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含有減毒牛病毒性腹瀉病毒的聯合疫苗的製作方法

2023-12-09 03:37:41 2

專利名稱：含有減毒牛病毒性腹瀉病毒的聯合疫苗的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，所述疫苗含有本文所述的活的減毒BVDV以及至少一種其它的免疫活性成分，所述活性成分可用於治療或預防牛的除BVDV以外的感染因子所導致的疾病或病症。
減毒BVDV 據WO 99/64604所述，通過在糖蛋白Erns的編碼序列中導入至少一個突變即可使BVDV減毒，其中所述一個或多個突變導致位於Erns基因區域的RNA酶活性失活。另外，人們還驚奇地發現通過在糖蛋白Erns的編碼序列中導入至少一個突變，並在Npro的編碼序列中導入至少另一個突變，能更有效地使BVDV減毒，優選其除了失活位於Npro的免疫調節活性外，還聯合失活了位於糖蛋白Erns的RNA酶活性(WO2005/111201)。一個方面的免疫調節作用已被指出，但並不限於Rüggli et al.(2003)中以舉例的方式提到的一種瘟病毒的功能。因此，一方面，本發明提供了至少含有減毒BVDV的聯合疫苗，該減毒BVDV在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，和/或在Npro的編碼序列中具有至少另一個突變。優選在所述減毒BVDV中，糖蛋白Erns的編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro的編碼序列中的所述突變導致所述Npro的失活。
本文所述的減毒BVDV可有利地用於聯合疫苗以治療和/或預防牛的微生物感染。令人驚奇地是在Npro和Erns基因區域含有任何修飾的本文所述的BVDV因無法穿過胎盤而可以安全地用於懷孕動物。實施例3中以非限制性的方式例舉了這樣的減毒BVDV。另外，在Npro和Erns內具有限定的突變以作為減毒之基礎的BVDV能避免回復突變為更具致病性的毒株的風險。所述減毒突變的另一個優點在於其分子的獨特性，可將其用作減毒BVDV的獨特標記，用以將其與野生型BVDV區分開。因此，另一方面，本發明提供了至少含有減毒BVDV的聯合疫苗，該減毒BVDV在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，並在Npro的編碼序列中具有至少另一個突變。優選在所述減毒BVDV中，糖蛋白Erns的編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNase活性失活，和/或Npro的編碼序列中的所述突變導致所述Npro的失活。在Erns-和Npro-編碼序列中發生的本領域技術人員已知的任何突變都能進行所述失活，其中突變是「定義」一節所限定的任何突變，例如缺失、插入突變和/或取代突變。最優選一個或多個突變是缺失，因為缺失時回復突變成野生型的可能性最小。
總之，本文一般所用的術語減毒BVDV或減毒瘟病毒是，但不限於任何減毒BVDV或瘟病毒，其在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個修飾，和/或在Npro的編碼序列中具有至少一個修飾。下文將更詳細地描述Erns和/或Npro中任何所述修飾的具體實施方案。根據優選的方面，本文一般所用的術語減毒BVDV或減毒瘟病毒是，但不限於任何減毒BVDV或瘟病毒，其在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個修飾，和在Npro的編碼序列中具有至少一個修飾。然而，應理解本發明不該局限於本文所述的具體修飾。具有本文所教導的知識的本領域技術人員能在糖蛋白Erns和/或Npro中產生和導入其它具有本文所述減毒效果的修飾。
修飾BVDV的Erns 已證實糖蛋白Erns形成約97kD的以二硫鍵連接的同型二聚體，其中每個單體由227個胺基酸組成，對應於Rümenapf et al.(1993)所述CSFV多蛋白的胺基酸268至494。CSFV Alfort/Tübingen毒株的基因組序列可得自GenBank/EMBL資料庫，登錄號為J04358；或者，BVDV毒株CP7的胺基酸序列登錄於GenBank/EMBL資料庫(登錄號為U63479)；在BVDV CP7多蛋白中，Erns蛋白對應於殘基271至497。在糖蛋白Erns以及一些植物和真菌有RNA酶活性的蛋白質中，兩個胺基酸區域高度保守(Schneider et al.，1993)。這兩個區域對於RNA酶酶解活性特別重要。第一個區域由Meyers etal.，1999例舉的CSFV Alfort毒株中所述病毒多蛋白的第295至307位胺基酸區域(對於BVDV毒株cp7而言為第298至310位胺基酸區域)組成，第二個區域由第338至357位胺基酸區域(對於BVDV毒株cp7而言為第341至360位胺基酸區域)組成(根據已公開的CSFV毒株Alfort/Tübingen的推定胺基酸序列(Meyers et al.，1989)編號)。上述對RNA酶活性特別重要的胺基酸並沒有局限於針對CSFV Alfort/Tübingen毒株所限定的精確位置，僅僅用於以舉例的方式指出位於該位置的優選胺基酸，或指出對應於其它毒株中的該位置，如一般見於BVDV、BDV和瘟病毒的該位置的優選胺基酸，因為它們是高度保守的。對於除CSFV Alfort/Tübingen毒株之外的瘟病毒而言，優選胺基酸所在位置的編號可以不同，但瘟病毒分子生物學領域的專家可以通過該胺基酸序列的高度保守性以及這些基元在序列上下文中的位置，容易地鑑定出這些優選的胺基酸。在一個特別的非限制性例子中，CSFVAlfort/Tübingen 346的位置與BVDV毒株cp7的第349位相同。
結果，本發明優選涉及本發明的BVDV，其中糖蛋白Erns的編碼序列中的所述一個或多個突變位於對應於第298至310位和/或第341至360位胺基酸的編碼核苷酸序列。優選所述突變是(胺基酸以單字母符號表示；位置編號之前的胺基酸表示被取代的胺基酸，位置編號之後的胺基酸表示取代胺基酸，del表示缺失)例如H300L，表示第300位的組氨酸被亮氨酸所取代。
糖蛋白Erns的適當修飾是例如單取代/缺失S298G、H300K、H300L、H300R、H300del、W303G、P304del、E305A、C308G、R343G、E345del、W346G、K348A、H349K、H349L、H349del、H349Q、H349SV(突變H349S並插入V)、K348R、W351P、W351G、W351L、W351K、W351H，雙取代/缺失H300L/H349L、K348del/H349del、H349del/G350del、E345del/H349del、W303G/E305A、H300K/H349K、H300K/H349L和三缺失L299del/H300del/G301del、K348del/H349del/G350del。上述所有突變體中的位置編號皆根據已公開的BVDV CP7胺基酸序列。上述所有突變體至少被測定為在Npro區域不含突變的BVDV突變體。例如，WO 99/64604提供了瘟病毒的上述BVDV糖蛋白Erns的適當突變體，該文獻全文列入本文作為參考。然而，應說明的是根據本發明的更優選實施方案，Npro區域必須存在至少一個如下文所詳細描述的其它突變。
我們特別地發現(BVDV)第349位組氨酸殘基的缺失或取代導致Erns的有效失活，從而產生特別有用的BVDV活疫苗。本發明闡明當第349位的組氨酸殘基缺失時(根據已公開的BVDV CP7的序列(Meyers et al.，1996b)對位置進行編號)，BVDV仍是活的，並且編碼無RNA酶活性的Erns蛋白。因此，優選用於聯合疫苗的BVDV在糖蛋白Erns的編碼序列中具有突變，所述突變是第349位組氨酸殘基的缺失或取代。更具體地，將推定的RNA酶活性位點表示為保守的Erns序列SLHGIWPEKICTG(SEQ ID NO13)和/或LQRHEWNKHGWCNWFHIEPW(SEQ ID NO 14)(此處以舉例的方式給出了BVDV-2 New York』93蛋白的序列；在其它BVDV序列中也許存在細微的變化，但基元的同一性對於本領域的專家而言總是顯而易見的)。例如，BVDV-1CP7的相應胺基酸序列為SLHGIWPEKICTG(SEQ ID NO 13)和/或LQRHEWNKHGWCNWYNIEPW(SEQ ID NO 15)。因此，優選聯合疫苗中的BVDV在糖蛋白Erns的編碼序列中具有一個或多個突變，所述突變位於編碼保守Erns序列SLHGIWPEKICTG(SEQ ID NO 13)和/或LQRHEWNKHGWCN WFHIEPW(SEQ ID NO 14)的核苷酸序列中。這些序列表示推定的RNA酶活性位點。在瘟病毒中，推定Erns活性位點的序列SLHGIWPEKIC(SEQ ID NO 16)和RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)甚至更加保守。因此，優選本文所述聯合疫苗製品所用的BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，其中所述糖蛋白Erns編碼序列中的一個或多個突變位於編碼保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQ IDNO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 15)的核苷酸序列中。優選突變僅位於其中的一個序列中。因此，本文所述聯合疫苗中的BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，其中所述糖蛋白Erns編碼序列中的一個或多個突變位於編碼保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQID NO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)的核苷酸序列中。優選所述突變涉及兩個不同的胺基酸，也就是雙突變。因此，所述突變可以是編碼兩個胺基酸的兩個不同三聯體中的1至3個核苷酸突變。因此，本發明還涉及含有活的減毒BVDV的聯合疫苗，所述減毒BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，其中所述糖蛋白Erns編碼序列中的一個或多個突變是位於編碼保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQ IDNO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)的核苷酸序列中的兩個突變。優選所述突變涉及單個胺基酸。因此，所述突變可以是編碼一個胺基酸的一個三聯體中的1至3個核苷酸突變。因此，本發明還涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，所述疫苗含有活的減毒BVDV，所述減毒BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，其中單個突變位於保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQ ID NO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)中。
修飾BVDV的Npro基因 如上所述，本文提供的減毒BVDV在糖蛋白Erns的編碼序列和/或Npro蛋白的編碼序列中具有至少一個突變，其中所述突變優選導致位於糖蛋白Erns的RNA酶活性的失活，和/或位於Npro的免疫調節活性的失活。在BVDV中，由下文詳細描述的特定結構式獲得Npro的失活，其中存在Npro的0個至所有胺基酸；存在或缺乏用作加工信號的遍在蛋白或LC3或另一個序列(如SUMO-1、NEDD8、GATE-16、GABA(A)RAP，或諸如內含肽、小RNA病毒3C、caridovirus 2A或兔出血病病毒p15的蛋白酶)。當存在加工信號時，加工信號的編碼序列被插入或靠近Npro蛋白(剩餘部分)的C-末端。僅當加工信號存在時，可以存在編碼Npro的任何數目的胺基酸(＝Npro胺基酸)。當未插入加工信號序列時，Npro中最多可以存在12個胺基酸，優選為氨基末端的胺基酸，而其餘的胺基酸需被缺失。另外，除了上文所述的Erns突變(至少一個突變需存在於本文所述的減毒BVDV中)外，減毒BVDV的其餘序列可保持不變，即不突變，或者也可以在靠近C-蛋白的N-末端處具有突變。下文所述的多個更具體的實施方案對此進行了舉例。
因此，聯合疫苗的減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]x-[PS]y-[C-term] 其中 [Npro]表示所述多蛋白的Npro部分，其中「x」表示多蛋白中存在的Npro的胺基酸數目。
[PS]表示加工信號，其選自遍在蛋白、LC3、SUMO-1、NEDD8、GATE-16或GABA(A)RAP，或諸如內含肽、小RNA病毒3C、caridovirus 2A或兔出血病病毒p15的蛋白酶，或本領域技術人員已知的能確保產生C-蛋白的功能性N-末端的任何加工信號。「Y」可以為0，這表示不存在加工信號(＝PS缺乏)，或「Y」可以為1，這表示存在加工信號(＝PS存在)。
[C-term]表示除Npro之外的完整瘟病毒多蛋白，特別是完整BVDV多蛋白，但其包括衣殼(C)-蛋白以及瘟病毒多蛋白，特別是BVDV多蛋白中存在的任何其它蛋白質，包括羧基末端的NS5B。優選所述[C-term]中的糖蛋白Erns被突變，以使位於糖蛋白Erns的RNA酶活性失活。術語「瘟病毒多蛋白/BVDV多蛋白中存在的任何其它蛋白質」涉及Erns，E1，E2，p7，NS2，NS3，NS4A，NS4B和NS5A，其中糖蛋白Erns被突變，優選按照如本文所述的方式(見上文)被突變，以使位於糖蛋白Erns的RNA酶活性失活。優選瘟病毒，特別是本發明的BVDV具有C-蛋白，該蛋白除了第2位的胺基酸由D變為N外，其它位置的胺基酸並未突變。因此，除了C-蛋白第2位有突變(N代替了D)外，[C-term*]與[C-term]相同； 如果「y」＝0(意味著不存在[PS])，那麼「x」為0至12，(意味著不存在Npro的特定胺基酸，或存在Npro的，優選為NproN-末端的1至12個胺基酸)； 如果「y」＝1(意味著存在[PS])，那麼「x」為0至168，(意味著不存在Npro的特定胺基酸，或存在Npro的，優選為NproN-末端的1至所有168個胺基酸)。
更優選Npro編碼序列中的一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]1-[PS]0-[C-term] 其中定義如上所述。
下文給出了具體的例子，其中N-末端的甲硫氨酸後面緊接著C-蛋白和多蛋白中存在的任何其它蛋白質，包括羧基末端的NS5B。因此，最優選本文所述的減毒BVDV由下式所表徵的多蛋白編碼 M[C-term] 其中定義如上所述。
更優選地，本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]3-[PS]0-[C-term] 其中定義如上所述。
下文給出了減毒BVDV的另一個具體例子，其中N-末端的甲硫氨酸後面緊接著Npro序列EL和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白質，包括羧基末端的NS5B。因此，最優選本文所述的減毒BVDV由下式所表徵的多蛋白編碼 MEL-[C-term] 其中定義如上所述。
更優選地，本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]4-[PS]0-[C-term] 其中定義如上所述。
下文給出了BVDV的另一個具體例子，其中N-末端的甲硫氨酸後面緊接著Npro序列ELF(SEQ ID NO 18)和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白質，包括羧基末端的NS5B。因此，最優選本發明涉及BVDV，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 MELF-[C-term] 其中定義如上所述。
更優選地，本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]6-[PS]0-[C-term] 其中定義如上所述。
下文給出了本文所述減毒BVDV的另一個具體例子，其中N-末端的甲硫氨酸後面緊接著Npro序列ELFSN(SEQ ID NO 19)和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白質，包括羧基末端的NS5B。因此，最優選本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 MELFSN-[C-term] 其中定義如上所述。
下文給出了本文所述減毒BVDV的另一個具體例子，其中N-末端的甲硫氨酸後面緊接著Npro序列ELFSNE(SEQ ID NO 20)；ELFSNEL(SEQ IDNO 21)；ELFSNELL(SEQ ID NO 22)；ELFSNELLY(SEQ ID NO 23)；ELFSNELLYK(SEQ ID NO 24)或ELFSNELLYKT(SEQ ID NO 25)和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白質，包括羧基末端的NS5B。因此，最優選本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 MELFSN-[C-term]； MELFSNE-[C-term]； MELFSNEL--[C-term]； MELFSNELL-[C-term]； MELFSNELLY-[C-term]； MELFSNELLYK-[C-TERM] MELFSNELLYKT-[C-TERM] 其中定義如上所述。
更優選本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]4-[PS]0-[C-term*] 其中除了C-蛋白的氨基末端部分發生了如上所述的改變外，其餘定義如上所述。
下文給出了BVDV的另一個具體例子，其中N-末端的甲硫氨酸後面緊接著Npro序列ELF，而在C-蛋白序列中，第2位的胺基酸由D變成N。因此，氨基末端C-蛋白序列是SNEGSK(SEQ ID NO 26)，而不是SDEGSK(SEQ ID NO 27)。因此，最優選本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 MELF-[C-term*] 其中，在C-蛋白中，第2位的胺基酸由D變成N， 其中定義如上所述。
更優選本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]x-[PS]1-[C-term] 其中定義如上所述， 其中PS是上文所述的任何PS，更優選其選自遍在蛋白或LC3。
下文給出了BVDV的另一個具體例子，其中N-末端的甲硫氨酸後面緊接著任意的21或28個Npro胺基酸、遍在蛋白或LC3，以及C-蛋白。因此，最優選本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]22-[PS]1-[C-term]，其中優選PS是遍在蛋白或LC3，或 [Npro]29-[PS]1-[C-term]，其中優選PS是遍在蛋白或LC3。
眾所周知，遍在蛋白是76個胺基酸的高度保守的細胞蛋白質。除其它功能至外，遍在蛋白是蛋白質分解代謝的主要參與者，因為與遍在蛋白的結合可為蛋白質作上記號，以供蛋白酶體降解。經由羧基末端的甘氨酸與其它蛋白質結合或融合的遍在蛋白可被細胞的遍在蛋白-特異性蛋白酶裂解下來。因此，當在細胞內表達時，蛋白質與遍在蛋白羧基末端的融合通常會導致融合蛋白被蛋白酶限定裂解為其成分。
LC3(微管相關蛋白質的輕鏈3)表示的是125個胺基酸(給出的是牛LC3的長度)的細胞蛋白質，它行使著多種功能。最近，已明確了該蛋白質在自體吞噬中的基礎作用。在該過程中，LC3被羧基末端的裂解激活。籍此產生新的由甘氨酸構成的羧基末端。然後，LC3經由羧基末端的甘氨酸與自噬泡的膜中存在的磷脂醯乙醇胺結合。由於該過程，與LC3羧基末端融合的蛋白質會在確定的位置被細胞蛋白酶裂解下來。
更優選本發明涉及治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有減毒BVDV，所述減毒BVDV在如上所述的Erns編碼區和/或Npro編碼區具有修飾，其中Npro編碼序列中的所述一個或多個突變導致產生由下式表徵的編碼多蛋白 [Npro]2-[PS]y-[C-term]，優選為ME-[PS]y-[C-term]； [Npro]5-[PS]y-[C-term]，優選為MELFS-[PS]y-[C-term]； [Npro]7-[PS]y-[C-term]，優選為MELFSNE-[PS]y-[C-term]； [Npro]8-[PS]y-[C-term]，優選為MELFSNEL-[PS]y-[C-term]； [Npro]9-[PS]y-[C-term]，優選為MELFSNELL-[PS]y-[C-term]； [Npro]10-[PS]y-[C-term]，優選為MELFSNELLY-[PS]y-[C-term]； [Npro]11-[PS]y-[C-term]，優選為MELFSNELLYK-[PS]y-[C-term]；和 [Npro]12-[PS]y-[C-term]，優選為MELFSNELLYKT-[PS]y-[C-term] 其中定義如上所述。優選公開的實施方案指的是BVDV。
最優選y是0(無PS存在)。
BVDV適當的ERNS Npro雙突變體包括下表所列的突變體 表BVDV ERns Npro雙突變體 Npro-突變由其剩下的氨基末端序列限定。例如，MELF-突變體指的是除了氨基末端胺基酸MELF外，Npro的編碼區完全缺失。
根據本發明的一個實施方案，本文提供的聯合疫苗的減毒BVDV是BVDV 1型。優選減毒BVDV基於下述BVDV 1型毒株之一NADL，Osloss，SD-1，CP7或KE9，其中每個毒株含有至少一個如上所述的ERNS和/或Npro突變，優選如上表所示，在ERNS和Npro區域含有至少一個雙突變。根據另一個實施方案，本文提供的聯合疫苗的所述減毒BVDV是BVDV 2型。優選減毒BVDV基於下述BVDV 2型毒株之一890，C413或New York』93C，其中每個毒株含有至少一個如上所述的ERNS和/或Npro突變，優選如上表所示，在ERNS和Npro區域含有至少一個雙突變。
根據其基因組序列的特徵可區分BVDV-1和BVDV-2(Heinz et al.，2000and references therein)。本文公開的BVDV-1可用於製備組合物，以用於預防和/或治療牛的飼養牲畜和懷孕母牛中的BVDV 1型感染，並在懷孕母牛中誘導抗BVDV 1型感染的胎牛保護作用。令人驚奇地是，本文公開的BVDV-2可用於製備聯合疫苗，以用於預防和/或治療牛的飼養牲畜中的BVDV 1型感染。本發明具體涉及本文所述的BVDV 2型在製備聯合疫苗中的用途，所述疫苗可用於預防和/或治療懷孕母牛中的BVDV 1型感染。優選本文提供的BVDV 2型可用於製備聯合疫苗，所述疫苗可用於在懷孕母牛中誘導抗BVDV 1型感染的胎牛保護作用。令人驚奇地是，本文公開的BVDV-1也可用於製備聯合疫苗，以用於預防和/或治療牛的飼養牲畜中的BVDV 2型感染。本發明具體涉及本文所述的BVDV 1型在製備聯合疫苗中的用途，所述疫苗可用於預防和/或治療懷孕母牛中的BVDV 2型感染。優選本發明的BVDV 1型可用於製備聯合疫苗，所述疫苗可用於在懷孕母牛中誘導抗BVDV 2型感染的胎牛保護作用。
最優選聯合使用BVDV 1型和2型來製備本文所述的聯合疫苗，以用於預防和/或治療牛的飼養牲畜和懷孕母牛中的BVDV 1型和/或2型感染，並在懷孕母牛中誘導抗BVDV 1型和/或2型感染的胎牛保護作用。因此，優選本文提供的聯合疫苗含有一種或多種如上所述的減毒BVDV 1型和2型。例如，本文提供的聯合疫苗含有基於下述毒株的減毒1型和2型BVDVNADL/890、NADL/C413、NADL/NewYork』93/C、CP7/890、CP7/C413、CP7/NewYork』93/C、KE9/890、KE9/C413、KE9/NewYork』93/C，其中每個毒株含有至少一個如上所述的ERNS和/或Npro突變，更優選如上表所示，在ERNS和Npro區域含有至少一個雙突變。更優選本文提供的任何聯合疫苗可包括減毒BVDV 1型的一種或多種亞型，以及BVDV 2型的一種或多種亞型，例如減毒BVDV亞型1a，1b，1c，1d，1e，1f，1g，1h等中的一種或多種，以及減毒BVDV亞型2a，2b等中的一種或多種。最優選的是含有減毒BVDV亞型1a，1b和2a的聯合疫苗。因此，根據本發明的優選實施方案，術語「減毒BVDV(1型和/或2型)」包括但不限於BVD病毒的聯合，其含有一種或多種減毒BVDV 1型，優選為亞型1b以及一種或多種減毒BVDV 2型，優選為亞型2a。根據本發明的另一個實施方案，術語「減毒BVDV(1型和/或2型)」包括但不限於BVD病毒的聯合，其含有一種或多種減毒BVDV亞型1a，一種或多種減毒BVDV亞型1b以及一種或多種減毒BVDV 2型，優選為亞型2a。
如果本文所述的聯合疫苗使用了一種以上的減毒BVDV，每種減毒BVDV應在ERNS和/或Npro的相同基因組位點處被突變，以使減毒BVDV無一能與任何其它的減毒BVDV重組，所述重組會消除突變，而所述突變對病毒的減毒來說是必需的和責任重大的。例如，如果使用具有一個下述ERNS突變的BVDV 1a型H349K，H349L，H349del，H349Q，H349SV(突變H349S並插入V)，應使用BVDV 1b型和/或2型，其在ERNS的相同位點處被突變，即在第349位或在對應於BVDV 1型第349位的胺基酸位置處被突變，以避免減毒BVDV 1型或2型的回覆突變。該原則也適用於Npro區域的任何突變。因此，根據本發明的優選實施方案，術語「減毒BVDV(1型和/或2型)」包括但不限於BVD病毒的聯合，其含有一種或多種減毒BVDV 1型和一種或多種減毒BVDV 2型，其中每種減毒BVDV在ERNS和/或Npro的相同基因組位點處被突變，以使減毒BVDV無一能與任何其它的減毒BVDV重組，所述重組會消除ERNS和Npro中的突變，而所述突變對病毒的減毒來說是必需的和責任重大的。根據本發明的另一個實施方案，術語「減毒BVDV(1型和/或2型)」包括但不限於BVD病毒的聯合，其含有一種或多種減毒BVDV亞型1a，一種或多種減毒BVDV亞型1b以及一種或多種減毒BVDV2型，優選為亞型2a，其中每種減毒BVDV在ERNS和/或Npro的相同基因組位點處被突變，以使減毒BVDV無一能與任何其它的減毒BVDV重組，所述重組會消除ERNS和/或Npro中的突變，而所述突變對病毒的減毒來說是必需的和責任重大的。
製備減毒BVDV 本發明的另一個重要方面是減毒瘟病毒的方法，其特徵在於在BVDV基因組中產生位於糖蛋白Erns編碼序列中的至少一個突變和/或位於Npro編碼序列中的至少另一個突變。
根據更優選的實施方案，所述方法包括步驟 a)將野生型瘟病毒核苷酸序列逆轉錄成cDNA； b)克隆所述cDNA； c)在所述cDNA中導入選自缺失、插入突變和/或取代突變的突變，其中所述突變位於編碼糖蛋白Erns和/或蛋白酶Npro的編碼序列； d)將cDNA摻入質粒或DNA病毒，所述質粒或病毒在體外或通過感染適當細胞能指導BVDV cDNA轉錄成RNA。
關於本發明減毒BVDV的方法，所述優選方法包括步驟 a)將野生型BVDV核苷酸序列逆轉錄成cDNA； b)克隆所述cDNA； c)在所述cDNA中導入選自缺失、插入突變和/或取代突變的突變，其中所述突變位於編碼糖蛋白Erns和/或蛋白酶Npro的編碼序列； d)將cDNA摻入質粒或DNA病毒，所述質粒或病毒在體外或通過感染適當細胞能指導BVDV cDNA轉錄成RNA。
有幾個本領域已知的核苷酸序列，其代表著編碼按本文所述方法減毒的BVDV的多核苷酸分子的產生基礎，所述減毒BVDV在Npro編碼序列中具有至少一個突變，和/或在糖蛋白Erns編碼序列中具有至少一個突變，其中所述突變導致聯合失活位於糖蛋白Erns的RNA酶活性，和失活位於Npro的免疫調節活性。下文列出了幾個BVDV毒株野生型序列的核酸序列的例子 牛病毒性腹瀉病毒1型 毒株NADL NCBI GenBank登錄號[M31182] 毒株Osloss NCBI GenBank登錄號[M96687] 毒株SD-1 NCBI GenBank登錄號[M96751] 毒株CP7NCBI GenBank登錄號[U63479] 毒株KE9(SEQ ID NO1) 牛病毒性腹瀉病毒2型 毒株890NCBI GenBank登錄號[U18059] 毒株C413 NCBI GenBank登錄號[AF002227] 毒株NewYork』93/C NCBI GenBank登錄號[AF502399] 上文詳細描述了與Npro和Erns編碼序列有關的突變/修飾。擁有了此信息，本領域技術人員能實現編碼本文所提供的減毒BVDV的任何多核苷酸/多核酸的製備。例如，Sambrook et al.1989或Ausubel et al.1994提供了將突變導入多核苷酸序列以及克隆和擴增所述突變多核苷酸的分子方法。
最優選地，按本文所述方法突變的野生型BVDV對應於胺基酸序列SEQ ID No5(被稱為XIKE A)或是其功能性變體。最優選地，BVDV具有本文所述的Npro突變，所述突變對應於胺基酸序列SEQ ID No6(被稱為XIKE-A-NdN)或是其功能性變體。優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少65％同源。在胺基酸水平上，同源性是很粗略的BVDV-1/-BVDV-193％；BVDV-1/-BVDV-284％；BVDV-2/-BVDV-298％。因此，更優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％或90％同源。更優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％或98％同源。最優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少99％或99.9％同源。
最優選本文所述的減毒BVDV具有Erns突變，即編碼組氨酸349的密碼子缺失(被稱為XIKE-B)，或是其功能性變體。最優選減毒BVDV具有本文所述的Erns突變和/或Npro突變，其中編碼Erns組氨酸349的密碼子缺失，而且，除了密碼子1至4外，完整的Npro編碼區也被缺失，因此Npro的胺基酸MELF得以保留。所述雙突變體對應於胺基酸序列SEQ ID No8(被稱為XIKE-B-NdN)或是其功能性變體。優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少65％同源。更優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％或90％同源。更優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％或98％同源。最優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少99％或99.9％同源。
最優選本發明的BVDV具有本發明的Erns突變，即編碼亮氨酸的密碼子取代了編碼組氨酸300的密碼子(被稱為XIKE-C)，或是其功能性變體。最優選本發明的BVDV具有本發明的Erns突變和Npro突變，其中編碼亮氨酸的密碼子取代了編碼組氨酸300的密碼子，而且，除了密碼子1至4外，完整的Npro編碼區也被缺失，因此Npro的胺基酸MELF得以保留。所述突變體對應於胺基酸序列SEQ ID No10(被稱為XIKE-C NdN)或是其功能性變體。優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少65％同源。更優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％或90％同源。更優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％或98％同源。最優選所述功能性變體與本文公開的胺基酸序列至少99％或99.9％同源。
聯合配偶體 如上所述，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有如上所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由除BVDV以外的牛病原體導致的感染。如上所述，聯合疫苗優選含有減毒BVDV 1型和BVDV2型，它們在糖蛋白Erns編碼序列中具有至少一個突變和/或在Npro編碼序列中具有至少另一個突變，其中糖蛋白Erns編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性的失活，和/或Npro編碼序列中的所述突變導致所述Npro的失活。甚至更優選每種減毒BVDV在ERNS和/或Npro的相同基因組位點處被突變，以使減毒BVDV無一能與任何其它的減毒BVDV重組，所述重組會消除ERNS和Npro中的突變，而所述突變對病毒的減毒來說是必需的和責任重大的。甚至更優選聯合疫苗含有減毒BVDV 1型和BVDV 2型，它們在糖蛋白Erns編碼序列中具有至少一個突變和在Npro編碼序列中具有至少另一個突變，其中糖蛋白Erns編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性的失活，和/或Npro編碼序列中的所述突變導致所述Npro的失活。最優選每種減毒BVDV在ERNS和Npro的相同基因組位點處被突變，以使減毒BVDV無一能與任何其它的減毒BVDV重組，所述重組會消除ERNS和/或Npro中的突變，而所述突變對病毒的減毒來說是必需的和責任重大的。
除BVDV外的相關牛病原體包括但不限於i)病毒來源的病原體，如副流感病毒-3型(PI-3)、牛傳染性鼻氣管炎病毒(Infectious BovineRhinotracheitis virus)(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛皰疹病毒(BHV)、牛輪狀病毒(BRV)、牛腸道病毒(BEV)、牛冠狀病毒(BCV)、牛狂犬病毒(Bovine Rabies(BR))、牛細小病毒(PPV)以及腺病毒和星狀病毒；ii)細菌來源的病原體，如Manheimia haemolytica(以前被稱為溶血巴斯德氏菌)、多殺巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(綿羊嗜組織菌和羔羊嗜血菌)、放線菌(棒桿菌)、化膿放線菌、鸚鵡熱衣原體、胎兒彎曲桿菌性病亞種和胎兒彎曲桿菌胎兒亞種(以前的胎兒彎曲桿菌腸亞種)、問號鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和流感傷寒鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、流產布魯氏菌、豬布魯氏菌和馬爾他布魯氏菌、單核細胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、鸚鵡熱衣原體、肖氏梭菌、敗毒梭菌、溶血梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌、牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)、克雷伯氏菌屬的種、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、傷寒沙門氏菌、紐波特沙門氏菌、鳥分枝桿菌副結核亞種、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、停乳鏈球菌和乳房鏈球菌；iii)其它來源的病原體，如殊異支原體、牛支原體和脲支原體屬的種、惡臭毛滴蟲、疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形體)、Cryptsporidiumparvum、Cryptsporidium hominis、Babesia bigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulus viviparous(肺線蟲病)。
因此，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由下述病原體導致的感染副流感病毒-3型(PI-3)、牛傳染性鼻氣管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛皰疹病毒(BHV)、牛輪狀病毒(BRV)、牛腸道病毒(BEV)、牛冠狀病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛細小病毒(PPV)、腺病毒、星狀病毒、Manheimiahaemolytica(以前被稱為溶血巴斯德氏菌)、多殺巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(綿羊嗜組織菌和羔羊嗜血菌)、放線菌(棒桿菌)、化膿放線菌、鸚鵡熱衣原體、胎兒彎曲桿菌性病亞種和胎兒彎曲桿菌胎兒亞種(以前的胎兒彎曲桿菌腸亞種)、問號鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和流感傷寒鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、流產布魯氏菌、豬布魯氏菌和馬爾他布魯氏菌、單核細胞增生利斯特氏菌、鸚鵡熱衣原體、肖氏梭菌、敗毒梭菌、溶血梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌屬的種、肺炎克雷伯氏菌、傷寒沙門氏菌、紐波特沙門氏菌、鳥分枝桿菌副結核亞種、Cryptsporidium parvum、Cryptsporidium hominis、金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、支原體屬的種、殊異支原體、牛支原體和脲支原體屬的種、惡臭毛滴蟲、疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形體)、Babesiabigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulus viviparous(肺線蟲病)。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自下述病原體的抗原副流感病毒-3型(PI-3)、牛傳染性鼻氣管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛皰疹病毒(BHV)、牛輪狀病毒(BRV)、牛腸道病毒(BEV)、牛冠狀病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛細小病毒(PPV)、腺病毒、星狀病毒、Manheimia haemolytica(以前被稱為溶血巴斯德氏菌)、多殺巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(綿羊嗜組織菌和羔羊嗜血菌)、放線菌(棒桿菌)、化膿放線菌、鸚鵡熱衣原體、胎兒彎曲桿菌性病亞種和胎兒彎曲桿菌胎兒亞種(以前的胎兒彎曲桿菌腸亞種)、問號鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和流感傷寒鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、流產布魯氏菌、豬布魯氏菌和馬爾他布魯氏菌、單核細胞增生利斯特氏菌、鸚鵡熱衣原體、肖氏梭菌、敗毒梭菌、溶血梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌屬的種、肺炎克雷伯氏菌、傷寒沙門氏菌、紐波特沙門氏菌、鳥分枝桿菌副結核亞種、Cryptsporidium parvum、Cryptsporidium hominis、金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、支原體屬的種、殊異支原體、牛支原體和脲支原體屬的種、惡臭毛滴蟲、疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophytonsarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形體)、Babesia bigemina和Babesiabovis，以及Dictyocaulus viviparous(肺線蟲病)。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR[combo 001]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種IBR抗原[combo 002]。根據優選的實施方案，IBR抗原是活的經修飾的病毒[combo 003]。根據另一個實施方案，減毒BVDV和IBR的聯合疫苗含有抗生素，如新黴素以用於防腐[combo 004]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由PI-3[combo 005]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種PI-3抗原[combo 006]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由BRSV[combo 007]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種BRSV抗原[combo 008]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由BHV[combo 009]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種BHV抗原[combo010]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR和PI-3[combo 011]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR和PI-3的抗原[combo 012]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR和BRSV[combo 013]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR和BRSV的抗原[combo 014]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR和BHV[combo 015]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR和BHV的抗原[combo 016]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由PI-3和BRSV[combo 017]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自PI-3和BRSV的抗原[combo 018]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由PI-3和BHV[combo 019]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自PI-3和BHV的抗原[combo 020]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3和BRSV[combo 021]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR，PI-3和BRSV的抗原[combo 022]。優選所有病毒抗原都是經修飾的活病毒[combo 023]。根據另一個所述聯合疫苗的實施方案，IBR和PI-3抗原是經修飾的活病毒，而BRSV抗原是滅活病毒[combo 024]。根據另一個所述聯合疫苗的實施方案，IBR，PI-3和BRSV抗原是滅活病毒[combo 025]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，BRSV和BHV[combo 026]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR，BRSV和BHV的抗原[combo 027]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由PI-3，BRSV和BHV[combo 028]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自PI-3，BRSV和BHV的抗原[combo 029]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3和BHV[combo 030]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR，PI-3和BHV的抗原[combo 031]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3，BRSV和BHV[combo 032]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR，PI-3，BRSV和BHV的抗原[combo 033]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由H.somnus(睡眠嗜血菌)[combo 034]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種睡眠嗜血菌抗原[combo 035]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR和睡眠嗜血菌[combo 036]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種睡眠嗜血菌抗原[combo 037]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3和睡眠嗜血菌[combo 038]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR，PI-3和睡眠嗜血菌的抗原[combo 039]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3，BRSV和睡眠嗜血菌[combo 040]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR，PI-3，BRSV和睡眠嗜血菌的抗原[combo 041]。優選所有病毒抗原都是經修飾的活病毒。根據另一個所述聯合疫苗的實施方案，IBR和PI-3抗原是經修飾的活病毒，而BRSV抗原是滅活病毒[combo 038]。根據另一個所述聯合疫苗的實施方案，IBR，PI-3和BRSV抗原是滅活病毒[combo 042]。根據另一個實施方案，任何所述聯合疫苗，優選含有滅活IBR、滅活PI-3和滅活BRSV作為抗原的聯合疫苗都含有新黴素和硫柳汞作為防腐劑[combo 043]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統病毒感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3，BRSV，BHV和睡眠嗜血菌[combo 044]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種來自IBR，PI-3，BHV和睡眠嗜血菌的抗原[combo 045]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種導致的感染，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 046]。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自鉤端螺旋體屬的至少一種或多種致病種的抗原，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 047]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種導致的感染，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 048]。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種的至少一種抗原，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 049]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR和波摩那鉤端螺旋體[combo 050]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)、IBR的至少一種抗原，優選為活的經修飾病毒以及波摩那鉤端螺旋體菌苗[combo 51]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種導致的感染，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospiraprajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 052]。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種的至少一種抗原，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 053]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 054]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自IBR、PI-3、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體、出血黃疸鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體的至少一種抗原[combo 55]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3，BRSV和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種導致的感染，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 056]。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種的至少一種抗原，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 057]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 058]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自IBR、PI-3、BRSV、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體的至少一種抗原[combo 59]。根據優選的實施方案，病毒抗原是滅活病毒，細菌抗原是菌苗[combo 60]。優選本段落所述的聯合疫苗還含有新黴素和硫柳汞作為防腐劑[combo 61]。
