒸餾水洗滌3次，每次歷時5分鐘，再經5％甘油處理達15分鐘後，徹底乾燥、以放射自顯影法(X-OMAT XAR-5Kodar)向底片爆光。
凝膠內激酶的測定採用改進的前已發表方法(11，19，20)測定IκB-α同功酶的活性。按照前述方法製備基本為複製型的IκB-穀胱甘肽、瓊脂糖4B珠狀複合物的樣品，並通過12％SDS-PAGE凝膠對該樣品進行電泳分離，此前該凝膠已在15μg/ml GST-IκB-α存在下完成了聚合。電泳完成後凝膠用50mM Tris-HCl(PH8.0)，5mMβ乙硫醇；20％異丙醇溫和洗脫兩次，每次歷時30分鐘，以去除DSD。然後凝膠內的蛋白質在100ml 50mM Tris-HCl(PH8.0)；5mMβ-乙硫醇；0.04％吐溫40中孵化45分鐘予以變性。隨後將凝膠二等分切開以分離複製型樣品、其中一份凝膠在10ml反應緩衝液本身中孵化，而另一份在含有10μg/ml 2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苯氨基)-9-異丙基嘌呤(實施例2中的化合物6)的10ml反應緩衝液中在室溫下孵化1小時然後加入10μCi[Y-32P]ATP並在室溫下繼續孵化1小時。兩份凝膠均用100ml含1％磷酸鈉的5％三氯乙酸進行每次歷時15分鐘的多次洗滌直至1ml的洗出液放射性強度與背景相接近。然後將凝膠徹底乾燥並以放射自顯影法向底片爆光。
製備2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄氨基)-9-異丙基嘌呤環氧化物活化的瓊脂糖6B親和性材料選擇冷凍乾燥的環氧化物活化的瓊脂糖6B(Pharmacia LKB，Piscataway，NJ)進行偶合反應，是由於其在含有羥基的配體和瓊脂糖上的環氧化物基團之間具有形成醚鍵的能力，按製造商的說明書，將凝膠溶脹，將100mg的實施例2的化合物6溶解在1ml偶合溶液(1.2∶1v/v二甲基甲醯胺0.1N氫氧化鈉)中並在室溫及輕輕攪拌下與0.5ml膨脹的凝膠在PH10-11下混合72小時。在50℃下，用1M乙醇胺將過量的反應基團阻滯4小時並將凝膠淤漿傾入1ml注射柱中。用三次交替的循環活化樹脂，即，各自為20柱體積的PH4.0(0.1M乙酸鹽，0.5M氯化鈉)和PH8.0(0.1M Tris-HCl，0.5M氯化鈉)緩衝液和20柱體積的反應緩衝液(20mM HEPES，PH7.3，10mM MgCl2，15mMβ-甘油磷酸酯，0.5mM原釩酸鈉，0.5mM EGTA)。所得柱在4℃下於含有0.5％疊氮化鈉的反映緩衝液中儲存並在每次使用前按上文所述以低和高PH緩衝液交替循環而再生。
活化的HUVEC細胞溶解產物(500μg蛋白質在1ml反應緩衝液中)連續5次通過CVT-1545瓊脂糖基質並儲存通過的液體(未固結的材料)。然後用1ml反應緩衝液將材料洗滌3次(洗滌液1-3)，再用含有0.5M氯化鈉的反應緩衝液洗滌3次(洗脫液1-3)。測定各樣品等分試樣(自1ml中取20μl)在GST-IκB-瓊脂糖珠狀複合物上的磷酸化的能力並通過SDS-PAGE按上文所述方法來分析。
富含IκB-α激酶親和性的測定自親和性基質獲得的整體0.5M氯化鈉洗脫液用作進行IκB-α激酶濾盤測定的酶源。每個反應物在20μl反應緩衝液中都含有富含親和性的IκB-α激酶(1μg蛋白質)、10ngGST-IκB-α激酶和0.5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，New EnglandNuclear Corp，Boston，MA)。反應物在室溫下孵化15分鐘並通過加入2μl 0.5M EDTA予以終止。將反應混合物點入磷酸纖維素濾盤(Gibco BRLLife Technologies，Gaithersburg，MD)並在輕輕震搖下用0.15M磷酸洗滌濾盤15分鐘，共洗3次(用300ml 0.15M磷酸共洗滌10個濾盤)。在第3次洗滌後，將濾盤空氣乾燥，放入閃爍液中並通過液體閃爍光譜法測定。
電泳流動性位移測定使用高鹽緩衝液提取方法製備核提取物。通過在37℃下、T4聚核苷酸激酶孵化1小時，用5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，New England Nuclear Corp，Boston，MA)對10pmol雙股NF-κB共有基序的低聚核苷酸(5』-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3』.Promega)進行5』端標記。未結合的核苷酸通過使反應混合物經過1ml交聯葡萄聚糖Sephadex G-5-spin柱來除去。結合測定在室溫下進行1小時，其組成為10μg核提取蛋白質、1μg鮭精子DNA、和5×104cpm32P標記的共有基序的低聚核苷酸，並且有或無50倍未標記的低聚核苷酸存在。通過8％無變性聚丙烯醯胺凝膠電泳來解析DNA-蛋白質複合物，凝膠在濾紙上乾燥並通過放射自顯影法觀測。
表11本發明選擇的代表性化合物的酶活性
權利要求
1.具有下式的2，6，9-三取代嘌呤組合物 式中R1為滷素或R1』-X其中X＝NH、O、S、S(O2)；R1』為烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，上述每個基團具有1-20個碳原子，所述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、CF3、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R2為氫或選自如下一組基團的烴基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，上述基團每個具有1-20個碳原子，上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21，NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、R20SO2R21、OR20，OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；R3為滷素、羥基、硫基、烷氧基、烷硫基、烷基、-NR4R5或具有下式的組成部分 其中m＝1-3，n＝1-3，o＝1-3，y＝羰基、-NR4R5、羥基、硫羥基、烷氧基，烷基硫羥基；R4和R5各自為氫、OR20、NR20R23、或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團各具1-20個碳原子，所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20；條件是當Y為羰基時，Y和R4』一起可為單個氧原子，R4」和R5」一起可為單個氧原子，R4和R5一起可為單個氧原子，而且其中當R3是2-羥乙氨基和R2是甲基時，R1』-X不是氨基、3-甲基-2-丁氨基、苄氨基或間-羥基苄氨基，當R3不是2-羥乙氨基、R2是異丙基時，R1』-X不是苄氨基、間-羥基苄氨基或3-甲基丁氨基，當R3為2-羥乙氨基且R2為2-羥乙基時，R1』-X不是苄氨基，且當R3選自2-甲基-2-羥丙氨基和2-二甲氨基乙氨基並且R2是甲基時，R1』-X不是苄氨基；R20選自以下一組基團H、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳醯氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基；R21選自以下一組基團C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環基和雜芳基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，且每個可選擇的雜芳基、芳基和雜環基取代基可用滷素、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20選擇取代；R22是選自如下一組基團C1-15烷基、C2-15鏈烯烴、C2-15鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基，所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN，O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基的取代基選擇取代；R23為R21或是H。
2.權利要求1的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』為烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，上述每個基團具有1-20個碳原子，上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、CF3、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R2是氫或選自如下一組基團的烴基取代的烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，上述基團每個具有1-20個碳原子，上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20，S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R4和R5各自獨立為氫、OR20、NR20R23或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團各具1-20碳原子，且所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R20選自如下一組基團H、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-15雜環基、芳基和雜芳基，所述烷基、鏈烯基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、芳烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基的取代基選擇取代；R21選自以下一組基團C1-8烷基、C2-8鏈烯基、雜環基、芳基和雜芳基，所述烷基、鏈烯基、芳基、雜環基和雜芳基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OR20、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，且每個可選擇的雜芳基、芳基和雜環基取代基可用滷素、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20選擇取代；和R22選自如下一組基團C1-8烷基、C2-8鏈烯烴、雜環基、芳基和雜芳基，所述烷基、鏈烯基、雜環基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN，O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基的取代基選擇取代。
3.權利要求1的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，各自具有1-20個碳原子，上述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、CF3、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R2是氫或選自如下基團的烴基烷基、雜環基和芳基，上述基團各自具有1-10個碳原子，所述烷基、雜環基、芳基可用1-3個獨立選自下述基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R2、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R4和R5各自獨立為氫、OR20、NR20R23或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團各具1-20碳原子，且所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R20選自如下一組基團H、C1-8烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自如下基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3；R21選自如下一組基團C1-8烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-2個獨立選自如下基團的取代基選擇取代滷素、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20SO2R22、OR20；和R22選自如下一組基團C1-8烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基、和雜芳基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基。
4.權利要求1的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』為烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，上述每個基團具有1-20個碳原子，所述烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基和鏈炔基還可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、CF3、芳基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20和CONR20R23；R2是氫或選自如下一組基團的烴基烷基、雜環基和芳基，上述基團每個具有1-20個碳原子，所述烷基、雜環基、芳基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20；R4和R5各自獨立為氫或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團各具1-20碳原子，且所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-2個選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20和CONR20R23；R20選自如下一組基團H、C1-8烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3的取代基選擇取代；R21選自如下一組基團C1-8烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20SO2R22、OR20；和R22選自如下一組基團C1-8烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基醯氨基、CN、O-C1-16烷基、CF3、芳基和雜芳基。
