銀屑淨衝劑的製作方法

2023-12-03 06:34:16 4

專利名稱：銀屑淨衝劑的製作方法
本項目是研製治療銀屑病的療效高，無毒副作用，即安全用藥，中藥新藥製劑而進行觀察研究，實驗證明據自擬方銀屑淨衝劑可用於銀屑病各臨床型，尋常症型，紅皮症型，膿瘡型，關節症型，療效高遠期療效鞏固無毒副作用，本項目對銀屑病致病因素，轉化規律，治療原則及該病中西結合治療之結合點等方面亦有新認識，銀屑病的病因機制迄今尚未闡明，也無療效確切的特效療法，西醫基本治療手段都存在療效不鞏固復發率高且多有副作用，因而近十幾年中醫藥治療本病的研究，大致可分為兩類其一是根據傳統中醫理論辨證分型論治，據微機及手工檢索結果，痊癒率為65-90％有藥物加減復發率高，但用藥不便其結果不易推廣應用。二、是根據臨床驗方研製中成藥據檢索結果劉世明研製的消銀片甲、乙兩種製劑藥物適用範圍受限止，且是含汞藥物，總治癒率為80％根據上述檢索結果，治療銀屑病中藥新藥的研究方向應是，臨床治癒較高，復發率低，藥物毒副作用低(即安全用藥的藥物)且能適用於銀屑病各種臨床型的新藥研究。
本課題研製的銀屑淨衝劑，必須在上述幾個方面有突破，首先以研製適用於尋常型銀屑病各種臨床型的有效中藥複方為目標，以一方統治各臨床型，其二該方劑各項技術指標均應達到和超過現有水平，比較以同類療法現有水平為技術指標值，以非同類療法最高水平為參考值，其三根據該病反覆發作特點。把控制復發作為最基本指標實施全數隨訪，其四本方選藥不用毒副作用強的藥物，其五試治紅皮症型，膿瘡型和關節症型銀屑病為研製目的。
關健枝術根據銀屑病，病因及發病機制尚不明確的事實。採取中醫辨病為主，探索該病的病因，病理及治法方藥等臨床，工作中丞待解決的若干原則問題。這樣就超出了根據西醫診斷結合中醫辨證分型論治的範圍。
這是在辨病這一層次上探索中西結合的全新償試，也是在現代條件下，以傳統中醫理論和方法論為主繼承和發展中醫理論與臨床技術的償試，也是該中藥複方製劑研究的指導原則，提出以辨證層次進行中西結合探索。就該病因病理治療用藥原則得出獨立見解，即以中醫理論為主，充分運用西醫學知識，在辨病層次上，形成新的關於銀屑病病理方藥的系統認識，作為該藥物研製的認識基礎。
一、中醫辨病必須以病因為本，病機為標，對病原之性，病勢病理，病機及立法遺藥的基本原則形成全面認識。認識的對象是病，不是症。這是中醫辨病學的基本觀點。與辨症的根本區別在於，不以識別證因為主，因為證因是病程中某一時相的病機，不是以反應導致疾病的根本原因。辨病則力圖把握疾病發生，發展過程中，病因對病性，病勢、轉歸、治則及方藥選擇諸方面的決定性作用的認識。臨床反覆實踐中，我們初步認識到，該病血熱，血瘀、血燥等不同證型的形成，實際上是病因及治療和機體反應在相應時相的特定臨床表現。因而辨病施治必須針對病因以病為本，以病機為標。
二、根據中醫理論及臨床觀察提出本病，中醫病因是燥毒(其內涵尚須進一步探索)，病辨部位基本上限於絡系統。病理損害主要傷及營衛之氣。兼伴有邪客絡系統所產生局部痰瘀。這是根據內經「奇邪為病，流溢大絡，不得入於經」的基本病理觀點。汲取現有關於銀屑病知識，在臨床實踐中形成的關於銀屑病病因病理的全新認識。這一認識形成為立法，選藥，組方，判斷疾病轉歸及藥後療效的依據。
