一種治療慢性腎功能衰竭的藥物及其製備方法

2023-12-09 02:03:41

專利名稱：：一種治療慢性腎功能衰竭的藥物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療慢性腎功能衰竭的藥物，具體地說是以黃芪、茯苓、白花蛇舌草等中藥製成的中藥複方製劑，本發明還涉及到該藥物的製備方法。技術背景慢性腎功能衰竭是指原發性或繼發性的腎疾患造成的腎結構和功能的損害，並引起一系列代謝紊亂和臨床症狀所組成的綜合症，是各種腎臟疾患的最終結果。目前慢性腎衰的西醫治療主要依靠透析療法和腎臟移植，或是通過一些對慢性腎衰的治療原則方法，如限制蛋白質攝入，糾正水、電解質紊亂及酸鹼平衡失調，控制感染和對症處理。到目前為止，臨床上仍沒有用於慢性腎衰的有效西藥，透析療法和腎臟移植並不適合慢性腎衰早、中期患者，而且其費用昂貴非廣大患者能夠承受，因此，開發傳統中藥，對慢性腎衰進行中醫治療，成為迫切需要。目前市場上用於慢性腎衰的中藥製劑很少，只有腎衰寧、尿毒清、腎衰扶正合劑等少數/」個品種，慢性腎衰的中藥製劑市場空間很大，有進一步開發的潛力。我省著名老中醫趙紀生教授集三十餘年臨床經驗，總結了治療慢性腎衰的系列經驗方，本方是由黃芪，茯苓，白花蛇舌草等中藥組成，全方通補兼施，正邪兼顧，補與洩融為一體，使補而不滯邪，洩而不傷正，不僅能延緩慢性腎衰的進程，且能改善或消除臨床症狀，具有療效好、費用低的特點。本方在臨床上使用多年，深得患者的青睞。由於湯劑具有服用時需要煎煮及攜帶不便等缺點，為了方便廣大患者股用，我們採用現代工藝技術將本方研製成中成藥製劑。
發明內容本發明的目的是為了克服上述治療慢性腎衰中藥經驗方湯劑需要煎煮和攜帶不方便的缺點，為廣大慢性腎衰患者提供一種安全有效、質量可控、攜帶方便的中成藥製劑。另一個目的是提供該製劑的製備方法。本發明是這樣實現的製備本發明藥處方組成按重量份計其配比是流白花蛇舌草1050份川芎520份制大黃530份白花蛇舌草2040份川芎615份制大黃1025份黃芪1050份茯苓520份六月雪1030份鹿銜草1030份巴戟天520份積雪草1050份製備本發明藥處方配方優選重量比範圍是黃蔑2040份茯苓1018份六月雪1525份鹿銜草1525份巴戟天1018份積雪草2040份製備本發明藥物處方的最佳重量配比是黃蔑30份茯苳t5份白花蛇舌草30份六月雪20份鹿銜草20份川芎10份巴戟天15份積雪草30份制大黃20份將上述各組分製成本發明藥的製備方法如下(1)、取黃芪、制大黃、白花蛇舌草、積雪草、川芎打成粗粉，經乙醇回收集提取液，備用。(2)、取鹿銜草、巴戟天、法半夏、黃連加水煎煮，收集煎液，放冷，加乙醇，靜置，收取上清液，備用。(3)、取(2)所得上清液與(1)所得提取液合併，回收乙醇，濃縮成浸(4)、取(3)所得浸膏，按常規方法製成藥劑學上可接受的口服液體製劑。(5)、取(3)所得浸膏，乾燥，按常規方法製成藥劑學上可接受的口服固體製劑。上述製備方法的工藝條件，其特徵在於回收乙醇方法可以是常壓回收，也可以是減壓回收；濃縮方法可以是常壓下濃縮，也可以是減壓濃縮；乾燥方法可以是接觸乾燥、氣流乾燥、隧道式烘箱乾燥、真空乾燥、沸騰乾燥、噴霧乾燥、冷凍千燥、遠紅外乾燥、微波乾燥。上述製備過程得浸膏後還可以製成藥劑書上可接受的各種劑型，如顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液、丸劑、混懸液、滴丸劑、微丸劑、口含片、膠丸、軟膠囊、分散片、溶液劑、氣霧劑、巴布劑或貼劑等。本發明的有益效果如下-經藥理實驗表明，本發明藥可顯著降低腺嘌呤致慢性腎衰大鼠和腎切除致慢性腎衰大鼠腎功能Crea、BUN值，本發明藥還可顯著增加水負荷大鼠排尿量，對改善腎袞大鼠的腎功能及延緩腎衰大鼠的腎衰進程有一定的積極意義。