根據另一個實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)，IBR、PI-3和BRSV的活的經修飾病毒，以及犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體的菌苗[combo062]。根據另一個優選的實施方案，本段落所述的聯合疫苗含有新黴素作為防腐劑[combo 63]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR，PI-3，BRSV，BHV和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種導致的感染，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 064]。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、BHV和鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種的至少一種抗原，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospiraprajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 065]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌[combo 066]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及得自上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 067]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌[combo 068]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 069]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌[combo 070]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 071]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和睡眠嗜血菌[combo 072]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自IBR、PI-3、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 73]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌[combo 074]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 075]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和睡眠嗜血菌[combo 076]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自IBR、PI-3、BRSV、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 77]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌[combo 078]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 079]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌[combo 080]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 081]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和胎兒彎曲桿菌[combo 082]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 83]。根據更優選的實施方案，細菌抗原是所述細菌被化學滅活、並與氫氧化鋁吸附的全培養物[combo 84]。根據另一個優選實施方案，所述聯合疫苗含有慶大黴素和兩性黴素B作為防腐劑[combo 085]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌[combo 086]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 087]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌[combo088]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 089]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌[combo 090]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 091]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌[combo 092]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 093]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌[combo094]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 095]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌[combo 096]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 097]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌[combo 098]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 099]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌[combo 100]導致的感染。根據另一個實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自IBR、PI-3、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 101]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌[combo 102]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 100]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospirahardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌[combo 103]導致的感染。根據另一個實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自IBR、PI-3、BRSV、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、出血黃疸鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo104]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌[combo 105]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種、睡眠嗜血菌和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 106]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的呼吸和生殖系統感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由BHV、BRSV、PI-3、IBR、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和胎兒彎曲桿菌[combo 107]導致的感染。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和來自BHV、BRSV、IBR、PI-3、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和胎兒彎曲桿菌的至少一種抗原[combo 108]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由溶血巴斯德氏菌和多殺巴斯德氏菌[combo 109]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及溶血巴斯德氏菌菌苗和多殺巴斯德氏菌菌苗的至少一種抗原[combo 110]。根據另一個優選實施方案，所述聯合疫苗含有新黴素和硫柳汞作為防腐劑[combo 111]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、溶血巴斯德氏菌和多殺巴斯德氏菌[combo 112]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR(優選為活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多殺巴斯德氏菌菌苗的至少一種抗原[combo 113]。根據另一個優選實施方案，所述聯合疫苗含有新黴素和硫柳汞作為防腐劑[combo 114]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌和多殺巴斯德氏菌[combo 115]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR和PI-3(優選它們為活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多殺巴斯德氏菌菌苗的至少一種抗原[combo 116]。根據另一個優選實施方案，所述聯合疫苗含有新黴素和硫柳汞作為防腐劑[combo 117]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、溶血巴斯德氏菌和多殺巴斯德氏菌[combo 118]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR、PI-3和BRSV(優選它們為活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多殺巴斯德氏菌菌苗的至少一種抗原[combo 119]。根據另一個優選實施方案，所述聯合疫苗含有新黴素和硫柳汞作為防腐劑[combo 120]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、溶血巴斯德氏菌和多殺巴斯德氏菌[combo 121]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR、PI-3、BRSV和BHV(優選它們為活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多殺巴斯德氏菌菌苗的至少一種抗原[combo 122]。根據另一個優選實施方案，所述聯合疫苗含有新黴素和硫柳汞作為防腐劑[combo 123]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛支原體[combo 124]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及牛支原體的至少一種抗原[combo 125]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR和牛支原體[combo 126]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR(優選為活的經修飾病毒)和牛支原體的至少一種抗原[combo 127]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3和牛支原體[combo 128]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3(優選為它們的活的經修飾病毒)和牛支原體的至少一種抗原[combo 129]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV和牛支原體[combo 130]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV(優選為它們的活的經修飾病毒)和牛支原體的至少一種抗原[combo 131]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、BHV和牛支原體[combo 132]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、BHV(優選為它們的活的經修飾病毒)和牛支原體的至少一種抗原[combo 133]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體[combo 134]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體的至少一種抗原[combo 135]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體[combo 136]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR(優選為活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體的至少一種抗原[combo 137]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體[combo 138]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3(優選為它們的活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體的至少一種抗原[combo 139]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體[combo 140]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV(優選為它們的活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體的至少一種抗原[combo 141]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體[combo 140]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、BHV(優選為它們的活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和牛支原體的至少一種抗原[combo 141]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 142]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo143]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 144]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR(優選為活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 145]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 146]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3(優選為它們的活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 147]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 148]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV(優選為它們的活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 149]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 150]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及來自IBR、PI-3、BRSV、BHV(優選為它們的活的經修飾病毒)、溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一種抗原[combo 151]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種導致的感染，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 152]。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一個的聯合疫苗，其還含有一種或多種鉤端螺旋體的抗原，所述鉤端螺旋體選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 153]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由胎兒彎曲桿菌[combo 154]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一個的聯合疫苗，其還含有胎兒彎曲桿菌的抗原[combo155]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鉤端螺旋體屬的一種或多種致病種和胎兒彎曲桿菌[combo 156]導致的感染，所述致病種優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一個的聯合疫苗，其還含有來自胎兒彎曲桿菌和一種或多種鉤端螺旋體的抗原，所述鉤端螺旋體優選自犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、Leptospira prajitno、出血黃疸鉤端螺旋體、牛鉤端螺旋體、問號鉤端螺旋體和波摩那鉤端螺旋體[combo 157]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由產氣莢膜梭菌，優選為A、C和/或D型產氣莢膜梭菌[combo 158]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及C和D型產氣莢膜梭菌的毒素[combo 254]。根據更優選的實施方案，所述疫苗含有抗原，優選為產氣莢膜梭菌(優選為A，B，C和/或D型)的毒素[combo 159]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由產氣莢膜梭菌，優選為A、C和/或D型產氣莢膜梭菌[combo 160]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有產氣莢膜梭菌(優選為A、C和/或D型)的抗原[combo 161]。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有B、C和/或D型產氣莢膜梭菌的抗原[combo 162]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由A、C和/或D型產氣莢膜梭菌以及破傷風梭菌[combo 163]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及A、C和/或D型產氣莢膜梭菌和破傷風梭菌的毒素[combo 164]。根據更優選的實施方案，所述疫苗含有抗原，優選為A，B，C和/或D型產氣莢膜梭菌和破傷風梭菌的毒素[combo 165]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由A、C和/或D型產氣莢膜梭菌以及破傷風梭菌[combo 166]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有A、C和/或D型產氣莢膜梭菌以及破傷風梭菌的抗原[combo 167]。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有A、B、C和/或D型產氣莢膜梭菌以及破傷風梭菌的抗原[combo 168]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型產氣莢膜梭菌[combo169]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型產氣莢膜梭菌的抗原(優選為毒素)[combo 170]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型產氣莢膜梭菌[combo 171]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型產氣莢膜梭菌的抗原[combo172]。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一個的聯合疫苗，其還含有A、B、C和/或D型產氣莢膜梭菌、肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌和破傷風梭菌的抗原[combo 173]。
根據更優選的實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型產氣莢膜梭菌和牛支原體[combo 174]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型產氣莢膜梭菌和牛支原體的抗原(優選為毒素)[combo 175]。
根據更優選的實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型產氣莢膜梭菌和睡眠嗜血菌[combo 176]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、C和D型產氣莢膜梭菌和睡眠嗜血菌的抗原(優選為毒素)[combo 177]。
根據更優選的實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型產氣莢膜梭菌、牛支原體和睡眠嗜血菌[combo 178]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、敗毒梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型產氣莢膜梭菌、牛支原體和睡眠嗜血菌的抗原(優選為毒素)[combo 179]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由沙門氏菌，優選為都柏林沙門氏菌、紐波特沙門氏菌和傷寒沙門氏菌[combo 180]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及沙門氏菌，優選為都柏林沙門氏菌、紐波特沙門氏菌和傷寒沙門氏菌的毒素[combo 181]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178和179]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由沙門氏菌，優選為都柏林沙門氏菌、紐波特沙門氏菌和傷寒沙門氏菌[combo 182]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178和179]中任一個的聯合疫苗，其還含有沙門氏菌，優選為都柏林沙門氏菌、紐波特沙門氏菌和傷寒沙門氏菌的抗原(優選為毒素)[combo 183]。
根據優選的實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、沙門氏菌，優選為都柏林沙門氏菌、紐波特沙門氏菌和傷寒沙門氏菌[combo 184]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、沙門氏菌，優選為都柏林沙門氏菌、紐波特沙門氏菌和傷寒沙門氏菌菌苗-類毒素[combo 185]。根據更優選的實施方案，所述聯合疫苗含有A1型溶血巴斯德氏菌的多個分離物和相關的類毒素級分，以及多殺巴斯德氏菌、都柏林沙門氏菌和傷寒沙門氏菌的單個分離物[combo 186]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌屬的種，優選為肺炎克雷伯氏菌[combo 187]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌屬的種，優選為肺炎克雷伯氏菌的毒素[combo 188]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185和186]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌屬的種，優選為肺炎克雷伯氏菌[combo 189]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，163，164，165，169，170，174，175，176，177，178，179，180，181，184，185和186]中任一個的聯合疫苗，其還含有牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌屬的種，優選為肺炎克雷伯氏菌的抗原(優選為毒素)[combo190]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由大腸桿菌(Escherichia coli)[combo 191]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及大腸桿菌的毒素[combo192]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189和190]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由大腸桿菌[combo 193]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189和190]中任一個的聯合疫苗，其還含有大腸桿菌的抗原(優選為毒素)[combo 194]。
根據優選的實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、都柏林沙門氏菌、傷寒沙門氏菌和大腸桿菌[combo 195]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、都柏林沙門氏菌、傷寒沙門氏菌和大腸桿菌菌苗-類毒素[combo 196]。根據更優選的實施方案，所述聯合疫苗含有A1型溶血巴斯德氏菌的多個分離物和相關的類毒素級分，以及多殺巴斯德氏菌、都柏林沙門氏菌和傷寒沙門氏菌的單個分離物[combo 197]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛輪狀病毒[combo 198]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及牛輪狀病毒的抗原[combo 199]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，195，196和197]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛輪狀病毒[combo 200]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一個的聯合疫苗，其還含有牛輪狀病毒的抗原[combo 201]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛冠狀病毒[combo 202]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及牛冠狀病毒的抗原[combo 203]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛冠狀病毒[combo 204]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一個的聯合疫苗，其還含有牛冠狀病毒的抗原[combo 205]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛冠狀病毒和牛輪狀病毒[combo 206]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及牛冠狀病毒和牛輪狀病毒的抗原[combo 207]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛冠狀病毒和牛輪狀病毒[combo 208]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一個的聯合疫苗，其還含有牛冠狀病毒和牛輪狀病毒的抗原[combo 209]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由Cryptosporidium parvum[combo 210]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidiumparvum的抗原[combo 211]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由Cryptosporidium parvum[combo 212]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208和209]中任一個的聯合疫苗，其還含有Cryptosporidium parvum的抗原[combo 213]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由Cryptosporidium hominis[combo 214]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidiumhominis的抗原[combo 215]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由Cryptosporidium hominis[combo 216]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208和209]中任一個的聯合疫苗，其還含有Cryptosporidium hominis的抗原[combo 217]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis[combo 2181導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis的抗原[combo 219]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis[combo 220]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208和209]中任一個的聯合疫苗，其還含有Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis的抗原[combo 221]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鳥分枝桿菌副結核亞種[combo 222]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及鳥分枝桿菌副結核亞種的抗原[combo 223]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220和221]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鳥分枝桿菌副結核亞種[combo 224]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220和221]中任一個的聯合疫苗，其還含有鳥分枝桿菌副結核亞種的抗原[combo 225]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由腺病毒[combo 226]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及腺病毒的抗原[combo 227]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224和225]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由腺病毒[combo 228]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224和225]中任一個的聯合疫苗，其還含有腺病毒的抗原[combo229]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由星狀病毒[combo 230]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及星狀病毒的抗原[combo 231]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228和229]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由星狀病毒[combo 232]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228和229]中任一個的聯合疫苗，其還含有星狀病毒的抗原[combo 233]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛細小病毒[combo 234]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及牛細小病毒的抗原[combo 235]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232和233]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由牛細小病毒[combo 236]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232和233]中任一個的聯合疫苗，其還含有牛細小病毒的抗原[combo 237]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由Cryptosporidium parvum、腺病毒、星狀病毒、牛細小病毒和鳥分枝桿菌副結核亞種[combo 238]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidium parvum、腺病毒、星狀病毒、牛細小病毒和鳥分枝桿菌副結核亞種的抗原[combo 239]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由大腸桿菌、沙門氏菌屬的種、優選為都柏林沙門氏菌、傷寒沙門氏菌和紐波特沙門氏菌、牛輪狀病毒和牛冠狀病毒、Cryptosporidium parvum、腺病毒、星狀病毒、牛細小病毒和鳥分枝桿菌副結核亞種[combo 240]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及大腸桿菌、沙門氏菌屬的種、優選為都柏林沙門氏菌、傷寒沙門氏菌和紐波特沙門氏菌、牛輪狀病毒和牛冠狀病毒、Cryptosporidium parvum、腺病毒、星狀病毒、牛細小病毒和鳥分枝桿菌副結核亞種的抗原[combo241]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鏈球菌屬的種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌[combo 242]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌的抗原[combo 243]。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌的抗原[combo244]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌和/或金黃色葡萄球菌[combo245]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌和/或金黃色葡萄球菌的抗原[combo 246]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240和241]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌和/或金黃色葡萄球菌[combo 247]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240和241]中任一個的聯合疫苗，其還含有鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌和/或金黃色葡萄球菌的抗原[combo 248]。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240和241]中任一個的聯合疫苗，其還含有鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌和/或金黃色葡萄球菌的抗原[combo 249]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯氏菌和支原體[combo 250]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌、停乳鏈球菌、和/或金黃色葡萄球菌、克雷伯氏菌屬菌種和支原體屬菌種(Mycoplasma spp.)的抗原[combo 251]。根據更優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及鏈球菌屬菌種，優選為乳房鏈球菌和/或停乳鏈球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯氏菌屬菌種、支原體屬菌種(Mycoplasma spp.)的抗原和內毒素[combo 252]。
根據另一個實施方案，本發明涉及用於治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)和至少一種其它的免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由髮癬菌和小孢子菌，優選自疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton equinum、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌(Microsporum canis)、Microsporumcanis var.obesum、Microsporum canis var.distortum和石膏狀小孢子菌(Microsporum gypseum)[combo 253]導致的感染。根據優選的實施方案，聯合疫苗含有本文所述的減毒BVDV(1型和/或2型)以及髮癬菌和小孢子菌，優選自疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton equinum、Trichophytonsarkisovii、犬小孢子菌、Microsporum canis var.obesum、Microsporumcanis var.distortum和石膏狀小孢子菌的抗原[combo 254]。
根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250和251]中任一個的聯合疫苗，其還含有免疫活性成分，所述成分能有效治療和/或預防由髮癬菌和小孢子菌，優選自疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton equinum、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、Microsporum canis var.obcsum、Microsporum canis var.distortum和石膏狀小孢子菌[combo 255]導致的感染。根據另一個實施方案，本發明涉及根據[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251和252]中任一個的聯合疫苗，其還含有髮癬菌和小孢子菌，優選自疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton equinum、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、Microsporum canis var.obesum、Microsporum canis var.distortum和石膏狀小孢子菌的抗原[combo 256]。
根據另一個實施方案，聯合疫苗的來源是Alpha 7TM，ALPHA-7/MBTM，ALPHA-CDTM，BAR-VAC

