一種治療痛風的外用藥物組合物的製作方法

2023-12-05 15:42:56

專利名稱：：一種治療痛風的外用藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療痛風的藥物組合物，特別是一種以植物中草藥為原料製成的治療痛風的外用藥物製劑組合物。
背景技術：
：痛風是由於遺傳性或獲得性病因導致嘌呤代謝障礙和血清尿酸持續升高所引起的疾病.它是尿酸過量生產或尿酸排瀉不充分引起的尿酸堆積造成的，尿酸結晶堆積在軟骨，軟組織，腎臟以及關節處。在關節處的沉積會造成劇烈的疼痛。臨床表現為高尿酸血症(hyperuricemia)和特徵性急性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎，並可發生尿酸鹽腎病，尿酸性尿路結石等，嚴重者可出現關節致殘，腎功能不全。痛風常與中心性肥胖高血脂症、糖尿病、高血壓以及心腦血管病伴發。近年來，隨著我國人民生活水平的提高、壽命的延長、飲食結構的改變(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，痛風病的發病率也呈上升的趨勢。目前臨床治療主要以秋水仙鹼、非甾體類抗炎藥、激素、促進尿酸排洩藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆)和抑制尿酸合成藥(別嘌呤醇)為主。急性發病期主要應用秋水仙鹼、非甾體類抗炎藥、激素，緩解期主要應用促進尿酸排洩藥、抑制尿酸合成藥。從臨床來看，抗痛風藥物目前品種不多，且大多是老產品，而西藥治療痛風不良反應較大，如秋水仙鹼和消炎痛具有胃腸道刺激作用，前者還產生白細胞降低和脫髮等；丙磺舒、苯溴馬龍具有胃腸道反應、腎絞癰及激發痛風急性發作等副作用；別嘌呤醇有致變態反應、超敏Stevena—Johnson綜合症、骨髓抑制等嚴重的毒副作用。效果不甚理想，只適用於急性期的治療，不宜長期服用。急性痛風性關節炎，即痛風最常見的首發症狀，其起病急、疼痛劇烈，多於夜間發作，關節周圍有紅腫熱痛的表現。半數以上患者首發關節為拇趾、蹠趾、踝、膝、指、腕、肘關節亦為好發部位，急性炎症反覆發作可導致關節僵直、畸形。給患者帶來巨大痛苦，而針對急性痛風性關節炎的外用治療藥物不多，常為一些民族民間膏劑，用於祛風散寒，除痺止痛。痛風在中醫辯證大多屬溼熱痺範疇，其病機或因先天稟賦不足，或因後天飲食不節，臟腑功能失調，分清別濁失常，於是溼、熱、瘀、濁諸症隨之而生。該病目前尚無療效確切可靠的中藥製劑。中國專利200410036755.3公開"治療痛風的外用中藥酒"它是在於lkg40-65度的酒中配入川烏、草烏、紅花、細辛、羌活、一枝蒿，製成外用中藥酒；中國專利200410040457.l公開了由川黃柏、黃連、蒲公英、牛膝、冰片製備成外用貼劑；中國專利03117636.4公開了"一種治療痛風的外用藥物及其製備方法"，它是選擇包括馬鞭草、見血飛、三顆針、虎杖、紅花、白酒進行組合，製成酊劑治療痛風。此外，其餘治療痛風的中藥組合物均為口服製劑，構成比較複雜，生產質量難於控制。成本較高，對人體或多或少有一定的毒副作用。
發明內容本發明的目的旨在於提供一種治療痛風的中藥外用製劑及其製備方法，這種藥物係指具有治療作用的若干中藥與適宜的基質組合而成。它是可直接作用於病灶部位，治療效果好，對全身副作用小，使用安全的製劑。本發明所述的治療痛風的外用藥物組合物是由以下重量配比的原料製成的外用劑型麗江山慈菇16—68份、七葉蓮莖葉16—68份、金葉子16—68份、披麻草16—68份、黃柏16—68份、白及16—68份、大黃16—68份、薄荷腦2—10份。試驗結果顯示，在所說藥效藥用成分中，尤其是組合物重量比為麗江山慈菇42份、七葉蓮莖葉42份、金葉子42份、披麻草42份、黃柏42份、白及42份、大黃42份、薄荷腦6份時效果為最好本組方符合中醫藥理論，具有一定的臨床應用基礎，主治為病證結合的中藥複方，它在中醫藥理論指導下組方其中麗江山慈菇、披麻草、大黃，卦名為且，卦序居中，五行為木，對應臟腑肝，主骨，六色入青。麗江山慈菇有"清熱解毒，消腫散結"；披麻草有"湧吐風痰，活血散瘀，消腫止痛，殺蟲度"；大黃有"瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經"的功能。七葉蓮莖葉、金葉子屬哺，卦名為舍，卦序居中，五行為金，對應臟腑肺，主筋，六色入白。七葉蓮莖葉有"理氣活血，消腫止痛"，金葉子有"散瘀止痛，祛風除溼"的功能。