三、提出銀屑病皮疹是病理損害，同時也是機體消除燥毒的反應。並進一步運用此觀點指導藥效，在病情輕重判斷中，採用定量定性指標結合，克服了中西結合研究中過分強調指標量化而忽視定性指標的重要意義的傾向。判斷病情不僅依皮損面積大小，數量多少定輕重及治療難易。而結合色譯，質地，附著鬆緊度等定性指標綜合判定臨床中確能更真實的判定具體病例，治療難易程度。部分病例出現藥後皮損面積暫時性增大，但同時質地，色澤、附著緊密度，彈性等定性指標有改善，是病情由陰證向陽證轉化過程，是藥切中病機的表現。具有重要的臨床意義，同時也是首次將中醫升降出入理論與絡系統生理病理結合強調了絡系統通行營衛，輸導病邪功能在銀屑病，病理過程中的重要作用。
四、對皮疹分布，發生，發展及消退的規律，紅皮證型，膿瘡型及關節型銀屑病，及約半數病人病損累及指趾甲的規律，都從絡系統受損進行闡述。也從而進一步肯定了該病損害限於絡系的觀點。
該點也揭示銀屑病因現代科學所應探討的實質，中藥複方以藥探理的成效，為初步印證和闡明銀屑病病因，病性一燥毒，發病部位—絡系統，提出了特殊的研究意義。
五、採取以中醫辨病為主，進行中西結合臨床研究，這是一種新的思路，是對一種新層次的中西結合點的認識，除能促進臨床科研水平的提高外，也初步證明，現代條件下，以中醫理論為根基，運用中醫學的方法論的現代成果仍有可能形成新的假說，促進臨床科研的發展與深化，具有重要的方法論和認識論意義。
六、提出該病的治療原則大法，以潤燥通絡透毒為主，忌剛燥。選地龍，烏梢蛇鮮品，潤燥透毒入絡搜剔，輔以當歸，黃精，嫩血藤養血潤燥通瘀，青連翹以助透毒，選藥重鮮嫩，取地龍為君治該病是用藥方面的重要創見。將古今時相治療輕易取捨的藥物，固定為針對病因有機的藥物組合。
七、統計設計中依據辨病學基本觀點，採用Ridit檢驗，依病程分組，證明該藥用於各病程尋常型銀屑病總治癒率無顯別。同時也以這一則面驗證了中醫理論認識的合理性。
將尋常型銀屑病分為三組進行對照觀察，分組標準主要依據病程，三年以下者為I組、四年一九年為II組、十年以上為III組，三組總計觀察130例。I，II，III組分配比為6∶4∶3組間比較行Ridit檢驗。並輔以四格表及行X列表檢驗，統計檢驗的主要指標以治癒率(＝痊癒十基本痊癒率)，以未愈率(未達到基本治癒者)，各組的復發率為主要指標，觀察各組所需療程，並確定其療程的均數，診斷標準臨床診斷。執行中國中西醫結合學會中華皮膚病性病學會1991年10月制定的標準。
療效判斷標準1、痊癒皮損完全消退。
2、基本痊癒皮損消退到90％，或僅殘留少數小塊皮損。
3、有效皮損消退達50％。
4、無效皮損消退不及50％。
病列納人標準1、依上述標準臨床診斷為尋常症型病人。
2、尋常型銀屑病例處於進展期或靜止期。
3、皮損形態為點滴狀，全幣狀地圖狀及混合型。
4、排除標準1、凡俱有不符合上述納入標準條件之一者。
2、不能提供可信病史或不能配合隨訪者。
3、件有其它重要臟器疾患或其它能影響診斷或療效的其它皮膚病者。
4、服藥不足一療程(30天)自行停藥者。
五、偏倚及混雜因素的防範措施嚴格掌握病例診斷，療效判定，簡化判定療效級別劃分，以治癒率，未愈率，復發率為基本觀察，為消除患者以前可能接受過的其它治療措施後續效應的幹撓，凡納入病例均自就診三日起計算推遲30天服藥以保證有—洗脫期，嚴重的紅皮症型病例不受此限制生藥選擇及製劑過程嚴格執行質量控制、按製備工藝執行，以免誤差影響試驗。
六、治療方法及藥物。
