純化的吡咯並喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮組合物和用於製備且使用其的方法

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專利名稱：純化的吡咯並喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮組合物和用於製備且使用其的方法
純化的吡咯並喹啉基-吡咯烷-2, 5- 二酮組合物和用於制
備且使用其的方法與相關申請的交叉參考
本申請要求於2009年12月23日提交的美國臨時申請號61/289，563的優先權和利益。該申請整體引入本文作為參考。
背景技術：
癌症是在美國的第二大死亡主因，僅次於心臟病。{Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society, Inc.)。儘管在癌症診斷和治療中的近期進展,如果癌症早期發現，那麼手術和放射性治療可以是治癒性的，但用於轉移性疾病的目前藥物治療大多數是姑息性的且很少提供長期治癒。即使對於進入市場的新化學療法，仍繼續需要在單一療法中或與現有試劑組合中有效的新藥物作為第一線療法，並且作為在抗性腫瘤的治療中的第二線和第三線治療。癌細胞通過定義是異質性的。例如，在單一組織或細胞類型內，多重突變『機制』可以導致癌症的發展。像這樣，異質性頻繁出現在取自已源於不同個體的相同組織和相同類型的腫瘤的癌細胞之間。與某些癌症相關的頻繁觀察到的突變『機制』可以在一個組織類型和另一個之間不同(例如，導致結腸癌的頻繁觀察到的突變『機制』可以不同於導致白血病的頻繁觀察到的『機制』)。因此通常難以預測特定癌症是否將響應特定化學治療劑。{Cancer Medicine,第 5 版，Bast 等人編輯，B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。調節正常細胞生長和分化的細胞信號轉導途徑的組分當失調時，可以導致細胞增殖性病症和癌症的發展。細胞信號蛋白中的突變可以促使此類蛋白質以不合適水平或在細胞周期過程中的不合適時間變得表達或激活，這又可以導致不受控制的細胞生長或細胞-細胞粘附性質中的變化。例如，受體酪氨酸激酶通過突變、基因重排、基因擴增的失調以及受體和配體二者的超表達已牽涉人癌症的發展和進展。c-Met受體酪氨酸激酶是關於肝細胞生長因子(HGF)的唯一已知高親和力受體，也稱為散射因子。HGF與c-Met細胞外配體結合結構域的結合導致受體多聚化和在c-Met的細胞內部分中多個酪氨酸殘基的磷酸化。c-Met的激活導致銜接蛋白例如Gab-l、Grb-2、Shc和c-Cbl的結合和磷酸化，以及信號轉導物例如PI3K、PLC- y、STATs, ERKl和2和FAK的後續激活。c-Met和HGF在眾多組織中表達，並且其表達通常主要分別局限於上皮和間充質起源的細胞。c-Met和HGF在人癌症中是失調的，並且可以促成細胞生長的失調、腫瘤細胞散布、和在疾病進展和轉移過程中的腫瘤侵襲(參見例如，of ClinicalInvestigation 109: 863-867 (2002)和Cancer Cell 第 5-6 頁 2004 年 7 月)。c-Met 和 HGF在眾多癌症中相對於外圍組織是高度表達的，並且其表達與預後不良和缺乏對標準臨床治療的應答關聯。(參見例如，of Cellular Biochemistry 86: 665-677(2002)；Int. J. Cancer (Pred. Oncol. )1\\ 301-309 (1997) -,Clinical Cancer Research 9:1480-1488(2003) Cancer Research 62: 589-596(2002))。不希望受理論束縛，c_Met和HGF可以保護腫瘤不受由DNA損害劑誘導的細胞死亡，並且像這樣可以促成腫瘤的化學抗性和抗放射性。不希望受任何理論束縛，c-Met的抑制劑可以在增殖性病症包括乳腺癌的治療中用作治療劑。{參貨M\如，Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325(2003))。相應地，需要用於調節這些因素和治療癌症的新化合物和方法。本發明解決了這些需要。發明概述
本發明提供了(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij']喹啉-I-基)-4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的I型多晶型物，其特徵在於使用CuKa輻射在約8. 2、10. 8和14. I ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特徵在於使用Cu Ka輻射在約8. 2、10. 8、14. I、15. 5、17. 8、19. 9和25. 6° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特徵在於使用Cu Ka 福射在約8. 2,10. 8,14. 1,14. 9,15. 5,17. 1,17. 8,19. 4,19. 9,21. 1,21. 9,23. 0,25. 6和28. 4 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。
本發明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物，其特徵在於使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9和12.0 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特徵在於使用Cu Ka輻射在約6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特徵在於使用Cu Ka福射在約 6. 5,9. 9,12. 0,13. 2,16. 4,16. 7,17. 2,20. 1,20. 3,20. 8,22. 8,23. 7,28. 6 和 30. 4° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。本發明還提供了(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷，和包含(±)_反式-3-(5,6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷的組合物。組合物可以包含超過90%、超過95%或超過99% (±)-反式-3- (5，6- 二氫-AR-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。本發明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮 (1&2幻-(+)-偽麻黃鹼，或包含(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)批咯烷-2，5-二酮 (1&2幻-(+)-偽麻黃鹼的組合物。組合物可以包含超過90%、超過95%或超過 99% (_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮 (1&2幻-(+)-偽麻黃鹼。在某些實施方案中，組合物可以包含小於1%、小於0. 5%或小於0. 1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，喹啉-I-基)-A-HH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃鹼。本發明還提供了手性純化的㈠-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小於1%、小於0. 7%、小於0. 5%或小於 0. 1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。本發明還提供了用於製備(-)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij']喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的方法，其包括(a)在第一種溶劑中混合(±)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮與(1&2幻-(+)-偽麻黃鹼，以形成固體(_)-反式-3-(5，6-二氫-4^-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃鹼；(b)用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2幻-(+)-偽麻黃鹼固體；(c)使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1& 2幻-(+)-偽麻黃鹼與酸在有機溶劑中反應，並且分離所得到的溶液的有機層；(d)洗滌來自步驟(C)的有機層；(e)將第二種溶劑加入有機層中；(f)將有機層濃縮直至溶液中第二種溶劑的量小於5%;和(g)從步驟(f)中的有機層結晶且在真空下乾燥所得到的(_)-反式-3-(5，6-二氫吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶液，從而產生㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (L7-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。優選地，所產生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹
啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮包含小於1%、小於0. 7%、小於0. 5%或小於 0. 1%(+)_ 反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。第一種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、環己基乙胺、乙腈或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。在某些實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。在其他實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。步驟(C)中的有機溶劑可以是甲基四氫呋喃。在某些實施方案中，將有機層在步驟(d)中用鹽溶液洗滌。優選地，鹽溶液是氯化鈉溶液。該方法可以進一步包括在步驟(g)後清洗(-)_反式_3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。在某些實施方案中，將㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮晶體用醇清洗。優選地，醇選自乙醇和甲醇。本發明還提供了用於製備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的方法，其包括(a)混合(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1A 2S)- (+)-偽麻黃鹼和酸；(b)將醇加入來自(a)的混合物，以形成漿；(c)加熱且攪拌步驟(b)中形成的漿；⑷冷卻且分離(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮；(e)用第一種溶劑洗滌步驟⑷中分離的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮；⑴使來自步驟(e)的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AR-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解於第二種溶劑中，以形成溶液；(g)將第三種溶劑加入(f)中的溶液，並且蒸餾溶液直至所述第二種溶劑在溶液中的量小於5% ； (h)從(g)中的溶液結晶(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4-(I"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮；(i)任選地，加入第四種溶劑(優選水)，以熟化來自(h)的晶體；(j)通過過濾分離來自(i)的晶體；(k)用第三種溶劑和第四種溶劑的混合物洗滌來自(j)的晶體；和(I)在真空下乾燥來自(k)的晶體，從而產生(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。優選地，所產生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮包含小於1%、小於0. 7%、小於0. 5%或小於 0. 1%(+)_ 反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。醇可以是甲醇、乙醇或其混合物。第一種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第二種非水溶劑是四氫呋喃。第三種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第三種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。本發明還提供了用於製備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的方法，其包括(a)使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解於二氯甲烷中，且分離(±)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並 [3，2，I-Jj]喹啉-I-基)-4-(設-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮二氯甲烷；(b)使(±)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1 吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷溶解於第一種溶劑中；(c)蒸餾步驟(b)的溶液直至溶液中的二氯甲烷水平按重量計〈0. 1% ； (d)將步驟(c)的溶液在第二種溶劑中稀釋；(e)將步驟(d)的溶液引入含有適合於手性分離的填料的多柱層析系統內；(f)合併得自步驟(e)中的系統的所得到的萃餘液(raffinate);和(g)結晶來自步驟(f)的萃餘液，且過濾所得到的(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)批咯烷-2，5-二酮，或將來自步驟(f)的萃餘液蒸發至乾燥，從而產生(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。優選地，所產生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮包含小於1%、小於0. 7%、小於0. 5%或小於 0. 1%(+)_ 反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。優選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶齊U。優選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。更優選地，第二種非水溶劑是甲醇和乙腈的混合物。除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與由本發明所屬領域普通技術人員通常理解相同的含義。在說明書中，單數形式還包括複數，除非上下文另有明確說明。下文描述了合適方法和材料，但與本文描述的那些相似或相等的方法和材料可以用於本發明的實踐或測試中。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻引入本文作為參考。本文引用的參考文獻並非承認是本發明的現有技術。在衝突的情況下，以本說明書包括定義為準。此外，材料、方法和實施例僅是舉例說明性的並且不預期是限制性的。本發明的其他特點和優點根據下述詳述說明書和權利要求將是顯而易見的。附圖簡述
圖I闡述(±)-順式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮和(±)_反式-3-(5,6-二氫-4^-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的化學結構。圖2 闡述(±)_ 順式-3-(5,6- 二氫-AR-吡咯並[3，2，喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮或(±)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮在體外對MDA-MB-231或Paca-2細胞存活的作用。圖3闡述㈠-反式-3- (5，6-二氫-AR-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉_1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮或(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮在體外對MDA-MB-231細胞存活的作用。圖4 闡述(±)_ 順式-3-(5,6- 二氫-AR-吡咯並[3，2，喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在體外對蛋白質激酶C活性的作用。
