二氫苯並呋喃衍生物和其用途的製作方法

2023-12-09 00:11:06 3

專利名稱：二氫苯並呋喃衍生物和其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及褪黑激素激動劑或部分激動劑、製備它們的方法和它們的 用途。
背景技術：
褪黑激素廣泛用於治療睡眠障礙的非處方療法，它是由松果體生產和 分泌的天然激素。它作用於兩種G蛋白偶聯受體(MT1和MT2)，此兩種 受體負性(negatively)偶聯到腺苷醯環化酶，並且通過控制丘腦的視交神經 核中的神經元放電，從而起到調節睡眠和晝夜節律的作用。褪黑激素激動
劑或部分激動劑可能使被打破的睡目Ry覺醒循環節律性再同步，從而改善睡
眠質量。
此外，例如阿戈美拉汀的褪黑激素激動劑已經在預測臨床抗抑鬱效力 的動物模型中顯示出活性，所述動物模型例如慢性輕度應激模型[神經精神 藥理學(Neuropsychopharmacology) 28(4)， 694 (2003)和強迫遊泳實驗精 神病學和神經科學雜誌(Journal of Psychiatry and Neuroscience), 29(2)， 126 (2004)。據最近報導，阿戈美拉汀在治療抑鬱的臨床實驗中有活性 [L'Ericephale 29(2), 165 (2003)和www.medicalnewstoday.com， 2005年4月 5曰。
本發明化合物對褪黑激素MT1和MT2受體有強親和性，因此可用於 控制睡眠障礙和用於治療抑鬱症。另外，本發明化合物能夠在體內被水解 (例如作為前藥)為對5-羥色胺5-HT2c受體有強激動或部分激動作用的物 質。5-HT2c激動劑是治療精神分裂症的的新治療方法。數條證據鏈都支持 5-HT2C受體激動作用在治療精神分裂症中起作用。最近的研究表明5-HT2C 激動劑能夠降低前額葉皮層和伏隔核中的多巴胺水平(Millan, M. J.等人， 神經藥理學(Neuropharmacology) 37: 953-955， 1998; Di Matteo， V.等人， 神經藥理學38: 1195-1205， 1999; Di Giovanni, G.等人，突觸(Synapse) 35: 53-61， 2000)，這些腦部區域被認為能夠介導藥物(例如氯氮平)的抗精神病 作用。相反，5-HT2c激動劑不降低紋狀體中的多巴胺水平，該腦部區域與 錐體外系副作用緊密相關。此外，最近研究證明，5-HT2c激動劑降低腹側 背蓋區(VTA)中的放電，但是在黑質(Di Matteo和Di Giovanni, op. cit)中 不產生相同的情況。在與黑質紋狀體通路相關的中腦邊緣通路中5-HT2C 激動劑的不同作用表明5-HT2c激動劑具有邊緣選擇性，因而可能不會產生 與典型抗精神病藥物相關的錐體外系副作用。
非典型的抗精神病藥物以高親和性與5-HT2C受體結合，並具有5-HT2C 受體拮抗劑或反向激動劑的作用。體重增加為與非典型抗精神病藥物(例如 氟氮平和奧氮平)有關的疑似副作用，有才艮道5-HT2c的拮抗作用與體重增 加有關。然而，眾所周知的是5-HT2c受體的興奮能夠導致食物攝取和體重 減少(Walsh等，精神藥理學(Psych叩harmacology) 124:57-73， 1996;Cowen， P. J.等，人類精神藥理學10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson， S.等， ASPET abstrac仁2000)。因此，5-HT2C激動劑將不太可能引起與當前非典 型抗精神病藥相關的體重增加。確實，5-HT2c激動劑對治療肥胖有重M 值，肥胖為具有過量機體脂肪或組織脂肪特徵的醫學病症，其與下列並存 病相關，如II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高血脂症、中風、骨性關
節炎、睡眠呼吸暫停、膽嚢疾病、痛風、某些癌症、某些不育症和早期死
亡。5-HT2c激動劑的其它治療適應徵為強迫症、抑鬱症、驚恐病、睡眠障 礙、進食障礙和癲癇。

發明內容
本發明涉及某些褪黑激素激動劑或部分激動劑以及它們的用途。本發 明化合物可用於，例如，治療抑鬱症和睡眠障礙。
在某些實施方案中，本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽formula see original document page 11
其中，
m為1或2j
n為0或1;
y為0、 1、 2或3;
每個RM蟲立地為-CN、 g素、-R或-OR;
每個R獨立地為氫、C^脂肪族基團或氟取代的Cw脂肪族基團； Ar為瘞吩基、呋喃基、吡咬基或苯基，其中Ar任選被一個或多個RX 基團取代；
每個RX獨立地為面素、苯基、-CN、誦R或畫OR; RZ為氫或C!—4脂肪族基團；且
x為-o國、-s-、畫s(o)漏、-802-或-<:112國。
在某些其它實施方案中，本發明涉及用於治療患有褪黑激素能病症的 患者的方法，該方法包括將治療有效量的式i化合物或其藥學上可接受的 鹽給藥至患者。
在另外的實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物包含式i化合物 或其藥上可接受的鹽，以及一種或或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或 稀釋劑。
發明詳述
1.化合物和定義
本發明涉及文中所描迷的化合物，它們為褪黑激素的激動劑或部分激動劑。