7，BAR-VAC

7/SOMNUS，BAR-VAC

8，BAR-VAC

CD，BAR-VAC

C/DT，BREED-BACKTM FP 10，BREED-BACKTM FP 10 HS，BREED-BACKTM FP 5，BREED-BACKTM FP 5HS，BREED-BACK-10TM，CALIBER

3，CALIBER

7，ELITE 4TM，ELITE 9TM，ELITE9-HSTM，EXPRESS

10，EXPRESS

10-HS，EXPRESS

3，EXPRESS

3/Lp，EXPRESS 4

，EXPRESS

5，EXPRESS

5-HS，EXPRESS

5-PHM，EXPRESS

I，EXPRESS

I/LP，OCU-GUARD

MB，PULMO-GUARDTM MpB，PULMO-GUARDTM PH-M，PULMO-GUARDTM PH-M/SDT，PULMO-GUARDTM PHM-1，TETGUARDTM，VIBRIO-LEPTO-5TM(皆得自BoehringerIngelheim，St.Joseph，MO)；CobaltTM 7，I-SiteTM，Lepto 5，Master Guard

Preg 5，Master Guard

10，Master Guard

10+Vibrio，Master Guard

J5，P.H.M.Bac

1，Pre-vent 6TM，Respromune

4，Respromune

4+Somnumune

(IM，SC)，Respromune

5I-B-P+BRSV，Respromune

5+L5，Respromune

5+L5 Somnus，Respromune

5+Somnumune，Respromune

5+VL5，Respromune

8，Respromune

9，Respromune

10，Scour VacTM 4，Scour VacTM 9，Scour VacTM E coli+C，Somnumune

，TitaniumTM 3，TitaniumTM 4，TitaniumTM 4 L5，TitaniumTM 5，TitaniumTM 5 L5，Titanium

5+P.H.M.Bac

-1，TitaniumTM BRSV 3，TitaniumTM IBR，TitaniumTM IBR-LP(皆得自Agri Laboratories Inc.，St.Joseph，MO)；Herd-Vac

3，Herd-Vac

3S，Herd-Vac

8，Herd-Vac

9，SurroundTM 4，SurroundTM 4+HS，SurroundTM 8，SurroundTM 9，SurroundTM 9+HS，SurroundTM HS，SurroundTM L5，SurroundTMV-L5(皆得自BioCor，Omaha，NE(Pfizer))；Mycomune

(Biomune Co.，Lenexa，KS)；Bluetongue vaccine，Bovine Virus Diarrhea Vaccine，Campylobacter fetus bacterin-bovine，Essential 1，Essential 2，Essential 2+P，Essential 3，Essential 3+T，Essential 4，Lepto-5，Mannheimia haemolytica-多殺巴斯德氏菌菌苗，Pre-breed 6，Pre-breed 8，Respira-1，Respira-3，Wart Vaccine(皆得自Colorado Scrum Company，Denver，CO)；Pyramid

3，Pyramid

4，Pyramid

4+Presponse

SQ，Pyramid

5，Pyramid

8，Pyramid

9，Pyramid

IBR，Pyramid

IBR+Lepto，Triangle

1+Type II BVD，Triangle

3+VL5，Triangle

4+HS，Triangle

4+PH/HS，Triangle

4+PH-K，Triangle

4+Type II BVD，Triangle

9+HS，Triangle

9+PH-K，Triangle

+Type II BVD，Trichguard

，Trichguard

+V5L，TriVib 5L

(皆得自FortDodge Animal Health，Overland Park，KS(Wyeth))；J-5大腸桿菌菌苗，Serpens Species bacterin；金黃色葡萄球菌菌苗-類毒素(皆得自HygieiaBiological Laboratories，Woodland，CA)；Endovac-Bovi

with Immuneplus

(Immvac，Inc.，Columbia，MO)；20/20 Vision

with Spur

，L5 SQ，NeoguardTM，MasterGuard

Preg 5，Once PMH

，Once PMH

SQ，VibraloneTM-L5，Vision

7 Somnus with Spur

，Vision

7with Spur

，Vision

8 Somnus with Spur

，Vision

8 with Spur

，Vision

CD-T withSpur

，Vision

CD with Spur

，VistaTM IBR SQ，VistaTM 3 SQ，VistaTM 5 SQ，VistaTM 5 L5 SQ，VistaTM Once SQ，VL5 SQ，Volar

，(皆得自Intervet Inc.，Millsboro，DE)；Vac

，Reliant

3，Reliant

4，Reliant

IBR，Reliant

IBR/BVD，Reliant

IBR/Lepto，Reliant

Plus BVD-K(Dual IBRTM)，Reliant

Plus(Dual IBRTM)，RespishieldTM 4，RespishieldTM 4 L5，RespishieldTM HM(皆得自Merial LTD，Duluth，GA)；Arsenal

4.1，Arsenal

IBR，Arsenal

IBRBVD，Bovine Pili ShieldTM，Bovine Pili ShieldTM+C，Clostri Shield

7，ClostriShield

BCD，Fusogard

，Lepto ShieldTM 5，Pinkeye ShieldTM XT4，SalmoShield

T，Salmo Shield

TD，Scour BosTM 4，Scour BosTM 9，Somnu ShieldTM，Trep ShieldTM HW，Vib Shield

L5，Vib Shield

Plus，Vib Shield

Plus L5，Vira Shield

2，Vira Shield

2+BRSV，Vira Shield

3，Vira Shield

3+VL5，Vira Shield

4，Vira Shield

4+L5，Vira Shield

5，Vira Shield

5+L5，ViraShield

5+L5 Somnus，Vira Shield

5+Somnus，Vira Shield

5+VL5，ViraShield

5+VL5 Somnus，Vira Shield

6，Vira Shield

6+Somnus，WartShieldTM(皆得自Novartis Animal Health，Basel，Switzerland)；Bovi-K

4，Bovi-ShieldTM 3，Bovi-ShieldTM 4，Bovi-ShieldTM BRSV，Bovi-Shield

FPTM4+L5，Bovi-Shield

GOLD 3，Bovi-Shield

GOLD 5，Bovi-Shield

GOLDFPTM 5 L5，Bovi-Shield

GOLD FPTM 5 VL5，Bovi-Shield

Gold IBR-BVD，Bovi-Shield

Gold IBR-BVD-BRSV-LP，Bovi-ShieldTM IBR，Bovi-ShieldTMIBR-BRSV-LP，Bovi-ShieldTM IBR-BVD，Bovi-ShieldTM IBR-BVD-BRSV-LP，Bovi-ShieldTM IBR-PI3-BRSV，Calf-Guard

，CattleMaster

4，CattleMaster

4+L5，CattleMaster

4+VL5，CattleMaster

BVD-K，CattleMaster

Gold FPTM5，CattleMaster

Gold FPTM 5 L5，Defensor

3，Fortress

7，Fortress

8，Fortress

CD，Leptoferm

-5，One Shot

，One Shot UltraTM 7，One ShotUltraTM 8，PregGuardTM FP 9，PregGuard

Gold FPTM 10，Resvac

BRSV/Somubac

，Resvac

4/Somubac

，ScourGuard 3

(K)，ScourGuard 3

(K)/C，Somubac

，Spirovac

，Spirovac

L5，Spirovac

VL5，StayBredTM VL5，TSV-2TM，Ultrabac

7，Ultrabac

7/Somubac

，Ultrabac

8，Ultrabac

CD，UltraChoiceTM 7，UltraChoiceTM 8，UltraChoiceTM CD，Upjohn J-5 BacterinTM，Vibrin

(皆得自Pfizer Inc.，New York，NY)；Covexin

8 Vaccine，Electroid

7 Vaccine，Electroid

D，GuardianTM，Jencine

2，Jencine

3，Jencine

4，Nasalgen

IP Vaccine，Piliguard

Pinkeye-1 Trivalent，Piliguard

Pinkeye+7，Piliguard

Pinkeye Triview

，Siteguard

G，Siteguard

MLG Vaccine(皆得自Schcring-Plough Animal Health Corporation，Kenilworth，NJ)；Myco-BacTMB，Poly-Bac B

3，Poly-Bac B

Somnus，Super Poly-Bac B

Somnus(皆得自Texas Vet Lab，Inc.，San Angelo，TX)，VirabosTM-3with Immunostim

，VirabosTM-4+H.somnus with Immunostim

，VirabosTM-4with Immunostim

(皆得自Bioniche Animal Health，Athens，GA)，其中加入本文所述的減毒BVDV。或者，當任一種所述疫苗中存在BVDV抗原時，加入本文所述的減毒BVDV，或者用本文所述的減毒BVDV替換所述疫苗中存在的任一種BVDV。
製劑 本發明的一個重要方面是一種或多種聯合疫苗的製品。本領域技術人員知曉所述組合物中可包含的其它成分(參見Remington′s PharmaceuticalSciences.(1990).18th ed.Mack Publ.，Easton)。專家可使用已知的、可注射的生理可接受無菌溶液。為了製備現成可用的非腸道注射或灌注用溶液，可以容易地使用等滲的水溶液，如鹽水或相應的血漿蛋白質溶液。藥物組合物的存在方式可以是凍幹製品或乾燥製品，例如由多個部分組成的試劑盒，使用前在無菌條件下用已知的可注射溶液重建即可。
另外，本發明的免疫原性和疫苗組合物可包括一種或多種獸醫-可接受的載體。本文所用的「獸醫可接受的載體」包括任何和所有溶劑、分散介質、包被劑、佐劑、穩定劑、稀釋劑、防腐劑、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑、吸附延遲劑等。
稀釋劑可包括水、鹽水、葡萄糖、乙醇、甘油等。等滲劑可包括氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和乳糖等。穩定劑包括白蛋白和乙二胺四乙酸的鹼鹽等。
佐劑包括但不限於RIBI佐劑系統(Ribi Inc.)，明礬，氫氧化鋁凝膠，膽固醇(Cholesterol)，水包油乳劑，油包水乳劑，例如弗氏完全和不完全佐劑，嵌段共聚物(CytRx，Atlanta GA)，SAF-M(Chiron，Emeryville CA)，CARBOPOL

，AMPHIGENO佐劑，皂苷，Quil A，QS-21(Cambridge BiotechInc.，Cambridge MA)，GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)或其它皂苷部分，單磷醯脂質A，Avridine脂質-胺佐劑，得自大腸桿菌的熱不穩定的(重組或其它形式的)腸毒素，霍亂毒素，或胞壁醯二肽等。
免疫原性組合物還包括一種或多種其它的免疫調節劑，如白細胞介素、幹擾素或其它細胞因子。免疫原性組合物也可包括慶大黴素和硫柳汞。儘管本領域技術人員可容易地確定用於本發明上下文的佐劑和添加劑的量和濃度，但本發明所預期的組合物含有約50ug至約2000ug的佐劑和優選約為250ug/ml劑量的疫苗組合物。在另一個優選實施方案中，本發明所預期的疫苗組合物含有約1ug/ml至約60ug/ml的抗生素，更優選含有少於約30ug/ml的抗生素。
例如，在本發明的組合物中，可將104至106TCID50的減毒BVDV溶解於25％(v/v)SGS(蔗糖75mg，明膠20mg，氫氧化鉀0.274mg，L-穀氨酸0.72mg，磷酸二氫鉀0.516mg，磷酸氫二鉀1.254mg，用注射用水配成2ml)和5％(v/v)細胞培養基，用注射用水配成1ml。再與上文所列的牛病原體的至少一種其它抗原混合。
根據另一個實施方案，首先將聯合疫苗脫水。如果先通過其它方法使組合物凍幹或脫水，那麼在免疫接種前，在含水(如鹽水、PBS(磷酸緩衝鹽水))或不含水溶液(如油乳劑(基於礦物油或植物/可代謝油的/基於單或雙乳劑的)、基於鋁的、基於carbomer的佐劑)中使所述組合物再水化。
劑量和給藥 根據本發明，給牛，包括懷孕母牛和養育小牛的懷孕母牛施用的有效量的聯合疫苗提供了抗由BVDV和上文所列的至少一種其它病原體所導致的微生物感染的有效免疫力。上文列出了用於治療和預防牛的微生物疾病的優選抗原組合。
根據一個實施方案，以約3至4周為間隔，給小牛施用兩個劑量的聯合疫苗。例如，當動物年齡約為1至3個月時進行第一次給藥。在第一次施用聯合疫苗之後約1至4周進行第二次給藥。根據另一個實施方案，在施用第二次劑量之後，間隔6至12個月後再次進行免疫接種。在優選實施方案中，在動物生產前約5周進行第一次給藥。在動物生產前約2周進行第二次給藥。優選以6個月至1年度為基礎施用隨後的疫苗劑量。在另一個優選實施方案中，在年齡約為6個月之前被免疫接種的動物應該在年齡為6個月之後再次被免疫接種。優選以1年度為基礎施用隨後的疫苗劑量。
聯合疫苗的有效量取決於疫苗的成分和給藥的時間表。一般來說，當聯合疫苗中使用滅活病毒或經修飾的活病毒製品時，每個劑量疫苗的量含有約102至約109TCID50，優選約103至約108TCID50，更優選約104至約108TCID50。例如，當在約3至4周的期間內給動物兩次施藥時，每個劑量約105至約108TCID50減毒BVDV(1型和2型)是有效的。通常，滅活抗原的用量大於活的經修飾病毒。當聯合疫苗中使用細菌抗原時，每個劑量的疫苗含有的量約為103至約109個菌落形成單位(CFU)，優選約為104至約108個(CFU)，更優選約為105至約106個(CFU)。
如果聯合疫苗含有活的經修飾IBR，每個劑量中IBR抗原的量優選約為105至107.5TCID50。如果聯合疫苗含有活的經修飾PI3，每個劑量中PI3抗原的量優選約為107至109TCID50。如果聯合疫苗含有活的經修飾BRSV，每個劑量中BRSV抗原的量優選約為104.5至106.5TCID50。如果聯合疫苗含有滅活的IBR，每個劑量中IBR抗原的量優選約為107.0至109.0TCID50。如果聯合疫苗含有滅活的PI3，每個劑量中PI3抗原的量優選約為107.2至109.2TCID50。如果聯合疫苗含有滅活的BRSV，每個劑量中BRSV抗原的量優選約為105.0至107.5TCID50。如果聯合疫苗含有滅活的鉤端螺旋體屬的種，每個劑量中每種鉤端螺旋體抗原的量優選約為107.0至1010(CFU)。如果聯合疫苗含有滅活的H.somnus，每個劑量中H.somnus抗原的量優選約為106.0至109(CFU)。
本發明的組合物可以皮內、氣管內、陰道內、肌內或鼻內使用，優選肌內或鼻內使用。在動物體中，可以證明經由靜脈內或通過直接注射至靶組織來使用上述的藥物組合物是有利的。為了應用於全身，優選靜脈內、血管內、肌內、鼻內、動脈內、腹膜內、口服或鞘內途徑。通過皮下、皮內、皮內、心臟內、葉內、髓內、肺內途徑或直接進入待治療的組織(結締、骨、肌肉、神經、上皮組織)或其附近即可實現更局部的應用。根據治療所需的持續時間和效力，本發明的組合物可以施用一次或幾次，也可以間歇使用不同的劑量，例如以天為基礎施用幾天，幾周或幾個月。
治療方法 本發明的另一個重要實施方案是預防或治療由BVDV以及其它一種或多種牛致病性微生物所導致疾病的方法，其中以本領域技術人員已知的適當劑量給需要治療的動物施用本文所述的減毒BVDV以及免疫活性成分，所述免疫活性成分能有效治療和/或預防由所述其它牛致病性微生物所導致的感染。
實施例 下述實施例用於進一步闡明本發明，但不應將其理解為對本文公開的本發明範圍的限制。
實施例1 BVDVXIKE-B懷孕小母牛的胎牛致病性評估 從感染性cDNA克隆pKANE40B中回收高致病性2型BVDV分離物NewYork′93/C的RNA酶陰性突變體BVDV XIKE-B，它在組織培養中顯示出野生型-樣(wt-樣)生長特性。在動物實驗中，發現突變病毒的毒性大大減弱，使其表現為開發活的減毒疫苗病毒的理想候選對象(Meyer et al.，2002)。為了檢測該減毒病毒是否仍能穿過胎盤並感染胎牛，用XIKE-B感染懷孕小母牛。將回收自cDNA克隆pKANE40A的野生型BVDV用作對照。被稱為XIKE-A的各個病毒在感染細胞中表達有活性的Erns RNA酶。該研究的目的是評估XIKE-A和XIKE-B對懷孕動物的安全性。
實驗設計 從BVDV陰性牛群中選擇10頭懷孕小母牛。試驗包括下列兩組，每組5頭小母牛。