圖5，小圖A闡述通過(_)-反式-3- (5，6_ 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮抑制c-Met的自磷酸化；小圖B闡述通過(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(+)_反式-3-(5，6-二氫-似-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮抑制誘導的c-Met磷酸化。圖6 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫 _4H_ 吡咯並[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮在癌細胞中誘導凋亡的作用。圖7 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫 _4H_ 吡咯並[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮抑制轉移性癌細胞侵入的作用。圖8 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮對乳腺癌異種移植物模型的作用。圖 9 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫-4H-吡咯並[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮對人結腸癌異種移植物模型(小圖A)、人胰腺癌異種移植物模型(小圖B)、人前列腺癌異種移植物模型(小圖C)、和人胃癌異種移植物模型(小圖D)的作用。

圖10闡述多重細胞系對(-)_反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3, 2, 1-i j]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的細胞毒性敏感性。圖11闡述在通過免疫組織化學(小圖A)或蛋白質印跡(小圖B)用(-)_反式-3-(5，6- 二氫-4H-吡咯並[3，2，l_ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮處理的組織病理學樣品中磷酸化c-Met的量中的減少。圖12，小圖 A 闡述(-)_ 反式-3-(5，6_ 二氫 _4H_ 吡咯並[3，2，l_ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I型多晶型物的XRPD圖；小圖B闡述(-)_ 反式-3-(5，6-二氫-411-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮的I型多晶型物的XRPD圖的典型2 0值。圖13，小圖 A 闡述(-)_ 反式-3-(5，6_ 二氫 _4H_ 吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物的XRPD圖；小圖B闡述(-)_ 反式-3-(5，6-二氫-411-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物的XRPD圖的典型2 0值。圖14闡述比較(-)_反式-3-(5,6- 二氫_4H_吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I和2型多晶型物的XRPD圖的曲線圖。圖15小圖A和B闡述顯示(-)_反式-3-(5，6_ 二氫_4H_吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的I和2型的IR譜的曲線圖。圖16闡述顯示(-)_反式-3-(5,6- 二氫_4H_吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮I和2型的熱(熔解)行為的曲線圖。圖17,小圖六和B闡述顯不分別描述為B和A型的(-)-反式-3_(5，6_二氫_4H_批咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(I"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮I和2型的溶解度和固有溶解的曲線圖。發明詳述
吡咯並喹啉基-吡咯烷_2，5- 二酮化合物
本發明提供了具有如通過HPLC測定的超過99%的手性純度，且含有小於1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的(-)_反式-3-(5，6-二氫-似-吡咯並[3，2，1~jj]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。本發明還提供了組合物，其包含具有如通過HPLC測定的超過99%的手性純度、且含有小於1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉_1_基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(I//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。該組合物可以包含一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。優選地，通過本發明提供的高度純化的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-i喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮具有超過99. 3%、超過99. 5%、超過99. 6%、超過99. 7%、超過99. 8%或超過99. 9%的手性純度。優選地，含有通過本發明提供的高度純化的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的組合物含有小於0. 7%、小於0. 5%、小於 0. 4%、小於 0. 3%、小於 0. 2% 或小於 0. 1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，
喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。考慮了本發明的化合物的所有形式，在混合物中或以純或基本上純的形式，包括結晶形式的外消旋混合物和結晶形式的個別異構體。本發明非常特別地包含具有指定活性的分離的光學異構體。外消旋形式可以通過物理方法進行拆分，例如非對映體衍生物的分離或結晶，通過手性柱層析或超臨界液體層析的分離。個別光學異構體可以通過常規方法得自外消旋物，例如用光學活性的酸或鹼的鹽形成隨後進行結晶。本發明的特定化合物可以以互變異構形式存在。化合物的所有此類互變異構形式考慮在本發明的範圍內，除非另有說明。此外，晶體多晶型現象可以存在但不是限制性的，但任何晶型可以是單一的或晶型混合物，或無水或水合晶型。術語「晶體多晶型現象(crystal polymorphs) 」或「多晶型物(polymorphs) 」或「晶型(crystal forms) 」意指晶體結構，其中化合物(或其鹽或溶劑化物)可以以不同晶體填充排列結晶，所有這些具有相同元素組成。不同晶型通常具有不同X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、晶體形狀、光學和電性質、穩定性和溶解度。結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可以促使一種晶型佔優勢。化合物的晶體多晶型物可以通過在不同條件下結晶進行製備。本發明提供了(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的兩種多晶型物。(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，喹啉-I-基)_4_ (L7-叼I哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I型多晶型物特徵在於使用Cu K a輻射在約8. 2、10. 8和14. I ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特徵在於
使用Cu Ka輻射在約8. 2、10. 8、14. 1、15. 5、17. 8、19. 9和25. 6。2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特徵在於使用Cu Ka輻射在約8. 2、10.8、14. 1、14. 9、15. 5、17. 1、17. 8、19. 4、19. 9、21. 1、21. 9、23. 0、25. 6 和 28. 4。2 0 處包含峰的X射線粉末衍射圖。本發明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物，其特徵在於使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9和12.0 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特徵在於使用Cu Ka輻射在約6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特徵在於使用Cu Ka福射在約 6. 5,9. 9,12. 0,13. 2,16. 4,16. 7,17. 2,20. 1,20. 3,20. 8,22. 8,23. 7,28. 6 和 30. 4° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。本發明還提供了包含(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I型多晶型物的組合物，I型多晶型物特徵在於使用Cu K a輻射在約8. 2、10. 8和14. I ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。