根據我們對本病中醫機理的認識，分為陰陽兩證以指導臨床治療，陽證病程較短、季節性明顯-皮損多為點滴狀、斑片狀、質地平軟、色淡紅鱗屑較多，疏鬆易剝脫，點狀出血多見。分布多見於頭皮，四肢伸側、面部上背部及胸部，呈現一定程度之對稱性。皮損消退呈離心性發展，始於軀幹，再及面部、頭皮、四肢由近端逐步消退。多遺留暫時性色素，減退斑。陰證病勢很緩慢，病程較長、皮損多為幣狀地圖狀或混合性，分布於頭皮，四肢伸側腰背胸腹臍部骶部，四肢以小腿多見且損害較著，皮診形態多為肥厚堅韌。晦暗少澤鱗屑較少而薄，或結聚成片，緊密附著，難以剝脫，可見軀幹肢體形成大片皮損，色暗紅，晦暗少澤，肥厚堅韌，鱗屑少或全無。皮損消退先後順療與陽證相似，大片皮損消退時多間中心開始，皮損性質由堅斂肥厚轉為浮薄松活，表現陽證特點，然後漸消退多遺留暫時性色素沉著斑。若皮損波及全身，鱗屑全無，暗紅漫腫，甚致毛髮，指趾甲亦脫落，形成紅症型，或累及關節脊柱為關節炎型，或發生膿皰，此類兼變症亦屬於陰證。
病機病理中醫理論及臨床觀察所見，我們認為本病是白瘧燥毒挾痰挾瘀客於經絡「留而不去，閒塞不通，不得入於經，流溢大絡，」而生奇病(素繆刺論)。病理損害的部位是絡系統，經氣被傷，氣機不利營衛氣血運行失常，致使「榮衛稽留，衛散榮益」。衛散則不充皮膚，營溢則不潤皮膚，營衛澀滯則生痰，生瘀復更阻礙絡之氣機，皮膚失充失潤，則變生於燥白屑及紅色半透明薄膜，皮膚已傷，故輕刮則滲血，舉凡皮膚不仁，無汗，搔癢皆因營衛兩傷，肌膚失於潤養，因此木病病理損害的主要物質是營衛之氣。
皮損分布以少陽絡脈所屬皮部為最常見，其它分布亦與經絡分布相關，少陽為樞機，經絡系統之血氣輸布，病邪傳導皆與之相關，白瘧燥毒兼燥澀之性，俱池越之勢，客傷絡系統必內傷絡之經氣外則由內外洩，經氣則因其洩越之勢而驅之外達。由絡而外現皮部，故皮損呈現上述分布規律，綜上所述本病病位在絡系統，病邪是燥毒及痰瘀損傷的基本物質是營衛之氣，故此其治療當以潤燥，解毒透疹為大法輔以潤養榮衛，佐以滌痰逐瘀通絡。用藥以潤字為綱，注意不可濫施剛燥必以潤為大法要則。故選用黃精，當歸、地龍、馬梢蛇、連翹、雞血藤、白花蛇舌草、川芎、丹參、羚羊角，白芷、甘草組成處方，製成銀屑淨衝劑。設計觀察130例通過觀察117例，樣本丟失率10％，本三組痊癒65例，基本痊癒42例，治癒107例、治癒率91.46％。病例中有家族史者26例，佔22.22％，冬季型23例佔19.66％，夏季型31例佔26.49％.皮損混合型36例佔30.77％，地圖狀28例，佔23.93％、斑片狀32例佔27.35％，點滴狀23例佔19.66％.其它3例佔2.56％，失訪13例，其中死亡1例服藥人15天者9例伴發其它疾病者3例，I組7例II組5例III組1例，本組曾經服用中西藥物療效不佳者103例，佔88.03％本例0-20歲19例21-50歲，98例，本例平均患病年限7.224年全部病例均來自門診患者組別 痊癒 ％基本瘡愈 ％ 有效％ 合計I 39 73.5％11 20.7535.6653II16 45.71 14 40.0054.2935III 10 34.46 17 58.6226.8929合計 65 42 10 117Ridit分折 RI＝0.5 標準差0.0793 95％可信限為0.5793-----0.42070，R II＝0.6431，標準差＝0.0975 95％可信限為0.7407-0.5455，RIII ＝0.6858，標準差＝0.1072，95％可信限為0.7919-0.5777，三組R的95％可信限重疊P＞0.05.