在接種前8天將小母牛轉移到實驗室。運送至實驗室後證實小母牛的懷孕狀況。在接種當天，小母牛懷孕60至90天。在一個時間點對所有動物進行接種。
監測小母牛是否存在BVDV感染的臨床症狀，包括在觀察期流產。收集動物的血樣以進行血清學分析和抗原檢測，對血液中的白細胞進行計數。感染9周後停止實驗。處死未流產的母牛，檢查並收集子宮。在常規的驗屍過程中收集胎牛器官樣品，檢查其中的BVDV感染。
胎牛感染的存在是主要的評價參數，所述參數由實驗終止時與BVDV-相關的母牛死亡率數目、與BVDV-相關的流產數目和BVDV陽性胎牛的數目組成。除了主要參數外，還需評價母牛中BVDV感染特徵性的臨床症狀、病毒血症和血液白細胞計數以及攻擊後的直腸溫度。
動物 小母牛購自無BVDV的農場。僅使用符合下述包含標準的動物。
包含標準 -不含BVD抗體；在運送前和(在動物實驗室中)開始研究時，在血清抗體試驗中檢測每個個體。
-不含BVDV；通過適當試驗檢測每個個體的血漿和/或血沉棕黃層製品。
-在開始研究時通過體檢判斷為臨床健康。根據現行的、被普遍接受的獸醫實踐完成動物的健康檢查。
-接種前通過體檢證實懷孕。經授精記錄證實，接種時已懷孕60-90天。
試驗毒株A 試驗毒株B 懷孕對照 接種前即刻證實懷孕。
接種小母牛 接種日期是實驗的第0天。
在每隻鼻孔中，用不帶針頭的注射器鼻內施用3ml試驗材料。每次取一隻新的無菌注射器。在吸氣狀態下進行給藥以使因材料呼出所致的流體損失最小化。
接種後的觀察 收集和檢查血樣 根據標準的無菌方法(消毒抽血點)採集血液。給每隻動物使用新的無菌注射器和針頭。
收集血液以製備血清 在接種前，立即從小母牛體內收集至少10ml血液，然後，在感染後每周和終止研究時進行同樣的採血步驟。將血清儲存於-20℃待用。
收集血液以進行白細胞計數和血沉棕黃層的製備 為了進行白細胞計數，採血後立即將3ml血液轉移至適當的無菌管(Venoject，Terumo Europe N.V.，Leuven，Belgium)，所述管中預先裝有0.06mlEDTA(0.235MOL/L)。
為了製備血沉棕黃層，採血後立即將至少15ml血液轉移至適當的無菌管，所述管中預先裝有0.1ml肝素溶液(注射用肝素鈉，5000IU/ml批號A7B163A有效期11/2000Gedeon Richter RT，Budapest，Hungary)，使得血樣中每ml血液含至少20IU肝素。隨後小心混合內容物。
為了製備血沉棕黃層和進行白細胞計數，於下列時間從小母牛體內收集血液 ·在感染後第0天至第14天中的每一天； ·在第15天至第40天中每隔一天，或直至在三次連續的取樣時間點所有動物的病毒分離皆為陰性。
製備血清 室溫下使血液凝結，通過離心進行分離。將每個血清樣品分成兩個各至少為2ml的等分試樣。通過ELISA檢測一套等分試樣的BVDV特異性抗體。將其餘血清冷凍，儲存於-20℃待用。
白細胞計數 用聲稱的準確度達0.1×109/l，100/μl的coulter-計數器半自動電子儀器(Diatron Minicell-16，Messtechnik GmbH，Wien，Austria)測定白細胞數目。根據廠商的建議使用該儀器(校準和白細胞計數)。
製備血沉棕黃層 儘快將肝素血樣運送至實驗室。在無菌條件下(消毒的移液管、處理、清潔的工作檯等)，根據標準的實驗室方法進行血沉棕黃層的製備。
將所得血沉棕黃層重新懸浮於少量(2ml)RPMI 1640，分成兩份0.5ml的等分試樣於-70℃冷凍。立即使用其餘的1ml血沉棕黃層，以通過在允許細胞培養物中共培養來測定與血細胞相關聯的BVDV。
BVD血清抗體ELISA-試驗 使用適當的經驗證的ELISA試驗(SvanovirTM BVDV抗體試驗Cat#10-2200-10)檢測每個血清樣品中BVDV-抗體的存在。根據廠商的建議驗證和進行每個試驗。依照log2比例稀釋陽性樣品以測定BVDV抗體的滴度。
BVD抗原測定 通過將新鮮製備的血沉棕黃層與易感細胞或細胞系共培養，檢測每個血沉棕黃層樣品中BVDV的存在。共培養前不允許冷凍。
從每個樣品中收集血漿並提供給Man-Gene。
臨床觀察 觀察小母牛 在接種後第0-42天，由訓練有素的獸醫每天檢查動物是否存在臨床症狀。
記錄所有的臨床症狀，並描述感染區域的特性、稠度/觸感、嚴重程度(輕度、中度或重度)、位置、大小，根據公認的標準定義對其進行評分。對呼吸症狀(呼吸、呼吸率；鼻或眼排出物；結膜炎；打噴嚏；咳嗽等)和腹瀉要格外注意。
直腸溫度 從接種前5天開始直至感染後21天，在每天的同一時間(優選為上午)測定每隻小母牛的直腸溫度。
繼續每天測量直腸溫度直至每隻動物的直腸溫度在至少連續3天的時間裡低於或等於39℃。
檢測中斷的懷孕 通過直腸檢查證實懷孕和確定對胎牛流產或吸收的懷疑。在接種時，接種後1和2個月，由訓練有素的獸醫檢查所有動物。根據被普遍接受的獸醫實踐進行檢查。
每天檢查小母牛是否有任何流產的徵兆直至研究結束(攻擊後8-12周)。
研究結束 通過處死小母牛並取出胎牛以終止研究。將胎牛和胎牛材料轉移至密閉的運送容器，所述容器上標記有母牛的編號和日期/時間。將容器運送至選定的驗屍室。
不需要對小母牛進行驗屍。對胎牛進行驗屍，將發現記錄下來，如下文所述收集一組樣品。
驗屍檢查 對每一例死亡的實驗動物進行詳細屍檢。由有經驗的外科獸醫進行驗屍檢查，在適當的數據紙上記錄數據。根據所觀察到的臨床症狀和損害進行進一步的實驗室試驗。如果驗屍的診斷結果提到由微生物導致的疾病，則通過特異於該微生物的適當試驗證實診斷。將每個組織樣品收集到至少2個獨立的經標記容器中，在液氮中急速冷凍。將樣品儲存於-70℃待用。
流產胎牛和研究終止 從胎牛中收集至少下述組織樣品 ·腹腔或胸腔的流出物(如果有的話)， ·腸繫膜淋巴結， ·脾臟， ·胸腺 ·小腦， ·腎臟， ·胸骨骨髓， ·胎盤樣品(如果能獲得的話)。
死亡或被處死的小母牛 收集至少下述組織樣品 ·用於獲得血沉棕黃層的血液(如果能獲得的話)， ·用於獲得血清的血液(如果能獲得的話)， ·淋巴集結， ·腸繫膜淋巴結， ·脾臟， ·腎臟， ·子宮，包括胎盤樣品(如果能獲得的話)。
儲存和運送樣品
應研究發起人的需要將樣品送到實驗室進行分析。經研究負責人或項目經理的同意來選擇樣品和確定運送時間。作為一個一般性的原則，應儘快研究得自流產材料或新生小牛的樣品。
結果 BVD相關臨床和實驗室數據概述 組1

NT未檢測 組2
*取樣時使胎牛自體分解 結論 此研究的目的是評估XIKE-A和XIKE-B對懷孕動物的安全性。從BVDV陰性牛群中選擇10頭懷孕的小母牛。試驗包括各含5頭小母牛的兩組一組用XIKE-A病毒株接種，另一組用XIKE-B病毒株接種。接種當天小母牛的孕期為60至90天。監測小母牛中是否存在BVDV感染的臨床症狀，包括觀察期間的流產。從動物中收集血樣進行血清學分析、抗原檢測，並計數血液中的白細胞。感染後9周終止實驗。處死未流產的母牛，檢查並收集子宮。在常規驗屍過程中收集胎牛的器官樣品並檢查BVDV感染的情況。
經證實，XIKE-B病毒的致病性小於XIKE-A，然而，在XIKE-B組也觀察到BVD相關的流產和胎牛感染。因此，可得出結論Erns RNA酶的失活不會預防胎牛感染。
實施例2 BVDV XIKE-A-NdN懷孕小母牛的胎牛致病性評估 已證實在組織培養中，Npro基因對於CSFV的生長來說是非必需的(Tratschin et al.，1998)。儘管仍缺乏因Npro缺失而導致BVDV減毒的證據，但該蛋白質在病毒與宿主之間的相互作用中起作用似乎是可能的，最近對CSFV的實驗實際上也說明了這一點(Mayer et al.，2004；Rüggli et al.，2003)。因此，我們想研究Npro編碼序列主要部分的缺失是否會導致病毒再也不能感染懷孕小母牛體內的胎牛。根據標準方法，從全長cDNA克隆pKANE40A中缺失除5』末端4個密碼子以外的Npro基因。將所得突變全長克隆用作體外轉錄的模板，按Meyer et al.，2002所述，將所得cRNA轉染至MDBK細胞。在組織培養中擴增回收的病毒，然後用於下述的動物實驗。將BVDVXIKE-B用作對照，因為以前已證實它能穿過胎盤(實施例1)。
研究的目標/目的 此研究的目的是評價活的減毒BVDV對懷孕動物的安全性，所述BVDV中大部分Npro編碼區有基因組缺失。
實施例1描述了所用的材料和方法。
研究設計 將8頭懷孕小母牛隨機分成兩組。根據下述方案治療和觀察它們
結果 研究開始時所有小母牛都是健康的懷孕母牛。經證實所有動物在研究開始前都不含BVDV和BVDV抗體。
用於感染的病毒的製備和控制 貫穿稀釋步驟收集樣品，在製備(即通過在適當組織培養物上共培養，不經冷凍)當天進行檢測。病毒滴定的結果示於下表。

BVDV感染的臨床症狀 下表給出了有關在觀察期間表現出臨床症狀的動物的概述。
觀察時的臨床症狀和接種後天數(DPI)
在每組的一些動物中僅觀察到輕微和瞬時的臨床症狀。
在組1中，5頭小母牛中的1頭在接種後第8天食慾降低。在組2中，3頭動物中有2頭有臨床症狀。這兩頭小母牛在接種後第21天左右經歷了咳嗽，其中1頭還伴隨有食慾降低。
直腸溫度 在接種動物之前未觀察到異常的溫度改變。接種後測量的幾例升高的溫度概述於下表。


每組中有一頭動物溫度略有升高，每組中也各有一頭動物發燒。在接種後第8或9天檢測發燒。在隨後的天數中溫度值總會恢復至正常值。
白細胞計數 在接種後3-8天，在所有組中都觀察到一些白細胞減少症。下表列出了白細胞減少至少40％的動物數目
血清學(BVDV抗體) 按照研究協議，接種前所有小母牛都不含BVDV抗體。在組1(用XIKE-A NdN接種)和組2(用XIKE-B接種)中，僅在研究結束時(接種後2個月)檢測到完全的血清轉化。
從血沉棕黃層分離BVD病毒 未檢測到病毒血症。
從胎牛組織樣品中分離BVD病毒 結論 與顯示出高致病性的親代病毒XIKE-A相比，Npro缺失導致BVDV大幅度減毒(Meyer et al.，2002)。然而，在接種懷孕母牛之後，僅靠Npro缺失不能預防基於NY93的病毒重組體傳播至胎牛。
實施例3 BVDVXIKE-B-NdN懷孕小母牛的胎牛致病性評估 為了能檢測與BVDV減毒和胎牛傳播有關的RNA酶失活和Npro缺失聯合的潛力，基於感染性cDNA克隆pKANE40B，即密碼子349缺失的pKANE40A的RNA酶陰性突變體建立Npro編碼區內具有缺失的不同的BVDV-2突變體。分析回收的病毒是否存在所需突變，側翼於導入的改變的區域中是否缺乏第二個點突變，以及它們在組織培養中的生長特性。XIKE-B-NdN(V-pK88C)是除了具有導致RNA酶失活的密碼子349缺失，還含有除密碼子1至4外完整Npro編碼區缺失的變體，選擇它進行動物實驗，因為它同時具有所需的突變和可接受的生長特性。研究的目的是評價活的減毒BVDV分離物對懷孕動物的安全性。
用感染劑量為每隻動物105TCID50的XIKE-B-NdN鼻內接種5頭BVDV-陰性的懷孕小母牛。每天記錄臨床數據。收集血樣以進行血液白細胞計數、血沉棕黃層製備和血清學分析。終止研究後，收集胎牛組織以分離病毒。
材料與方法 如實施例1所述 結果 未觀察到臨床數據(數據未顯示)。除了編號為1015的小母牛的白細胞數有一天(接種後第6天)顯著降低為低於基線值(第0天)約40％外(數據未顯示)，白細胞數目實質上保持不變。
a)分析血沉棕黃層製品 在24-孔組織培養板中，將雙份的約106個白細胞與MDBK-細胞培養5天。將樣品凍融兩次。將100微升融化樣品的等分試樣接種於新鮮接種的24-孔組織培養板上，通過間接免疫-螢光染色(mAb Code 4，抗非結構性蛋白質NS3保守表位)檢測病毒。從動物#921，1013，1015，1055和1075的血沉棕黃層製品中分離不到BVDV，而陽性對照清楚顯示出試驗的正確實施。
b)胎牛組織的驗屍檢查 終止研究之後，收集下述胎牛組織以分離病毒脾臟、腎臟、胸腺、胸骨、小腦、胎盤、腸和腹部流體。簡單地說，在研缽中使用無菌的海沙和冰冷的不含Ca2+和Mg2+的PBS製備組織懸浮液。研缽用1ml冰冷的不含Ca2+和Mg2+的PBS衝洗，以2000×g(4℃)將懸浮液離心10分鐘。先使上清液通過一次性使用的0.45μm濾器固定器，接著使其通過第二個濾器(0.2μm孔徑)。在24孔組織培養板(37℃，7％CO2)中的MDBK-細胞單層上，以雙份(400μl胎牛組織懸浮液或100μl胎牛腹部流體)進行病毒分離。每天控制組織樣品的致細胞病變效應或細菌汙染，保溫5天之後，將培養板凍融兩次。使100μl樣品在新鮮接種的MDBK-細胞中傳代。通過間接免疫-螢光染色(mAb Code 4)檢測病毒。在組織樣品或胎牛腹部流體中未檢測到BVDV。
c)血清學發現 接種前、接種後1個月和研究結束時測定血清中和滴度。分三份檢測所有動物的血清中的抗NY93/C中和抗體，通過間接免疫螢光染色讀出終點稀釋度。結果以終點稀釋度表示，其中和約100TCID50，是通過Kaerber的方法計算的。在第0天和感染後1和2周無法獲得確定的數據，因為稀釋度達1∶16的血清對MBDK-細胞有毒，在較高的稀釋度下無法檢測到中和。從接種後第三周開始直至實驗結束，所有動物都產生抗同源性BVDV-2病毒NY』93/C的中和抗體(

圖1)。
d)結論 在動物研究過程中所得的數據清楚地表明BVDV XIKE-B-NdN表現為高度減毒的病毒。與在高比例的懷孕小母牛中顯示出胎牛傳播的野生型病毒或單突變體XIKE-B或XIKE-A-NdN形成對照的是，雙突變體不會穿過胎盤。BVDV XIKE-B-NdN以及類似的雙突變體十分適合用於活的減毒疫苗。
效力和交叉保護研究 關於用減毒病毒突變體BVDV XIKE-B或BVDV XIKE-B-NdN進行免疫接種，可能不得不面臨兩個問題。首先，要面臨的是與BVDV-1和BVDV-2之間的交叉保護有關的一般性問題。至少在懷孕動物中用滅活的BVDV-1疫苗接種不能預防BVDV-2傳播給胎牛。由於抗胎牛感染的保護作用是抗BVDV免疫接種的主要目的，不能認為所述疫苗可誘導廣譜的保護性免疫力。因此，問題是用活的減毒BVDV-2接種是否能預防病毒傳播給胎牛。第二，BVDV XIKE-B-NdN降低的生長速率可能導致僅有低水平的保護作用，不能預防懷孕小母牛中經胎盤的胎牛感染。為了致力於解決這些問題，我們開始了動物研究。用BVDV XIKE-B或XIKE-B-NdN(欲使用的劑量為具有105 TCID50病毒的1ml上清液)接種動物(2組，各10頭動物)。除了未接種的對照組有一頭動物有一天輕微咳嗽外，接種後的動物都未顯示出顯著的臨床症狀。除了未接種的對照組有一頭動物有一天直腸溫度為39.1℃外，直腸溫度值都低於39℃。分析接種後製備的血沉棕黃層樣品是否存在上述病毒。實驗結果表明在感染後4至8天，20頭動物中僅有5頭的血液中含有病毒達1或2天。
接種後4周，對動物進行授精。60至90天後，使用BVDV-1毒株(BVDVKE-9，異源性攻擊，用XIKE-B接種動物)或異源性BVDV-2毒株(BVDVKE-13，同源性攻擊，用XIKE-B-NdN接種動物)進行攻擊性感染(欲使用的劑量為105TCID50，6ml)。從每組接種動物中隨機選擇5頭懷孕小母牛進行攻擊性感染。用BVDV-1毒株KE-9攻擊用BVDV XIKE-B接種的動物，而用BVDV-2 KE-13攻擊用BVDV XIKE-B/NdN接種的小母牛。另外，用每種攻擊病毒感染2頭未接種的對照動物。接種動物經攻擊性感染後未顯示出病毒血症或臨床症狀。攻擊是成功的，因為所有未接種的對照均為BVDV陽性。在對照組中僅觀察到輕微的疾病症狀。血液白細胞計數接近正常(未顯示)。
接種前、接種後1個月、攻擊前、攻擊後1個月和研究結束時測定血清中和滴度。分三份檢測所有動物的血清中的抗KE9和NY93/C(1456Nase)中和抗體，通過間接免疫螢光染色讀出終點稀釋度。結果以終點稀釋度表示，其中和約100TCID50，是通過Kaerber的方法計算的。對一些較高的抗體滴度而言，所用的終點稀釋度不夠高。針對KE9，僅有用XIKE-B接種的動物從約第4周開始產生低抗體滴度。攻擊時，所有動物都具有抗體滴度，從攻擊後4周左右開始，抗體滴度大大增加。與用XIKE-B-NdN接種的動物相比，用XIKE-B接種的動物具有較高的抗體滴度。接種後4周，所有動物產生大致相同的抗NY93/C中和滴度，用XIKE-B-NdN接種的動物中的滴度略低一些。攻擊後，所有動物具有高抗體滴度。圖2顯示出抗KE9(BVDV-1)的血清中和試驗，圖3顯示出抗NY93/C(BVDV-2)的血清中和試驗。
研究結束後對得自胎牛的組織樣品進行分析，結果表明得自接種動物的材料給出陰性結果，而在所有4頭對照動物中都發生了傳播。因此，很明顯，建立的BVDV-2突變體很適於用作有效的交叉保護性疫苗病毒。
結論 攻擊是成功的，因為所有未接種的對照都是BVDV病毒血症，而所有未接種的對照的胎牛皆為BVDV陽性。在本發明的試驗和檢測條件下，兩種分離物給出了完全的保護作用。已證實具有單個基因標記的分離物XIKE-B在攻擊後在BVD病毒血症和傳播至胎牛方面能起到抗1型BVDV攻擊的交叉保護作用。具有雙基因標記的分離物XIKE-B-NdN能在攻擊後在BVD病毒血症和傳播至胎牛方面起到抗異源性2型BVDV攻擊毒株的完全保護作用 1.在本發明的試驗和檢測條件下，已證實分離物XIKE-B(2型分離物)在攻擊後在BVD病毒血症和傳播至胎牛方面能起到抗1型BVDV攻擊的交叉保護作用(n＝4)。
2.在本發明的試驗和檢測條件下，分離物XIKE-B-NdN(2型分離物)能在攻擊後在BVD病毒血症和傳播至胎牛方面起到抗異源性2型BVDV攻擊毒株的完全保護作用(n＝5)。
實施例4 建立Npro突變體 本實施例進一步分析了具有Npro缺失的BVDV-2突變體。建立在基因組的Npro編碼區具有缺失的不同突變體。起初，僅導入真正的缺失或伴隨有點突變的缺失。
A[Npro]1-[C-term]； B[Npro]3-[C-term]； C[Npro]4-[C-term]； D[Npro]6-[C-term]； E[Npro]4-[C-term*] 式中的[Npro]x表示突變的多蛋白胺基酸中剩下的Npro氨基末端殘基的數目，[C-term]是除Npro外的完整多蛋白(始於C蛋白止於NS5B)，[C-term*]與[C-term]相同，但C蛋白第2位具有突變(N取代了D)。與野生型XIKE-A或RNA酶陰性突變體XIKE-B相比，回收病毒的生長速率要低得多。關於此發現有兩個可能的解釋(i)取決於病毒株，長度可變的Npro編碼區的序列是有效翻譯起始所必需的(Mayers et al.，2001；Tautz et al.，1999)，和(ii)其它序列與衣殼蛋白氨基末端的融合幹擾了衣殼蛋白的功能。為了獲得生長較好的Npro缺失突變體，產生了第二套突變體，其中用牛遍在蛋白基因或牛LC3-編碼序列的片段取代了Npro基因的主要部分。這些構建體允許有效翻譯，並產生具有正確氨基末端的衣殼蛋白。
[Npro]22-[PS]-[C-term] 其中PS是遍在蛋白或LC3，C-term是除Npro外的完整多蛋白(始於C蛋白止於NS5B)。
這些突變體的生長速率更類似於所測定的XIKE-A的生長速率。兩個被稱為V-pK87F和V-pK87G的根據式[Npro]22-[PS]-[C-term]的RNA酶陽性病毒看上去甚至根本未顯示出顯著的生長延遲，而RNA酶陰性配對物V-pK88G的繁殖在某種程度上再次受到障礙，但在程度上要低於上述突變體。
Npro缺失突變體的其它例子可以是


表示BVDV分離物NewYork93/C的Npro氨基末端序列。
也可使用具有一個或幾個突變的該序列的突變體。特別地，在其它瘟病毒中發現的天然變異有望是功能性的。因此，可用具有胺基酸交換的等同物擴大具有Npro氨基末端不同部分的測試或建議變體的完整列表。以下給出了幾種瘟病毒的各個序列的典型例子，但可能的變異並不局限於這些例子。