5.權利要求1的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中X＝NH。
6.權利要求1的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R3是具有下式的組分 其中m＝1-3，n＝1-3，y＝羰基、-NR4R5、羥基、硫羥基、烷氧基、烷硫基，條件是當Y是羰基時，Y和R4』一起可為單個氧原子，R4」和R5」一起可為單個氧原子，R4和R5一起可為單個氧原子；和R4和R5各自獨立為氫或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團各具1-20碳原子，且所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20和CONR20R23。
7.權利要求3的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳烷基和雜芳烷基。
8.權利要求7的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳烷基、未取代的吡啶基烷基和取代的吡啶基烷基，其中R2選自低級烷基、取代的低級烷基和烷基環烷基。
9.權利要求5的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』為芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基，上述每個基團均具有1-20個碳原子，所述芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、CF3、芳基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20和CONR20R23；R2為氫或選自如下一組基團的烴基取代的低級烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基，上述基團每個具有1-10個碳原子，所述基團可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、NR20R23、OR20和CN；R4和R5各自獨立為氫或選自如下一組基團的烴基烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基，這些基團各具1-20碳原子，且所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鏈烯基和鏈炔基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、R22、SR20、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20和CONR20R23；R20選自H、C1-8烷基，所述烷基可用1-2個獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或CN、O-C1-6烷基、CF3的取代基選擇取代；R21選自C1-8烷基，所述烷基可用1-2個獨立選自滷素、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2的取代基選擇取代；R22選自C1-3烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基、CN、O-C1-6烷基、CF3的取代基選擇取代。
10.權利要求3的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳基、雜環基、雜芳基、取代的雜芳基和取代的芳基。
11.權利要求3的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基和取代的芳基；R2選自烷基、取代的烷基。
12.權利要求2的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R3是-NR4R5，且R4和R5各自選自氫、烷基、雜環基、醯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷基鏈烯基、烷基鏈炔基，這些基團各自具有1-20碳原子，所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、雜芳基、雜環基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20、CONR20R23和COR20。
13.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』為芳基、取代的芳基、各具6個碳原子，這些基團可用1-2個獨立選自滷素、CF3、芳基、R22、NR20R23、NR20COR21、OR20、CN的取代基選擇取代；R2為氫或選自如下基團的烴基取代的低級烷基、環烷基、取代的環烷基，上述基團每個具有1-6個碳原子，上述基團可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、R22、NR20R23、OR20；R4和R5各自獨立為氫或選自烷基和雜環基的烴基，這些基團各具1-12碳原子，且所述烷基和雜環基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、R22、SR20、OR20、NR20R23、CN、CO2R20和CONR20R23；R20選自H、C1-8烷基；R21選自C1-3烷基，所述烷基可用1-2個獨立選自滷素、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2的取代基選擇取代；R22選自C1-3烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基、CN、O-C1-6烷基、CF3的取代基選擇取代。
14.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』為芳基、取代的芳基、各具6個碳原子並可用獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、CF3、R22、OR20和CN；R2是異丙基；R4和R5各自獨立為氫或選自烷基和雜環基的烴基，這些基團各具1-12碳原子且所述烷基和雜環基可用一個獨立選自R22、OR20和NR20R23的取代基選擇取代；R20選自H、C1-2烷基；R21選自C1-3烷基；R22選自C1-3烷基、芳基，所述烷基、芳基可用一個獨立選自滷素、烷基、一或二烷基氨基、CN和CF3的取代基選擇取代；R23為R21或H。