三組間以治癒率和未治癒率為指標作RXC檢驗x2＝4.118，V＝2，P＜0.05.組間無顯別與Ridit檢驗結果一致三組各率RXC檢驗，x2-21.0249，V＝4.P＜0.005各組問＝XK檢驗I組與II組，x2＝27.0794，V＝2.P＜0.005I組與III，x2＝16.7034 V＝2 P＜0.005II組與III，x2＝606368 V＝2 P＜0.005117例經6+-20月隨訪，末見復發，輕度復發，隨訪期間，重生少數小塊皮損，末經治療無發展或自行消退者，6例輕度復發率6.51％，I組1例佔2％II組2例佔6.6％III組3例佔11.1％，P＞0.05各組療程幾何數法求得平均治療天數，I組81.4天，II組94.3天，III109.7天。
本實驗經III組117例不同病程銀屑病例臨床治療觀察，初步證明本方是治療銀屑病的有效藥物，雖然痊癒率隨病程延長相應降底，但基本痊癒率則相應升高，因而各組臨床治癒率無顯別平均治癒率為91.45％，總有效率100％，平均復發率為6.61％說明採用不同療程可用於各病程各類型尋常型銀屑病。
我們依據中醫理論將本病分為陰陽兩種證型，但我們認為二者病因病機是一致的，銀屑淨衝劑治療兩證結果無顯別，我們對本病提出絡系統受病，燥毒挾痰，挾瘀，損傷營衛，燥毒循絡外發皮膚成病，因此皮診既是病損，又是燥毒透發外達的途經，病機向外，因此該方治療機理就是潤補經氣，解毒透疹，祛瘀逐痰通絡，使毒盡從絡系統外達皮部，化生皮疹而解，毒盡則病可愈，得愈者系毒已透發，故可免於復發，臨床治療中也見到一些病例，服藥後，出現一過性皮疹增多或皮損面積擴大現象，這也表明該藥確有某種透發作用，其中機理有待進一步研究。觀察中末見任何毒副效應。
銀屑淨衝劑治療尋常型銀屑病，療效超過同類療法，該方，主要特點是療效高，復發率低，無毒副作用，易於使用，同時已初步顯示可用於各臨床型，易於推廣，銀屑淨衝劑成為銀屑病較為理想的治療藥物。
化學分子式 名稱銀屑淨衝劑 規格20克/每袋劑型\衝劑處方白花蛇舌草50克生地20克丹參40克川芎20克白芷20克當歸20克黃精15克連翹15克地龍15克羚羊角3克雞血藤15克烏梢蛇15克甘草10克銀屑淨製備工藝，煎煮(揮髮油提取)1、遵照投料單準確稱取，處方中所需中藥材必須反覆校對。
2、將稱取的中藥材投入加水浸泡三小時。
3、按煎煮法進行煎煮。
(1)首次加水量為生藥重量2倍-4倍，蒸汽煮沸後控制進氣量保持微沸三小時，放出藥液(2)第二次加入生藥重量2倍量水進行煎煮，煮沸後控制進氣量，保持微沸二小時，入出藥液。
(3)第三次加入生藥重量1倍量水進行煎煮，煮沸後控制進氣量保持微沸一個半小時，放出藥液。
二、濃縮將以上三次煎煮藥液合併混均後濃縮至80°，熱測濃度比重量33°左右，應適當控制進氣量，防止瀑沸，糊焦，隨著藥液量的減少氣壓應逐漸減低。