(1)、本發明藥對腺嘌呤致慢性腎衰大鼠Crea、BUN值的影響方法取60隻SD雄性大鼠，按體重隨機分為6組，每組10隻，分別為空白組、模型組、本發明藥5.4￡、10.9、21.8g/kg(指含生藥量)組，尿毒清2.08g/kg組，除空白組每日灌胃給水外，其餘組每日均灌胃腺嘌呤220mg/kg，連續12天，然後對大鼠採其尾血，測其血清Crea、BUN值；除空白組外，其餘5組每天上午灌胃腺嘌呤110mg/kg，下午分別灌胃試藥，模型組和空白組灌胃給水，連續27天，分別在給藥第9天、18天、27天採尾血，測其Crea、BUN值，計算其平均值和標準差，分別與模型組比較，進行t檢驗。結果本發明藥低、中劑量組第9天，低、中、高劑量組第18天和中、高劑量組第27天以及尿毒清組給藥後均能顯著地降低腺嘌呤致慢性腎衰大鼠Crea值，分別與模型組比較差異有顯著性或非常顯著性意義(P〈0.05或P<0.01)。(見表l)。本發明藥低、高劑量組第9天和中、高劑量組第18、27天以及尿毒清組第9天給藥後均能顯著地降低腺嘌呤致慢性腎衰大鼠BUN值，分別與模型組比較差異有顯著性或非常顯著性意義(P〈0.05或P〈0.01)。(見表2)。表l本發明藥對腺嘌呤致慢性腎衰大鼠Crea的影響DC土SD)組別劑量動物數給藥後Crea(ymol/L)(g/kg)(只)第o天第9天第18天第27天空白1051.〗4±7.9948.24±5.4967.12±11.3653.59±11.14模型10156.2±31.3256.6±64.3327.3±69.4362.7±70.9本發明藥5.4510153.4±38.9191.3±38.4*247.9±71.8*303.7±59.6本發明藥10.910156.2±60.8194.1±48.3*232.±49.9"262.±45.1**本發明藥21.S0156.2±29.0199.8±64.819.7±37.4**231.±48.7**尿毒清2.0810154.3±62.7181.±38.1**237.±57.9**304.0±40.5*與模型組比較*<0.05,**<0.01表2本發明藥對腺嘌呤致慢性腎衰大鼠BUN的影響(X士"lD)tableseeoriginaldocumentpage8與模型組比較+PO.05，"PO.01(2)、本發明藥對腎切除致慢性腎衰大鼠的影響方法取Wistar大鼠52隻，先行左側腎切除，術後1周和4周均行尾靜脈注射阿黴素3mg/kg，1周後眼眶釆血，測血清BUN、Crea值，按BUN、Crea值，分層隨機分為5組,分別為本發明藥21.8、10.9、5.45g/kg和尿毒清2.08g/kg及模型組，另再取同批未行手術的Wistar大鼠10隻作為空白組，模型組和空白組均灌胃給水，給藥組分別給予試藥，灌胃體積為1.0ml/100g體重，給藥後第14天和第28天分別採血測其血清BUN、Crea值，計算其均值和標準差，並分別與模型組比較，進行t檢驗。結果本發明藥低、高劑量組第14天和中、高劑量組第28天均可顯著地降低腎衰大鼠給藥後Crea值，分別與模型組比較差異有顯著性或非常顯著性意義(P〈0.05或P〈0.01)。(見表3).本發明藥中、高劑量組第28天均可顯著地降低腎衰大鼠給藥後BUN值，分別與模型組比較差異有顯著性意義(P〈0.05)。(見表4)。表3、本發明藥對慢性腎衰大鼠Crea值的影響G士s)tableseeoriginaldocumentpage9表4、本發明藥對慢性腎衰大鼠BUN值的影響rx±0tableseeoriginaldocumentpage9(3)、本發明藥對大鼠利尿作用的影響方法取140-160gWistar$大鼠，灌胃生理鹽水2.5ml/100g，然後收集24hr內尿液，以排尿量達到灌胃量的40%以上的大鼠選入為合格大鼠，取篩選合格大鼠60隻，隨機分為6組，分別為分別為空白組、本發明藥21.8、10.9、5.45g/kg和尿毒清2.08g/kg及呋塞米7.5mg/kg組，試驗前禁食18hr，試驗開始時輕壓大鼠下腹，排盡餘尿，分別給大鼠灌胃用生理鹽水配成的藥液50ml/kg，立即放入代謝籠內，對照組給大鼠等量的生理鹽水，收集6hr內的尿液，尿量以ml表示，計算各組6hr內尿量的均值和標準差，並分別與空白組比較，進行t檢驗。