文中所用術語"脂肪族"或"脂肪族基團"指直鏈(即未分支的)或支 鏈的、取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單 位，或指完全飽和的或含有一個或多個不飽和單位但不是芳香族的單環烴 (文中也稱為"碳環"、"環脂肪族"或"環烷基")，該烴有與分子其餘 部分連接的單個連接點。在某些實施方案中，脂肪族基團含有1-4個脂肪 族碳原子，且在另外的實施方案中，脂肪族基團含有1 -3個脂肪族碳原子。 在一些實施方案中，"環脂肪族"(或"碳環"或"環烷基")指完全飽和 的或舍有一個或多個不飽和單位的且有與分子其餘部分連接的單個連接點 的單環CVC4烴。適當的脂肪族基團包括但不限於線性或支鏈的取代或未 取代的烷基、烯基、炔基基團以及它們的雜化物(例如(環烷基)烷基、(環烯
基)烷基或(環烷基)烯基)。
文中所用術語"不飽和的"指含有一個或多個不飽和單位的基團。
文中所用術語"氟取代的"指一個或多個氫原子被氟原子所取代。在 某些實施方案中，術語氟取代的脂肪族基團指其中所有的氫原子全被氟原 子取代的全氟取代的脂肪族基團。這類基團包括-CF3。
文中所用術語"低級烷基"指含有最多4個碳原子的烴鏈，優選l-3 個碳原子，且更優選1-2個碳原子。術語"烷基"包括但不限於直鏈或支 鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基。
文中所用術語"烷氧基"指-ORw基團，其中RA為低級烷基基團。 文中所用術語"滷素"或"滷代"指氟、溴、氟或碘。 文中所用術語"烯基"指含有2-4個碳原子且可含有1 - 3個雙鍵的 脂肪族直鏈或支鏈的烴鏈。烯基基團的示例包括乙烯基、丙-l-烯基、烯丙 基、曱代烯丙基、丁-l-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-l-烯基。 在一些實施方案中，烯基優選為3-4個碳原子的支鏈烯基。術語"低級烯
基"指含有1 - 3個碳原子的烯基。
文中所用術語"有效量"和"治療有效量"指當給藥至患者時，對於 治療患者患有的病症至少是部分有效的式I化合物的量。這些病症包括褪 黑激素能病症(包括但不限於抑鬱症和睡眠障礙)。
術語"藥學上可接受的鹽"指將式I化合物用有機或無機酸處理衍生 得到的鹽，所述有機或無機酸例如為乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石 酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、 鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、 甲笨晴酸、水楊酸、苯甲酸或同樣已知的可接受的酸。在某些實施方案中， 本發明涉及式I化合物的鹽酸鹽。
文中所用術語"患者，，指哺乳動物。在某些實施方案中，文中所用的 術語"患者"指人類。
文中所用的術語"給藥，，指直接將化合物或組合物給藥至患者，或者 將化合物的前藥衍生物或類似物給藥至患者，該前藥衍生物或類似物在患 者體內生成等量的活性化合物或物質。
文中所用術語"治療"指部分或完全減輕、抑制、預防、改善和/或緩 解病症。
文中所用術語"患有"指患者被診斷或被懷疑帶有的一種或多種病症。 2.示例性化合物的描述
在某些實施方案中，本發明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽
formula see original document page 13
其中
m為1或2;
n為0或1;
y為0、 1、 2或3;
每個RM蟲立地為-CN、離素、-R或-OR;
每個R獨立地為氫、Cw脂肪族基團或氟取代的C^4脂肪族基團； Ar為噻吩基、呋喃基、吡咬基或苯基，其中Ar任選被一個或多個R， 基團取代；
每個RX獨立地為卣素、苯基、-CN、 -R或-OR; W為氫或Cw脂肪族基團；且 X為O、 S、 S(O)、 S02或CH2,
才艮據上面的通用定義，式I的n為O或l。在某些實施方案中，n為l, 從而形成式Ia化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1、 R2、 X、 Ar、 y和m如上面對式I化合物所定義，以及如上 面或文中所述的類或亞類中所定義。
根據另一實施方案，式I中的n為O，從而形成式Ib化合物或其藥學 上可接受的鹽
其中R1、 R2、 X、 Ar、 y和m如上面對式I化合物所定義，以及如上 面或文中所迷的類或亞類中所定義。
根據上面的通用定義，y為0-3且式I的每個R1基團獨立地為-CN、 滷素、-R或-OR。在某些實施方案中，y為0。在其它實施方案中，y不為 0，且至少式I的一個R1基團為卣素。在另外的實施方案中，y為l,且 W為滷素、甲基或乙基。
根據一個實施方案，y為l， n為l，且W在式I雙環的6-或7-位上， 從而形成式IIa或lib化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每個R1、 R2、 X、 Ar和m如上面對式I化合物所定義，以及如 上面或文中所述的類或亞類中所定義。
才艮據另一實施方案，y為l， n為0，且W在式I雙環的5-或6-位上， 從而形成式lie或lid化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每個R1、 R2、 X、 Ar和m如上面對式I化合物所定義，以及如 上面或文中所述的類或亞類中所定義。