因此，這些變體可包括例如


這些式子也可以含有[PS]1，即PS也可以是本文所述的一個PS。
斜體字是屬於Npro蛋白的序列。黑體字是相對於BVDV NewYork93/C序列的胺基酸交換。
使用Becher et al.，2003，Virology 311，96-104給出的GenBank登錄號或通過標準的序列數據檢索可發現其它例子。
其它的可能性可以是使用插入(殘留的)Npro序列和衣殼蛋白氨基末端之間的加工信號(PS)。PS導致裂解，繼而產生功能性的衣殼蛋白。所述構建體的結構如下 [Npro]22-PS[C-term] PS加工信號。PS可以是蛋白酶(例如遍在蛋白，本文限定的LC3或蛋白酶或導致在其自身羧基末端加工的不穩定肽，如內含肽(Chong et al.1998和其中的參考文獻)或小RNA病毒3C、caridovirus或aphtoviruses 2A、兔出血病病毒p15或其它嵌杯狀病毒(caliciviruses)的相應蛋白酶(Proter 1993和其中的參考文獻；Meyers et al.，2000和其中的參考文獻))的靶標。當使用PS時，大量不同的變體是可能的，因為PS能確保產生正確的衣殼蛋白C氨基末端。因此，當使用PS構建體時，Npro序列所有類型的缺失或突變都有望導致存活的突變體，只要閱讀框不移位或翻譯不被框內終止密碼子終止即可。例如，我們根據下式建立了存活的CSFV Npro缺失突變體 [Npro]29-PS [C-term] 特別有趣的是Npro突變阻斷了蛋白質的蛋白酶解活性。Rümenapf et al.(1998)已公開了CSFV Alfort Tübingen蛋白酶活性位點殘基的鑑定方法。對其它瘟病毒而言，各個胺基酸(第22位的穀氨酸、第49位的組氨酸和第69位的半胱氨酸)是保守的。因此，用除絲氨酸或蘇氨酸以外的任何胺基酸交換第69位的半胱氨酸都將導致蛋白酶活性的破壞。類似地，改變第22位的穀氨酸最有可能導致蛋白酶失活，除非新的胺基酸是天冬氨酸。類似地，第49位的大多數(如果不是全部的話)交換將導致無活性的蛋白酶。
實施例5 製備本發明的聯合疫苗 疫苗A IBR，BVDV1型和2型，BRSV 在MDBK-細胞中培養減毒BVDV 1型和2型毒株，直至每ml細胞培養物流體的TCID50約為105.0至108.1，所述毒株在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，和/或在Npro的編碼序列中具有至少另一個突變，其中糖蛋白Erns編碼序列的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性的失活，和/或Npro編碼序列的所述突變導致所述Npro的失活。在MDBK細胞中培養活的BRSV減毒株，直至每ml細胞培養物流體的TCID50約為105.0至107.2。收集含各種病毒的培養物流體並凍幹。混合等量的凍幹抗原。為了進行重建，使用了含有1至3％0.8ml鋁膠的水溶液。1個劑量的聯合疫苗含有4ml重建的抗原。最終的劑量包括IBR(105.0至108.6TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1TCID50)和BRSV(105.0至107.2TCID50)。
疫苗B IBR，BVDV 1型和2型PI3 BRSV 按照上述製備疫苗A的方法製備IBR，BVDV 1型和2型以及BRSV抗原。另外，在MDBK細胞中培養活的PI3減毒株，直至每ml細胞培養物流體的TCID50約為104.2至106.5。然後收集含PI3的培養物流體並凍幹。將量為104.2至106.5(TCID50)的凍幹抗原與凍幹的IBR，BVDV 1型和2型，以及BRSV抗原混合。然後按照上述製備疫苗A的方法在4ml中重建混合物。最終劑量包括IBR(105.0至108.6TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1TCID50)、BRSV(105.0至107.2TCID50)和PI3(104.2至106.5TCID50)。
疫苗C BVDV1型和2型PI3，BRSV，Mannheimia haemolytica(以前的溶血巴斯德氏菌) 按照上述製備疫苗A和B的方法培養BVDV 1型和2型，BRSV以及PI3病毒。收集培養物流體，然後滅活和凍幹病毒。培養Mannheimahaemalytica直至每ml培養物有108.0至1011.0個細胞。滅活細菌，凍幹或冷凍乾燥培養物流體。使量為108.0至1011.0個凍幹或冷凍乾燥的細菌細胞與凍幹的BVDV 1型和2型抗原(量各為105.0至108.1TCID50)、PI3抗原(107.3至108.3TCID50)和BRSV抗原(105.0至107.2TCID50)混合。重建的懸浮液(每個劑量5ml)還含有30至50mg氫氧化鋁、0.4至0.8mg Quil A(皂苷)、0.04至0.06mgsodium timerfonate和痕量的新黴素。每個劑量最終的抗原量是BVDV-1(105.0至108.1TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)、BRSV(105.0至107.2TCID50)和Mannheima haemalytica(108.0至1011.0個細胞)。
疫苗D BVDV1型和2型IBR，BRSV，PI3，犬鉤端螺旋體，Leptospira grippo，哈德焦鉤端螺旋體，波摩那鉤端螺旋體，Leptospora borgpeterseniihardjo-bovis 按照上述製備疫苗A和B的方法培養BVDV 1型和2型，BRSV，IBR和PI3的經修飾活病毒。收集培養物流體，然後凍幹病毒。分開培養犬鉤端螺旋體、Leptospira grippo、哈德焦鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體、Leptosporaborgpetersenii hardjo-bovis直至每ml培養物達到108.0至1011.0個細胞。滅活細菌培養物，凍幹或冷凍乾燥培養物流體。使各為108.0至1011.0個的凍幹或冷凍乾燥的細菌細胞與凍幹的經修飾BVDV 1型和2型(量各為105.0至107.0TCID50)、經修飾的活PI3(107.3至108.3TCID50)、經修飾的活BRSV(105.0至107.0TCID50)和經修飾的活IBR(106.1至107.7TCID50)一起重建。重建的懸浮液(每個劑量2ml)含有痕量的新黴素作為防腐劑。每個劑量最終的抗原量為BVDV-1(105.0至107.0TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)、BRSV(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)以及犬鉤端螺旋體、Leptospira grippo、哈德焦鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和Leptospora borgpetersenii hardjo-bovis(各為108.0至1011.0個細胞)。
疫苗E BVDV1型和2型，IBR，BRSV，PI3以及睡眠嗜血菌 按照上述製備疫苗A和B的方法培養BVDV 1型和2型，BRSV，IBR和PI3的經修飾活病毒。收集培養物流體，然後凍幹病毒。培養睡眠嗜血菌直至每ml培養物達到107.1至109.2個細胞。滅活細菌培養物，凍幹或冷凍乾燥培養物流體。使107.1至109.2個凍幹或冷凍乾燥的細菌與凍幹的經修飾BVDV 1型和2型(量各為105.0至107.0TCID50)、經修飾的活PI3(107.3至108.3TCID50)、經修飾的活BRSV(105.0至107.0TCID50)和經修飾的活IBR(106.1至107.7TCID50)一起重建。重建的懸浮液(每個劑量2ml)含有痕量的新黴素作為防腐劑。每個劑量最終的抗原量為BVDV-1(105.0至107.0TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)、BRSV(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)以及睡眠嗜血菌(107.1至109.2個細胞)。
參考文獻
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序列表
貝林格爾.英格海姆維特梅迪卡有限公司(Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH)
含有減毒牛病毒性腹瀉病毒的聯合疫苗
Case 1/1947
12
PatentIn version 3.1
1
12332
DNA
野生型BVDVXIKE-A
1
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg60
caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag120
gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga180
gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg240
tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg300
ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta360
gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttca aatgaacttt tatacaaaac420
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gtttggagag agcagtgact tgcacccgca gtcaacacta aaactaccac accaacgagg540
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catctgcata gatgggtgta tcctcctgaa gagggcgact aggaaccaac cagaagtcct840
gaaatgggta tacaacagat taaattgtcc tttatgggtc accagctgct ccgatgaagg900
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acttaagaga atggcagtca caatcggaga gcaagcccag cgcaggggta gagtaggaag6720
agtcaagcca ggtaggtact ataggagtca agaaacagct tcagggtcaa aagattacca6780
ttacgaccta ctgcaagccc agaggtacgg aatagaagat ggaattaatg taacaaagtc6840
attcagggag atgaactatg attggagcct ttacgaagag gacagcttga tgataactca6900
actcgaggtc cttaacaacc tccttatatc agaagacctg cctgccgcag tgaagaacat6960
catggcccgg accgatcacc cagaacccat acaactggcc tataacagtt atgaaaacca7020
aattccagtg ctgttcccaa agatcaaaaa tggtgaggtg acagacagtt atgagaatta7080
cacatatctc aatgcaagaa aattaggaga ggacgtgccg gcatatgtgt acgccacaga7140
ggatgaggat ctagcagtgg atcttctggg tatggattgg ccggacccag gcaaccaaca7200
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cctcttgata gccctattcg gctacgtcgg gtaccagaca ctttcaaaaa ggcacatacc7320
catgattact gacatctata cacttgaaga ccacaggctt gaggacacaa cccacctcca7380
gtttgcccca aacgctataa ggaccgacgg caaggactca gagttgaagg aattagctgt7440
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atatcacaac aagaataagc cccctgaatc aagaaaaaaa ttggaaaagg cactgctggc660
ttgggccatc ttagcagcgg tcctgcttca gctggtaaca ggagagaata tcacccagtg720
gaacttgatg gacaacggca ccgagggaat acagcaagcg atgttcctaa gaggggtgaa780
caggagtcta catggaattt ggccagagaa aatttgcacc ggagtaccaa ctcacttagc840
aacagactat gagcttaaag agatagtggg gatgatggac gcgagtgaga agaccaacta900
cacgtgttgc aggttgcaaa gacatgagtg gaataaaggt tggtgtaact ggtttcatat960
agaaccgtgg atatggttga tgaacaaaac ccaaaacaac ctgacagaag ggcaaccgct1020
tagggagtgt gctgtgactt gtaggtatga caaggaaaca gaattgaaca tcgtgacaca1080
ggctagggac agacctacaa ctctgacagg ttgcaagaaa ggcaagaatt tctctttcgc1140
aggtgttata ctggatgggc cctgtaactt taaagtatcg gttgaagatg tgctgttcaa1200
ggagcacgat tgcggcaaca tgctgcaaga gaccgcgata cagctactcg atggggcaac1260
caacaccatt gagggagcaa gggtagggac ggccaagttg acaacctggt tagggaagca1320
attagggatc cttggtaaga agttggagaa caaaagcaaa gcatggtttg gtgcacatgc1380
agcaagtcca tactgcggag tggagaggaa gatcggttac gtatggtata caaaaaactg1440
cactccagct tgccttccaa gaaacactag aataataggc cccgggaaat ttgataccaa1500
cgccgaagat ggaaaaatac tccatgagat gggggggcac ctctcagaat ttgtcctatt1560
gtccttggtg gttctgtctg actttgcccc ggaaaccgcg agcgtcatct acttggttct1620
acattttgcg atcccgcaaa gccacgttga tgtagacaca tgcgacaaga accagctgaa1680
tttaacggta gcaaccacag tagcagaggt cataccaggg acagtgtgga acctagggaa1740
gtatgtctgc ataagaccag actggtggcc atatgagacg acgacagtct tcgtcataga1800
ggaagcaggg caagtaatca aattgatgct aagggccatc agagacttaa ctaggatatg1860
gaatgctgcc actaccacag ctttcttaat ctttttagta aaagcactga ggggacaact1920
aatccaaggg ctattgtggc tgatgctaat aacaggagca cagggcttcc ctgaatgcaa1980
agagggcttc caatatgcca tatctaaaga caggaaaatg gggttattgg ggccagagag2040
cttaactaca acatggcacc tccccaccaa aaaaatagtg gattccatgg tgcatgtatg2100
gtgtgaagga aaagacttga aaatattaaa aatgtgcaca aaggaagaga ggtatctagt2160
ggctgtgcac gagagagcct tatcaaccag tgccgagttt atgcagatca gtgatgggac2220
aataggccca gacgtgatag atatgcctga tgactttgag tttggactct gcccttgtga2280
ctcaaaacca gtgataaagg gcaaatttaa tgccagctta ctgaatggac cagctttcca2340
gatggtatgc ccacaggggt ggactggtac aatagaatgc accctagcga accaagacac2400
cttggacaca actgtcatta ggacatatag aagaactacc ccatttcagc ggagaaaatg2460
gtgtaccta tgaaaaaataa taggggaaga tatctatgaa tgcattctag gtggaaactg2520
gacatgcata accggtgacc atagcaggtt gaaagacgga cctatcaaga agtgtaagtg2580
gtgtggccat gacttcgtca actcagaggg gctaccacac tacccaatag gcaagtgcat2640
gctcatcaac gagagtgggt acaggtatgt agatgacacc tcttgcgata ggggtggtgt2700
agccatagtt ccatctggca ccgtaaagtg tagaataggt aacgtcacgg tgcaagttat2760
cgctactaac aatgatctgg gacccatgcc ttgcagccca gctgaagtga tagcaagtga2820
aggaccagtg gaaaagactg catgcacatt caactattca aggactctac ctaataagta2880
ttatgagcca agggaccggt acttccaaca atacatgtta aaaggggagt ggcaatattg2940
gttcgacctg gattctgtag accaccacaa agactacttc tcagagttca taatcatagc3000
agtggtcgcc ttgttgggtg gtaagtacgt actgtggctc ttgataacat acacaatact3060
gtctgagcag atggctatgg gtgctggagt gaatactgaa gagatagtca tgataggcaa3120
tttgctgaca gacagtgata ttgaggttgt ggtttatttc cttcttctgt acttaatagt3180
taaagaggaa ctggcgagga aatggattat actggtatac cacatccttg tagccaaccc3240
tatgaaaaca attggggtcg tcttactaat gctaggggga gtggtgaagg ccagcagaat3300
caatgctgat gaccaaagtg ctatggaccc atgctttctt ctcgtgacag gcgtagtggc3360
tgttttgatg atcgctagaa gagaacctgc cacattacca ctgattgtag cattgctagc3420
aataagaaca tcaggattcc tactgcccgc tagcattgat gtaactgtag cagtagtatt3480
aattgtactt ttgttggcta gctacataac agactacttt agatataaaa agtggcttca3540
actcttattt agtctgatag ctggtatctt tattataagg agcttaaaac atatcaacca3600
gatggaggta ccagaaatat ctatgccaag ttggagacct ctagctctgg tccttttcta3660
tataacatct acagcaataa ccactaattg ggacattgac ttagcaggct tcctgctgca3720
atgggcgcca gcagtgatca tgatggctac catgtgggca gactttttga ctctgatcat3780
agtcctgccc agttacgagt tatctaagct ttacttccta aagaacgtca ggacagacgt3840
ggaaaagaac tggctcggca aagtgaaata cagacagatc agttcagttt atgacatctg3900
tgacagtgag gaagcagtgt acctatttcc atcaaggcat aagagtggaa gcaggccaga3960
tttcatatta ccttttttga aagccgtgtt aataagctgc atcagcagcc aatggcaagt4020
ggtttacatt tcttacctaa tactggaaat tacatactat atgcacagga aaatcataga4080
tgaggtgtca ggaggagcaa attttctatc aagactcata gcagccatca tagaattaaa4140
ttgggccata gatgatgagg aatgtaaagg actgaagaaa ctgtatctct tgtcagggag4200
agcgaagaat ttgatagtta aacataaggt aagaaatgaa gccgtccaca gatggtttgg4260
tgaggaggaa atatacgggg cacccaaggt gatcactatc ataaaagcta gtaccctaag4320
taaaaacagg cactgcataa tctgcacgat ctgtgaaggg aaagaatgga atggagccaa4380
ctgcccaaag tgtggaagac aaggaaagcc cataacatgt ggaatgacac tcgcagactt4440
tgaggagaaa cattacaaaa agatatttat aagagaagaa tcttcttgtc ctgtgccttt4500
tgatccttct tgccattgta attattttcg ccacgatggg cctttcagga aagagtataa4560
gggttacgtc caatacacag ccagaggaca actctttctg aggaacctac caattctagc4620
gacgaagatg aagctattaa tggtgggaaa cctcggcgca gaaattggcg acctggaaca4680
tctaggatgg gtactgagag ggccagccgt gtgcaaaaaa attaccaacc atgagaagtg4740
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ggatttacta gtgtgtgaca gtatgggcag gaccagggtt gtctgtcata gtaacaataa4980
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caacctcctt atatcagaag acctgcctgc cgcagtgaag aacatcatgg cccggaccga6480
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cccaaagatc aaaaatggtg aggtgacaga cagttatgag aattacacat atctcaatgc6600
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attcggctac gtcgggtacc agacactttc aaaaaggcac atacccatga ttactgacat6840
ctatacactt gaagaccaca ggcttgagga cacaacccac ctccagtttg ccccaaacgc6900
tataaggacc gacggcaagg actcagagtt gaaggaatta gctgtgggag accttgataa6960
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tgaaaaggtc agagactccc agtctacgaa ggaaggcttg caaaccatta aggagtatgt7080
ggataagttt atacaatcac taacagagaa taaggaggag atcatcaggt atggactatg7140
gggagttcac acggcactct acaaaagctt ggcagcgaga ctggggcatg aaacagcttt7200
tgcaacttta gtggtaaaat ggttggcttt tgggggcgaa acggtatctg ctcacatcaa7260
gcaagtagca gttgatctag tagtatatta tatcatcaac aaaccatctt ttcctggaga7320
tacagagacc caacaagagg ggaggaagtt tgtggctagt ctttttatat ctgcactagc7380
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tgtggtcata ctcagttcta caatttacaa gacatacctc tctataagga agggtaagag7560
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agcagtccag accataggaa accccctaag actcatctac catctgtacg gggtgtacta7860
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gatcatgttt gaggcctttg agcttttagg tatggactca gaaggaaaga taagaaactt7980
gtcaggcaac tacatactgg acttaatctt caacttgcat aataaattaa acaaggggct8040
caaaaaacta gtccttgggt gggctcctgc acctttgagc tgtgattgga caccaagtga8100
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ctatgagatg aaggcaataa aaaatgttgc tggtaaattg acaaaagttg aagaaaaggg8220
gtccttccta tgcaggaata gattagggag aggacctcca aacttcaaag taacaaagtt8280
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tctcaagatc cacccttatg aggcttacct taaactcaaa gagctggtgg aagttgaatc9720
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ggtgagacat gaagggaacc taagaaccaa atcaatgatc aaccctggga aaatatcaga9840
tcagctatgc agagatggac acaaaagaaa catatataat aagatcatag gctcaacaat9900
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cagtttccac caagccataa gagaaaaaat tgataaaaca gaaaacaagc agacccctga10020
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tatttattgt agttggatag taatgcagtg atagtaaata ccccaattta acactacctc11760
caatgcacta agcactttag ctgtgtgagg ttaactcgac gtccacggtt ggactaggga11820
agacctctaa cagcccc 11837
5
3913
PRT
野生型BVDVXIKE-A
5
Mct Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Lys Gln Lys
1 5 10 15
Pro Ala Gly Val Val Glu Pro Val Tyr Asp Val Asn Gly Arg Pro Leu
20 25 30
Phe Gly Glu Ser Ser Asp Leu His Pro Gln Ser Thr Leu Lys Leu Pro
35 40 45
His Gln Arg Gly Ser Ala Asn Ile Leu Thr Asn Ala Arg Ser Leu Pro
50 55 60
Arg Lys Gly Asp Cys Arg Arg Gly Asn Val Tyr Gly Pro Val Ser Gly
65 70 75 80
Ile Tyr Ile Lys Pro Gly Pro Ile Tyr Tyr Gln Asp Tyr Val Gly Pro
85 90 95
Val Tyr His Arg Ala Pro Leu Glu Leu Cys Arg Glu Ala Ser Met Cys
100 105 110
Glu Thr Thr Arg Arg Val Gly Arg Val Thr Gly Ser Asp Gly Lys Leu
115 120 125
Tyr His Ile Tyr Ile Cys Ile Asp Gly Cys Ile Leu Leu Lys Arg Ala
130 135 140
Thr Arg Asn Gln Pro Glu Val Leu Lys Trp Val Tyr Asn Arg Leu Asn
145 150 155 160
Cys Pro Leu Trp Val Thr Ser Cys Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala
165 170 175
Thr Ser Lys Lys Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met
180 185 190
Lys Ile Ala Pro Lys Glu ThT Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro
195 200 205
Asp Ala Thr Ile Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys
210 215 220
Gly Lys Val Arg Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys
225 230 235 240
Asn Lys Pro Pro Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala
245 250 255
Trp Ala Ile Leu Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn
260 265 270
Ile Thr Gln Trp Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln
275 280 285
Ala Met Phe Leu Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro
290 295 300
Glu Lys Ile Cys Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu
305 310 315 320
Leu Lys Glu Ile Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr
325 330 335
Thr Cys Cys Arg Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys
340 345 350
Asn Trp Phe His Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln
355 360 365
Asn Asn Leu Thr Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys
370 375 380
Arg Tyr Asp Lys Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp
385 390 395 400
Arg Pro Thr Thr Leu Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe
405 410 415
Ala Gly Val Ile Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu
420 425 430
Asp Val Leu Phe Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr
435 440 445
Ala Ile Gln Leu Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg
450 455 460
Val Gly Thr Ala Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile
465 470 475 480
Leu Gly Lys Lys Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His
485 490 495
Ala Ala Ser Pro Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp
500 505 510
Tyr Thr Lys Asn Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile
515 520 525
Ile Gly Pro Gly Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu
530 535 540
His Glu Met Gly Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val
545 550 555 560
Val Leu Ser Asp Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val
565 570 575
Leu His Phe Ala Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp
580 585 590
Lys Asn Gln Leu Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile
595 600 605
Pro Gly Thr Val Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp
610 615 620
Trp Trp Pro Tyr Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly
625 630 635 640
Gln Val Ile Lys Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile
645 650 655
Trp Asn Ala Ala Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala
660 665 670
Leu Arg Gly Gln Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr
675 680 685
Gly Ala Gln Gly Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile
690 695 700
Ser Lys Asp Arg Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr
705 710 715 720
Thr Trp His Leu Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val
725 730 735
Trp Cys Glu Gly Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu
740 745 750
Glu Arg Tyr Leu Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala
755 760 765
Glu Phe Met Gln Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp
770 775 780
Met Pro Asp Asp Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro
785 790 795 800
Val Ile Lys Gly Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe
805 810 815
Gln Met Val Cys Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu
820 825 830
Ala Asn Gln Asp Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg
835 840 845
Thr Thr Pro Phe Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile
850 855 860
Gly Glu Asp Ile Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile
865 870 875 880
Thr Gly Asp His Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys
885 890 895
Trp Cys Gly His Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro
900 905 910
Ile Gly Lys Cys Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp
915 920 925
Asp Thr Ser Cys Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr
930 935 940
yal Lys Cys Arg Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn
945 950 955 960
Asn Asp Leu Gly Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser
965 970 975
Glu Gly Pro Val Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr
980 985 990
Leu Pro Asn Lys Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr
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Met Leu Lys Gly Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val
1010 1015 1020
Asp His His Lys Asp Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val
1025 1030 1035
Val Ala Leu Leu Gly Gly Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr
1040 1045 1050
Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn
1055 1060 1065
Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp
1070 1075 1080
Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu Tyr Leu Ile Val Lys
1085 1090 1095
Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val Tyr His Ile Leu
1100 1105 1110
Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu Leu Met Leu
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Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp Gln Ser
1130 1135 1140
Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala Val
1145 1150 1155
Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val
1160 1165 1170
Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser
1175 1180 1185
Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala
1190 1195 1200
Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu
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Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys
1220 1225 1230
His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp
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Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile
1250 1255 1260
Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp
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Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu
1280 1285 1290
Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr
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Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly
1310 1315 1320
Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp
1325 1330 1335
Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly
1340 1345 1350
Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile
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Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu
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Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu
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Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile
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Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu
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Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val
1430 1435 1440
Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu
1445 1450 1455
Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys Ala
1460 1465 1470
Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys
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Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg
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Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His
1535 1540 1545
Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr
1550 1555 1560
Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr
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Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly
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Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp
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Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro
1625 1630 1635
Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg
1640 1645 1650
Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser
1655 1660 1665
Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp
1670 1675 1680
Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met
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Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro
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Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile
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Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly
1730 1735 1740
Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp
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Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala
1760 1765 1770
Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu
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Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser
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Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly
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Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala
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Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser
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Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln
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Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu
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Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr
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Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu
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2000 2005 2010
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2015 2020 2025
Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val
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Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly
2060 2065 2070
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Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln
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Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp
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Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys
2330 2335 2340
Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr
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Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile
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Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu
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Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser
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2450 2455 2460
Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr
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Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile
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Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn
2495 2500 2505
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2510 2515 2520
Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val
2525 2530 2535
Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg
2540 2545 2550
Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala
2555 2560 2565
Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val
2570 2575 2580
Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser
2585 2590 2595
Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn
2600 2605 2610
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Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly
2630 2635 2640
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Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn
2660 2665 2670
Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met
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Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys
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Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp
2720 2725 2730
Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu
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2750 2755 2760
Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser
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3050 3055 3060
Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile
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Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala
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Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn
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Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr
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Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu
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Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr
3470 3475 3480
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Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp
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3530 3535 3540
Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile
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Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr
3560 3565 3570
Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly
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3590 3595 3600
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Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser Arg
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Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile
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Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys
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Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala
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Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg
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Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg Val
3890 3895 3900
Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3905 3910
6
3749
PRT
人工序列突變的BVDVXIKE-A-NdN
6
Met Glu Leu Phe Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala Thr Ser Lys Lys
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met Lys Ile Ala Pro
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Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro Asp Ala Thr Ile
35 40 45
Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys Gly Lys Val Arg
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65 70 75 80
Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala Trp Ala Ile Leu
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Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn Ile Thr Gln Trp
100 105 110
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115 120 125
Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
130 135 140
Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu Leu Lys Glu Ile
145 150 155 160
Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr Thr Cys Cys Arg
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp Arg Pro Thr Thr
225 230 235 240
Leu Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe Ala Gly Val Ile
245 250 255
Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp Val Leu Phe
260 265 270
Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr Ala Ile Gln Leu
275 280 285
Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg Val Gly Thr Ala
290 295 300
Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile Leu Gly Lys Lys
305 310 315 320
Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr Thr Lys Asn
340 345 350
Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile Ile Gly Pro Gly
355 360 365
Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu His Glu Met Gly
370 375 380
Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val Leu Ser Asp
385 390 395 400
Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val Leu His Phe Ala
405 410 415
Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys Asn Gln Leu
420 425 430
Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile Pro Gly Thr Val
435 440 445
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Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly Gln Val Ile Lys
465 470 475 480
Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp Asn Ala Ala
485 490 495
Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu Arg Gly Gln
500 505 510
Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly Ala Gln Gly
515 520 525
Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser Lys Asp Arg
530 535 540
Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr Trp His Leu
545 550 555 560
Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp Cys Glu Gly
565 570 575
Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu Arg Tyr Leu
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Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu Phe Met Gln
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Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met Pro Asp Asp
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625 630 635 640
Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln Met Val Cys
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660 665 670
Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr Thr Pro Phe
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Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr Gly Asp His
705 710 715 720
Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp Cys Gly His
725 730 735
Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile Gly Lys Cys
740 745 750
Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp Thr Ser Cys
755 760 765
Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val Lys Cys Arg
770 775 780
Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn Asp Leu Gly
785 790 795 800
Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu Gly Pro Val
805 810 815
Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu Pro Asn Lys
820 825 830
Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met Leu Lys Gly
835 840 845
Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val Asp His His Lys Asp
850 855 860
Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val Val Ala Leu Leu Gly Gly
865 870 875 880
Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln
885 890 895
Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly
900 905 910
Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu
915 920 925
Leu Tyr Leu Ile Val Lys Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu
930 935 940
Val Tyr His Ile Leu Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val
945 950 955 960
Leu Leu Met Leu Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp
965 970 975
Asp Gln Ser Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val
980 985 990
Ala Val Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile
9951000 1005
Val Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala
1010 1015 1020
Ser Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu
1025 1030 1035
Ala Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln
1040 1045 1050
Leu Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu
1055 1060 1065
Lys His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser
1070 1075 1080
Trp Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln
1100 1105 1110
Trp Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe
1115 1120 1125
Leu Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu
1130 1135 1140
Tyr Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu
1145 1150 1155
Gly Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys
1160 1165 1170
Asp Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser
1175 1180 1185
Gly Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu
1190 1195 1200
Ile Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr
1205 1210 1215