三、冷卻將濃縮液自然冷卻至30°左右。
四、醇沉濃縮液冷卻後加入濃縮液體積2倍量的95°％乙醇，邊加邊攪拌，使藥液含醇量達55°％，加蓋靜置24-48小時，傾出濾過上清液置貯液罐保存。五、醇提沉澱部分繼續加入1倍量乙醇進行醇提邊加邊攪拌，使含醇量達45°％。加蓋靜置12小時以上，傾出濾過上清液。
六、回收乙醇合併二次乙醇中藥混合液，回收乙醇至無醇味回收乙醇壓力開始控制在0.01-0.02為宜，並逐步增高至0.04以下，以不發生糊焦及溢出為原則，測濃縮液相對密度，稱濃縮液重量或量濃縮液容積。比重1∶35至1∶40。
七、烘乾將濃縮液倒入盤中進真空烘箱中烘乾負壓為0.8-0.1溫度40°至60°之間為宜，使烘箱中濃縮液不溢出盤為好。出烘箱稱出幹膠重量。
八、粉碎將幹藥膠放入粉碎機粉碎，過80目稱出重量裝袋備用。
九、配輔料制顆粒將1份幹藥膠加入0.5份糖粉，1份糊精攪拌均勻，用乙醇作粘合劑制粒進烘箱培烘12小時溫度60°，按20克裝袋即可，作用與用途(功能與主治)和血潤燥逐瘀通絡，解毒透疹，用於尋常型銀屑病，紅皮症型銀屬病，膿皰型銀屑病，關節型銀屑病的進展期，靜止期及消退期。
用法與用量口服成人每次一包，每日三次，兒童1-3歲1/41包1次，4-7歲1/3包1次8-13 1/2包1次，貯存條件及使用期限，乾燥通風貯存，有效期2年。
禁忌感胃發燒，婦女月經期停服。
質量標準1、性狀、2、鑑別、3、檢查、4、含量測定、5、藥品衛生學檢查。
(性狀，本品為棕色，顆粒。味苦微甜，)鑑別取藥粉10克加水50M1。攪拌提取10分鐘用濾紙過濾，取濾液5M1放分液漏鬥中，加氯仿10M1，充分振搖提取10分鐘，氯仿層上部出現持久性淡黃色油滴狀物質與泡沫物質，取泡沫狀液體2M1，加三氯化鐵試液4-8滴出現棕色。
取上述氯仿層泡沫狀液體及油滴狀物質2M1加1％香草醛矽酸試液出紅綜色環。
(檢查)按中國藥典(95年版第一部)衝劑項目檢查應符合規定。
方解銀屑淨衝劑方中，地龍為君藥，取其潤燥透毒，血熱能涼，血燥能潤，血瘀能逐，用其血肉有情之儒潤，烏梢蛇為臣助地龍，化瘀通絡透毒，此二味為蟲類藥，燥毒阻絡，用其搜剔之性，透發燥毒於外，當歸、黃精、雞血藤為佐藥助地龍，烏梢蛇、養血潤燥，逐瘀通絡，連翹甘草為使藥，前者引藥達皮絡透發燥毒，後者協調諸藥之性，解毒諸藥皆用鮮嫩取其生發潤養之性共克病原燥毒，用藥以潤字為鋼。
權利要求
銀屑淨衝劑，採用天然原料純中藥材地龍為君藥取其潤燥透毒，血熱能涼、血燥能潤、血瘀能逐，用其血肉有情之儒潤，烏梢蛇為臣助地龍化瘀透毒燥毒阻絡，用其搜剔之性透發燥毒於外，黃精、雞血藤、當歸為佐藥養血潤燥逐瘀通絡，甘草為使藥調和諸藥共克病原燥毒，療效高遠期療效鞏固，無毒副作用，能降低其復發率，適合於銀屑病各臨床進展期，靜止期，消退期，易於使用，是安全無副作用的中藥製劑請求權力保護。1、外方白花蛇舌革50克 川芎40克 白芷20克 生地20克 當歸20克 黃精15克 連翹15克 雞血藤25克 烏梢蛇25克 羚羊角3克 甘草10克