該組合物可以包含一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。 本發明還提供了包含(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物的組合物，2型多晶型物特徵在於使用Cu K a輻射在約6. 5,9. 9和12. 0 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。該組合物可以包含一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。另外，本發明的化合物例如化合物的鹽可以以水合或未水合(無水)形式或作為具有其他溶劑分子的溶劑化物存在。水合物的非限制性例子包括一水合物、二水合物等。溶齊U化物的非限制性例子包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。本發明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2幻-(+)-偽麻黃鹼。(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1& 2幻-(+)-偽麻黃鹼可以包含小於1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃鹼。本發明還提供了組合物，其包含具有如通過HPLC測定的超過99%的手性純度、且含有小於1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃鹼的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃鹼。該組合物可以包含一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。優選地，通過本發明提供的高度純化的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1& 2S) - (+)-偽麻黃鹼具有超過99. 5%、超過99. 6%、超過99. 7%、超過99. 8%或超過99. 9%的非對映體純度。優選地，含有通過本發明提供的高度純化的(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃鹼的組合物含有小於0. 5%、小於0. 4%、小於0. 3%、小於0. 2%或小於0. 1%(+)-反式-3-(5, 6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃鹼。
「溶劑化物」意指含有溶劑的化學計量或非化學計量的溶劑添加形式。某些化合物具有以結晶固態捕獲固定摩爾比的溶劑分子的趨勢，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，那麼形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物通過一個或多個水分子與物質之一的組合形成，其中水保留其作為H2O的分子狀態，此類組合能夠形成一種或多種水合物。例如，溶劑化物可以是二氯甲烷(DCM)溶劑化物。本發明還提供了(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷，和包含(±)_反式-3-(5,6-二氫-AM-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷的組合物。該組合物可以包含超過90%、超過95%或超過99%(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。該組合物可以包含一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。本發明的某些化合物可以以互變異構形式存在，其也預期包含在本發明的範圍內。「互變異構體」指其結構在原子排列中顯著不同，但以容易和快速平衡狀態存在的化合物。應當理解本發明的化合物可以描述為不同互變異構體。還應當理解當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式都預期在本發明的範圍內，並且化合物的命名不排除任何互變異構形式。本發明的化合物、鹽和前體藥物可以以幾種互變異構形式存在，並且此類互變異構形式包含在本發明的範圍內。互變異構體作為在溶液中的互變異構組的混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構體佔優勢。即使可以描述一種互變異構體，但本發明包括本發明化合物的所有互變異構體。如本文使用的，術語「鹽」是藥學可接受的鹽，並且可以包括酸加成鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽；鹼金屬陽離子例如Na+、K+、Li+，鹼土金屬鹽例如Mg2+或Ca2+，或有機胺鹽。如本文使用的，術語「代謝產物」意指本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、多晶型物或溶劑化物代謝的產物，其顯示出與本發明的所述化合物相似的體內活性。如本文使用的，術語「混合」意指合併、摻和、攪拌、振蕩、旋渦或攪動。術語「攪拌」意指混合、振蕩、攪動或旋渦。術語「攪動」意指混合、振蕩、攪拌或旋渦。本發明的化合物還可以製備為前體藥物，例如藥學可接受的前體藥物。術語「藥物前體」和「前體藥物」在本文中可互換使用，並且指在體內釋放活性母體藥物的任何化合物。因為前體藥物已知增強藥劑的眾多所需品質(例如溶解度、生物利用度、製造等)，所以本發明的化合物可以以前體藥物形式遞送。因此，本發明預期覆蓋目前請求保護的化合物的前體藥物，遞送其的方法和包含其的組合物。術語「前體藥物」包括與一種或多種前部分(pro-moieties),例如胺基酸部分或其他水增溶部分共價連接的本發明的化合物。本發明的化合物可以經由水解、氧化和/或酶促釋放機制從前部分中釋放。在一個實施方案中，本發明的前體藥物組合物顯示出增加的水溶解度、改善的穩定性、和改善的藥物代謝動力學概況的額外利益。前部分可以選擇為獲得所需前體藥物特徵。例如，前部分例如胺基酸部分或其他水增溶部分例如磷酸鹽可以基於溶解度、穩定性、生物利用度和/或體內遞送或攝取進行選擇。術語「前體藥物」還預期包括任何共價鍵合的載體，當此類前體藥物施用於受試者時，其在體內釋放本發明的活性母體藥物。本發明中的前體藥物通過以這樣的方式修飾化合物中存在的官能團進行製備，從而使得修飾以常規操作或在體內切割為母體化合物。前體藥物包括本發明的化合物，其中羥基、氨基、巰基、羧基或羰基與任何基團鍵合，所述任何基團可以在體內切割，以分別形成游離羥基、游離氨基、游離巰基、游離羧基或游離擬基。
前體藥物的例子包括但不限於式I的化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N- 二甲氨基羰基)，羰基官能團的酯基團(例如乙酯、嗎啉乙醇酯)，氨基官能團的N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)N-Mannich鹼、希夫鹼和烯胺酮，酮和醛官能團的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs〃 第 1-92 頁，Elesevier, NewYork-Oxford(1985)。(-)-反式-3-(5, 6- 二氡-AM-吡咯並「3, 2. l~i /I 喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮化合物的合成
用於製備有機分子和官能團轉化和操作的標準合成方法和程序，包括保護基團的使用，可以得自有關科學文獻或本領域中的標準參考教科書。儘管並不限於任何一個或多個來源，但有機合成的公認參考教科書包括Smith, M. B. ；March, J. March』 s AdvancedOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第 5 版.；John Wiley &Sons: New York, 2001 ;和 Greene, T. ff. ；ffuts, P. G. M. Protective Groups in OrganicSynthesis, 3rd ; John Wiley & Sons: New York,1999。合成方法的下述描述設計為舉例說明而不是限制用於製備本發明的化合物的一般程序。本發明還提供了用於製備(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的方法，其包括(a)在第一種溶劑中混合(±)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮與(1&2幻-(+)-偽麻黃鹼，以形成固體(_)-反式-3-(5，6-二氫-4^-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃鹼；(b)用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮
(L ，2幻-(+)-偽麻黃鹼固體；(c)使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1& 2幻-(+)-偽麻黃鹼與酸在有機溶劑中反應，並且分離所得到的溶液的有機層；(d)洗滌來自步驟(C)的有機層；(e)將第二種溶劑加入有機層中；(f)將有機層濃縮直至溶液中第二種溶劑的量小於5%;和(g)從步驟(f)中的有機層結晶且在真空下乾燥所得到的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，從而產生(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉 _1_ 基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮。優選地，所產生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-狃-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮含有小於1%、小於0. 7%、小於0. 5%或小於 0. 1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉 _1_ 基)吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。第一種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。在某些實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。在其他實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。步驟(C)中的有機溶劑可以是甲基四氫呋喃。在某些實施方案中，將有機層用步驟(d)中的鹽溶液洗滌。優選地，鹽溶液是氯化鈉溶液。
該方法可以進一步包括在步驟(g)後清洗(_)_反式_3_(5，6_ 二氫_4//_卩比咯並[3，2，I-Jj]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。在某些實施方案中，將㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮晶體用醇清洗。優選地，醇選自乙醇和甲醇。本發明還提供了用於製備(-)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的方法，其包括(a)混合(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1A 2S)- (+)-偽麻黃鹼和酸；(b)將醇加入來自(a)的混合物，以形成漿；
(c)加熱且攪拌步驟(b)中形成的漿；⑷冷卻且分離(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮；(e)用第一種溶劑洗滌步驟⑷中分離的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮；⑴使來自步驟(e)的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AR-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解於第二種溶劑中，以形成溶液；(g)將第三種溶劑加入(f)中的溶液，並且蒸餾溶液直至所述第二種溶劑在溶液中的量小於5% ； (h)從(g)中的溶液結晶(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4-(I"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮；(i)任選地，加入第四種溶劑(優選水)，以熟化來自(h)的晶體；(j)通過過濾分離來自(i)的晶體；(k)用第三種溶劑和第四種溶劑的混合物洗滌來自(j)的晶體；和(I)在真空下乾燥來自(k)的晶體，從而產生(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。醇可以是甲醇、乙醇或其混合物。第一種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第二種非水溶劑是四氫呋喃。第三種溶劑可以是非水溶劑。優選地，第三種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第四種溶劑可以是水性溶劑。優選地，第四種溶劑是水。 本發明還提供了用於製備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的方法，其包括(a)使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解於二氯甲烷中，且分離(±)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，I-Jj]喹啉-I-基)-4-(設-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮二氯甲烷；(b)使(±)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷溶解於第一種溶劑中；(c)蒸餾步驟(b)的溶液直至溶液中的二氯甲烷水平按重量計〈0. 1% ； (d)將步驟(c)的溶液在第二種溶劑中稀釋；(e)將步驟
(d)的溶液引入含有適合於手性分離的填料的多柱層析系統內；(f)合併得自步驟(e)中的系統的所得到的萃餘液；和(g)結晶來自步驟⑴的萃餘液，且過濾所得到的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，或將來自步驟(f)的萃餘液蒸發至乾燥，從而產生(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。優選
地，所產生的(-)_反式-3-(5, 6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小於1%、小於0. 7%、小於0. 5%或小於0. 1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。優選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶齊U。優選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。更優選地，第二種非水溶劑是甲醇和乙腈的混合物。方案I提供了用於產生本組合物的概括，所述組合物包含高度純化(> 99%手性純度)的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮，其中存在最低限度量(〈1%)的不希望有的對映體，(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。優選地，該組合物包含(-)-反式-3-(5, 6- 二氫-AH-批咯並[3，2, 1-iJ']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其具有超過99. 3%、超過99. 5%、超過99. 6%、超過99. 7%、超過99. 8%或超過99. 9%的手性純度。優選地，該組合物包含小於0.7%、小於0.5%、小於0.4%、小於0.3%、小於0.2%或小於0. 1%(+)-反式_3_ (5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。如方案I中所示和下述實施例中詳細描述的，多個程序用於產生且分離包含高度手性純的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的這些組合物，包括但不限於多柱層析拆分、非對映體鹽拆分或動態動力學拆分。在方案I的步驟I中，將四氫吡咯並[1，2，3-i,j]四氫喹啉(化合物4)用草醯氯處理，以給出醯基氯的甲基叔丁基醚(MTBE)反應溶劑溶液。甲醇的添加足以提供中間體酮酯，5，6 - 二氫-AM-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)氧代乙酸甲酯(化合物5)。在反應的步驟2中，將化合物5和吲哚-3-乙醯胺(化合物5a)合併，以產生3-(5，6- 二氫-AR-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯-2，5- 二酮(化合物6)。如下述實施例中詳細描述的，不需要分離中間體化合物5來產生化合物6。從MTBE到四氫呋喃(THF)的溶劑交換是進行步驟2前必需的，因為5和5a都具有在MTBE中的極弱溶解度。在鹼的存在下加入化合物5a以消耗溶於THF中的化合物5後，加入HCl以完成反應，以提供粗化合物6。隨後從DCM和庚烷中純化粗化合物6，以提供足夠純度的化合物6，以進行至下一個步驟。這個過程的詳細描述顯示於實施例I中。將化合物6用氫氧化鈀、THF和叔丁醇鉀氫化，以產生粗反式外消旋物，(±) _反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物8)。如實施例中描述的，化合物8的製備不需要分離粗順式外消旋物(±)-順式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij~\ 喹啉-I-基)~A~ (IH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(化合物7)。相反，在化合物6的氫化過程中，修改條件以實現所得到的化合物7的原位異構化。所得到的過程提供控制化合物8中的關鍵雜質、尤其是化合物6的手段。