黃柏，厲哎，卦名為哎，掛序居長，五行為火，對應臟腑心，主氣血，六色入紅，有"清熱燥溼，瀉火解毒"的功能。處方中的白及、薄荷(腦)為外用劑之輔助藥材，取白及具有的粘貼作用，以增強藥物的貼附性及作用時間；利用薄荷(腦)的疏穴開導清涼作用以快速消除或減輕患部的疼痛和不適感。本處方按照以卜'方法製成外用製劑將上述除薄荷腦外的其餘七味藥材粉碎成粗粉，混勻(1)用65%的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合併浸漬液，過濾，收集濾液(2)用65%的乙醇滲濾，浸漬48小時，滲濾，收集滲濾液，靜置24小時，過濾(3)取(1)或(2)中濾液，按以下步驟分別製成氣霧劑、凝膠劑、搽劑、酒劑、酊劑、洗劑、噴霧劑、巴布劑、貼劑、塗膜劑、軟膏劑①將上述濾液加入薄荷腦混勻後，將藥液灌入潔淨容器中，用壓裝機壓入丙丁烷或氟垸類或二甲醚氣體，即得氣霧劑；②將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50。C)的稠膏；稱取適量的甘油，加入以上稠膏中，使其充分混勻溶解、放冷；用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與凝膠基質卡波姆或纖維素衍生物或海藻酸鈉或聚羧乙烯充分攪拌混勻即得凝膠劑；③將上述濾液加入薄荷腦、混勻，分裝，即得搽劑、酒劑、酊劑、洗劑；④將上述濾液加入薄荷腦、溶劑、抗氧劑、表面活性劑混勻，將藥液灌裝於噴霧裝置即得噴霧劑；⑤將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(5CTC)的稠膏；放冷用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與巴布劑基質聚丙烯酸鈉或羧甲基纖維素納或明膠、甘油和微粉矽膠等混勻製備成膠漿，後經塗膠、切段、蓋襯，切成小段，包裝即得巴布劑；⑥將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50'C)的稠膏，放冷，用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與貼劑基質乙烯-醋酸乙烯共聚物、矽橡膠和聚乙二醇等混勻，分別將裱褙材料、醫用聚酯薄膜和藥料裝入貼劑塗鋪設備中，輔料，碾壓，成型後，切割成片，微波滅菌，分裝，密封，包裝即得貼劑；⑦將上述濾液加入薄荷腦，成膜材料聚乙烯縮甲乙醛或聚乙烯縮丁醛或火棉膠等，增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯等混勻，分裝即得塗膜劑；⑧將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50°C)的稠膏，放冷，用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與軟膏基質混勻即得軟膏劑。所得凝膠劑質地細膩、色澤均勻、稠度適宜、塗展性好，符合中國藥典凝膠劑項下規定。取產品5g，加25ml蒸餾水稀釋後測定。PH值為68，符合外用製劑酸鹼度不大於8.0的要求。取樣品適量，裝於密閉容器中，分別置於55'C，-15。C及室溫放置三個月，樣品無分層，無老化現象。製成氣霧劑後具有速效和定位作用，氣霧劑直接噴於作用部位，分布均勻，起效快;藥物可密閉包裝，避免空氣、水分，光線影響，提高藥物穩定性；可避免肝首過效應和胃腸道的破壞作用；局部用藥刺激性小；且氣霧劑可通過定量閥定量給藥，對有毒藥材的安全使用提供良好保證，優於一般外用製劑等優佔。製成巴布劑後對皮膚無過敏、刺激反應，剝離時無疼痛感和殘留；對低離子強度和水溶性組分承載能力強；生產過程中不使用有機溶劑，對環境無汙染；較高的含水量可促進藥物從貼布向皮膚釋放，並且水分在蒸發時會帶走皮膚上的熱量，帶來涼爽感。本發明治療痛風的藥物療效顯著，且無明顯毒性和副作用，經藥效學試驗研究表明具有顯著的抗炎、鎮痛的作用，能消腫止痛，治療痛風性紅腫疼痛。為了證明本發明的有效性和安全性，進行了一系列實驗。(一)初步急性毒性試驗按"藥品註冊管理辦法"要求進行急性毒性預試研究。選擇家兔24小時內經皮最大給藥量試驗，用家兔12隻隨機分為2組，即空白對照組和給藥組，每組雌雄各3隻。動物背部皮膚被皮10cmX15cm,禁食不禁水一夜後，給藥組按15g生藥/kg.bw皮膚給予金七麗氣霧劑(本發明組合物)，對照組給予同體積的65%乙醇，觀察給藥後動物局部反應和全身急性毒性反應。結果顯示，金七麗家兔24小時內經皮最大給藥量為15g生藥/kg.bw，給藥後動物皮膚、精神狀態、行為、飲食、外觀、分泌物、排洩物等均未見異常。