結果本發明藥21.8g/kg組、尿毒清2.08g/kg組和呋塞米7.5mg/kg組均可顯著增加水負荷大鼠的排尿量，與空白組比較，差異有顯著性或非常顯著性意義(P<0.05或P<0.01.)。(見表5)。表5、本發明藥對大鼠水負荷排尿量的影響Gc土s)tableseeoriginaldocumentpage10具體實施方式實施例1按下列配比稱取原料黃芪30份茯苓15份白花蛇舌草30份六月雪20份鹿銜草20份川粵10份巴戟天15份積雪草30份制大黃20份(1)、取黃芪、制大黃、白花蛇舌草、積雪草、川芎打成粗粉，用總藥材8倍量的60%乙醇回流提取4次，每次2小時，收集提取液，備用。(2)、取鹿銜草、巴戟天、法半夏、黃連加水煎煮2次，每次3小時，合併煎液，濾過，濃縮，放冷，加乙醇使含乙醇量達70%，放置48小時，取上清液備用。(3)、取(2)所得上清液與(1)所得提取液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度1.351.40(80°(〕)的浸膏。(4)、取(3)所得浸膏，加適量藥劑學上可接受的輔料，經噴霧乾燥，制粒，整粒，分級，經檢驗合格後包裝，即得本發明藥顆粒劑。實施例2按下列配比稱取原料黃芪40份茯苓12份白花蛇舌草25份六月雪25份鹿銜草15份川芎8份巴戟天12份積雪草40份制大黃15份(1)、取黃芪、制大黃、白花蛇舌草、積雪草、川芎打成粗粉，用總藥材6倍量的60%乙醇回流提取3次，每次3小時，收集提取液，備用。(2)、取鹿銜草、巴戟天、法半夏、黃連加水煎煮2次，每次3小時，合併煎液，濾過，濃縮，放冷，加乙醇使含乙醇量達60%，放置24小時，取上清液備用。(3)、取(2)所得上清液與(1)所得提取液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度1.351.40(8(TC)的浸膏。(4)、取(3)所得浸膏，經真空乾燥，粉碎成細粉，加適量藥劑學上可接受的輔料、制粒，乾燥，經檢驗合格後裝膠囊，即得本發明藥膠囊劑。實施例3按下列配比稱取原料黃芪45份茯苓14份白花蛇舌草35份六月雪18份鹿銜草25份川芎12份巴戟天8份積雪草20份制大黃10份(1)、取黃芪、制大黃、白花蛇舌草、積雪草、川芎打成粗粉，用總藥材10倍量的60%乙醇回流提取2次，每次4小時，收集提取液，備用。(2)、取鹿銜草、巴戟天、法半夏、黃連加水煎煮3次，每次2小時，合併煎液，濾過，濃縮至相對密度1.141.20(6065°C),放冷，加乙醇使含乙醇量達55%，放置48小時。取上清液備用。(3)、取(2)所得上清液與(1)所得提取液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度1.351.40(80°C)的浸膏。(4)、取(3)所得浸膏，加藥劑書上可接受的矯味劑和防腐劑，用淨化水調至所需總量，檢驗合格後分裝，即得本發明藥口服液製劑。權利要求1、一種治療慢性腎功能衰竭的藥物，其特徵在於該藥物是由下述重量配比的原料製成的藥物黃芪10～50份茯苓5～20份白花蛇舌草10～50份六月雪10～30份鹿銜草10～30份川芎5～20份巴戟天5～20份積雪草10～50份制大黃5～30份2、根據權利要求1所述的藥物，其特徵在於其原料的重量配比為黃芪2040份茯苓1018份白花蛇舌草2040份六月雪1525份鹿銜草1525份川芎615份巴戟天1018份積雪草2040份制大黃1025份3、根據權利要求2所述的藥物，其特徵在於其原料的重量配比為黃芪30份茯苓15份白花蛇舌草30份六月雪20份鹿銜草20份川芎10份巴戟天15份積雪草30份制大黃20份4、根據權利要求13所述任一治療慢性腎功能衰竭的藥物，其特徵在於:所述藥物的劑型是藥劑學上可接受的各種劑型如顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液、丸劑、混懸劑、滴丸劑、微丸劑、口含片、膠丸、軟膠囊、分散片、溶液劑、氣霧劑、噴霧劑、巴布劑、或帖劑。