根據上面的通用定義，式I的Ar基團為參吩基、呋喃基、吡梵基或苯 基，其中是Ar任選被一個或多個獨立選自滷素、苯基、-CN、 -R或-OR 的取代基取代。在某些實施方案中，式I的Ar基團為未取代的笨基。在其 它實施方案中，式I的Ar基團為在鄰位至少有一個取代基的苯基。在其它 實施方案中，式I的Ar基團為在鄰位至少有一個取代基的苯基，該取代基 選自卣素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基。根據另一方面，本發明提 供式I化合物，其中Ar為由獨立地選自卣素、低級烷基或低級烷氧基的基 團在鄰位和間位雙取代的苯基。另一方面，本發明提供了式I化合物，其 中Ar為由獨立地選自卣素、低級烷基或低級烷氧基的基團在鄰位和對位 雙取代的苯基。在其它實施方案中，本發明提供式I化合物，其中Ar為由 獨立地選自卣素、低級烷基或低級烷氧基的基團在鄰位雙取代的苯基。式 I的Ar基團的苯基部分上的示例性取代基包括OMe、氟、氯、甲基和三 氟甲基。
在某些實施方案中，本發明提供式IId化合物，其中Ar為在鄰位有一 個選自囟素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基的取^J^的苯基。
根據一個實施方案，Ar為在鄰位被RX基團取代的苯基，從而形成式IIIa或nib化合物:
formula see original document page 16
formula see original document page 16
其中每個R1、 R2、 X、 Rx、 y和m如上面對式I化合物所定義，以及 如上面或文中所述的類或亞類中所定義。
在某些實施方案中，Ar為在鄰位被RX基團雙取代的苯基，從而形成 式IVa或IVb化合物
formula see original document page 16
formula see original document page 16
其中每個R1、 R2、 X、 Rx、 y和m如上面對式I化合物所定義，以及 如上面或文中所述的類或亞類中所定義。
根據另一實施方案，本發明提式lVc或IVd化合物
formula see original document page 16
formula see original document page 16
其中每個R1、 R2、 X、 Rx、 y和m如上面對式I化合物所定義，以及 如上面或文中所述的類或亞類中所定義。
在某些實施方案中，式I的Ar基團選自下面的基團
formula see original document page 17根據上面的通用定義，式I的RZ為氫或d—4脂肪族基團。在某些實施 方案中，式I的W為氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基。在其它實 施方案中，式I的W為基團為氫、甲基或乙基。在另外的實施方案中，R2 為甲基。
根據另一實施方案，本發明提供式I化合物，其中X為0或CH2， m 為l或2，且n為0或l。根據另一實施方案，X為CH2, m為1,且n為 0，從而形成式IV化合物
rv
其中每個R1、議2和Ar如上面對式I化合物所定義，以及如上面或文 中所述的類或亞類中所定義。
本發明的化合物含有不對稱碳原子，因此可以產生立體異構體，包括 對映異構體和非對映異構體。因此，本發明涉及所有這些立體異構體，以 及這些立體異構體的混合物。在整個本申請中，當沒有指明不對稱中心的 絕對構型時，本發明的產物的名稱將包括各個立體異構體及立體異構體的 混合物。在本發明的某些實施方案中，優選具有(R)絕對構型的化合物。
在某些實施方案中，本發明提供了式Va、 Vb、 Vc或Vd的化合物
其中每個R1、 R2、 X、 Ar、 y和m如上面對式I化合物所定義，以及 如上面或文中所述的類或亞類中所定義。
才艮據另一實施方案，本發明提供式VIa、 VIb、 VIc或VId化合物
formula see original document page 18其中每個R1、 R2、 X、 Rx、 y和m如上面對式I化合物所定義，以及 如上面或文中所述的類或亞類中所定義。
根據本發明的另一方面，提供了式VIIa或VIIb化合物
formula see original document page 18
其中每個R1、 R2、 X、 RX和m如上面對式I化合物所定義，以及如上 面或文中所述的類或亞類中所定義。
當優選一種對映異構體時，在一些實施方案中，可以以基本不含它的 相應的對映異構體的形式提供該優選的對映異構體。因此， 一種基本上不 含相應的對映異構體的對映異構體指通過分離技術分離或者製備的不含相 應的對映異構體的化合物。如文中所用，"基本上不含"指化合物主要由 佔據絕對較大比例的一種對映異構體構成。在某些實施方案中，該化合物 由至少約90%(重量)的優選對映異構體構成。在本發明的其它實施方案中， 該化合物由至少約99%(重量)的優選對映異構體構成。通過本領域技術人 員乂>知的任何方法，可以從外消旋混合物中分離出優選的對映異構體，所 迷方法包括手性高效液相色鐠(HPLC)及化合物中間體的手性鹽的形成或 結晶，或者可以通過文中所述的方法製備優選對映異構體。參見，例如 Jacques等人，對映體、夕卜消S走物和拆分(Enantiomers， Racemates and Resolutions) (Wiley Interscience， New York, 1981); Wilen， S. H.等人，四面 體(Tetrahedron) 33:2725 (1977); Eliel， E丄.碳化合物的立體化學 (Stereochemistry of Carbon Compounds) (McGraw-Hill, NY， 1962); Wilen， S.H,拆分試劑表和光學拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268頁(E丄.Eliel， Ed" Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