試驗觀察期間，未見動物出現毒副反應和死亡，14天觀察結束後對動物處死進行大體解剖，給藥部位皮膚、各臟器、器官的體積、顏色、質地等均未見異常。給藥後14天金七鵬'組家兔體重增長與空白對照組比較無顯著性差異(/7〉0.05)。(二)部分藥效學研究1.對尿酸性關節炎的作用丄.1對尿酸鹽誘導大鼠痛風性關節炎的影響取180-200g雄性SD大鼠80隻，分組及給藥情況見表1，連續3天；丁末次給藥後30分鐘，除空白對照組在右足墊部注射生理鹽水0.05ml外，其餘各組在右足墊部注射尿酸鈉生理鹽水0.05ml，誘導痛風性關節炎的發生。分別用遊標卡尺測量致炎前及致炎後lh、2h、4h、6h和8h大鼠右足墊部的厚度，以致炎前後的差值作為痛風性關節炎的腫脹度，取平均數與對照組比較，進行統計學檢驗，結果見表l表i金七麗氣霧劑對大豕痛風性關節炎的彩響(;t士j,,=10)tableseeoriginaldocumentpage8^i空白對照比較"P^&05，"P<0.01。4模型組比較*P<0.05,"P<0.01。與溶媒組比較'1'<0.05，"P<0.01。試驗結果顯示用尿酸鹽造模後，模型組與空白對照組比較有顯著性差異(P<0.01)，證明尿酸鹽誘導的大鼠痛風性關節炎模型成功。與模型組比較金七麗氣霧劑高、中、低劑量組在不同時間點對尿酸鹽誘導的大鼠足腫脹均有顯著的抑制作用，金七麗氣霧劑低劑量組在造模後lh有顯著的抑制作用(P<0.05)，表明金七麗低劑量對炎症有較早的抑制作用。而溶媒對此模型無明顯影響，提示金七麗氣霧劑對炎症的抑制作用是由藥物引起，而不是溶媒產生的。1.2對尿酸鹽誘導小鼠痛風件關節炎的影響取20-23g雄性小鼠80隻，分組及給藥情況見表2，連續3天；於末次給藥後30分鐘，除空白對照組在右足墊部注射生理鹽水0.05ml夕卜，其餘各組在右足墊部注射尿酸鈉生理鹽水0.05ml，誘導尿酸性關節炎的發生。分別用遊標卡尺測量致炎前及致炎後lh、2h、4h和6h小鼠肢關節下0.5cm處的直徑，以致炎前後的差值作為痛風性關節炎的腫脹度，取平均數與對照組比較，進行統計學檢驗。結果見表2。表2金七新氣霧劑對小鼠痛風性關節炎的彩響(S±s,n=10)tableseeoriginaldocumentpage9試驗結果顯示用尿酸鹽造模後，模型組與空白對照組比較有顯著性差異(P<0.01)，證明尿酸鹽誘導的小鼠痛風性關節炎模型成功。與模型組比較金七麗氣霧劑高、中、低劑量組在不同時間點對尿酸鹽誘導的小鼠足腫脹均有顯著抑制作用，金七麗氣霧劑中、低劑量組在造模後lh有非常顯著的抑制作用(P<0.01),表明金七鵬'氣霧劑中、低劑量對炎症有較早的抑制作用而溶媒對此模型無明顯影響，提示金七麗氣霧劑對炎症的抑制作用是由藥物引起，而不是溶媒產生的。2.對一般炎症的影響2.1對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響取18-22g小鼠70隻，雌雄各半，分組及給藥見表3，各組動物每日按劑量右耳塗藥1次，連續3天，第3天給藥30分鐘後，每鼠右耳兩面均勻塗抹0.05ml二甲苯致炎，致炎後1小時準時處死動物，用直徑8mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，稱重，以兩耳片重量之差作為腫脹度，計算腫脹抑制率。表3金七麗氣霧劑對二甲苯致小鼠耳麻腫脹的影響(jc土s，n-10)tableseeoriginaldocumentpage10一與空白對照組比較:'〈0.05,"<0.01，與溶媒組比較'P<0.05,"P<0.01實驗結果顯示與空白對照組比較，金七麗氣霧劑高、中劑量組能顯著抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，而溶媒對小鼠耳廓腫脹無明顯影響；提示金七麗氣霧劑對炎症的抑制作用是藥物引起，而不是溶媒產生的。3.鎮痛作用3.1對大鼠水浴甩尾反應的影響取180200g雄性大鼠70隻，分組及給藥見表4，連續3天，尾巴給藥前和給藥後30、60、120和180分鐘，分別在55土0.5'C恆溫水浴中測定大鼠的甩尾反應潛伏期，作為痛閾值指標。取平均數與空白對照組比較，進行統計學檢驗，結果見表4。表4金七麗氣霧劑對大鼠水裕甩尾反應的影響(;c土S,11=10)tableseeoriginaldocumentpage11與對照組比校*.P<0.05，"P<0.01,與溶媒組比較,'P<0.05,"P<0.01實驗結果顯示與空n對照組比較，金七麗氣霧劑三劑量組均顯著提高大鼠水浴甩尾的痛閾值，且起效快、作用時間長。