一種pH調節劑在製備複方胺基酸注射液中的應用及製備方法

2023-12-09 01:37:36 3

一種pH調節劑在製備複方胺基酸注射液中的應用及製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種pH調節劑在製備複方胺基酸注射液中的應用及製備方法。所述pH調節劑在製備複方胺基酸注射液（18M-IV)中的應用，所述pH調節劑選自鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節pH為4.0-4.5，所述pH調節劑為乳酸時，調節pH為4.2-4.5，所述pH調節劑為一水合檸檬酸時，調節pH為4.0-4.3。本發明選用特定的鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸三種pH調節劑中的一種調節pH至各自對應的pH範圍內時，能明顯改善複方胺基酸注射液的性能，使其滿足透光率>93%，滲透壓摩爾濃度為630-770mosmol/kg等要求。
【專利說明】一種pH調節劑在製備複方胺基酸注射液中的應用及製備 方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於胺基酸注射液領域，具體地，涉及一種pH調節劑在製備複方胺基酸注 射液（18AA-IV)中的應用及製備工藝。

【背景技術】
[0002] 複方胺基酸注射液（18AA-IV)，原收載於國家食品藥品監督管理局國家藥品標準 WS1-(X-314)-2003Z，現收載於中國藥典2010年版第二增補本，新增加了滲透壓摩爾濃度、 焦亞硫酸鈉等檢測項目，特別是滲透壓摩爾濃度，原標準中沒有要求，故原工藝只需要保證 成品透光率滿足> 93%、pH3. 5-5. 5及原標準其他項目規定的質量指標的要求即可。
[0003] 現中國藥典2010年版第二增補本收錄複方胺基酸注射液（18AA-IV)後新增滲透 壓摩爾濃度（630-770 mosmol/kg)，對工藝要求進一步提高。
[0004] 原國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1 -(X-314)-2003Z及現有中國藥典 2010年版第二增補本複方胺基酸注射液（18AA-IV)處方中均未明確指出採用何種pH調節 齊U，故本實驗通過選取幾種常用pH調節劑，試圖找到最佳pH調節劑及最適合pH。