此外可以理解，本發明化合物可能存在阻轉異構體。因此，本發明包 括如上面所定義的式I化合物以及所述的類和亞類的阻轉異構體。 式I的示例化合物列在下面的表1中。 表l:式I的示例化合物formula see original document page 20 3.提供本發明化合物的通用方法
按下面流程

圖1中的圖解說明所示，製備本發明的二氫苯並呋喃衍生 物。除非另外說明，變量如上面所定義。具體地講，經正丁基鋰金屬化， 用硼酸三異丙酯處理鋰衍生物，然後將得到的硼酸酯用鹽酸水溶液水解， 從而將適當取代的鄰溴代苯甲醚轉化為相應的硼酸。然後在適當的把催化 劑(例如四(三苯基膦)釔(0))和適當的鹼(例如碳酸鈉)的存在下，將上述得到 的硼酸用適當取代的芳基溴化物處理，進行Suzuki偶聯反應。然居採用去 曱基化試劑(如三溴化硼)處理，再將得到的酚在鹼(如碳酸鈉)存在下烷基化 來將上述醚裂解。通過在例如十氫化萘、1，3，5-三甲基苯、二甲基苯胺的高 沸點溶劑中回流，將聯芳基烯丙基醚進行克萊森(Claisen)重排，然後將重 排的烯經用間氯過氧苯曱酸環氧化。在甲醇中用例如碳酸鈉的鹼處理催化 閉環，形成四氫呋喃甲醇。在吡啶中用對甲,醯氯處理，將得到的醇轉 化為離去基團，在例如N，N-二甲基甲醯胺的適當的溶劑中用疊氮化鈉置換 甲笨璜酸酯。在適當的催化劑(例如疏化鉑/碳)作用下氫化還原疊氮化物， 在例如二異丙基乙胺的鹼的存在下，用適當的醯氯或酸肝將得到的伯胺醯 化，得到二氫苯並呋喃，即本發明的標題化合物(I)。 流程圖1
(rvClb，~Cl u 柳，命
烯丙基溴 ^ +祭拔
Ar Ar
-^ ^^SdH -^ ~ ^-0' ，OH -^ 丫、0 加s
o
如y^。 、 3j—-^^x^o' a—
h '-P, 人r 、R2
或者，如下面流程圖2所示，在例如碳酸鈉的適當的鹼的存在下，將 適當取代的鄰溴代苯酚用烯丙基溴烷基化，在例如十氬化萘、1，3，5-三甲基
苯或N，N-二甲基苯胺的高沸點溶劑中回流，將得到的醚進行克萊森重排， 然後將重排的烯烴用間氯過氧苯曱酸環氧化，在曱醇中用例如碳酸鈉的鹼 處理將得到的環氧化物環化形成四氫呋喃曱醇。然後在吡啶中用對曱M 醯氯處理，將伯醇轉化為對甲苯磺酸酯。然後在適當的4巴催化劑(例如四(三 苯基膦)鈀(0))和適當的鹼(例如碳酸鈉)的存在下，用適當取代的芳基硼酸處 理，使得到的溴取代的二氫呋喃曱基甲笨璜酸酯進行Suzuki偶聯反應。如 前，用疊氮化物替換甲^黃酸酯，接著進行疊氮化物還原，並用適當的醯 氯或酸酐醯化，得到本發明的標題化合物(I)。 流程圖2
formula see original document page 22
還可以如下流程圖3所示，以立體特異性方式製備本發明化合物。用 正丁基鋰處理，將適當取代的鄰溴苯曱醚金屬化，並與溴化亞銅(I)二甲硫
複合物反應轉化為銅酸鹽(cuprate)。在例如三氟化硼醚合物的催化劑存在 下，將得到的銅酸鹽與對映體純的(R)-或(S)-縮水甘油基苄基醚的環氧基團 反應。用30%溴化氫乙酸溶液處理，將得到的保護的乙二醇脫甲基化並轉 化為溴代乙酸酯。接著在甲醇中用氯化氫水解乙醯基，用三苯膦和偶氮二 甲酸二乙酯處理，經Mitsonobu反應，形成二氫苯並吹喃環。然後在乙酸 中用溴處理，使二氫苯並呋喃曱基溴被溴化。按照流程圖2中顯示的相同 的順序，可以製得本發明的標題化合物(I)。
流程圖3
1formula see original document page 23才艮據一可代替的方法，例如下面流程圖4所描述，在適當鈀催化劑(例 如四三苯膦)把(0))和鹼(例如氫氧化鈉)的存在下，用適當取代的芳基溴處 理，使適當取代的鄰曱氧基苯基硼酸進行Suzuki偶聯反應。在乙酸中用 N-溴代琥珀酯亞胺將得到的聯芳基甲基醚溴化。然後通過與異丙基氯化鎂 交換，將該溴代化合物轉化為格氏(Grignard)試劑，然後用碘化亞銅(I)處 理轉化為銅酸鹽。將得到的銅酸鹽與對映體純的(R)-或(S)-縮水甘油基對甲 笨璜酸酯的環氧基團反應，得到乙二醇單-對甲笨晴酸酯。在與鄰苯二甲醯 亞胺鉀反應後，接著與甲磺醯氯和三乙胺反應，將仲醇轉化為甲磺酸酯。 在三溴化硼的影響下脫甲基化，並用例如碳酸鈉的適當的鹼處理進行著閉 環，得到對映體純的二氫苯並呋喃。用肼脫除鄰苯二甲醯亞胺保護基，並 用適當的醯氯或酸酐將得到的胺醯化，得到本發明的化合物。
流程圖4
formula see original document page 23
除了上面描述的合成方法，還可以根據2004年10月21日提交的序列
號為60/621023的美國臨時專利申請和2004年10月21日提交的序列號為 60/621024的美國臨時專利申請中描述的立體選擇方法製備本發明的立體 異構體，上述臨時專利申請在此引入作為參考。
儘管在上面和文中對某些示例性實施方案進行了描繪和描述，但是應 當理解，可以根據上面描迷的通用方法，用適當的起始原料，及本領域普 通才支術人員可用的通用方法製備本發明化合物。文中對另外的實施方案進 行更加詳細的舉例說明。
4.用途、製劑和給藥
本發明化合物對褪黑激素受體有親和性並有激動或部分激動活性，因 此在治療褪黑激素能相關的病症中有價值。如文中所用，術語"褪黑激素 能病症"指其中已知褪黑激素缺乏而導致的任何疾病或其它有害病症。術 語"褪黑激素能病症，，還指用褪黑激素能激動劑或部分激動劑治療可以緩 解的疾病或病症.在某些實施方案中，這些褪黑激素能病症包括晝夜節律 障礙、抑鬱症、睡眠障礙、帕金森病、阿爾茨海默氏病、肥胖症和糖尿病。
