甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物及其製備方法
2023-12-05 12:45:46
專利名稱：甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物新製劑，更具體地說是一種甲氨蝶呤的新劑型及其製備方法。
甲氨蝶呤是抗腫瘤常用化療藥物，適用於惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤特別是非何杰金惡性淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、支氣管肺癌、多發性骨髓瘤、各種軟組織肉瘤及急性白血病。
甲氨蝶呤作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成明顯受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質合成的作用則較弱。本品主要作用於細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。
普通劑型的甲氨喋呤口服吸收良好，1～5小時血藥濃度達到最高蜂肌內注射後達峰時間為0.5～1小時。血漿蛋白結合率為50％。部分經肝細胞代謝轉化為多穀氨酸鹽，部分通過胃腸道細菌代謝。主要經由腎(約40～90％)排洩，大多以原形藥排出體外；≤10％通過膽汗排洩。T1/2α為1小時；T1/2β為二室型初期為2～3小時，終末期為8～10小時。
甲氨蝶呤的主要毒付作用有胃腸道反應、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制、脫髮、肺纖維化等，且治療劑量與中毒劑量相近。
本發明的目的是提供一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物及其製備方法，甲氨蝶呤緩釋藥物植入體內後，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長藥物與癌細胞作用時間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除現行化療方法的全身性毒副作用。
本發明的目的是通過以下技術方案實現的。
一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，它是一種由含有下述重量配比的原料製成的體內植入劑，甲氨蝶呤 30～98％聚合物2～65％阻滯劑0～10％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質，
致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值範圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值範圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10，d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。
非生物降解聚合物是選自有機矽聚合物，如聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠，致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
體內植入劑是指體內病灶部位植入的藥棒或藥粒。
各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤 52～88％有機矽聚合物 10～48％阻滯劑 0～5％致孔劑 1～10％或b、甲氨蝶呤50～85％乳酸聚合物 14～48％阻滯劑 0.1～5％致孔劑 0.5～10％
各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤 60～80％有機矽聚合物 18～38％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％或b、甲氨蝶呤60～80％乳酸聚合物 18～35％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤 55～85％有機矽聚合物 15～45％或b、甲氨蝶呤60～90％聚乳酸 10～40％各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤60～85％聚二甲基矽氧烷 14～39％三硬酯酸甘油酯 1～4％或b、甲氨蝶呤 60～85％乳酸與乙醇酸的其聚物 14～38％NaCl 1～8％一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，是採用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，是採用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑後出模。
一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，是採用微球塗膜成型法，先製備藥物微球，後塗膜，然後按配比在模具中組合成型。
一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，是採用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發明選用乳酸聚合物、有機矽聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內後，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然後排出體外，對人體無毒副作用。醫用級矽橡膠有優異的生理特性，與人體生物相容性好，置入人體後無不良反應，對殺菌劑穩定，有良好的防黴性，藻類、黴菌不會滋生。阻滯劑係指硬脂酸類疏水性物質，致孔劑係指氯化鈉等水溶性物質，進入人體內逐步釋放後均可被組織吸收。
有機矽聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩甲氨蝶呤的釋放速度，釋放時間能控制在3天至1年範圍內。
有機矽聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結定形和緩釋的作用。使製成的甲氨蝶呤緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加甲氨蝶呤的釋放速度，調節釋藥特性，有利於乳酸聚合物在體內的降介。
化學藥物治療腫瘤的療效主要取決於腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時間的乘積。甲氨蝶呤緩釋藥物通過體內植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內給藥，在患癌部位或腫瘤內可形成有效的藥物濃度並保持足夠長的時間，實現局部長效用藥。一個療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質量的同時，能提高腫瘤患者的治癒率，大大降低治療費用，並給只能採用姑息療法的晚期腫瘤病人提供新的積極治療手段。