【發明內容】

[0005] 本發明所要解決的技術問題是提供一種pH調節劑在製備複方胺基酸注射液 (18AA-IV)中的應用及製備工藝。
[0006] 本發明解決上述問題所採用的技術方案是： 一種pH調節劑在製備複方胺基酸注射液（18AA-IV)中的應用，所述pH調節劑選自鹽 酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節pH為4. 0-4. 5,所述pH調節劑為 乳酸時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬酸時，調節pH為4. 0-4. 3。
[0007] 國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-(X-314)_2003Z中對製備複方氨基 酸注射液（18AA-IV)的pH的要求是在3. 5-5. 5的範圍內，對pH調節劑的選用並沒有明確 規定，本領域技術人員通常是在氫氧化鈉、冰醋酸、磷酸等常用pH調節劑中任意選擇一種 使用，調節pH在3. 5-5. 5之間，主要是為了保證胺基酸的穩定，以及輸液的安全性，S卩，人體 輸液時所能接受的pH值。並未意識到不同pH調節劑適用不同的pH範圍對複方胺基酸注 射液（18AA-IV)的性能有明顯的影響。而本 申請人:通過多次試驗發現，選擇鹽酸、乳酸、或 一水合檸檬酸中的任意一種，並將pH調節到其對應的特定範圍內時，能明顯改善複方氨基 酸注射液（18AA-IV)的性能，使其滿足透光率彡93%，滲透壓摩爾濃度為630-770 mosmol/ kg等要求。
[0008] 如無特別指出，本申請中所述的加入pH調節劑後，調節pH至某一特定的範圍指的 是調節複方胺基酸注射液(滅菌前)的pH值至某特定範圍，通常製備胺基酸注射液是在所有 原料都加入之後再加入pH調節劑的，最終調節製得的複方胺基酸注射液(滅菌前)的pH值， 而在pH調節劑之後加入的活性炭等，是不會影響複方胺基酸注射液的pH值的，其主要起吸 附熱原和雜質的作用。
[0009] -種複方胺基酸注射液（18AA-IV)，包括pH調節劑，所述pH調節劑選自鹽酸、乳 酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節pH為4. 0-4. 5,所述pH調節劑為乳酸 時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬酸時，調節pH為4. 0-4. 3。
[0010] 其中，以1000ml複方胺基酸注射液（18AA-IV)為計，所述鹽酸為1. 40-3. 00ml，或 者是所述乳酸為2. 68-4. 04g，或者是所述一水合檸檬酸為3. 24-6. 04g。
[0011] 其中，每1000ml複方胺基酸注射液（18AA-IV)中，含有： 異亮氨酸1.59-2. 15g，亮氨酸3. 54-4. 80 g，醋酸賴氨酸3. 51-4. 75 g，甲硫氨酸 0.99-1.35 8，苯丙氨酸2.64-3.58 8，蘇氨酸1.84-2.50 8，^乙醯-1^色氨酸0.44-0.6(^， 纈氨酸 L 27-1. 73 g，組氨酸 1.70-2. 30 g，精氨酸 2. 24-3. 02 g，丙氨酸 1.76-2. 38 g，門冬 氨酸 1.08-1. 46 g，穀氨酸 1.84-2. 50 g，脯氨酸 0.93-1. 27 g，絲氨酸 0.62-0. 84 g，酪氨酸 0.099-0.133 g，甘氨酸 3. 03-4. 11 g，鹽酸半胱氨酸 0.40-0. 55 g，葡萄糖 67. 5-82. 5 g，焦 亞硫酸鈉〇. 01-1. 〇 g。
[0012] 其中，每1000ml複方胺基酸注射液（18AA-IV)中，含有： 異亮氨酸1.87g，亮氨酸4.17 g，醋酸賴氨酸4.13 g，甲硫氨酸1.17 g，苯丙氨酸3. 11 g，蘇氨酸2. 17 g，N-乙醯-L-色氨酸0. 52 g，纈氨酸1. 50 g，組氨酸2. 00 g，精氨酸2. 63 g，丙氨酸2. 07 g，門冬氨酸1.27 g，穀氨酸2. 17g，脯氨酸1. 10g，絲氨酸0. 73 g，酪氨酸 〇.116g，甘氨酸3.57 g，鹽酸半胱氨酸0.48 g，葡萄糖75 g，焦亞硫酸鈉1.0 g。