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 第4版， Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)中找到，在此將
其全部內容在此引入作為參考。
在某些實施方案中，本發明的化合物用於治療應激(stress)、睡眠障礙、 焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、時差引起的失眠 和疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱症、食慾障礙、肥胖症、失眠、精 神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、與正常或病理性衰老相關的 各種病症、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病或腦循環障礙。在另一實 施方案中，本發明化合物用於治療性功能障礙，並且具有排卵抑制和免疫 調節性能。
在其它實施方案中，本發明化合物用於治療季節性情感障礙、睡眠障 礙、心血管疾病、時差引起的失眠和疲勞、^^慾障礙或肥胖症。
在另外的實施方案中，本發明化合物用於治療抑鬱症或睡眠障礙。 式I化合物還對治療下列病症有意義，所述病症為癲癇；偏頭痛；性
功能障礙；睡眠障礙；藥物濫用，包括酒精和各種藥物(包括古柯鹼和尼古
丁)上癮；胃腸病症，例如胃腸活力機能障礙；以^J巴胖症，和它引起的並 存病，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高血脂症、中風、骨關節 炎、睡眠呼吸暫停、膽嚢疾病、痛風、某些癌症、某些不育症和早期死亡。
式I化合物還用於治療例如與創傷、中風和脊柱損傷相關的中樞神經 系統缺損。因此式I化合物還可用於改善或抑制在上述疾病或創傷期間或 之後的中樞神經系統活性的進一步退化。這些改善包括維持或提高運動 (motor and motility)技能、控制力、協調性和力量。
因此，在某些實施方案中，本發明提供了治療患者中(優選人類患者中) 的上面所列的每一病症的方法，這些方法包括將治療有效量的至少一種式 I化合物或其藥學上可接受的鹽給藥至患有上述病症的患者。
5.藥學上可接受的組合物
在其它實施方案中，本發明涉及組合物，該組化合物包含至少一種式I 化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形 劑或稀釋劑。這些組合物包括用於治療或控制中樞神經系統的疾病狀態或 病症的藥物組合物。在某些實施方案中，這些組合物包含一種或多種式I 化合物的混合物。
在某些實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物包括至少一種式I 化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的栽體、賦形 劑或稀釋劑。才艮據可接受的藥學方法製備這些組合物，所述方法為例如在 Remingtons Pharmaceutical Sciences,第17版，編者Alfonoso R. Gennaro， Mack Publishing Company, Eastern, PA (1985)中描述的方法，將該書全部 內容在此引入作為參考。藥學上可接受的載體是與製劑中的其它成分可配 伍的且在生物學上是可接受的那些載體。
式I化合物可以經口服或胃腸外單獨或與常規藥物載體組合給藥.適 用的固體載體可以包括一種或多種物質，所述物質還可作為矯味劑、潤滑 劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、助壓劑、粘合劑、片劑崩解劑或 包嚢材料。在散劑中，栽體為與微粉化活性成分混合的微粒固體。在片劑
中，活性成分與適當比例的具有可壓性的載體混合，並壓成所需形狀和大
小。散劑和片劑優選含有高至99%的活性成分。適當的固體載體包括例如 磷酸鉀、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。 液體栽體可用於製備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿和酏劑。可以將活
性成分溶解或混懸在藥學可接受的液體載體中，例如，水、有機溶劑、兩 者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪。液體載體可以包含其它適當的藥 用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜^^未劑、矯味劑、助 懸劑、增稠劑、染料、粘性調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。對於口服或 胃腸外給藥而言，適當的液體栽體的實例包括水(特別是包含例如纖維素衍 生物的上述添加劑的水溶液，優選羧曱基纖維素鈉水溶液)、醇(包括單羥 基醇和多羥基醇，例如二元醇)和它們的衍生物以及油(例如分悔的椰子油 和花生油)。對於胃腸外給藥而言，栽體還可以是油酯，例如油酸乙酯和肉 豆蔻酸異丙酯。無菌液體栽體可以用於形成胃腸外給藥的無菌液體組合物。 就加壓組合物而言，液體載體可以為卣代烴或其它藥學上可接受的拋射劑。