具體地，該反應在THF溶劑中執行，並且採用的催化劑是氫氧化鈀。還將叔丁醇鉀加入反應混合物中，以促進異構化。這個過程的詳細描述顯示於實施例2中。化合物8中的最常見雜質一般是化合物7。因為化合物7自身是手性的，所以當利用較低純度(〈99%)的化合物8時，特別難以預測化合物7的異構體從多柱層析(MCC)中的洗脫。為了確保高純度產物，因此，在通過MCC的對映體拆分前必需增加外消旋物化合 物8的純度。確定化合物8的純度可以通過來自多種溶劑的溶劑化物的選擇性結晶得到改善。由二氯甲烷(DCM)形成的一種此類溶劑化物獲得具有極高化學純度(> 99%)的化合物8 DCM。如方案I中所示，通過將粗化合物8溶解於DCM中，且隨後用DCM晶體播種，形成化合物8 DCM0在種子床生長至臨界質量後，加入庚烷以驅動結晶完成。在通過過濾分離和在真空下去除總體殘留溶劑後，化合物8 DCM—般含有就化合物8而言的0. 8-0. 9摩爾DCM。這種溶劑化物結晶去除由於氫化和異構化在粗(95-98%)化合物8中存在的工藝雜質。這個過程的詳細描述顯示於實施例3中。本發明提供了化合物8 DCM的兩種對映體通過MCC的手性拆分，如方案I中所示。MCC對映體分離過程提供了超過通過HPLC分批層析的分離的優點，因為它可以提供在比分批製備更大規模上(> 20 kg)的高手性純度(> 99 %)。MCC拆分可以在甲醇、甲醇和乙醇(1:1體積)或甲醇和乙腈(9:1 v/v)的混合物中進行。手性固定相(CSP)利用購自ChiralTechnologies, Inc的Chiralpak AD或AZ。外消旋物進料溶液的濃度在20-50 g/L的範圍中。優選地，用於分離的指定手性純度是〉99%的(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物10)，且含有〈1% 的(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1 吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮(化合物9)。具體地，分離通過在所選流動相中製備外消旋化合物8的進料溶液來進行。這種溶液通過最初將材料溶解於甲醇中由化合物8 DCM製備。層析參數在生產前進行評估，並且在進料溶液分離的最初數小時或數天過程中進行最後優化。當收集的最初餾分不符合手性純度規格時，將材料再循環到進料溶液內，以重複拆分。一旦已建立符合規格的操作參數，就應用條件以分離整個進料溶液體積。在整個操作中，收集作為萃餘液流的化合物10，合併且濃縮。隨後將濃縮的萃餘液濃縮至乾燥(〈5 kg規模)，或濃縮且播種以誘導化合物10的結晶(> 5 kg規模)。這個過程的詳細描述顯示於實施例4中。除MCC拆分外，已採用通過非對映體鹽的形成拆分手性酸或鹼的經典方法。在化合物10的情況下，可以使用酸或鹼，因為該分子是兩性的。在手性鹼的詳細篩選後，顯示由化合物8的對映體與偽麻黃鹼形成的鹽在某些溶劑中具有廣泛不同的溶解度概況。將該關聯最佳化以允許使用(1&2幻-(+)-偽麻黃鹼拆分化合物8，以選擇性提供(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)批咯烷-2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃鹼(化合物10 (1& 2S) - (+)-偽麻黃鹼)。這個過程的詳細描述顯示於實施例6中。本發明提供的另一個過程是使用動態動力學拆分(DKR)原位外消旋化不希望有的對映體，(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物9)。這個過程的詳細描述顯示於實施例7中。在MCC拆分和經典非對映體鹽拆分過程中，分離不希望有的對映體，化合物9。這種不希望有的對映體可以異構化，以獲得外消旋化合物8。這通過實現用於異構化順式異構體化合物7的相同程序來完成，以提供粗反式外消旋物化合物8。異構化在甲醇或乙醇中進行，使用氫氧化鈉作為鹼。這個過程的詳細描述顯示於實施例5中。方案I中所述的合成方法在大規模上可容易再現，例如10 kg,20 kg,30 kg、 40 kg、50 kg和60 kg及更高的規模，提供〉45 %(-)-反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物10)的總收率，其基於吲哚乙醯胺作為限制反應物。優選地，I kg四氫吡咯並[l，2，3-i，J]四氫喹啉(化合物4)獲得具有> 99%純度的約I kg (-)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，I-"]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物10)。本發明還提供了製備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(I//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的多晶型物的方法。通過將所得到的混合物加熱至50°C，將粗化合物10溶解於溶劑例如THF中。將所得到的混合物精密過濾(polish filtered),隨後加入第二種溶劑例如甲醇和化合物10的I型晶種。晶種的使用賦予結晶過程的多晶型控制。在不存在播種的情況下，I型或2型可以以高純度自髮結晶。因此，為了提供I型或2型種子，允許自髮結晶；並且一旦形成，結晶產物就可以使用定量分析通過X射線粉末衍射進行表徵，以測定所得到的晶型及其多晶型純度。在此類表徵後，這種結晶產物可以用作「晶種」或「種子」，以控制在如本文描述的後續結晶過程中生成的I型或2型多晶型物。隨後將溶液通過蒸餾共沸和常壓濃縮，以減少溶劑例如THF的體積。將溶液的溫度減少至50°C且攪拌至少4小時。取出等分試樣以證實所需多晶型物的形成。如果需要的話，可以將多晶型物再溶解於THF(30%分批體積)中，精密過濾，濃縮且播種，以獲得所需多晶型結果。當獲得所需多晶型形式時，在50°C加入50%水性甲醇的溶液，並且將溶液攪動另外2-3小時。隨後將溶液冷卻至環境溫度且保持至少2小時，以允許結晶。在完成後，將晶體通過過濾分離，用另外50%水性甲醇洗滌，且在真空下在65°C乾燥至少12小時。分離作為棕紅色固體的化合物10的I型多晶型物。如果將I型晶種替換為2型晶種，那麼(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物也可以用上述方法進行製備。
權利要求
1.一種(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的多晶型物，其特徵在於使用Cu K α輻射在約8. 2、10. 8和14.I ° 2Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
2.權利要求I的多晶型物，其特徵在於使用CuKa輻射在約8. 2、10. 8、14. 1、15. 5、17.8、19. 9和25. 6 ° 2Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
3.權利要求I的多晶型物，其特徵在於使用CuKa輻射在約8. 2、10. 8、14. I、14. 9、15.5、17.1、17.8、19.4、19.9、21.1、21.9、23.0、25.6和28.4 ° 2Θ 處包含峰的 X 射線粉末衍射圖。
4.一種(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的多晶型物，其特徵在於使用Cu Ka輻射在約6. 5、9. 9和12.0 ° 2Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
5.權利要求4的多晶型物，其特徵在於使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
6.權利要求4的多晶型物，其特徵在於使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9、12. O、13. 2、16.4、16.7、17.2、20.1、20.3、20.8、22.8、23.7、28.6和30.4。2 Θ 處包含峰的 X 射線粉末衍射圖。
7.一種(±)_ 反式-3-(5, 6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，1力·]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚_3_基)卩比咯燒_2，5- 二酮二氯甲燒。
8.一種組合物，其包含(±)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
9.權利要求8的組合物，其包含超過90%(±)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
10.權利要求9的組合物，其包含超過95%(±)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
11.權利要求10的組合物，其包含超過99%(±)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
12.—種(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)卩比咯燒-2，5-二酮 (151，2幻-(+)-偽麻黃鹼。