15.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』為芳烷基、取代的芳烷基，上述每個基團具有6-8個碳原子並可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、CF3、芳基、R22、NR20R23、NR20COR21和CN；R2為氫或選自烷基、環烷基和取代的環烷基的烴基，上述基團每個具有1-6個碳原子並可用一個獨立選自滷素、R22、NR20R23、OR20的取代基選擇取代；R4和R5各自獨立為氫或選自烷基、雜烷環基的烴基，其中烴基各具1-12碳原子且所述烷基和雜環基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、R22、SR20、OR20、NR20R23、CN、CO2R20和CONR20R23；R20選自H、C1-8烷基；R21選自C1-3烷基，所述烷基可用1-2個獨立選自以下基團的取代基選擇取代滷素、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2；R22選自C1-3烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、芳基和雜芳基可用1-3個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、烷基或芳基、CN、O-C1-6烷基、CF3。
16.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是-CH2-苯基，其中苯環可用1-2個獨立選自滷素、CF3、R22、OR20、CN的取代基選擇取代；R2是異丙基；R4和R5各自獨立為氫或選自烷基和雜環基的烴基，其具有1-12個碳原子，所述烷基和雜環基可用1-2個獨立選自R22、OR20、NR20R23的取代基選擇取代；R20選自H，C1-2烷基；R21選自C1-3烷基；R22選自C1-3烷基、芳基，所述烷基、芳基可用一個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、CN、CF3；R23是R21或H。
17.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳烷基、取代的吡啶基烷基和非取代的吡啶基烷基；R2選自烷基，所述烷基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、R22、NR20R23和OR20；R4是具有2-6個碳原子的取代烷基，取代基可獨立選自如下一組基團中的1-3個R22、OR20、NR20R23；R5選自如下一組基團氫、各具1-20個碳原子的烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基，所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、R22、SR20、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、 NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20和CONR20R23；R20選自H、C1-2烷基；R21選自C1-3烷基；R22選自C1-3烷基、芳基，所述烷基、芳基可用一個選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、CN、CF3；和R23是R21或H。
18.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳基、取代的芳基、吡啶基和取代的吡啶基；R2選自烷基，所述烷基可用1-2個獨立選自滷素、R22、NR20R23和OR20的取代基選擇取代；R4是取代的烷基，具有2-6個碳原子，所述烷基可用1-3個獨立選自R22、OR20和NR20R23的取代基選擇取代；R5選自氫、各具1-20個碳原子的烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基，所述烷基、醯基、雜環基、芳基、雜芳基可用1-2個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、芳基、R22、SR20、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20SO2R21、OR20、CN、CO2R20和CONR20R23；R20選自H、C1-2烷基；R21選自C1-3烷基；R22選自C1-3烷基、芳基，所述烷基、芳基可用一個獨立選自如下一組基團的取代基選擇取代滷素、烷基、一或二烷基氨基、CN和CF3；R23是R21或H。
19.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳烷基、吡啶基烷基和取代的吡啶基烷基；R2選自烷基，所述烷基可用1-2個獨立選自滷素、R22和OR20的取代基選擇取代；R4和R5各自為具有2-6個碳原子的取代烷基，其取代基可用一個選自R22、NR20R23和OR20的取代基選擇取代；R20選自H、C1-2烷基；R21選自C1-3烷基；R22選自C1-3烷基；和R23是R21或H。
20.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是CH2-芳基或CH2-取代芳基，R2是低級烷基或取代的低級烷基，R4和R5各為-CH2CH2OH、-CHR』CH2OH或-CH2CHR』OH，其中R』是氫或具有1-6個碳原子的烷基。
21.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是CH2-芳基或CH2-取代芳基，R2是低級烷基和R4是氫，且R5是-CH2CH2NH2、CHR』CH2NH2、-CH2CHR』NH2，其中R』是氫或具有1-6個碳原子的烷基。
22.權利要求21的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R2是異丙基。
23.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是CH2-芳基或CH2-取代芳基，R2是低級烷基，R4是-CH2CH2OH，R5是-CH2CH2NH2或CHR』CH2NH2或-CH2CHR』NH2，其中R』是氫或具有1-6個碳原子的烷基。
24.權利要求23的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R2是異丙基。
25.權利要求20的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R2是異丙基。
26.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自芳基、取代的芳基、吡啶基和取代的吡啶基，R2選自低級烷基、取代的低級烷基和烷基環烷基。R4和R5各為取代的具有2-6個碳原子的低級烷基。
