水飛薊賓複合物微乳組合物的製作方法
2023-12-05 16:21:16 2
專利名稱：水飛薊賓複合物微乳組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種水飛薊賓複合物微乳組合物。
背景技術：
肝臟是人體重要的代謝器官，很多重要的生理活動都要靠肝臟的正常工作才能順利進行。很多因素都 會對肝臟產生影響，諸如過度勞累、不良的飲食習慣(高蛋白、高脂肪及高糖食物的過度攝取)、過度吸 煙飲酒、傳染病及病毒攻擊都會對肝臟產生危害。因此，肝病成為發病率非常高的疾病之一，也是難治癒 的疾病之一。
據報導，肝損傷與產生過多的自由基有關，因此，抗自由基活性成為治療肝損傷的主要指標之一。在 眾多的抗自由基天然產物中，水飛薊素為少數幾個在臨床上廣泛使用的藥物之一，而且多年的臨床應用已 證明其療效確切，毒性極低。
水飛薊Silybum ma-rianum (L.) Gaeren為菊科植物，以瘦果入藥。原產南歐及北非，1972年由德國 引入我國西北、華北地區栽培。水飛薊素(sUymarin)係指從水飛薊的種子中提取的一類二敦黃酮醇與苯 丙素衍生物縮合而成的黃酮木脂素類成分。目前國際上用於製劑的水飛薊素中總黃酮木脂素的含量為800/0 左右，其中主要含水飛薊賓(Silybin)、脫氫水飛薊賓(dehydrosi-Silybin)、聚水飛薊賓(Silybinomer)、 水飛薊葶(Silychristin)、水飛薊寧(Silydianin)等，以上成份目前統稱為水飛薊素。水飛薊素中最主要的 成份是水飛薊賓及其同分異構體異水飛薊賓，水飛薊賓溶於丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇，微溶於氯仿， 不溶於水。水飛薊賓具有較廣泛的藥理學特性，其對肝病的治療作用存在多種作用機理，已發現它在抗酒
精性肝損害中具有以下作用①清除氧自由基及防止細胞毒作用；②保護細胞膜；③促進肝細胞修復再生； 抗纖維化⑤免疫調節作用。臨床上廣泛用於抗氧化及清除自由基，治療慢性酒精性肝中毒及各種急慢
性肝炎肝硬化等症，治療高脂血症、防治缺血性心腦血管疾病、抗血小板凝集、防治糖尿病及併發症等。
此外，它還在抗結核、保健美容方面有一定的作用。
水飛薊賓是臨床應用廣泛的天然活性化合物，且不斷有新的作用被發現，同時無毒副作用。 水飛薊賓是水飛薊素中的含量最多的主要活性成分，具有明確的結構，對於純度較高的單一組分來說
可，失去了其他的異構體的輔助作用，使其具有比水飛薊素更低的溶解度，口服吸收更差。
微乳組合物，或者自微乳化組合物，是由油相、乳化劑、輔助乳化劑(微乳組合物中還包括水)形成
的均一透明的溶液，在體內溫度(通常為37'C)及溫和條件下，通過胃蠕動形成粒徑在lwm以下的微乳
微粒。藥物存在於這些細小的微乳微粒中，快速分布於整個胃腸道，藥物在油/水兩相之間分配，依靠細小
微粒的巨大比表面積大大提高難溶性藥物的溶出，從而提高藥物的生物利用度。
趙暖等(文章詳見趙暖，欒立標，《水飛薊賓-磷脂複合物的藥代動力學和藥效學研究進展》，藥學進展， 2006， 30 (7)， 295-9)指出水飛薊賓等黃酮化合物在體內吸收差的原因，可能是其分子結構較複雜，難以通過簡單擴散吸收，而且它們又不能主動吸收;其次，黃酮分子與油脂及其他親脂性物質的混溶性差，極大的限 制了其通過小腸上皮細胞脂質外膜的能力。這種黃酮類分子形成複合物後，則很容易通過腸上皮細胞膜的親 水環境進入親脂環境，進入細胞，最終到達血漿。
採用微乳化或自微乳化技術製成微乳溶液或者可自微乳化的微乳濃縮液，口服後在胃腸道中可迅速形
成微乳，顯著提高水飛薊賓的溶出度，從而提高其生物利用度。之所以用磷脂複合物的原因是處丁水飛薊
賓的溶解特性，它在極性和非極性溶劑中的溶解能力均較差，預先製成的磷脂複合物具有較好的油溶解能
力，可以提高在油相中的溶解度使其達到臨床給藥的劑量，此外，複合物製成微乳組合物可以改善複合物
的分布狀態，更加有利於複合物在胃腸道中的分散狀態，更加有利於通過小腸上皮進入體循環，從而達到
進一步提高生物利用度的效果。
發明內容
本發明提供一種水飛薊賓磷脂複合物微乳組合物。
本發明提供一種用於口服和注射給藥的微乳化組合物，其包含水飛薊賓複合物、乳化劑、助乳化劑、 及其它輔助劑構成的微乳劑