Leu Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp
1220 1225 1230
Glu Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala
1235 1240 1245
Ile Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly
1250 1255 1260
Leu Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile
1265 1270 1275
Val Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly
1280 1285 1290
Glu Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys
1295 1300 1305
Ala Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile
1310 1315 1320
Cys Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly
1325 1330 1335
Arg Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe
1340 1345 1350
Glu Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser
1355 1360 1365
Cys Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg
1370 1375 1380
His Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr
1385 1390 1395
Thr Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala
1400 1405 1410
Thr Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile
1415 1420 1425
Gly Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val
1430 1435 1440
Cys Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met
1445 1450 1455
Asp Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr
1460 1465 1470
Pro Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg
1475 1480 1485
Arg Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile
1490 1495 1500
Ser Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys
1505 1510 1515
Asp Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys
1520 1525 1530
Met Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys
1535 1540 1545
Pro Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn
1550 1555 1560
Ile Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly
1565 1570 1575
Gly Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe
1580 1585 1590
Asp Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu
1595 1600 1605
Ala Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn
1610 1615 1620
Glu Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val
1625 1630 1635
Ser Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr
1640 1645 1650
Ser Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly
1655 1660 1665
Ala Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile
1670 1675 1680
Gly Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala
1685 1690 1695
Ala Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile
1700 1705 1710
Ser Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala
1715 1720 1725
Thr Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro
1730 1735 1740
Gln Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe
1745 1750 1755
Leu Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile
1760 1765 1770
Gly Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met
1775 1780 1785
Thr Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His
1790 1795 1800
Pro Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp
1805 1810 1815
Leu Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr
1820 1825 1830
Glu Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn
1835 1840 1845
Met Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn
1850 18551860
Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val
1865 1870 1875
Val Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile
1880 1885 1890
Glu Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr
1895 1900 1905
Gly Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro
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Phe Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu
1925 19301935
Gln Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg
1940 1945 1950
Tyr Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His
1955 1960 1965
Tyr Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile
1970 1975 1980
Asn Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu
1985 1990 1995
Tyr Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn
2000 2005 2010
Asn Leu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile
2015 2020 2025
Met Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn
2030 2035 2040
Ser Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn
2045 2050 2055
Gly Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala
2060 2065 2070
Arg Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu
2075 2080 2085
Asp Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp
2090 2095 2100
Pro Gly Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln
2105 2110 2115
Val Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu
2120 2125 2130
Phe Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro
2135 2140 2145
Met Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp
2150 2155 2160
Thr Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly
2165 2170 2175
Lys Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys
2180 2185 2190
Tyr Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe
2195 2200 2205
Ile Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys
2210 2215 2220
Glu Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln
2225 2230 2235
Ser Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp
2240 2245 2250
Gly Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly
2255 2260 2265
His Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe
2270 2275 2280
Gly Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp
2285 2290 2295
Leu Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp
2300 2305 2310
Thr Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe
2315 2320 2325
Ile Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn
2330 2335 2340
Asn Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr
2345 2350 2355
Ala Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser
2360 2365 2370
Val Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile
2375 2380 2385
Arg Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala
2390 2395 2400
Ala Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser
2405 2410 2415
Val Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu
2420 2425 2430
Ser Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys
2435 2440 2445
Asn Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn
2450 2455 2460
Pro Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile
2465 2470 2475
Gly Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr
2480 2485 2490
Lys Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg
2495 2500 2505
Asn Leu Phe Thr Leu Ile Met phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly
2510 2515 2520
Met Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile
2525 2530 2535
Leu Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu
2540 2545 2550
Lys Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp
2555 2560 2565
Trp Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr
2570 2575 2580
Leu Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala
2585 2590 2595
Ile Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly
2600 2605 2610
Ser Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe
2615 2620 2625
Lys Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro
2630 2635 2640
Val Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val
2645 2650 2655
Thr Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr
2660 2665 2670
Asn Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys
2675 2680 2685
Lys His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg
2690 2695 2700
Pro Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr
2705 2710 2715
Lys Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe
2720 2725 2730
Thr Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu
2735 2740 2745
Val His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr
2750 2755 2760
Val Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly
2765 2770 2775
Thr Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro
2780 2785 2790
Glu Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu
2795 2800 2805
Thr Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly
2810 2815 2820
Ile Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His
2825 2830 2835
Gln Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro
2840 2845 2850
Gly Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu
2855 2860 2865
Lys Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser
2870 2875 2880
Thr Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys
2885 2890 2895
Gly Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg
2900 2905 2910
Ile Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu
2915 2920 2925
Leu Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu
2930 2935 2940
Ala Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala
2945 2950 2955
Met Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro
2960 2965 2970
Asp Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile
2975 2980 2985
Gln Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys
2990 2995 3000
Ser Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val
3005 3010 3015
Lys Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp
3020 3025 3030
Ser Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe
3035 3040 3045
Glu Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys
3050 3055 3060
Gly His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu
3065 3070 3075
Pro Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg
3080 3085 3090
Leu Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu
3095 3100 3105
Val Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile
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Arg Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly
3125 3130 3135
Asn Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp
3140 3145 3150
Gln Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile
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Ile Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu
3170 3175 3180
Pro Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala
3185 3190 3195
Ile Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu
3200 3205 3210
Leu His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro
3215 3220 3225
Glu Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu
3230 3235 3240
Ala Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys
3245 3250 3255
Asn Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln
3260 3265 3270
Leu Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu
3275 3280 3285
Thr Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp
3290 3295 3300
Glu Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln
3305 3310 3315
Tyr Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr
3320 3325 3330
Lys Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly
3335 3340 3345
Lys Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp
3350 3355 3360
Asp Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala
3365 3370 3375
Trp Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp
3380 3385 3390
Ile Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp
3395 3400 3405
Thr Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp
3410 3415 3420
Gly Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro
3425 3430 3435
Asp Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile
3440 3445 3450
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3455 3460 3465
Arg Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile
3470 3475 3480
Thr Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln
3485 3490 3495
Ile Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp
3500 3505 3510
Lys Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser
3515 3520 3525
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3530 3535 3540
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3560 3565 3570
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3575 3580 3585
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3590 3595 3600
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3605 3610 3615
Ala Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys
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3635 3640 3645
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3650 3655 3660
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3665 3670 3675
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3695 3700 3705
Leu Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg
3710 3715 3720
Tyr Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg
3725 3730 3735
Val Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3740 3745
7
3912
PRT
人工序列突變的BVDVXIKE-B
7
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Lys Gln Lys
1 5 10 15
Pro Ala Gly Val Val Glu Pro Val Tyr Asp Val Asn Gly Arg Pro Leu
20 25 30
Phe Gly Glu Ser Ser Asp Leu His Pro Gln Ser Thr Leu Lys Leu Pro
35 40 45
His Gln Arg Gly Ser Ala Asn Ile Leu Thr Asn Ala Arg Ser Leu Pro
50 55 60
Arg Lys Gly Asp Cys Arg Arg Gly Asn Val Tyr Gly Pro Val Ser Gly
65 70 75 80
Ile Tyr Ile Lys Pro Gly Pro Ile Tyr Tyr Gln Asp Tyr Val Gly Pro
85 90 95
Val Tyr His Arg Ala Pro Leu Glu Leu Cys Arg Glu Ala Ser Met Cys
100 105 110
Glu Thr Thr Arg Arg Val Gly Arg Val Thr Gly Ser Asp Gly Lys Leu
115 120 125
Tyr His Ile Tyr Ile Cys Ile Asp Gly Cys Ile Leu Leu Lys Arg Ala
130 135 140
Thr Arg Asn Gln Pro Glu Val Leu Lys Trp Val Tyr Asn Arg Leu Asn
145 150 155 160
Cys Pro Leu Trp Val Thr Ser Cys Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala
165 170 175
Thr Ser Lys Lys Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met
180 185 190
Lys Ile Ala Pro Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro
195 200 205
Asp Ala Thr Ile Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys
210 215 220
Gly Lys Val Arg Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys
225 230 235 240
Asn Lys Pro Pro Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala
245 250 255
Trp Ala Ile Leu Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn
260 265 270
Ile Thr Gln Trp Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln
275 280 285
Ala Met Phe Leu Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro
290 295 300
Glu Lys Ile Cys Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu
305 310 315 320
Leu Lys Glu Ile Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr
325 330 335
Thr Cys Cys Arg Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys Gly Trp Cys Asn
340 345 350
Trp Phe His Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln Asn
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Gly Val Ile Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp
420 425 430
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435 440 445
Ile Gln Leu Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg Val
450 455 460
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Gly Lys Lys Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala
485 490 495
Ala Ser Pro Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
Glu Met Gly Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val
545 550 555 560
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565 570 575
His Phe Ala Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Val Ile Lys Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp
645 650 655
Asn Ala Ala Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu
660 665 670
Arg Gly Gln Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly
675 680 685
Ala Gln Gly Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser
690 695 700
Lys Asp Arg Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr
705 710 715 720
Trp His Leu Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp
725 730 735
Cys Glu Gly Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu
740 745 750
Arg Tyr Leu Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu
755 760 765
Phe Met Gln Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met
770 775 780
Pro Asp Asp Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro Val
785 790 795 800
Ile Lys Gly Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln
805 810 815
Met Val Cys Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu Ala
820 825 830
Asn Gln Asp Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr
835 840 845
Thr Pro Phe Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile Gly
850 855 860
Glu Asp Ile Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr
865 870 875 880
Gly Asp His Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp
885 890 895
Cys Gly His Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile
900 905 910
Gly Lys Cys Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp
915 920 925
Thr Ser Cys Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val
930 935 940
Lys Cys Arg Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn
945 950 955 960
Asp Leu Gly Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu
965 970 975
Gly Pro Val Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu
980 985 990
Pro Asn Lys Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met
995 1000 1005
Leu Lys Gly Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val Asp
1010 1015 1020
His His Lys Asp Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val Val
1025 1030 1035
Ala Leu Leu Gly Gly Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr
1040 1045 1050
Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr
1055 1060 1065
Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile
1070 1075 1080
Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu Tyr Leu Ile Val Lys Glu
1085 1090 1095
Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val Tyr His Ile Leu Val
1100 1105 1110
Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu Leu Met Leu Gly
1115 1120 1125
Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp Gln Ser Ala
1130 1135 1140
Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala Val Leu
1145 1150 1155
Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val Ala
1160 1165 1170
Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser Ile
1175 1180 1185
Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala Ser
1190 1195 1200
Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu Leu
1205 1210 1215
Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys His
1220 1225 1230
Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp Arg
1235 1240 1245
Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile Thr
1250 1255 1260
Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp Ala
1265 1270 1275
Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu Thr
1280 1285 1290
Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr Phe
1295 1300 1305
Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly Lys
1310 1315 1320
Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp Ser
1325 1330 1335
Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly Ser
1340 1345 1350
Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile Ser
1355 1360 1365
Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu Ile
1370 1375 1380
Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu Val
1385 1390 1395
Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile Ile
1400 1405 1410
Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu Lys
1415 1420 1425
Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val Lys
1430 1435 1440
His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu Glu
1445 1450 1455
Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys Ala Ser
1460 1465 1470
Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys Glu
1475 1480 1485
Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg Gln
1490 1495 1500
Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe Glu Glu
1505 1510 1515
Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser Cys Pro
1520 1525 1530
Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His Asp
1535 1540 1545
Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr Ala
1550 1555 1560
Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr Lys
1565 1570 1575
Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly Asp
1580 1585 1590
Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala yal Cys Lys
1595 1600 1605
Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp Lys
1610 1615 1620
Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro Arg
1625 1630 1635
Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg Gly
1640 1645 1650
Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser Ser
1655 1660 1665
Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp Ser
1670 1675 1680
Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met Thr
1685 1690 1695
Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro Glu
1700 1705 1710
Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile Ser
1715 1720 1725
Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly Glu
1730 1735 1740
Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp Leu
1745 1750 1755
Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala Ser
1760 1765 1770
Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu Asp
1775 1780 1785
Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser Lys
1790 1795 1800
Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr Ser Met
1805 1810 1815
Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly Ala Gly
1820 1825 1830
Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly Arg
1835 1840 1845
His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala Glu
1850 1855 1860
Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser Phe
1865 1870 1875
Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala Thr Gly
1880 1885 1890
Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln Pro
1895 1900 1905
Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu Asp
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Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile Gly Lys
1925 1930 1935
Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr Ala
1940 1945 1950
Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His Pro Ile
1955 1960 1965
Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp Leu Gly
1970 1975 1980
Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu Glu
1985 1990 1995
Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn Met Ala
2000 2005 2010
Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn Ser Gly
2015 2020 2025
Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val Thr
2030 2035 2040
Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile Glu Ser
2045 2050 2055
Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly Leu
2060 2065 2070
Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro Phe Ile
2075 2080 2085
Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln Ala
2090 2095 2100
Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg Tyr Tyr
2105 2110 2115
Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His Tyr Asp
2120 2125 2130
Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile Asn Val
2135 2140 2145
Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu Tyr Glu
2150 2155 2160
Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn Asn Leu
2165 2170 2175
Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile Met Ala
2180 2185 2190
Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn Ser Tyr
2195 2200 2205
Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn Gly Glu
2210 2215 2220
Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala Arg Lys
2225 2230 2235
Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp Glu
2240 2245 2250
Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp Pro Gly
2255 2260 2265
Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln Val Thr
2270 2275 2280
Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu Phe Gly
2285 2290 2295
Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro Met Ile
2300 2305 2310
Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp Thr Thr
2315 2320 2325
His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys Asp
2330 2335 2340
Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr Val
2345 2350 2355
Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile Lys
2360 2365 2370
Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu Gly
2375 2380 2385
Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser Leu
2390 2395 2400
Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp Gly Val
2405 2410 2415
His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly His Glu
2420 2425 2430
Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe Gly Gly
2435 2440 2445
Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp Leu Val
2450 2455 2460
Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr Glu
2465 2470 2475
Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile Ser
2480 2485 2490
Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn Leu
2495 2500 2505
Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr Ala Thr
2510 2515 2520
Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val Val
2525 2530 2535
Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg Lys
2540 2545 2550
Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala Met
2555 2560 2565
Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val Met
2570 2575 2580
Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser Ser
2585 2590 2595
Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn Phe
2600 2605 2610
Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn Pro Glu
2615 2620 2625
Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly Asn
2630 2635 2640
Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr Lys Gly
2645 2650 2655
Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn Leu
2660 2665 2670
Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met Asp
2675 2680 2685
Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile Leu Asp
2690 2695 2700
Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys Lys
2705 2710 2715
Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp Thr
2720 2725 2730
Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu Arg
2735 2740 2745
Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala Ile Lys
2750 2755 2760
Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser Phe
2765 2770 2775
Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe Lys Val
2780 2785 2790
Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro Val Ala
2795 2800 2805
Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val Thr Ala
2810 2815 2820
Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr Asn Lys
2825 2830 2835
Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys Lys His
2840 2845 2850
Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg Pro Asp
2855 2860 2865
His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr Lys Asn
2870 2875 2880
Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe Thr Tyr
2885 2890 2895
Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu Val His
2900 2905 2910
Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr Val Thr
2915 2920 2925
Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly Thr Ile
2930 2935 2940
Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro Glu Glu
2945 2950 2955
Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu Thr Ala
2960 2965 2970
Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly Ile Thr
2975 2980 2985
Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His Gln Ser
2990 2995 3000
Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro Gly Pro
3005 3010 3015
Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu Lys Asp
3020 3025 3030
Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser Thr Ser
3035 3040 3045
Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys Gly Asn
3050 3055 3060
Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile Leu
3065 3070 3075
Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu Leu Val
3080 3085 3090
Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu Ala Leu
3095 3100 3105
Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala Met Ile
3110 3115 3120
Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro Asp Trp
3125 3130 3135
Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile Gln Asn
3140 3145 3150
Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys Ser Lys
3155 3160 3165
Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val Lys Glu
3170 3175 3180
Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp Ser Thr
3185 3190 3195
Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe Glu Glu
3200 3205 3210
Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys Gly His
3215 3220 3225
Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu Pro Leu
3230 3235 3240
Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg Leu Lys
3245 3250 3255
Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu Val Glu
3260 3265 3270
Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile Arg Glu
3275 3280 3285
His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly Asn Leu
3290 3295 3300
Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp Gln Leu
3305 3310 3315
Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile Ile Gly
3320 3325 3330
Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu Pro Val
3335 3340 3345
Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala Ile Arg
3350 3355 3360
Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu Leu His
3365 3370 3375
Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro Glu Leu
3380 3385 3390
Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala Gly
3395 3400 3405
Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn Ile
3410 3415 3420
Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln Leu Ile
3425 3430 3435
Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr Ala
3440 3445 3450
Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu Ala
3455 3460 3465
Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr Pro
3470 3475 3480
Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr Lys Trp
3485 3490 3495
Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly Lys Thr
3500 3505 3510
Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp Ser
3515 3520 3525
Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala Trp Asp
3530 3535 3540
Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile Gln
3545 3550 3555
Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr Ile
3560 3565 3570
Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly Glu
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Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro Asp Thr
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Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile Tyr Ala
3605 3610 3615
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3620 3625 3630
Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile Thr Glu
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Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile Leu
3650 3655 3660
His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys Met
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Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser His Thr
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3710 3715 3720
Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala Val
3725 3730 3735
Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val Val Arg
3740 3745 3750
Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile Ser Pro
3755 3760 3765
Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile Ala Ala
3770 3775 3780
Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg Thr
3785 3790 3795
Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr Thr Leu
3800 3805 3810
Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln Ala Cys
3815 3820 3825
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3830 3835 3840
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Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn Leu Lys
3860 3865 3870
Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg Tyr Lys
3875 3880 3885
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3890 3895 3900
Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3905 3910
8
3748
PRT
人工序列突變的BVDVXIKE-B-NdN
8
Met Glu Leu Phe Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala Thr Ser Lys Lys
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met Lys Ile Ala Pro
20 25 30
Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro Asp Ala Thr Ile
35 40 45
Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys Gly Lys Val Arg
50 55 60
Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys Asn Lys Pro Pro
65 70 75 80
Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala Trp Ala Ile Leu
85 90 95
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100 105 110
Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln Ala Met Phe Leu
115 120 125
Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
130 135 140
Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu Leu Lys Glu Ile
145 150 155 160
Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr Thr Cys Cys Arg
165 170 175
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys Gly Trp Cys Asn Trp Phe His Ile
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Glu Pro Irp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln Asn Asn Leu Thr Glu
195 200 205
Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys Arg Tyr Asp Lys Glu
210 215 220
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225 230 235 240
Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe Ala Gly Val Ile Leu
245 250 255
Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp Val Leu Phe Lys
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala Ala Ser Pro Tyr
325 330 335
Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr Thr Lys Asn Cys
340 345 350
Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile Ile Gly Pro Gly Lys
355 360 365
Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu His Glu Met Gly Gly
370 375 380