13.—種組合物，其包含(_)-反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2S) - (+)-偽麻黃鹼。
14.權利要求13的組合物，其包含超過90%(-)_反式-3-(5,6-二氫吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃鹼。
15.權利要求14的組合物，其包含超過95%(-)_反式-3-(5,6-二氫吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃鹼。
16.權利要求15的組合物，其包含超過99%(-)_反式-3-(5,6-二氫-似-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃鹼。
17.權利要求13的組合物，其包含小於1%(+)_反式-3-(5,6-二氫吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃鹼。
18.權利要求17的組合物，其包含小於O.5%(+)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃鹼。
19.權利要求18的組合物，其包含小於O.1%(+)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃鹼。
20.—種手性純化的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-A-HH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小於1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
21.權利要求20的手性純的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小於O. 7%(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
22.權利要求21的手性純的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小於O. 5%(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
23.權利要求22的手性純的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小於O. 1%(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
24.一種用於製備(-)_反式-3-(5,6- 二氫吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.在第一種溶劑中混合(±)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮與(L ，2幻-(+)-偽麻黃鹼，以形成固體(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃鹼； b.用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1^, 2S) - (+)-偽麻黃鹼固體； c.使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2S) - (+)-偽麻黃鹼與酸在有機溶劑中反應，並且分離所得到的溶液的有機層； d.洗滌來自步驟(c)的所述有機層； e.將第二種溶劑加入所述有機層中； f.將所述有機層濃縮直至所述溶液中第二種溶劑的量小於5%;和 g.從步驟(f)中的所述有機層結晶且在真空下乾燥所得到的(-)_反式_3-(5，6-二氫-4^-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(Μ-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮溶液，從而產生㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l_ij·]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。
25.權利要求24的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
26.權利要求25的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
27.權利要求24的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
28.權利要求27的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
29.權利要求24的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。
30.權利要求24的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。
31.權利要求24的方法，其中步驟c中的所述有機溶劑是甲基四氫呋喃。
32.權利要求24的方法，其中將所述有機層在步驟d中用鹽溶液洗滌。
33.權利要求32的方法，其中所述鹽溶液是氯化鈉溶液。
34.權利要求24的方法，其進一步包括在步驟(g)後清洗(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。
35.權利要求34的方法，其中將(-)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體用選自乙醇和甲醇的醇清洗。
36.權利要求24的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小於1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
37.權利要求36的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小於O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
38.一種用於製備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.在第一種溶劑中混合(±)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮與環己基乙胺，以形成固體(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮環己基乙胺； b.用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮環己基乙胺固體； c.使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"_吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮環己基乙胺與酸在有機溶劑中反應，並且分離所得到的溶液的有機層； d.洗滌來自步驟(c)的所述有機層； e.將第二種溶劑加入所述有機層中； f.將所述有機層濃縮直至所述溶液中第二種溶劑的量小於5%;和 g.從步驟(f)中的所述有機層結晶且在真空下乾燥所得到的(-)_反式_3-(5，6-二氫-4^-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(Μ-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮溶液，從而產生㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯並[3，2，l_ij·]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。
39.權利要求38的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
40.權利要求39的方法，其中所述非水溶劑是乙腈。
41.權利要求38的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
42.權利要求41的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
43.權利要求38的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。
44.權利要求38的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。
45.權利要求38的方法，其中步驟c中的所述有機溶劑是甲基四氫呋喃。
46.權利要求38的方法，其中將所述有機層在步驟d中用鹽溶液洗滌。
47.權利要求46的方法，其中所述鹽溶液是氯化鈉溶液。
48.權利要求38的方法，其進一步包括在步驟(g)後清洗(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。
49.權利要求48的方法，其中將(-)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體用選自乙醇和甲醇的醇清洗。