為無菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可以通過例如肌內、皿內或 皮下注射給藥。無菌溶液可以通過靜脈注射給藥。口服給藥的組合物可以 為液體或固體形式。
式I化合物可以以常規栓劑形式經直腸或陰道給藥。對於經鼻或支氣 管吸入或吹入給藥而言，可以將式I化合物製成水溶液或部分水溶液，然 後這些溶液可以以氣霧劑形式使用。通過4吏用經皮貼劑還可以將式I化合 物經皮給藥，所述貼劑包含活性化合物和載體，該載體對活性化合物是惰 性的，對皮膚沒有毒性，並能使藥物經皮系統性吸收至血流中，從而將藥 物遞送。載體可以有許多形式，例如乳骨和軟膏、糊劑、凝膠劑和閉合裝 置(occlusive devices)。乳膏和軟骨可以為粘稠液體或水包油或油包水型的 半固體乳劑。由M在含有活性成分的石油或親水性石油中的可吸收粉末 組成的糊劑也是適當的。許多閉合裝置可以用於將活性成M放到血流中， 例如覆蓋含有活性成分且含有或不含載體的貯庫的半透膜，或含有活性成 分的基質。其它閉合裝置可在文獻中發現。
優選的藥學組合物為單位劑型，例如片劑、膠嚢、散劑、溶液劑、混 懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。在這些形式中，將組合物分為含有適當量活
性成分的單位劑量；單位劑型可以為經包裝的組合物，例如包裝的散劑、 管形瓶、安瓿、預填裝的注射器或包含液體的袋劑。單位劑型可以為，例 如，膠嚢或片劑本身，或可以為包裝形式的適當數量的任何上迷組合物。
提供給患者的式I化合物的量將根據所給藥的物質、給藥的目的(例如 預防或治療)、患者的狀態、給藥的方式等而變化。在治療應用中，將足夠 量的式I化合物提供給患有病症的患者，以治療或至少部分治療病症及其 併發症的症狀。足以完成上面情況的量為前面文中所述的"治療有效量"。 治療具體病例所用的劑量必須由主治醫師主觀決定。涉及的變量包括具體 的病症和患者的體積、年齡和響應模式。在主治醫師的指導下，用自覺給 藥的相同方法治療藥物濫用。 一般來講，起始劑量為每天約5mg,日劑量 逐漸增加到每天約150mg,從而在患者中提供所需的劑量水平。
在某些實施方案中，本發明涉及式I化合物的前藥。如文中所用，術 語"前藥"指在體內通過代謝方法(例如水解)可轉變為式I化合物的化合物。 各種形式的前藥在本領域中是公知的，例如在下列文獻中所討論的 Bundgaard，(編者)，前藥的設計(Design of Prodrugs), Elsevier (1985); Widder等人(編者)，酶學中的方法(Methods in Enzymology),笫4巻， Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen等人，(編者)前藥的設計和應 用，藥物i殳計和開發的教科書(Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development),第5章，113-191 (1991)， Bundgaard等人，藥物遞送綜述雜誌(Journal of Drug Delivery Reviews), 8:1-38(1992)， Bundgaard,藥物科學雜誌(J. of Pharmaceutical Sciences), 77:285 et seq. (1988);和Higuchi和Stella (編者)作為新的藥物遞送體系的 前藥(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems), American Chemical Society (1975),將上述每份文獻的全部內容在此引入作為參考。
實施例
如下面的實施例所描述，在某些示例性實施方案中，根據下面的通用
方法制^f匕合物。應當明白，儘管通用方法描述了本發明某些化合物的合 成，除上面的流程圖和本領域普通技術人員公知的其它方法外，下面的通 用方法可以應用於如文中所述的所有化合物和這些化合物的每種的亞類以
及種(species)。
下面的實施例舉例說明本發明的代表性化合物的製備。文中所述的每 種中間體可以根據2004年10月21日提交的序列號為10/970714的美國臨 時專利申請中所述的製備相同中間體的方法製備，上述臨時專利申請在此 引入作為參考。
實施例1
(R)-N- [7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基l-乙醯胺 將(R)-〖7-(2,6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基-曱胺鹽酸鹽 (0.050 g， 0.14 mmol)混懸在5.0 mL 二氯曱烷中，並加入二異丙基乙胺(0.072 g， 0.56 mmol)和乙酸酐(0.029 g， 0.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分 鍾，用二氯曱烷稀釋到100mL，用50mL為一份的2NHCl(水溶液)、飽 和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將溶液經-危酸鈉乾燥，過濾並在真空 下濃縮，得到0.043 g標題化合物，為白色晶狀固體。^-NMR(CDCl3):多 重峰7.4 6 (1 H);多重峰7.33 6 (2 H);雙重峰6.95 6 (1 H);雙重峰6.72 5 (1 H);寬單峰5.8 6 (1 H);多重峰4.9 S (1 H);兩組雙重峰3.6 5 (1 H); 兩組雙重峰3.47 6(1H);兩組雙重峰3.38S(1H);兩組雙重峰3.0 6(1 H);單峰1.9 5 (3 H).