His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val Leu Ser Asp Phe
385 390 395 400
Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val Leu His Phe Ala Ile
405 410 415
Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys Asn Gln Leu Asn
420 425 430
Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile Pro Gly Thr Val Trp
435 440 445
Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp Trp Trp Pro Tyr Glu
450 455 460
Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly Gln Val Ile Lys Leu
465 470 475 480
Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp Asn Ala Ala Thr
485 490 495
Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu Arg Gly Gln Leu
500 505 510
Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly Ala Gln Gly Phe
515 520 525
Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser Lys Asp Arg Lys
530 535 540
Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr Trp His Leu Pro
545 550 555 560
Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp Cys Glu Gly Lys
565 570 575
Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu Arg Tyr Leu Val
580 585 590
Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu Phe Met Gln Ile
595 600 605
Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met Pro Asp Asp Phe
610 615 620
Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro Val Ile Lys Gly Lys
625 630 635 640
Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln Met Val Cys Pro
645 650 655
Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu Ala Asn Gln Asp Thr
660 665 670
Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr Thr Pro Phe Gln
675 680 685
Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile Gly Glu Asp Ile Tyr
690 695 700
Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr Gly Asp His Ser
705 710 715 720
Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp Cys Gly His Asp
725 730 735
Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile Gly Lys Cys Met
740 745 750
Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp Thr Ser Cys Asp
755 760 765
Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val Lys Cys Arg Ile
770 775 780
Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn Asp Leu Gly Pro
785 790 795 800
Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu Gly Pro Val Glu
805 810 815
Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu Pro Asn Lys Tyr
820 825 830
Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met Leu Lys Gly Glu
835 840 845
Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val Asp His His Lys Asp Tyr
850 855 860
Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val Val Ala Leu Leu Gly Gly Lys
865 870 875 880
Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met
885 890 895
Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn
900 905 910
Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu
915 920 925
Tyr Leu Ile Val Lys Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val
930 935 940
Tyr His Ile Leu Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu
945 950 955 960
Leu Met Leu Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp
965 970 975
Gln Ser Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala
980 985 990
Val Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val
995 1000 1005
Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser
1010 1015 1020
Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala
1025 1030 1035
Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu
1040 1045 1050
Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys
1055 1060 1065
His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp
1070 1075 1080
Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile
1085 1090 1095
Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp
1100 1105 1110
Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu
1115 1120 1125
Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr
1130 1135 1140
Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly
1145 1150 1155
Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp
1160 1165 1170
Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly
1175 1180 1185
Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile
1190 1195 1200
Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu
1205 1210 1215
Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu
1220 1225 1230
Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile
1235 1240 1245
Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu
1250 1255 1260
Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val
1265 1270 1275
Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu
1280 1285 1290
Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys Ala
1295 1300 1305
Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys
1310 1315 1320
Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg
1325 1330 1335
Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe Glu
1340 1345 1350
Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser Cys
1355 1360 1365
Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His
1370 1375 1380
Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr
1385 1390 1395
Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr
1400 1405 1410
Lys Meu Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly
1415 1420 1425
Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val Cys
1430 1435 1440
Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp
1445 1450 1455
Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro
1460 1465 1470
Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg
1475 1480 1485
Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser
1490 1495 1500
Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp
1505 1510 1515
Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met
1520 1525 1530
Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro
1535 1540 1545
Glu Gly Ala Arg Cys Tyr yal Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile
1550 1555 1560
Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly
1565 1570 1575
Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp
1580 1585 1590
Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala
1595 1600 1605
Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu
1610 1615 1620
Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser
1625 1630 1635
Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr Ser
1640 1645 1650
Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly Ala
1655 1660 1665
Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly
1670 1675 1680
Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala
1685 1690 1695
Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser
1700 1705 1710
Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala Thr
1715 1720 1725
Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln
1730 1735 1740
Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu
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Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile Gly
1760 1765 1770
Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr
1775 1780 1785
Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His Pro
1790 1795 1800
Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp Leu
1805 1810 1815
Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu
1820 1825 1830
Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn Met
1835 1840 1845
Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn Ser
1850 1855 1860
Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val
1865 1870 1875
Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile Glu
1880 1885 1890
Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly
1895 1900 1905
Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro Phe
1910 1915 1920
Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln
1925 1930 1935
Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg Tyr
1940 1945 1950
Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His Tyr
1955 1960 1965
Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile Asn
1970 1975 1980
Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu Tyr
1985 1990 1995
Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn Asn
2000 2005 2010
Leu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile Met
2015 2020 2025
Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn Ser
2030 2035 2040
Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn Gly
2045 2050 2055
Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala Arg
2060 2065 2070
Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp
2075 2080 2085
Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp Pro
2090 2095 2100
Gly Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln Val
2105 2110 2115
Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu Phe
2120 2125 2130
Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro Met
2135 2140 2145
Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp Thr
2150 2155 2160
Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys
2165 2170 2175
Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr
2180 21852190
Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile
2195 2200 2205
Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu
2210 2215 2220
Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser
2225 2230 2235
Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp Gly
2240 2245 2250
Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly His
2255 2260 2265
Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe Gly
2270 2275 2280
Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp Leu
2285 2290 2295
Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr
2300 2305 2310
Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile
2315 2320 2325
Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn
2330 2335 2340
Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr Ala
2345 2350 2355
Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val
2360 2365 2370
Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg
2375 2380 2385
Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala
2390 2395 2400
Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val
2405 2410 2415
Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser
2420 2425 2430
Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn
2435 2440 2445
Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn Pro
2450 2455 2460
Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly
2465 2470 2475
Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr Lys
2480 2485 2490
Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn
2495 2500 2505
Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met
2510 2515 2520
Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile Leu
2525 2530 2535
Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys
2540 2545 2550
Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp
2555 2560 2565
Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu
2570 2575 2580
Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala Ile
2585 2590 2595
Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser
2600 2605 2610
Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe Lys
2615 2620 2625
Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro Val
2630 2635 2640
Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val Thr
2645 2650 2655
Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr Asn
2660 2665 2670
Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys Lys
2675 2680 2685
His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg Pro
2690 2695 2700
Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr Lys
2705 2710 2715
Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe Thr
2720 2725 2730
Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu Val
2735 2740 2745
His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr Val
2750 2755 2760
Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly Thr
2765 2770 2775
Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro Glu
2780 2785 2790
Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu Thr
2795 2800 2805
Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly Ile
2810 2815 2820
Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His Gln
2825 2830 2835
Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro Gly
2840 2845 2850
Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu Lys
2855 2860 2865
Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser Thr
2870 2875 2880
Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys Gly
2885 2890 2895
Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile
2900 2905 2910
Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu Leu
2915 2920 2925
Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu Ala
2930 2935 2940
Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala Met
2945 2950 2955
Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro Asp
2960 2965 2970
Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile Gln
2975 2980 2985
Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys Ser
2990 2995 3000
Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val Lys
3005 3010 3015
Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp Ser
3020 3025 3030
Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe Glu
3035 3040 3045
Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys Gly
3050 3055 3060
His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu Pro
3065 3070 3075
Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg Leu
3080 3085 3090
Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu Val
3095 3100 3105
Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile Arg
3110 3115 3120
Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly Asn
3125 3130 3135
Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp Gln
3140 3145 3150
Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile Ile
3155 3160 3165
Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu Pro
3170 3175 3180
Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala Ile
3185 3190 3195
Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu Leu
3200 3205 3210
His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro Glu
3215 3220 3225
Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala
3230 3235 3240
Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn
3245 3250 3255
Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln Leu
3260 3265 3270
Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr
3275 3280 3285
Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu
3290 3295 3300
Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr
3305 3310 3315
Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr Lys
3320 3325 3330
Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly Lys
3335 3340 3345
Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp
3350 3355 3360
Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala Trp
3365 3370 3375
Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile
3380 3385 3390
Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr
3395 3400 3405
Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly
3410 3415 3420
Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro Asp
3425 3430 3435
Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile Tyr
3440 3445 3450
Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser Arg
3455 3460 3465
Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile Thr
3470 3475 3480
Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile
3485 3490 3495
Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys
3500 3505 3510
Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser His
3515 3520 3525
Thr Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr Met
3530 3535 3540
Ala Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr Arg
3545 3550 3555
Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala
3560 3565 3570
Val Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val Val
3575 3580 3585
Arg Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile Ser
3590 3595 3600
Pro Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile Ala
3605 3610 3615
Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg
3620 3625 3630
Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr Thr
3635 3640 3645
Leu Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln Ala
3650 3655 3660
Cys Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn Ala
3665 3670 3675
Asp Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro Ser
3680 3685 3690
Thr Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn Leu
3695 3700 3705
Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg Tyr
3710 3715 3720
Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg Val
3725 3730 3735
Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3740 3745
9
3913
PRT
人工序列XIKE-C BVDV-序列
9
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Lys Gln Lys
1 5 10 15
Pro Ala Gly Val Val Glu Pro Val Tyr Asp Val Asn Gly Arg Pro Leu
20 25 30
Phe Gly Glu Ser Ser Asp Leu His Pro Gln Ser Thr Leu Lys Leu Pro
35 40 45
His Gln Arg Gly Ser Ala Asn Ile Leu Thr Asn Ala Arg Ser Leu Pro
50 55 60
Arg Lys Gly Asp Cys Arg Arg Gly Asn Val Tyr Gly Pro Val Ser Gly
65 70 75 80
Ile Tyr Ile Lys Pro Gly Pro Ile Tyr Tyr Gln Asp Tyr Val Gly Pro
85 90 95
Val Tyr His Arg Ala Pro Leu Glu Leu Cys Arg Glu Ala Ser Met Cys
100 105 110
Glu Thr Thr Arg Arg Val Gly Arg Val Thr Gly Ser Asp Gly Lys Leu
115 120 125
Tyr His Ile Tyr Ile Cys Ile Asp Gly Cys Ile Leu Leu Lys Arg Ala
130 135 140
Thr Arg Asn Gln Pro Glu Val Leu Lys Trp Val Tyr Asn Arg Leu Asn
145 150 155 160
Cys Pro Leu Trp Val Thr Ser Cys Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala
165 170 175
Thr Ser Lys Lys Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met
180 185 190
Lys Ile Ala Pro Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro
195 200 205
Asp Ala Thr Ile Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys
210 215 220
Gly Lys Val Arg Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys
225 230 235 240
Asn Lys Pro Pro Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala
245 250 255
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260 265 270
Ile Thr Gln Trp Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln
275 280 285
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290 295 300
Glu Lys Ile Cys Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu
305 310 315 320
Lcu Lys Glu Ile Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr
325 330 335
Thr Cys Cys Arg Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys
340 345 350
Asn Trp Phe His Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln
355 360 365
Asn Asn Leu Thr Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys
370 375 380
Arg Tyr Asp Lys Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp
385 390 395 400
Arg Pro Thr Thr Leu Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe
405 410 415
Ala Gly Val Ile Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu
420 425 430
Asp Val Leu Phe Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr
435 440 445
Ala Ile Gln Leu Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg
450 455 460
Val Gly Thr Ala Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile
465 470 475 480
Leu Gly Lys Lys Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His
485 490 495
Ala Ala Ser Pro Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp
500 505 510
Tyr Thr Lys Asn Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile
515 520 525
Ile Gly Pro Gly Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu
530 535 540
His Glu Met Gly Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val
545 550 555 560
Val Leu Ser Asp Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val
565 570 575
Leu His Phe Ala Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp
580 585 590
Lys Asn Gln Leu Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile
595 600 605
Pro Gly Thr Val Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp
610 615 620
Trp Trp Pro Tyr Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly
625 630 635 640
Gln Val Ile Lys Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile
645 650 655
Trp Asn Ala Ala Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala
660 665 670
Leu Arg Gly Gln Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr
675 680 685
Gly Ala Gln Gly Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile
690 695 700
Ser Lys Asp Arg Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr
705 710 715 720
Thr Trp His Leu Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val
725 730 735
Trp Cys Glu Gly Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu
740 745 750
Glu Arg Tyr Leu Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala
755 760 765
Glu Phe Met Gln Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp
770 775 780
Met Pro Asp Asp Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro
785 790 795 800
Val Ile Lys Gly Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe
805 810 815
Gln Met Val Cys Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu
820 825 830
Ala Asn Gln Asp Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg
835 840 845
Thr Thr Pro Phe Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile
850 855 860
Gly Glu Asp Ile Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile
865 870 875 880
Thr Gly Asp His Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys
885 890 895
Trp Cys Gly His Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro
900 905 910
Ile Gly Lys Cys Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp
915 920 925
Asp Thr Ser Cys Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr
930 935 940
Val Lys Cys Arg Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn
945 950 955 960
Asn Asp Leu Gly Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser
965 970 975
Glu Gly Pro Val Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr
980 985 990
Leu Pro Asn Lys Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr
995 1000 1005
Met Leu Lys Gly Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val
1010 1015 1020
Asp His His Lys Asp Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val
1025 1030 1035
Val Ala Leu Leu Gly Gly Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr
1040 1045 1050
Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn
1055 1060 1065
Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp
1070 1075 1080
Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu Tyr Leu Ile Val Lys
1085 1090 1095
Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val Tyr His Ile Leu
1100 1105 1110
Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu Leu Met Leu
1115 1120 1125
Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp Gln Ser
1130 1135 1140
Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala Val
1145 1150 1155
Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val
1160 1165 1170
Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser
1175 1180 1185
Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala
1190 1195 1200
Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu
1205 1210 1215
Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys
1220 1225 1230
His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp
1235 1240 1245
Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile
1250 1255 1260
Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp
1265 1270 1275
Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu
1280 1285 1290
Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr
1295 1300 1305
Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly
1310 1315 1320
Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp
1325 1330 1335
Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly
1340 1345 1350
Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile
1355 1360 1365
Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu
1370 1375 1380
Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu
1385 1390 1395
Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile
1400 1405 1410
Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu
1415 1420 1425
Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val
1430 1435 1440
Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu
1445 1450 1455
Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lyg Ala
1460 1465 1470
Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys
1475 1480 1485
Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg
1490 1495 1500
Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe Glu
1505 1510 1515
Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser Cys
1520 1525 1530
Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His
1535 1540 1545
Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr
1550 1555 1560
Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr
1565 1570 1575
Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly
1580 1585 1590
Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val Cys
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Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp
1610 1615 1620
Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro
1625 1630 1635
Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg
1640 1645 1650
Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser
1655 1660 1665
Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp
1670 1675 1680
Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met
1685 1690 1695
Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro
1700 1705 1710
Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile
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Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly
1730 1735 1740
Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp
1745 1750 1755
Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala
1760 1765 1770
Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu
1775 1780 1785
Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser
1790 1795 1800
Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr Ser
1805 1810 1815
Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly Ala
1820 1825 1830
Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly
1835 1840 1845
Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala
1850 1855 1860
Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser
1865 1870 1875
Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala Thr
1880 1885 1890
Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln
1895 1900 1905
Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu
1910 1915 1920
Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile Gly
1925 1930 1935
Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr
1940 1945 1950
Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His Pro
1955 1960 1965
Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp Leu
1970 1975 1980
Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu
1985 1990 1995
Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn Met
2000 2005 2010
Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn Ser
2015 2020 2025
Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val
2030 2035 2040
Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile Glu
2045 2050 2055
Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly
2060 2065 2070
Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro Phe
2075 2080 2085
Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln
2090 2095 2100
Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg Tyr
2105 2110 2115
Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His Tyr
2120 2125 2130
Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile Asn
2135 2140 2145
Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu Tyr
2150 2155 2160
Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn Asn
2165 2170 2175
Lcu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile Met
2180 2185 2190
Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn Ser
2195 2200 2205
Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn Gly
2210 2215 2220
Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala Arg
2225 2230 2235
Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp
2240 2245 2250
Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp Pro
2255 2260 2265
Gly Asn Gln Gln yal Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln Val
2270 2275 2280
Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu Phe
2285 2290 2295
Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro Met
2300 2305 2310
Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp Thr
2315 2320 2325
Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys
2330 2335 2340
Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr
2345 2350 2355
Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile
2360 2365 2370
Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu
2375 2380 2385
Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser
2390 2395 2400
Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp Gly
2405 2410 2415
Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly His
2420 2425 2430
Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe Gly
2435 2440 2445
Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp Leu
2450 2455 2460
Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr
2465 2470 2475
Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile
2480 2485 2490
Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn
2495 2500 2505
Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr Ala
2510 2515 2520
Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val
2525 2530 2535
Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg
2540 2545 2550
Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala
2555 2560 2565
Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val
2570 2575 2580
Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser
2585 2590 2595
Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn
2600 2605 2610
Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn Pro
2615 2620 2625
Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly
2630 2635 2640
Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr Lys
2645 26502655
Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn
2660 2665 2670
Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met
2675 2680 2685
Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile Leu
2690 2695 2700
Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys
2705 2710 2715
Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp
2720 2725 2730
Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu
2735 2740 2745
Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala Ile
2750 2755 2760
Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser
2765 2770 2775
Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe Lys
2780 2785 2790
Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro Val
2795 2800 2805
Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val Thr
2810 2815 2820
Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr Asn
2825 2830 2835
Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys Lys
2840 2845 2850
His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg Pro
2855 2860 2865
Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr Lys
2870 2875 2880
Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe Thr
2885 2890 2895
Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu Val
2900 2905 2910
His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr Val
2915 2920 2925
Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly Thr
2930 2935 2940
Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro Glu
2945 2950 2955
Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu Thr
2960 2965 2970
Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly Ile
2975 2980 2985
Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His Gln
2990 2995 3000
Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro Gly
3005 3010 3015
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Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser Thr
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Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys Gly
3050 3055 3060
Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile
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Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu Leu
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Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu Ala
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Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala Met
3110 3115 3120
Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro Asp
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Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys Ser
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Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val Lys
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Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp Ser
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Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe Glu
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Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys Gly
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His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu Pro
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3320 3325 3330
Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu Pro
3335 3340 3345
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3350 3355 3360
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3365 3370 3375
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3380 3385 3390
Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala
3395 3400 3405
Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn
3410 3415 3420
Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln Leu
3425 3430 3435
Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr
3440 3445 3450
Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu
3455 3460 3465
Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr
3470 3475 3480
Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr Lys
3485 3490 3495
Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly Lys
3500 3505 3510
Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp
3515 3520 3525
Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala Trp
3530 3535 3540
Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile
3545 3550 3555
Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr
3560 3565 3570
Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly
3575 3580 3585
Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro Asp
3590 3595 3600
Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile Tyr
3605 3610 3615
Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser Arg
3620 3625 3630
Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile Thr
3635 3640 3645
Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile
3650 3655 3660
Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys
3665 3670 3675
Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser His
3680 3685 3690
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3770 3775 3780
Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg
3785 3790 3795
Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr Thr
3800 3805 3810
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3905 3910
10
12332
DNA
人工序列XIKE-C BVDV-序列
10
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg60
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gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga180
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11
11840
DNA
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11
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catgctcatc aacgagagtg ggtacaggta tgtagatgac acctcttgcg ataggggtgg2700
tgtagccata gttccatctg gcaccgtaaa gtgtagaata ggtaacgtca cggtgcaagt2760
tatcgctact aacaatgatc tgggacccat gccttgcagc ccagctgaag tgatagcaag2820
tgaaggacca gtggaaaaga ctgcatgcac attcaactat tcaaggactc tacctaataa2880
gtattatgag ccaagggacc ggtacttcca acaatacatg ttaaaagggg agtggcaata2940
ttggttcgac ctggattctg tagaccacca caaagactac ttctcagagt tcataatcat3000
agcagtggtc gccttgttgg gtggtaagta cgtactgtgg ctcttgataa catacacaat3060
actgtctgag cagatggcta tgggtgctgg agtgaatact gaagagatag tcatgatagg3120
caatttgctg acagacagtg atattgaggt tgtggtttat ttccttcttc tgtacttaat3180
agttaaagag gaactggcga ggaaatggat tatactggta taccacatcc ttgtagccaa3240
ccctatgaaa acaattgggg tcgtcttact aatgctaggg ggagtggtga aggccagcag3300
aatcaatgct gatgaccaaa gtgctatgga cccatgcttt cttctcgtga caggcgtagt3360
ggctgttttg atgatcgcta gaagagaacc tgccacatta ccactgattg tagcattgct3420
agcaataaga acatcaggat tcctactgcc cgctagcatt gatgtaactg tagcagtagt3480
attaattgta cttttgttgg ctagctacat aacagactac tttagatata aaaagtggct3540
tcaactctta tttagtctga tagctggtat ctttattata aggagcttaa aacatatcaa3600
ccagatggag gtaccagaaa tatctatgcc aagttggaga cctctagctc tggtcctttt3660
ctatataaca tctacagcaa taaccactaa ttgggacatt gacttagcag gcttcctgct3720
gcaatgggcg ccagcagtga tcatgatggc taccatgtgg gcagactttt tgactctgat3780
catagtcctg cccagttacg agttatctaa gctttacttc ctaaagaacg tcaggacaga3840
cgtggaaaag aactggctcg gcaaagtgaa atacagacag atcagttcag tttatgacat3900
ctgtgacagt gaggaagcag tgtacctatt tccatcaagg cataagagtg gaagcaggcc3960
agatttcata ttaccttttt tgaaagccgt gttaataagc tgcatcagca gccaatggca4020
agtggtttac atttcttacc taatactgga aattacatac tatatgcaca ggaaaatcat4080
agatgaggtg tcaggaggag caaattttct atcaagactc atagcagcca tcatagaatt4140
aaattgggcc atagatgatg aggaatgtaa aggactgaag aaactgtatc tcttgtcagg4200
gagagcgaag aatttgatag ttaaacataa ggtaagaaat gaagccgtcc acagatggtt4260
tggtgaggag gaaatatacg gggcacccaa ggtgatcact atcataaaag ctagtaccct4320
aagtaaaaac aggcactgca taatctgcac gatctgtgaa gggaaagaat ggaatggagc4380
caactgccca aagtgtggaa gacaaggaaa gcccataaca tgtggaatga cactcgcaga4440
ctttgaggag aaacattaca aaaagatatt tataagagaa gaatcttctt gtcctgtgcc4500
ttttgatcct tcttgccatt gtaattattt tcgccacgat gggcctttca ggaaagagta4560
taagggttac gtccaataca cagccagagg acaactcttt ctgaggaacc taccaattct4620
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acatctagga tgggtactga gagggccagc cgtgtgcaaa aaaattacca accatgagaa4740
gtgccacgta aacatcatgg ataagctaac tgcatttttt ggaatcatgc ctagaggcac4800
gacccctagg gcacctgtga ggttccccac agcactacta aaagtgagaa gggggctaga4860
gacgggatgg gcttacacgc accaaggagg gatcagctcg gtagaccatg tcacagccgg4920
aaaggattta ctagtgtgtg acagtatggg caggaccagg gttgtctgtc atagtaacaa4980
taagatgact gatgagactg agtatggcat caagaccgac tcagggtgtc ccgaaggtgc5040
gaggtgttac gtgctaaacc cagaagctgt taacatttct ggcacaaaag gagctatggt5100
acacctccag aaaacggggg gggagttcac atgtgtcact gcctcaggga ccccggcttt5160
cttcgatctg aaaaatctaa aaggctggtc cgggctacca atttttgaag catccagtgg5220
cagggtggtt ggtagggtga aagtcggcaa gaatgaggat tccaagccca ccaaactaat5280
gagcggaatc cagacagtgt ctaagaacca gacagaccta gcggacatcg taaaaaaatt5340
gactagtatg aacagaggag agttcaaaca gataacatta gccactgggg caggaaaaac5400
tacggaactg ccaaggtccg tcatagagga gatagggagg cacaaaaggg tcttagtcct5460
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agctggaacg gtcacaacga ctggtcagaa acaccctata gaggagttca tagccccaga5820
ggtgatgaaa ggtgaagatc taggtagtga atacttggat attgcagggt tgaagatacc5880
gactgaagag atgaaaggca acatgctcgt gttcgcgcca actaggaaca tggcagtaga5940
aacagctaag aaattgaagg ctaagggata caactctgga tactattaca gtggggaaaa6000
cccagagaac ttgagggtgg taacctcgca atccccgtat gtggtagtag ccaccaatgc6060
catagagtca ggtgtgacat taccagactt agacacagtt gtagacactg gactaaagtg6120
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taggtactat aggagtcaag aaacagcttc agggtcaaaa gattaccatt acgacctact6300
gcaagcccag aggtacggaa tagaagatgg aattaatgta acaaagtcat tcagggagat6360
gaactatgat tggagccttt acgaagagga cagcttgatg ataactcaac tcgaggtcct6420
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cgatcaccca gaacccatac aactggccta taacagttat gaaaaccaaa ttccagtgct6540
gttcccaaag atcaaaaatg gtgaggtgac agacagttat gagaattaca catatctcaa6600
tgcaagaaaa ttaggagagg acgtgccggc atatgtgtac gccacagagg atgaggatct6660
agcagtggat cttctgggta tggattggcc ggacccaggc aaccaacagg tggtagagac6720
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cctattcggc tacgtcgggt accagacact ttcaaaaagg cacataccca tgattactga6840
catctataca cttgaagacc acaggcttga ggacacaacc cacctccagt ttgccccaaa6900
cgctataagg accgacggca aggactcaga gttgaaggaa ttagctgtgg gagaccttga6960
taaatatgtg gacgcactgg tagactactc caaacaaggg atgaaattca tcaaagtcca7020
agctgaaaag gtcagagact cccagtctac gaaggaaggc ttgcaaacca ttaaggagta7080
tgtggataag tttatacaat cactaacaga gaataaggag gagatcatca ggtatggact7140
atggggagtt cacacggcac tctacaaaag cttggcagcg agactggggc atgaaacagc7200
ttttgcaact ttagtggtaa aatggttggc ttttgggggc gaaacggtat ctgctcacat7260
caagcaagta gcagttgatc tagtagtata ttatatcatc aacaaaccat cttttcctgg7320
agatacagag acccaacaag aggggaggaa gtttgtggct agtcttttta tatctgcact7380
agcaacatac acatataaaa cctggaatta caacaatctg caacgggttg tcgaacctgc7440
cttagcttac ctcccatatg ctacaagtgc cttgaagttg ttcacaccca caagattaga7500
gagtgtggtc atactcagtt ctacaattta caagacatac ctctctataa ggaagggtaa7560
gagtgacggc ttgttaggta caggcataag tgcagccatg gagatcttaa accaaaaccc7620
aatctcagta ggtatatctg tgatgctggg ggtaggtgcc atcgccgccc ataatgcaat7680
agaatctagt gaacagaaaa gaactttgct gatgaaggtc tttgtaaaaa acttcttaga7740
ccaagcagca acagatgagc tagtcaaaga gaaccctgaa aaaataatca tggctctatt7800
tgaagcagtc cagaccatag gaatccccct aagactcatc taccatctgt acggggtgta7860
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attgatcatg tttgaggcct ttgagctttt aggtatggac tcagaaggaa agataagaaa7980
cttgtcaggc aactacatac tggacttaat cttcaacttg cataataaat taaacaaggg8040
gctcaaaaaa ctagtccttg ggtgggctcc tgcacctttg agctgtgatt ggacaccaag8100
tgatgagaga ataagcctac ctcataacaa ctacttaagg gtagaaacca ggtgtccttg8160
tggctatgag atgaaggcaa taaaaaatgt tgctggtaaa ttgacaaaag ttgaagaaaa8220
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gttctatgat gataacttga tagaagtcaa gccagtagct aggctagaag gccaggtgga8340
cctctattac aagggagtaa cagctaagtt agactacaac aatgggaaag tactgttagc8400
taccaacaag tgggaggtgg accacgcttt cctgaccaga ctagtaaaga agcacacagg8460
gataggtttt aaaggtgcat atttgggtga ccgaccagac catcaagatc ttgtcgatag8520
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tgtcaatgaa gacctgggga ctatcaagcc tgtattgggg gagaaagtca tcccagaacc8760
ccccgaggag ttgagtctcc aacccaccgt gagactagtc accactgaaa cagcaataac8820
cataacaggg gaggctgaag tgatgacgac agggatcaca ccagtggtag agatgaaaga8880
agaacctcag ctggaccacc agtcaactac cctaaaggta gggttgaagg aaggggaata8940
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gaggaaaacc acaacagcaa tgatcaggag gttaatagag ccagaggttg aggaggaact9300
accagattgg ttccaagcgg aagaacccct atttttggaa gcaaaaatac agaatgactt9360
ataccaccta attggcagtg tagatagtat aaaaagcaaa gcaaaggaat taggggccac9420
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ctggagcaca caagttacaa aaaaacagat gagtctagcc cctctctttg aagagctgtt9540
attaaagtgc cctccatgta gtaaaatttc aaagggacat atggtgtcag cataccaact9600
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ggaagacctc taacagcccc11840
12
3749
PRT
人工序列XIKE-C-NdN
12
Met Glu Leu Phe Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala Thr Ser Lys Lys
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met Lys Ile Ala Pro
20 25 30
Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro Asp Ala Thr Ile
35 40 45
Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys Gly Lys Val Arg
50 55 60
Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys Asn Lys Pro Pro
65 70 75 80
Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala Trp Ala Ile Leu
85 90 95
Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn Ile Thr Gln Trp
100 105 110
Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln Ala Met Phe Leu
115 120 125
Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu Leu Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
130 135 140
Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu Leu Lys Glu Ile
145 150 155 160
Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr Thr Cys Cys Arg
165 170 175
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp Phe His
180 185 190
Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln Asn Asn Leu Thr
195 200 205
Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys Arg Tyr Asp Lys
210 215 220
Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp Arg Pro Thr Thr
225 230 235 240
Len Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe Ala Gly Val Ile
245 250 255
Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp Val Leu Phe
260 265 270
Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr Ala Ile Gln Leu
275 280 285
Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg Val Gly Thr Ala
290 295 300
Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile Leu Gly Lys Lys
305 310 315 320
Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr Thr Lys Asn
340 345 350
Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile Ile Gly Pro Gly
355 360 365
Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu His Glu Met Gly
370 375 380
Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val Leu Ser Asp
385 390 395 400
Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val Leu His Phe Ala
405 410 415
Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys Asn Gln Leu
420 425 430
Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile Pro Gly Thr Val
435 440 445
Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp Trp Trp Pro Tyr
450 455 460
Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly Gln Val Ile Lys
465 470 475 480
Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp Asn Ala Ala
485 490 495
Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu Arg Gly Gln
500 505 510
Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly Ala Gln Gly
515 520 525
Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser Lys Asp Arg
530 535 540
Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr Trp His Leu
545 550 555 560
Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp Cys Glu Gly
565 570 575
Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu Arg Tyr Leu
580 585 590
Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu Phe Met Gln
595 600 605
Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met Pro Asp Asp
610 615 620
Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro Val Ile Lys Gly
625 630 635 640
Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln Met Val Cys
645 650 655
Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu Ala Asn Gln Asp
660 665 670
Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr Thr Pro Phe
675 680 685
Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile Gly Glu Asp Ile
690 695 700
Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr Gly Asp His
705 710 715 720
Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp Cys Gly His
725 730 735
Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile Gly Lys Cys
740 745 750
Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp Thr Ser Cys
755 760 765
Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val Lys Cys Arg
770 775 780
Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn Asp Leu Gly
785 790 795 800
Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu Gly Pro Val
805 810 815
Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu Pro Asn Lys
820 825 830
Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met Leu Lys Gly
835 840 845
Glu Trp Gln Tyr Trp phe Asp Leu Asp Ser Val Asp His His Lys Asp
850 855 860
Tyr Phe Ser Glu phe Ile Ile Ile Ala Val Val Ala Leu Leu Gly Gly
865 870 875 880
Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln
885 890 895
Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly
900 905 910
Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu
915 920 925
Leu Tyr Leu Ile Val Lys Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu
930 935 940
Val Tyr His Ile Leu Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val
945 950 955 960
Leu Leu Met Leu Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp
965 970 975
Asp Gln Ser Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val
980 985 990
Ala Val Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile
995 1000 1005
Val Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala
1010 1015 1020
Ser Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu
1025 1030 1035
Ala Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln
1040 1045 1050
Leu Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu
1055 1060 1065
Lys His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser
1070 1075 1080
Trp Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln
1100 1105 1110
Trp Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe
1115 1120 1125
Leu Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu
1130 1135 1140
Tyr Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu
1145 1150 1155
Gly Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys
1160 1165 1170
Asp Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser
1175 1180 1185
Gly Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu
1190 1195 1200
Ile Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr
1205 1210 1215
Leu Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp
1220 1225 1230
Glu Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala
1235 1240 1245
Ile Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly
1250 1255 1260
Leu Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile
1265 1270 1275
yal Lys His Lys yal Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly
1280 1285 1290
Glu Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys
1295 1300 1305
Ala Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile
1310 1315 1320
Cys Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly
1325 1330 1335
Arg Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe
1340 1345 1350
Glu Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser
1355 1360 1365
Cys Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg
1370 1375 1380
His Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr
1385 1390 1395
Thr Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala
1400 1405 1410
Thr Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile
1415 1420 1425
Gly Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val
1430 1435 1440
Cys Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met
1445 1450 1455
Asp Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr
1460 1465 1470
Pro Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg
1475 1480 1485
Arg Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile
1490 1495 1500
Ser Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys
1505 1510 1515
Asp Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys
1520 1525 1530
Met Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys
1535 1540 1545
Pro Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn
1550 1555 1560
Ile Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly
1565 1570 1575
Gly Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe
1580 1585 1590
Asp Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu
1595 1600 1605
Ala Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn
1610 1615 1620
Glu Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val
1625 1630 1635
Ser Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr
1640 1645 1650
Ser Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly
1655 1660 1665
Ala Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile
1670 1675 1680
Gly Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala
1685 1690 1695
Ala Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile
1700 1705 1710
Ser Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala
1715 1720 1725
Thr Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro
1730 1735 1740
Gln Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe
1745 1750 1755
Leu Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile
1760 1765 1770
Gly Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met
1775 1780 1785
Thr Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His
1790 1795 1800
Pro Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp
1805 1810 1815
Leu Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr
1820 1825 1830
Glu Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn
1835 1840 1845
Met Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn
1850 1855 1860
Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val
1865 1870 1875
Val Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile
1880 1885 1890
Glu Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr
1895 1900 1905
Gly Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro
1910 1915 1920
Phe Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu
1925 1930 1935
Gln Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg
1940 1945 1950
Tyr Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His
1955 1960 1965
Tyr Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile
1970 1975 1980
Asn Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu
1985 1990 1995
Tyr Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn
2000 2005 2010
Asn Leu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile
2015 2020 2025
Met Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn
2030 2035 2040
Ser Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn
2045 2050 2055
Gly Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala
2060 2065 2070
Arg Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu
2075 2080 2085
Asp Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp
2090 2095 2100
Pro Gly Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln
2105 2110 2115
Val Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu
2120 2125 2130
Phe Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro
2135 2140 2145
Met Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp
2150 2155 2160
Thr Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly
2165 2170 2175
Lys Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys
2180 2185 2190
Tyr Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe
2195 2200 2205
Ile Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys
2210 2215 2220
Glu Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln
2225 2230 2235
Ser Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp
2240 2245 2250
Gly Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly
2255 2260 2265
His Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe
2270 2275 2280
Gly Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp
2285 2290 2295
Leu Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp
2300 2305 2310
Thr Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe
2315 2320 2325
Ile Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn
2330 2335 2340
Asn Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr
2345 2350 2355
Ala Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser
2360 2365 2370
Val Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile
2375 2380 2385
Arg Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala
2390 2395 2400
Ala Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser
2405 2410 2415
Val Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu
2420 2425 2430
Ser Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys
2435 2440 2445
Asn Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn
2450 2455 2460
Pro Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile
2465 2470 2475
Gly Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr
2480 2485 2490
Lys Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg
2495 2500 2505
Asn Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly
2510 2515 2520
Met Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile
2525 2530 2535
Leu Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu
2540 2545 2550
Lys Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp
2555 2560 2565
Trp Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr
2570 2575 2580
Leu Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala
2585 2590 2595
Ile Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly
2600 2605 2610
Ser Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe
2615 2620 2625
Lys Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro
2630 2635 2640
Val Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val
2645 2650 2655
Thr Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr
2660 2665 2670
Asn Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys
2675 2680 2685
Lys His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg
2690 2695 2700
Pro Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr
2705 2710 2715
Lys Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe
2720 2725 2730
Thr Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu
2735 2740 2745
Val His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr
2750 2755 2760
Val Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly
2765 2770 2775
Thr Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro
2780 2785 2790
Glu Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu
2795 2800 2805
Thr Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly
2810 2815 2820
Ile Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His
2825 2830 2835
Gln Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro
2840 2845 2850
Gly Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu
2855 2860 2865
Lys Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser
2870 2875 2880
Thr Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys
2885 2890 2895
Gly Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg
2900 2905 2910
Ile Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu
2915 2920 2925
Leu Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu
2930 2935 2940
Ala Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala
2945 2950 2955
Met Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro
2960 2965 2970
Asp Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile
2975 2980 2985
Gln Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys
2990 2995 3000
Ser Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val
3005 3010 3015
Lys Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp
3020 3025 3030
Ser Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe
3035 3040 3045
Glu Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys
3050 3055 3060
Gly His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu
3065 3070 3075
Pro Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg
3080 3085 3090
Leu Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu
3095 3100 3105
Val Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile
3110 3115 3120
Arg Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly
3125 3130 3135
Asn Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp
3140 3145 3150
Gln Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile
3155 3160 3165
Ile Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu
3170 3175 3180
Pro Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala
3185 3190 3195
Ile Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu
3200 3205 3210
Leu His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro
3215 3220 3225
Glu Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu
3230 3235 3240
Ala Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys
3245 3250 3255
Asn Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln
3260 3265 3270
Leu Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu
3275 3280 3285
Thr Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp
3290 3295 3300
Glu Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln
3305 3310 3315
Tyr Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr
3320 3325 3330
Lys Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly
3335 3340 3345
Lys Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys yal Lys Lys Glu Trp
3350 3355 3360
Asp Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala
3365 3370 3375
Trp Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp
3380 3385 3390
Ile Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp
3395 3400 3405
Thr Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp
3410 3415 3420
Gly Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro
3425 3430 3435
Asp Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile
3440 3445 3450
Tyr Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser
3455 3460 3465
Arg Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile
3470 3475 3480
Thr Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln
3485 3490 3495
Ile Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp
3500 3505 3510
Lys Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser
3515 3520 3525
His Thr Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr
3530 3535 3540
Met Ala Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr
3545 3550 3555
Arg Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys
3560 3565 3570
Ala Val Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val
3575 3580 3585
Val Arg Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile
3590 3595 3600
Ser Pro Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile
3605 3610 3615
Ala Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys
3620 3625 3630
Arg Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr
3635 3640 3645
Thr Leu Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln
3650 3655 3660
Ala Cys Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn
3665 3670 3675
Ala Asp Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro
3680 3685 3690
Ser Thr Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn
3695 3700 3705
Leu Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg
3710 3715 3720
Tyr Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg
3725 3730 3735
Val Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3740 3745
13
13
PRT
BVDV的人工序列
13
Ser Leu His Gly Ile Trp Phe Glu Lys Ile Cys Thr Gly
1 5 10
14
20
PRT
BVDV的人工序列
14
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp Phe His
1 5 10 15
Ile Glu Pro Trp
20
15
20
PRT
BVDV的人工序列
15
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp Tyr Asn
1 5 10 15
Ile Glu Pro Trp
20
16
11
PRT
BVDV的人工序列
16
Ser Leu His Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
1 5 10
17
12
PRT
BVDV的人工序列
17
Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp
1 5 10
18
4
PRT
BVDV的人工序列
18
Met Glu Leu Phe
1
19
6
PRT
BVDV的人工序列
19
Met Glu Leu Phe Ser Asn
1 5
20
7
PRT
BVDV的人工序列
20
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu
1 5
21
8
PRT
BVDV的人工序列
21
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu
1 5
22
9
PRT
BVDV的人工序列
22
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu
1 5
23
10
PRT
BVDV的人工序列
23
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr
1 5 10
24
11
PRT
BVDV的人工序列
24
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys
1 5 10
25
12
PRT
BVDV的人工序列
25
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
26
6
PRT
BVDV的人工序列
26
Ser Asn Glu Gly Ser Lys
1 5
27
6
PRT
BVDV的人工序列
27
Ser Asp Glu Gly Ser Lys
1 5
28
8
PRT
BVDV的人工序列
28
Met Glu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5
29
11
PRT
BVDV的人工序列
29
Met Glu Leu Phe Ser Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10
30
13
PRT
BVDV的人工序列
30
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10
31
14
PRT
BVDV的人工序列
31
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10 15
32
15
PRT
BVDV的人工序列
32
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10 15
33
16
PRT
BVDV的人工序列
33
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10 15
34
17
PRT
BVDV的人工序列
34
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Ser Asp Gln Gly Ser
1 5 10 15
Lys
35
18
PRT
BVDV的人工序列
35
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Ser Asp Gln Gly
1 5 10 15
Ser Lys
36
12
PRT
BVDV的人工序列
36
Met Glu Leu Ile Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
37
12
PRT
BVDV的人工序列
37
Met Glu Leu Ile Thr Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
38
12
PRT
BVDV的人工序列
38
Met Glu Leu Asn His Phe Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
39
12
PRT
BVDV的人工序列
39
Met Glu Leu Asn Lys Phe Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
權利要求
1.治療和/或預防牛的微生物感染的聯合疫苗，其中所述聯合疫苗含有
a.一種或多種減毒的BVDV，其在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，和/或在Npro的編碼序列中具有至少另一個突變，其中糖蛋白Erns的編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro編碼序列中的所述突變導致所述Npro失活；和
b.一種或多種免疫活性成分，所述成分可有效用於治療和/或預防牛的除BVDV以外的牛病原體所導致的微生物感染。
2.根據權利要求1的疫苗，其中所述聯合疫苗含有
a.一種或多種減毒的BVDV，其在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變，其中糖蛋白Erns的編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性失活；和
b.一種或多種免疫活性成分，所述成分可有效用於治療和/或預防牛的除BVDV以外的牛病原體所導致的微生物感染。
3.根據權利要求1的疫苗，其中所述聯合疫苗含有
a.一種或多種減毒的BVDV，其在Npro的編碼序列中具有至少一個突變，Npro編碼序列中的所述突變導致所述Npro失活；和
b.一種或多種免疫活性成分，所述成分可有效用於治療和/或預防牛的除BVDV以外的牛病原體所導致的微生物感染。
4.根據權利要求1的疫苗，其中所述聯合疫苗含有
a.一種或多種減毒的BVDV，其在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變和在Npro的編碼序列中具有至少另一個突變，其中糖蛋白Erns的編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro編碼序列中的所述突變導致所述Npro失活；和
b.一種或多種免疫活性成分，所述成分可有效用於治療和/或預防牛的除BVDV以外的牛病原體所導致的微生物感染。
5.根據權利要求1至4中任一項的疫苗，其中所述聯合疫苗含有減毒BVDV 1型和減毒BVDV 2型，兩者在糖蛋白Erns的編碼序列中具有至少一個突變和在Npro的編碼序列中具有至少另一個突變，其中糖蛋白Erns的編碼序列中的所述突變導致位於Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro編碼序列中的所述突變導致所述Npro失活。
6.根據權利要求1至5中任一項的聯合疫苗，其中牛中除BVDV外的所述感染由至少一種選自由下述組成的組的病原體導致
副流感病毒-3型(PI-3)、牛傳染性鼻氣管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛皰疹病毒(BHV)、牛輪狀病毒(BRV)、牛腸道病毒(BEV)、牛冠狀病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛細小病毒(PPV)、腺病毒、星狀病毒、Manheimia haemolytica(以前被稱為溶血巴斯德氏菌)、多殺巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(綿羊嗜組織菌和羔羊嗜血菌)、放線菌(棒桿菌)、化膿放線菌、鸚鵡熱衣原體、胎兒彎曲桿菌性病亞種和胎兒彎曲桿菌胎兒亞種(以前的胎兒彎曲桿菌腸亞種)、問號鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和流感傷寒鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、流產布魯氏菌、豬布魯氏菌和馬爾他布魯氏菌、單核細胞增生利斯特氏菌、鸚鵡熱衣原體、肖氏梭菌、敗毒梭菌、溶血梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌屬的菌種、肺炎克雷伯氏菌、傷寒沙門氏菌、紐波特沙門氏菌、鳥分枝桿菌副結核亞種、Cryptsporidiumparvum、Cryptsporidium hominis、金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、支原體屬的種、殊異支原體、牛支原體和脲支原體屬的種、惡臭毛滴蟲、疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形體)、Babesia bigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulusviviparous(肺線蟲病)。
7.根據權利要求1至6中任一項的聯合疫苗，其中所述免疫活性成分是選自由下列組成的組的至少一種病原體的抗原
副流感病毒-3型(PI-3)、牛傳染性鼻氣管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛皰疹病毒(BHV)、牛輪狀病毒(BRV)、牛腸道病毒(BEV)、牛冠狀病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛細小病毒(PPV)、腺病毒、星狀病毒、Manheimia haemolytica(以前被稱為溶血巴斯德氏菌)、多殺巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(綿羊嗜組織菌和羔羊嗜血菌)、放線菌(棒桿菌)、化膿放線菌、鸚鵡熱衣原體、胎兒彎曲桿菌性病亞種和胎兒彎曲桿菌胎兒亞種(以前的胎兒彎曲桿菌腸亞種)、問號鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體、波摩那鉤端螺旋體和流感傷寒鉤端螺旋體、犬鉤端螺旋體、流感傷寒鉤端螺旋體、哈德焦鉤端螺旋體(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛鉤端螺旋體)、流產布魯氏菌、豬布魯氏菌和馬爾他布魯氏菌、單核細胞增生利斯特氏菌、鸚鵡熱衣原體、肖氏梭菌、敗毒梭菌、溶血梭菌、諾氏梭菌、索氏梭菌、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌屬的菌種、肺炎克雷伯氏菌、傷寒沙門氏菌、紐波特沙門氏菌、鳥分枝桿菌副結核亞種、Cryptsporidiumparvum、Cryptsporidium hominis、金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、支原體屬的種、殊異支原體、牛支原體和脲支原體屬的種、惡臭毛滴蟲、疣狀髮癬菌、鬚髮癬菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形體)、Babesia bigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulusviviparous(肺線蟲病)。
全文摘要
本發明涉及用於預防和治療牛的微生物感染的聯合疫苗，其包括用於預防和治療由BVDV導致的感染的減毒牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)，以及另一種用於預防和治療除BVDV外的微生物感染的免疫活性成分。
文檔編號C12N7/00GK101360510SQ200680051113
公開日2009年2月4日 申請日期2006年11月15日 優先權日2005年11月15日
發明者格雷戈爾·邁耶斯, 傑弗裡·P·尼特爾, 克努特·埃爾伯斯, 羅伯特·特倫布萊, 克雷格·瓊斯, 阿克塞爾·利斯丘斯基 申請人:貝林格爾.英格海姆維特梅迪卡有限公司

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