5、根據權利要求14所述任一治療慢性腎功能衰竭的藥物，其特徵在於:將上述各組分製成本發明藥的製備方法如下(1)、取黃芪、制大黃、白花蛇舌草、積雪草、川芎打成粗粉，經乙醇回流，收集提取液，備用。(2)、取鹿銜草、巴戟天、法半夏、黃連加水煎煮，收集煎液，放冷，加乙醇，靜置，收取上清液，備用。(3)、取(2)所得上清液與(1)所得提取液合併，回收乙醇，濃縮成浸膏。(4)、取(3)所得浸膏，按常規方法製成藥劑學上可接受的口服液體製劑。(5)、取(3)所得浸膏，乾燥，按常規方法製成藥劑學上可接受的口服固體製劑。6、根據權利要求5所述的治療慢性腎功能衰竭藥物的製備方法，其特徵在於回收乙醇方法可以是常壓回收，也可以是減壓回收。7、根據權利要求5所述的治療慢性腎功能衰竭藥物的製備方法，其特徵在於濃縮方法可以是常壓下濃縮，也可以是減壓濃縮。8、根據權利要求5所述的治療慢性腎功能衰竭藥物的製備方法，其特徵在於乾燥方法可以是接觸乾燥、氣流乾燥、隧道式烘箱乾燥、真空乾燥、沸騰乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、遠紅外乾燥、微波乾燥。9、根據權利要求58所述的治療慢性腎功能衰竭藥物的製備方法，其特徵在於(1)、取黃芪、制大黃、白花蛇舌草、積雪草、川芎打成粗粉，用總藥材8倍量的60%乙醇回流提取4次，每次2小時，收集提取液，備用。(2)、取鹿銜草、巴戟天、法半夏、黃連加水煎煮2次，每次3小時，合併煎液，濾過，濃縮，放冷，加乙醇使含乙醇量達70%，放置48小時，取上清液備用。(3)、取(2)所得上清液與(1)所得提取液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度1.351.40(80°C)的浸膏。(4)、取(3)所得浸膏，加適量藥劑學上可接受的輔料，乾燥，制粒，整粒，分裝，即得10、根據權利要求:58所述的治療慢性腎功能衰竭藥物的製備方法，其特徵在於(1)、取黃芪、制大黃、白花蛇舌草、積雪草、川芎打成粗粉，用總藥材10倍量的60%乙醇回流提取2次，每次4小時，收集提取液，備用。(2)、取鹿銜草、巴戟天、法半夏、黃連加水煎煮3次，每次2小時，合併煎液，濾過，濃縮至相對密度1.141.20(6065°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量達55%，放置48小時。取上清液備用。(3)、取(2)所得上清液與(1)所得提取液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度1.351.40(80°C)的浸膏。(4)、取(3)所得浸膏，加藥劑書上可接受的矯味劑和防腐劑，用水調至所需總量，檢驗合格後分裝，即得。全文摘要本發明涉及一種治療慢性腎功能衰竭的藥物。慢性腎衰是各種腎臟疾患的最終結果，但臨床上仍沒有治療有效的西藥，而透析療法和腎臟移植價格昂貴且不適合早、中期患者。本發明藥全方通補兼施，正邪兼顧，補與洩融為一體，使補而不滯邪，洩而不傷正，不僅能延緩慢性腎衰的進程，且能改善或消除臨床症狀，具有療效好、費用低的特點。本發明具體地說是以黃芪、茯苓、白花蛇舌草、六月雪、鹿銜草、川芎、巴戟天、積雪草、制大黃等中藥製成的複方製劑。本發明還涉及到該藥物的製備方法。經藥理實驗表明，本發明藥可顯著降低腺嘌呤致慢性腎衰大鼠和腎切除致慢性腎衰大鼠腎功能Crea、BUN值，本發明藥還可顯著增加水負荷大鼠排尿量。文檔編號A61K36/185GK101161262SQ20061013912公開日2008年4月16日申請日期2006年10月12日優先權日2006年10月12日發明者劉良玉,徐麗瑛,曾文麗,朱令元,肖小華,趙紀生申請人:江西省藥物研究所