50.權利要求38的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小於1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
51.權利要求50的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小於O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
52.—種用於製備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.混合㈠-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉_1_基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (IS，2S) - (+)-偽麻黃鹼和酸； b.將醇加入來自(a)的所述混合物，以形成漿； c.加熱且攪拌步驟(b)中形成的所述漿； d.冷卻且分離(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮； e.用第一種溶劑洗滌步驟⑷中分離的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮； f.使來自步驟(e)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮溶解於第二種溶劑中，以形成溶液； g.將第三種溶劑加入(f)中的溶液，並且蒸餾溶液直至所述第二種溶劑在溶液中的量小於5% ； h.從(g)中的所述溶液結晶(-)_反式_3-(5，6-二氫-4^-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮； i.任選地，加入第四種溶劑，以熟化來自(h)的所述晶體； j.通過過濾分離來自(i)的所述晶體； k.用第三種溶劑和第四種溶劑的混合物洗滌來自(j)的所述晶體；和I.在真空下乾燥來自(k)的所述晶體，從而產生(-)-反式-3-(5，6-二氫-似-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
53.權利要求52的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇或其混合物。
54.權利要求52的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
55.權利要求54的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇或其混合物。
56.權利要求52的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
57.權利要求56的方法，其中所述非水溶劑是四氫呋喃。
58.權利要求52的方法，其中所述第三種溶劑是非水溶劑。
59.權利要求58的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇或其混合物。
60.權利要求52的方法，其中所述第四種溶劑是水性溶劑。
61.權利要求60的方法，其中所述水性溶劑是水。
62.權利要求52的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小於1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
63.權利要求62的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小於O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
64.一種用於製備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解於二氯甲烷中，且分離(±)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷； b.使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷溶解於第一種溶劑中； c.蒸餾步驟(b)的所述溶液直至所述溶液中的二氯甲烷水平按重量計〈0.1%; d.將步驟(C)的所述溶液在第二種溶劑中稀釋； e.將步驟(d)的所述溶液引入含有適合於手性分離的填料的多柱層析系統內； f.合併得自步驟(e)中的系統的所得到的萃餘液；和 g.結晶來自步驟(f)的所述萃餘液，且過濾所得到的(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(設-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮，從而產生(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
65.權利要求64的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
66.權利要求65的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇或其混合物。
67.權利要求64的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
68.權利要求67的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
69.權利要求68的方法，其中所述非水溶劑是甲醇和乙腈的混合物。
70.權利要求64的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小於1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
71.權利要求70的方法，其中所述產生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小於O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
72.—種用於製備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括權利要求64的步驟a_f和步驟g』，其中步驟g』包括蒸發步驟f中的所述萃餘液，從而產生(-)_反式-3-(5，6- 二 氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
73.—種藥物組合物，其包含權利要求1-3和4-6中任一項的多晶型物和藥學可接受的載體或賦形劑。
74.—種藥物組合物，其包含權利要求20-23中任一項的手性純化的(_)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
75.一種治療癌症的方法，其包括給受試者施用與藥學可接受的載體組合的治療有效量的權利要求1-3和4-6中任一項的多晶型物。
76.權利要求75的方法，其中所述癌症選自肺癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓性白血病、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、肝瘤、腦癌和多發性骨髓瘤。
77.一種治療癌症的方法，其包括給受試者施用與藥學可接受的載體組合的治療有效量的權利要求20-23中任一項的手性純化的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯並[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
78.權利要求77的方法，其中所述癌症選自肺癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓性白血病、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、肝瘤、腦癌和多發性骨髓瘤。
全文摘要
本發明涉及(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的1型和2型多晶型物。本發明還涉及具有超過99%手性純度的(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物，和製備這些化合物的方法。本發明還涉及包含這些(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物的藥物組合物。本發明提供了治療細胞增殖性病症例如癌症的方法，其通過給有此需要的受試者施用治療有效量的包含具有超過99%手性純度的(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的組合物、或(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的1型和2型多晶型物實施。
文檔編號A61K31/417GK102834097SQ201080064457
公開日2012年12月19日 申請日期2010年12月21日 優先權日2009年12月23日
發明者D.P.裡德, N.R.巴恩斯, J.C.凱恩, C.A.李, J.陳, M.P.雷蒙 申請人:艾科爾公司