溶媒對此反應無明顯影響提示金七麗氣霧劑的鎮痛作用是藥物引起，而不是溶媒產生的。試驗結語金七麗氣霧劑對尿酸鹽誘導的大鼠和小鼠痛風性關節炎有顯著抑制作用，能顯著抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，顯著延長大鼠水浴甩尾的反應時間。具體實施例方式實施例1:按比例稱取麗江山慈菇42份、七葉蓮莖葉42份、金葉子42份、披麻草42份、黃桕42份、白及42份、大黃42份、薄荷腦6份八味藥材，除薄荷腦外的七味粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合併浸漬液，冷藏48小時，過濾，收集濾液，加入薄荷腦混勻後，將藥液灌入潔淨容器中，用iis裝機壓入內丁烷氣體，即得治療痛風的氣霧劑。實施例2:按比例稱取麗江山慈菇35份、七葉蓮莖葉35份、金葉於35份、披麻草35份、黃柏35份、白及35份、大黃35份、薄荷腦5份八味藥材，除薄荷腦外的七味粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇分兩次浸漬，毎次30天，合併浸漬液，11過濾，收集濾液；濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50'C)的稠膏；稱取適量的甘油，加入以上稠膏中，使其充分混勻溶解、放冷；用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用；以親水性高分子材料為基質，按照常規技術加入適當的高分子材料(卡波姆、纖維素衍生物、海藻酸鈉等)；溶劑(甘油、純化水)中和劑(三乙醇胺、氫氧化鈉)；保溼劑(甘油、丙二醇)；透皮吸收促進劑(丙二醇、氮酮、二甲基亞碸)攪拌混勻。將藥材混合物與基質充分攪拌混勻即得治療痛風的凝膠劑。實施例3:按比例稱取麗江山慈菇16份、七葉蓮莖葉16份、金葉子16份、披麻草16份、黃柏16份、白及16份、大黃16份、薄荷腦2份八味藥材，除薄荷腦外的其餘七味藥材粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇滲濾，浸漬48小時，滲濾，收集滲濾液，冷藏48小時，過濾；加入薄荷腦，混勻，分裝，即得治療痛風的搽劑。實施例4:按比例稱取麗江山慈菇68份、七葉蓮莖葉68份、金葉子68份、披麻草68份、黃柏68份、白及68份、大黃68份、薄荷腦10份八味藥材，除薄荷腦外的七味粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合併浸漬液，過濾，收集濾液，將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(5(TC)的稠膏；放冷；用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，按照常規技術加入適當的黏性劑、保溼劑、交聯劑、填充劑作為基質，與相應比例處方量的浸膏進行配料，製備成膠漿，後經塗膠、切段、蓋襯，切成小段，包裝即得治療痛風的巴布劑。權利要求1、一種治療痛風的外用藥物組合物，其特徵是由以下重量配比的原料製成的外用劑型麗江山慈菇16-68份、七葉蓮莖葉16-68份、金葉子16-68份、披麻草16-68份、黃柏16-68份、白及16-68份、大黃16-68份、薄荷腦2-10份。2、根據權利要求1所述的治療痛風的外用藥物組合物，其特徵是由以下重量配比的原料藥製成的外用劑型麗江山慈菇42份、七葉蓮莖葉42份、金葉子42份、披麻草42份、黃柏42份、白及42份、大黃42份、薄荷腦6份。全文摘要本發明涉及一種治療痛風的外用藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料製成的治療痛風的外用藥物組合物。本發明所述的治療痛風的外用藥物組合物是由以下重量配比的原料製成的外用製劑麗江山慈菇16-68份、七葉蓮莖葉16-68份、金葉子16-68份、披麻草16-68份、黃柏16-68份、白及16-68份、大黃16-68份、薄荷腦2-10份。本外用藥物組合物用於痛風疾病的治療。文檔編號A61P19/06GK101337026SQ20081005882公開日2009年1月7日申請日期2008年8月15日優先權日2008年8月15日發明者波劉,敏孫,尚建華,濤崔,徐榕雪,朱兆雲,楊坤芬,段麗萍,勇毛,王京昆,謝建平,鐘關萍申請人:雲南省藥物研究所