27.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是芳基或取代的芳基，R2是低級烷基或取代的低級烷基，R4和R5各自為-CH2CH2OH、CHR』CH2OH或-CH2CHR』OH，其中R』是氫或具有1-6個碳原子的烷基。
28.權利要求27的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R2是異丙基。
29.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是用滷素、烷氧基、苯基、吡啶基或硝基選擇取代的苄基，R2是異丙基，且R4和R5各為-CH2CH2OH。
30.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是用滷素、烷氧基、苯基、吡啶基或硝基選擇取代的苄基，R2是異丙基，R4為氫，且R5為-CH2CH2NH2。
31.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是用滷素、烷氧基、C1-3烷基、CF3、苯基、吡啶基或硝基選擇取代的苄基，R2是異丙基，R4為氫，R5為CH2CHR』NH2，其中R』是氫或具有1-6個碳原子的烷基。
32.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是用滷素、烷氧基、C1-3烷基、CF3、苯基、吡啶基或硝基選擇取代的苄基，R2是異丙基，，R4為氫，R5為CH2CR』R』NH2，且其中R』是氫或具有1-6個碳原子的烷基。
33.權利要求1的2，6，9-三取代嘌呤組合物選自如下一組化合物2-{(2-羥乙基)[9-(甲基乙基)-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘌呤-2-基]氨基)乙烷-1-醇；[((2S)氧雜環戊烷-2-基)甲基](6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；[((2R)氧雜環戊烷-2-基)甲基](6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；(2-氨基乙基)(6-{[3，5-二氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；(2-氨基乙基)[6-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基]胺；[[(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]-3-甲基丁醯胺；(2-氨基-2-甲基丙基)(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)胺；3-[2-[雙(2-羥乙基)氨基]-6-{[4-氯苯基]甲基}甲基]氨基]嘌呤-9-基)丁烷-2-酮；2-[(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]-3-甲基丁烷-1-醇；4[({2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}氨基)甲基]苯磺醯胺；2-[(2-羥乙基)(6-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]乙烷-1-醇；2-((2-羥乙基){9-(甲基乙基)-6-[(4-苯基苯基)氨基]嘌呤-2-基}氨基)乙烷-1-醇；{2-[(2-氨基-2-丙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；{2-[(2-氨基乙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；{2-[(2-氨基丙基)氨基]-9-(甲基乙基)嘌呤-6-基}[(4-氯苯基)甲基]胺；和2-[(2-氨基乙基)(6-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]乙烷-1-醇。
34.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是用滷素、烷氧基、苯基、吡啶基或硝基取代的苯基，R2是異丙基，且R4和R5各為-CH2CH2OH。
35.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』是聯苯基甲基，R2是異丙基，且R4和R5各為-CH2CH2OH。
36.權利要求12的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自如下一組基團3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-苯基苄基、4-甲氧基苄基、4-聯苯基、3-甲氧基苄基、4-(2-噻吩基)苄基、4-(4-甲基)苯基苄基、4-(4-三氟甲基)苯基苄基、4-(4-次氮基)苯基苄基、4-(2-吡啶基)苄基、胡椒基、3-甲氧基苄基、4-氯苄基和4-硝基苄基，R2是異丙基，且R4和R5均為-CH2CH2OH。
37.權利要求36的2，6，9-三取代嘌呤組合物，其中R1』選自如下一組基團4-甲氧基苄基、4-苯基苄基、4-甲氧基苄基、4-聯苯基、3-甲氧基苄基、4-(2-噻吩基)苄基、4-(4-甲基)苯基苄基、4-(4-三氟甲基)苯基苄基、4-(4-次氮基)苯基苄基、4-(2-吡啶基)苄基、胡椒基、3-硫甲氧基苯基、4-硫甲氧基苯基和4-溴苯基。
38.權利要求1組合物的陽離子鹽。
39.權利要求1組合物的酸加成鹽。
40.一種用於抑制哺乳動物細胞增殖的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效劑量的權利要求1的組合物。
41.權利要求40的方法，其中治療有效劑量的範圍是約0.001至約100mg/kg體重哺乳動物。
42.權利要求40的方法，其中對患有如下細胞增殖疾病的哺乳動物施用所述組合物類風溼性關節炎、狼瘡、I型糖尿病、多發性硬化症、癌症、氣囊血管成形術或粥樣硬化切除術引起的再狹窄、血管修飾外科手術引起的再狹窄、宿主移植性疾病和痛風。
43.權利要求42的方法，其中細胞增殖疾病是再狹窄。
44.權利要求42的方法，其中細胞增殖疾病是癌症。
45.權利要求42的方法，其中細胞增殖疾病是多囊性腎病。
46.權利要求42的方法，其中哺乳動物是人。
47.一種藥物組合物，該組合物包括權利要求1的組合物及一種或多種藥用賦形劑。
48.一種用於治療人和動物的真菌感染的抗真菌劑，其含有 1的組合物。
49.權利要求42的方法，其中所述的細胞增殖疾病選自淋巴瘤、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌及由內皮細胞衍生的癌。
全文摘要
用於抑制細胞增殖疾病和用作抗真菌劑的2,6,9－三取代嘌呤組合物。
文檔編號A61P3/10GK1353713SQ00805567
公開日2002年6月12日 申請日期2000年1月20日 優先權日1999年2月1日
發明者羅伯特·T·盧姆, 徹裡·L·布盧姆, 理察·麥克曼, 麥可·M·威克, 史蒂文·R·肖, 傑弗裡·A·扎布沃茨基, 普拉巴·易卜拉欣 申請人:Cv治療公司