以下通過實施例，對本發明作進一步的描述。
實施例1在淨化工作檯上，用特製的包衣鍋將50g甲氨蝶呤，2g三硬酯酸甘油酯造粒，粒徑控制在φ0.1-0.5mm範圍，再分次將含5g醫用級聚二甲基矽氧烷溶液投入包衣鍋中，形成以甲氨蝶呤微球為內核，矽橡膠為包膜的微膠囊，於50℃下乾燥固化4小時，再投入含5g聚二甲基矽氧烷溶劑拌和均勻，壓入不鏽鋼模具中成型，靜置固化24小時，再在40℃,0.09MPa下乾燥4小時，檢驗，滅菌後封裝。
在37℃恆溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約80～84％。
實施例2在淨化工作檯上，用研缽先將15g乳酸與乙醇酸共聚物(分子量峰值GPC測為30000)研碎，過200目篩後投放到特製的不鏽鋼攪拌器中，再投入30g甲氨蝶呤，3g氯化鈉後混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至90℃，維持12小時後冷卻至常溫，出模，檢驗後滅菌封裝。
在37℃恆溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量76～81％。
實施例3在淨化工作檯上，用24g四氫呋喃溶劑將6g聚乳酸，分子量峰值GPC測為20000溶解，再加入10g甲氨蝶呤原混合均勻後倒入特製的模具中，在5KPa,35℃下脫去溶劑，出模，檢驗後滅菌封裝。
在37℃恆溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量40～51％。
實施例4在淨化工作檯上，取50g甲氨蝶呤，10g氯化鈉，1g硬脂酸和20g醫用級聚甲基乙烯基矽氧烷投入不鏽鋼攪拌機中，拌和均勻，壓入不鏽鋼模具中成型，靜置固化24小時，出模，再在40℃,5～50MPa下乾燥2小時，檢驗，滅菌後封裝。
在37℃恆溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約65～74％。
不同實施例釋藥特性比較<
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權利要求
1.一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，其特徵在於它是一種由含有下述重量配比的原料製成的體內植入劑，甲氨蝶呤 30～98％聚合物2～65％阻滯劑0～10％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據權利要求1所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，其特徵在於生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值範圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值範圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機矽聚合物，如聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
3.根據權利要求1所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，其特徵在於體內植入劑是指體內病灶部位植入的藥棒或藥粒。
4.根據權利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，其特徵在於各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤50～88％有機矽聚合物10～48％阻滯劑 0～5％致孔劑 1～10％或b、甲氨蝶呤50～85％乳酸聚合物 14～48％阻滯劑 0.1～5％致孔劑 0.5～10％
5.根據權利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，其特徵在於各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤60～80％有機矽聚合物18～38％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％或b、甲氨蝶呤60～80％乳酸聚合物 18～35％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％
6.根據權利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，其特徵在於各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤55～85％有機矽聚合物15～45％或b、甲氨蝶呤60～90％聚乳酸10～40％
7.根據權利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物，其特徵在於各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤60～85％聚二甲基矽氧烷 14～39％三硬酯酸甘油酯 1～4％或b、甲氨蝶呤 60～85％乳酸與乙醇酸的其聚物 14～38％NaCl1～8％
8.一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，其特徵在於按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，其特徵在於在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑後出模。
10.一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，其特徵在於先製備藥物微球，後塗膜，然後按配比在模具中組合成型。
11.一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物的製備方法，其特徵在於按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發明公開了一種甲氨蝶呤緩釋體內植入藥物及其製備方法,本發明藥物由甲氨蝶呤和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內病灶部位的藥棒或藥粒,通過藥物在體內緩慢釋放,保持局部長效用藥,可基本消除甲氨蝶呤的全身性毒副作用,甲氨蝶呤用藥量只需正常化療用量的5%左右。本發明方法是將甲氨蝶呤和其它組分混合,通過特定形狀模具製備而成。
文檔編號A61K9/00GK1208612SQ9710707
公開日1999年2月24日 申請日期1997年8月15日 優先權日1997年8月15日
發明者許健健, 王世亮 申請人:安徽中人科技有限責任公司