[0013] 一種複方胺基酸注射液（18AA-IV)的製備方法，包括加入pH調節劑，所述pH調 節劑選自鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節pH為4. 0-4. 5,所 述pH調節劑為乳酸時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬酸時，調節pH為 4. 0-4. 3。
[0014] 一種複方胺基酸注射液（18AA-IV)的製備方法，以1000ml的複方胺基酸注射液為 計算基礎，包括以下步驟； a. 濃配步驟：在濃配罐中加入注射用水，加熱至沸騰，再加入葡萄糖，攪拌使溶解，力口 入0. 5% (W/W)針用活性炭，保持微沸15分鐘後，然後冷卻至40-45°C ; b. 稀配步驟：配料罐中加入注射用水，在氮氣的保護下，投入以下組分： 第一組：升溫至80°C -85°C，投入精氨酸、門冬氨酸、穀氨酸、酪氨酸，攪拌至溶解； 第二組：待第一組溶解後，降溫至65°C -75°C，投入甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、苯丙 氨酸、組氨酸、纈氨酸，攪拌至溶解； 第三組：待第二組溶解後，控制溫度為55°C -65°C，投入丙氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、絲氨 酸、醋酸賴氨酸、脯氨酸，攪拌至溶解； 第四組：待第三組溶解後，控制溫度為50°C左右，投入經冷水溶解的焦亞硫酸鈉後，再 投入鹽酸半胱氨酸、N-乙醯-L-色氨酸，攪拌至溶解； 第五組：待第四組溶解後冷卻至45°C左右，輸入濃配的葡萄糖粗濾液，攪勻，加入pH調 節劑調節PH，加入0. 03% (W/V)針用活性炭，補加注射用水至配製量，攪拌，經鈦棒過濾器 脫炭，回流至澄明； c. 經過灌裝、封口、滅菌，即可製得所述複方胺基酸注射液（18AA-IV); 其中，所述pH調節劑選自鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節 pH為4. 0-4. 5,所述pH調節劑為乳酸時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬 酸時，調節pH為4. 0-4. 3。
[0015] 其中，所述步驟c還可以具體為：將注射液經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾芯過濾， 檢查注射液可見異物合格後充氮灌裝、封口、經115°C，30分鐘（F0 > 8)滅菌。
[0016] 其中，以1000ml複方胺基酸注射液（18AA-IV)為計，所述鹽酸為1. 40-3. 00ml，或 者是所述乳酸為2. 68-4. 04g，或者是所述一水合檸檬酸為3. 24-6. 04g。
[0017] 其中，所述異亮氨酸為1. 59-2. 15g，所述亮氨酸為3. 54-4. 80 g，所述醋酸賴氨酸 為3. 51-4. 75 g，所述甲硫氨酸為0.99-1. 35 g，所述苯丙氨酸為2. 64-3. 58 g，所述蘇氨酸 為1. 84-2. 50 g，所述N-乙醯-L-色氨酸為0. 44-0. 60g，所述纈氨酸為1. 27-1. 73 g，所述 組氨酸為1. 70-2. 30 g，所述精氨酸為2. 24-3. 02 g，所述丙氨酸為1. 76-2. 38 g，所述門冬 氨酸為1. 08-1. 46 g，所述穀氨酸為1. 84-2. 50 g，所述脯氨酸為0. 93-1. 27 g，所述絲氨酸 為0.62-0. 84 g，所述酪氨酸為0.099-0. 133 g，所述甘氨酸為3. 03-4. 11 g，所述鹽酸半胱 氨酸為0.40-0. 55 g，所述葡萄糖為67. 5-82. 5 g，所述焦亞硫酸鈉為0.01-1. 0 g。
[0018] 綜上，本發明的有益效果是：選用特定的鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸三種pH調節 劑中的一種調節pH至各自對應的pH範圍內時，能明顯改善複方胺基酸注射液（18AA-IV)的 性能，使其滿足透光率> 93%，滲透壓摩爾濃度為630-770m〇sm〇l/kg等要求。