實施例2
^[7-(2，6-二氯-苯基)-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基]-乙醯胺[7-(2，6-二 氯-苯基)-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基]-曱胺鹽酸鹽(0.050 g， 0.17 mmol)混懸在 5.0 mL 二氯曱烷中，加入二異丙基乙胺(0.072 g， 0.56 mmol)和乙酸酑(0.029 g, 0.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，用二氯曱烷稀釋到100 mL, 用50 mL為一份的2N HC1(水溶液)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。 將溶液經疏酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到0.038 g標題化合物，為
白色晶狀固體。
實施例3
^[7-(2-氯-苯基)-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基]-乙醯胺[7-(2-氯-苯 基)-2,3-二氫-苯並呋喃-2-基-曱胺鹽酸鹽(0.050 g， 0.17 mmol)混懸在5.0 mL二氯甲烷中，並加入二異丙基乙胺(0.072 g， 0.56 mmol)和乙酸酐(0.029 g, 0.28mmo1)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，用二氯曱烷稀釋到100 mL， 用50 mL為一份的2N HC1(水溶液)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。 將溶液經疏酸鈉千燥，過濾並在真空下濃縮，得到0.047 g油狀標題化合物， 它在真空中慢'lf^更化為白色固體。
iH-NMR (CDC13):兩組雙重峰7.48 5 (1 H);多重峰7.33 6 (2 H);雙 重峰7.2 S (1 H);雙重峰7.06 5 (1 H);三重峰6.93 S (1 H);寬單峰5.95 5 (1 H);多重峰4.9 6 (1 H);兩組雙重峰3.7 S (1 H);兩組雙重峰3.45 6 (1 H);兩組雙重峰3.35 5 (1 H),兩組雙重峰3.0 5 (1 H)，單峰1.95 S (3 H).
實施例4-16
用與上面實施例1-3中所述方法基本相似的方法，由適當的胺鹽酸鹽 製備下面化合物
N-7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基-乙醯胺； N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2,3-二氫-苯並呋喃-2-基曱基]-乙醯胺； (R)-N-[7-(2,5-二氯-苯基)-2,3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基-乙醯胺； 1>}-[7-(2-氯-苯基)-5-氟-2,3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基1-乙醯胺； N-[5-氯-7-(2-氯-苯基)-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基卜乙醯胺； N-[7-(2畫氯-苯基)-5-甲基畫2，3國二氫-苯並呋喃-2畫基甲基隱乙醯胺； 1^-[7-(2-氯-苯基)-5-乙基-2,3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基]-乙醯胺； (R)-N-7-(2-氯-6畫曱基畫苯基)-5-甲基-2，3-二氬誦苯並吹喃畫2-基甲基]畫乙醯
胺；
(R)-N-(5-氟-7-鄰-甲苯基-2,3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基)-乙醯胺； N-l7-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基-乙醯胺； N-7-(2，6-二曱基-苯基)-5-氟-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基]-乙醯胺； 1\-[7-(2-氯-苯基)-6-氟-2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基]-乙醯胺；和 N-(6-氟-7-鄰-曱苯基-2，3-二氬-苯並呋喃-2-基曱基)-乙醯胺。
生物實驗
用幾種標準的藥理學實驗方法，對本發明化合物作為褪黑激素激動劑 或部分激動劑的能力進行確定；這些方法如下所述。
使用基本類似於Audinot， V.等人，"人的克隆褪黑激素ML和MT2 受體的新選擇'性酉己體(New selective ligands of human cloned melatonin MTi and MT2 receptors)" Nauyn- Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2003 367:553-561中所述的方法，人的克隆MTl和MT2受體在HEK-293或 CHO細胞中穩定表達，細胞生長至匯合，在含有2 mM EDTA的磷酸緩 衝液中收穫，在1000g和4X:條件下離心5分鐘。將得到的沉澱物(pellet) 混懸在含有2 mM EDTA的5 mM Tris/HCl(pH 7.4)中，並用Kinematica polytron勻漿。然後，將勻漿離心(20000 g， 30分鐘，4匸)，並將得到的 沉澱物混懸在含有2 mM EDTA和12.5 mM MgCh的75 mM Tris/HCl (pH 7.4)中。將膜製品的等分試樣在-80X:下貯存在結合緩衝液中(Tris/HCl 50 mM, pH 7.4， 5 mM MgCl;0待用。
將膜在37C下在終體積為250 pi的結合緩衝液中孵育2小時，就CHO 細胞中的竟爭而言，上述終體積中含有20pM2-[^I-褪黑激素，對於表 達在HEK細胞中的MTl和MT2細胞而言，分別含有25或200 pM 2-[1251]-褪黑激素。結果用K;表示；非特異性結合用10 pM褪黑激素確定。 通過GF/B unifilters快速過濾停止^S，接著用冰冷的緩衝液連續洗滌三 次。用PRISM程序(GraphPad Software, Inc., San Dicgo， CA)分析數據， 對於飽和實驗，按照Scatchard方法計算結合位點的密度B目x和放射性 配體的解離常數值KD。對於竟爭實驗，根據Cheng-Prussof方程K4 = IC50/〖1 + (L/KD)]計算抑制常數(Ki)，其中IC鄰是產生50o/o抑制的濃度， 且L為it射性配體的濃度。
在本文中引用的或描述的每份專利、專利申請和出版物的全部內容在 此引入作為參考。
雖然申請人在此列舉了許多本發明的具體實施方案，但是顯而易見的 是，可以改變所述的基本構思，以提供其它利用本發明化合物和方法的實 施方案。因此，應當理解，本發明的範圍用本申請的權利要求進行定義， 而不是通過在此以舉例的方式列舉的具體實施方案進行定義。