2.劑型與規格衝劑20克/每袋。
3.化學分子式
4.適應症用於尋常型銀屑病，紅皮症型銀屑病，膿瘡型銀屑病，關節型銀屑病，進展期，靜止期消退期。
5.銀屑淨衝劑製備工藝。
6.煎煮(揮髮油提出)與濃縮遵照投料單準確稱取所需中藥材數量，必須覆核效對將所稱取的中藥材投放加水浸泡三小時。首次加水量為生藥重量2倍-4倍，蒸汽煮沸後控制進氣量保持微沸三小時放出藥液。第二次加入生藥重量2倍量水進行煎煮，煮沸後控制進氣量保持微沸二個半小時放出藥液第三次加入生藥重量2倍量水進行煎煮，煮沸後控制進氣量保持微沸一個半小時，放出藥液，將以上三次煎煮藥液合併混勻後濃縮至80°。熱測濃度比重量33°左右，應適當控制進氣量，防止瀑沸糊焦。隨著藥液量的減少氣壓應逐漸減低，將濃縮液自然冷卻至30°左右。
7.醇沉與醇提濃縮液冷卻後加入濃縮液體積2倍量的95°％。乙醇、邊加邊攪拌，使藥液含醇量達55°％，加蓋靜置24-48小時，傾出濾過上清液置貯液罐保存，醇提沉澱部分斷續加入1倍量乙醇進行醇提，邊加邊攪拌，使含醇量達45°％。加蓋靜置12小時以上，傾出濾過上清液。
8.回收乙醇合併二次乙醇中藥混合液，回收乙醇至無醇味，回收乙醇壓力開始控制在0.01-0.02為宜，並逐步增高至0.04以下，以不發生糊焦及溢出為原則測濃縮液相對密度，稱濃縮液重量或量濃縮液容積，比重1∶35至1∶40。
9.烘乾與制顆粒(1)將濃縮液倒入盤中進真空烘箱中烘乾，負壓力為0.8-0.1，溫度40°至60°之間為宜，使烘箱中濃縮液不溢出盤為好。(2)出烘箱稱出幹藥膠重量，將幹藥膠放入粉碎機粉碎，過80目稱出重量，配上輔料制顆粒，將1份幹藥膠加入0.5份糖粉，1份糊精攪拌均勻用乙醇作粘合劑制粒進烘箱，培烘12小時溫度50°出烘箱按20克裝袋即可。
全文摘要
本項目是研製治療銀屑病，療效高，遠期療效鞏固，無毒副作用，即安全用藥的中藥製劑，主要解決降低其復發率，適合於銀屑病各臨床，採用地龍為君藥取其潤燥透毒，血熱能涼，血燥能潤，血瘀能逐，用其血肉有情之儒潤，烏梢蛇為臣助地龍化瘀透毒，燥毒阻絡，用其搜剔之性透發燥毒於外，黃精、雞血藤、當歸、為佐藥、養血潤燥逐瘀通絡，甘草為使藥調和諸藥，共克病原燥毒。可用於銀屑病各臨床，進展期，靜止期，消退期，易於使用。化學分子式如上。
文檔編號A61P17/06GK1498631SQ0214508
公開日2004年5月26日 申請日期2002年11月7日 優先權日2002年11月7日
發明者陳建國 申請人:陳建國