【具體實施方式】
[0019] 下面結合實施例，對本發明作進一步地的詳細說明，但本發明的實施方式不限於 此。
[0020] 以下實施例中複方胺基酸注射液（18AA-IV)按照以下標準進行性能測試： 透光率：按照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IV A)在430nm的波長處測定 透光率； 滲透壓摩爾濃度：採用德國高能泰克（Gonotec)公司的滲透壓儀進行測定。
[0021] 實施例1 按照下表1中所列的組分及含量製備複方胺基酸注射液（18AA-IV)。

【權利要求】
1. 一種pH調節劑在製備複方胺基酸注射液（18AA-IV)中的應用，其特徵在於，所述pH 調節劑選自鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節pH為4. 0-4. 5,所 述pH調節劑為乳酸時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬酸時，調節pH為 4. 0-4. 3。
2. -種複方胺基酸注射液（18AA-IV)，其特徵在於，包括pH調節劑，所述pH調節劑選 自鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節pH為4. 0-4. 5,所述pH調節 劑為乳酸時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬酸時，調節pH為4. 0-4. 3。
3. 根據權利要求2所述的複方胺基酸注射液（18AA-IV)，其特徵在於，以1000ml複方 胺基酸注射液為計，所述鹽酸為1. 40-3. 00ml，或者是所述乳酸為2. 68-4. 04g，或者是所述 一水合檸檬酸為3. 24-6. 04g。
4. 根據權利要求2所述的複方胺基酸注射液（18AA-IV)，其特徵在於，每1000ml複方 胺基酸注射液中，含有： 異亮氨酸1.59-2. 15g，亮氨酸3. 54-4. 80 g，醋酸賴氨酸3. 51-4. 75 g，甲硫氨酸 0.99-1.35 8，苯丙氨酸2.64-3.58 8，蘇氨酸1.84-2.50 8，^乙醯-1^色氨酸0.44-0.6(^， 纈氨酸 L 27-1. 73 g，組氨酸 1.70-2. 30 g，精氨酸 2. 24-3. 02 g，丙氨酸 1.76-2. 38 g，門冬 氨酸 1.08-1. 46 g，穀氨酸 1.84-2. 50 g，脯氨酸 0.93-1. 27 g，絲氨酸 0.62-0. 84 g，酪氨酸 0.099-0.133 g，甘氨酸 3. 03-4. 11 g，鹽酸半胱氨酸 0.40-0. 55 g，葡萄糖 67. 5-82. 5 g，焦 亞硫酸鈉〇. 01-1. 〇 g。
5. 根據權利要求4所述的複方胺基酸注射液（18AA-IV)，其特徵在於，每1000ml複方 胺基酸注射液中，含有： 異亮氨酸1.87g，亮氨酸4.17 g，醋酸賴氨酸4.13 g，甲硫氨酸1.17 g，苯丙氨酸3. 11 g，蘇氨酸2. 17 g，N-乙醯-L-色氨酸0. 52 g，纈氨酸1. 50 g，組氨酸2. 00 g，精氨酸2. 63 g，丙氨酸2. 07 g，門冬氨酸1.27 g，穀氨酸2. 17g，脯氨酸1. 10g，絲氨酸0. 73 g，酪氨酸 〇.116g，甘氨酸3.57 g，鹽酸半胱氨酸0.48 g，葡萄糖75 g，焦亞硫酸鈉1.0 g。
6. -種複方胺基酸注射液（18AA-IV)的製備方法，其特徵在於，包括加入pH調節 齊[J，所述pH調節劑選自鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節pH為 4. 0-4. 5,所述pH調節劑為乳酸時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬酸時， 調節 pH 為 4. 0-4. 3。
7. -種複方胺基酸注射液（18AA-IV)的製備方法，其特徵在於，以1000ml的複方氨基 酸注射液為計算基礎，包括以下步驟； a. 濃配步驟：在濃配罐中加入注射用水，加熱至沸騰，再加入葡萄糖，攪拌使溶解，力口 入0. 5% (W/W)針用活性炭，保持微沸15分鐘後，然後冷卻至40-45°C ; b. 稀配步驟：配料罐中加入注射用水，在氮氣的保護下，投入以下組分： 第一組：升溫至80°C -85°C，投入精氨酸、門冬氨酸、穀氨酸、酪氨酸，攪拌至溶解； 第二組：待第一組溶解後，降溫至65°C -75°C，投入甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、苯丙 氨酸、組氨酸、纈氨酸，攪拌至溶解； 第三組：待第二組溶解後，控制溫度為55°C -65°C，投入丙氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、絲氨 酸、醋酸賴氨酸、脯氨酸，攪拌至溶解； 第四組：待第三組溶解後，控制溫度為50°C，投入經冷水溶解的焦亞硫酸鈉後，再投入 鹽酸半胱氨酸、N-乙醯-L-色氨酸，攪拌至溶解； 第五組：待第四組溶解後冷卻至45°C，輸入濃配的葡萄糖粗濾液，攪勻，加入pH調節劑 調節PH，加入0. 03% (W/V)針用活性炭，補加注射用水至配製量，攪拌，經鈦棒過濾器脫炭， 回流至澄明； c.經過灌裝、封口、滅菌，即可製得所述複方胺基酸注射液； 其中，所述pH調節劑選自鹽酸、乳酸、或一水合檸檬酸，所述pH調節劑為鹽酸時，調節 pH為4. 0-4. 5,所述pH調節劑為乳酸時，調節pH為4. 2-4. 5,所述pH調節劑為一水合檸檬 酸時，調節pH為4. 0-4. 3。
8. 根據權利要求7所述的複方胺基酸注射液（18AA-IV)的製備方法，其特徵在於，所述 步驟c具體為：將注射液經0. 45 μ m和0. 22 μ m微孔濾芯過濾後，充氮灌裝、封口、經115°C， 30分鐘滅菌。
9. 根據權利要求7所述的複方胺基酸注射液（18AA-IV)的製備方法，其特徵在於，所述 異亮氨酸為1.59-2. 15g，所述亮氨酸為3. 54-4. 80 g，所述醋酸賴氨酸為3. 51-4. 75 g，所 述甲硫氨酸為0.99-1. 35 g，所述苯丙氨酸為2. 64-3. 58 g，所述蘇氨酸為1.84-2. 50 g，所 述N-乙醯-L-色氨酸為0. 44-0. 60g，所述纈氨酸為1. 27-1. 73 g，所述組氨酸為1. 70-2. 30 g，所述精氨酸為2. 24-3. 02 g，所述丙氨酸為1. 76-2. 38 g，所述門冬氨酸為1. 08-1. 46 g， 所述穀氨酸為1. 84-2. 50 g，所述脯氨酸為0. 93-1. 27 g，所述絲氨酸為0. 62-0. 84 g，所述 酪氨酸為0.099-0. 133 g，所述甘氨酸為3. 03-4. 11 g，所述鹽酸半胱氨酸為0.40-0. 55 g， 所述葡萄糖為67. 5-82. 5 g，所述焦亞硫酸鈉為0.01-1. 0 g。
【文檔編號】A61K47/12GK104208702SQ201410411449
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月20日 優先權日:2014年8月20日
【發明者】嚴正華, 方建華, 羅慶發 申請人:廣東利泰製藥股份有限公司