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽id="icf0001" left = "5"/>其中m為1或2；n為0或1；y為0、1、2或3；每個R1獨立地為-CN、滷素、-R或-OR；每個R獨立地為氫、C1-4脂肪族基團或氟取代的C1-4脂肪族基團；Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個或多個Rx基團取代；每個Rx獨立地為滷素、苯基、-CN、-R或-OR；R2為氫或C1-4脂肪族基團；且X為-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-CH2-。
2.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式Ia化合物或其藥 學上可接受的鹽
3. 根據權利要求2的化合物，其中每個RM蟲立地為-R、 -CN、滷素、 -OR、三氟甲基或-OCF3。
4. 根據權利要求3的化合物，其中所述的化合物為式IIa或lib的化 合物或其藥學上可接受的鹽
5.根據權利要求2或3的化合物，其中所述的化合物為式IIIa、 IVa 或IVc化合物或其藥學上可接受的鹽
6. 根據權利要求l-5中任何一項的化合物，其中每個RX獨立地選自 -R、卣素、-OR或三氟曱基。
7. 根據權利要求1 - 4中任何一項的化合物，其中 X為-O-或-CHr;每個W獨立地為-R、 -CN、囟素、-OR或三氟甲基； W為氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基；Ar為他^、噢吩基、吹喃基或苯基，其中Ar任選被一個或多個RX 基團取代；並且每個RX獨立地選自-R、 -CN、卣素、-OR或三氟曱基。
8. 根據權利要求1的化合物，其中所迷的化合物為式Ib化合物或其 藥學上可接受的鹽formula see original document page 4
9. 根據權利要求1 - 8中任何一項的化合物，其中每個R1獨立地為-R、 滷素、-OR或三氟曱基。
10. 根據權利要求8或9的化合物，其中所述的化合物為式lie或lid 化合物或其藥學上可接受的鹽formula see original document page 4
11. 根據權利要求1-4、 7或8中任何一項的化合物，其中Ar為吡啶 基、噻汾基或呋喃基。
12. 根據權利要求8的化合物，其中所述的化合物為式IIIb、 IVb或 IVd化合物或其藥學上可接受的鹽formula see original document page 4
13. 根據權利要求12的化合物，其中每個Rx獨立地選自-R、滷素、 -OR、三氟甲基、-OCF3。
14. 根據權利要求12的化合物，其中 X為-0-或-CH2-; 每個RM蟲立地為-R、 -CN、卣素或-OR; W為氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基；Ar為p比咬基、噻吩基、呋喃基或苯基，其中Ar任選被一個或多個RX 基團取代；並且每個RX獨立地選自-R、 -CN、卣素或-OR。
15.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自下式化合物或 其藥學上可接受的鹽formula see original document page 5或
16.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自下式化合物或 其藥學上可接受的鹽formula see original document page 5或
17.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自下式化合物或 其藥學上可接受的鹽formula see original document page 5
18.根據權利要求1 - 10或12 - 17中任何一項的化合物，其中Ar選自'.
19.image see original document page 5formula see original document page 6 formula see original document page 7
20. 組合物，該組合物包含根據權利要求1-19中任何一項的化合物， 以及一種或多種藥學上可接受的載體。
21, 治療患有褪黑激素能病症的患者的方法，該方法包括將治療有效 量的根據權利要求1 - 19中任何一項的化合物或根據權利要求20的組合物 給藥至所述患者。
22. 根據權利要求21的方法，其中所述的褪黑激素能病症選自抑鬱症、 應激反應、睡眠障礙、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統 疾病、時差引起的失眠和疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱症、食慾障 礙、肥胖症、失眠、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、與正 常或病理性衰老相關的各種病症、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病或 腦循環障礙。
23. 根椐權利要求22的方法，其中所述的褪黑激素能病症選自季節性 情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、時差引起的失眠和疲勞、食慾障礙或 肥胖症。
24. 根據權利要求22的方法，其中所述的褪黑激素能病症為抑鬱症。
25. 根據權利要求22的方法，其中所述的褪黑激素能病症為睡眠障礙。
26. 根據權利要求1-19中任何一項的化合物在製備用於治療褪黑激 素能病症的藥物中的用途，其中所述的褪黑激素能病症選自抑鬱症、應激 反應、睡眠障礙、焦慮症、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、 時差引起的失眠和疲勞、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱症、食慾障礙、肥 胖症、失眠、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、與正常或病 理性衰老相關的各種病症、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病或腦循環 障礙。
全文摘要
本發明提供式(I)化合物，在式(I)化合物中，每個R1、R2、y、m、n和Ar如文中的類和亞類中所定義及所描述，它們為褪黑激素能受體的激動劑或部分激動劑。這些化合物以及含有這些化合物的組合物可以用於治療褪黑激素能病症。
文檔編號C07D307/81GK101180283SQ200680017637
公開日2008年5月14日 申請日期2006年4月21日 優先權日2005年4月22日
發明者G·P·斯塔克, J·L·格羅斯 申請人:惠氏公司