本發明中採用的油，為與所述乳化劑和輔助乳化劑相容的油，以形成穩定的微乳，包括中鏈脂肪酸 甘油三酯(如Miglyol812N)、中鏈脂肪酸單-，二-或單/二-甘油酯、脂肪酸單價垸醇的酯，如0~€2脂肪 酸和C2-3單價醇的酯(如肉豆蔻酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯)、天然植物油或動物油(如玉米油、 豆油、橄欖油)、碳水化合物(如角鯊烯和角鯊烷)、其他形式的脂肪酸(如油酸和亞油酸或者其中兒種的 混合物)，以及它們的混合物。本發明優選油酸、亞油酸、Miglyol812N、亞油酸乙酯或油酸乙酯以及它們 的混合物。
本發明使用的乳化劑一般為HLB值較高的表面活性劑，包括聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植 物油(聚氧乙烯蓖麻油CremophorEL)、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(如Tween)、聚氧乙烯脂肪酸酯如 聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrij)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij)、— 辛基磺基琥珀酸鈉、十二垸基硫酸鈉、膽酸或其鹽、磷脂或其衍生物、丙二醇單或二脂肪酸酯，如丙—醇 二辛酸酯、丙二醇辛酸-癸酸二酯(Miglyol 840)、天然植物油甘油三酯和聚亞烷基二醇的轉酯化產物 (LabrafilM)、甘油單、二或單/二酸酯，如甘油單和二辛酸/癸酸酯(Imwitor)、脫水山梨醇脂肪酸酯(如 Span)、甾醇或其衍生物，如膽固醇、植物甾醇(Pytosterol)以及它們的混合物，本發明中優選聚氧乙烯 蓖麻油或吐溫類以及它們的混合物。
本發明使用的輔助乳化劑有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量200^00)、碳酸異丙烯酯、二乙二醇 單乙基醚(transcutol)、四氨糠醇聚乙二醇醚(Glycofurol)、 二甲基異山梨醇或它們的混合物。其中優選聚 乙二醇、乙醇或二甲基異山梨醇以及它們的混合物。
按照本發明，微乳組合物的組成中水飛薊賓油乳化劑輔助乳化劑的重量比為1: 1-5: 15-20:5-15。
此外，本發明所述的微乳組合物中還包括要學中口服給藥可接受的添加劑，如芳香劑、穩定劑和防腐劑。
本發明所使用的穩定劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、異維生素C鈉、維生素E、維生素C棕櫚酸酯、 沒食子酸丙酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、 二特丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種組合，穩定劑 在微乳的重量體積濃度為0.01%~2%，優選為0.01°/<^1%。
可按照藥劑中任何常規方法，用可藥用的添加劑和輔料將組合物製備成注射劑、口服液及軟膠囊劑等。 例如，加適量注射用水、防腐劑、芳香劑，可製成口服液；或加入防腐劑灌裝入軟膠囊殼中，可製成軟膠 囊劑。
為了達到本發明的目的，本發明進行了溶出度測定、微乳化後粒徑分析和藥代動力學試驗。 如上所述，本發明組合物可以提高水飛薊賓組合物的溶解度，進一步提高生物利用度，減少個體差異， 提高藥物的療效。
圖1是水飛薊賓磷脂複合物自微乳化軟膠囊與市售品溶出度曲線 圖2水飛薊賓自微乳化軟膠囊在模擬胃液中乳化後的粒徑分布圖 圖3是水飛薊賓磷脂複合物自微乳化軟膠囊與市售品藥代動力學試驗血藥濃度一時間曲線 以下實施例用於進一步詳細說明本發明，但絕對不是對本發明範圍的限制。
具體實施方式
實施例l
水飛薊賓磷脂複合物 53mg
Cremophor EL35 350mg
Imwitor392 200mg
乙醇 150mg
PEG400 150mg
亞油酸乙酯 50mg
苯甲酸鈉 20mg
亞硫酸氫鈉 5mg
口服液 加水至10ml實施例2
水飛薊賓磷脂複合物 53g
Cremophor EL35 500mg
磷脂 200mg
Glycofurol 150mg
PEG400 150mg
油酸 80mg
尼泊金丙酯 0_ 3mg
BHA 0.2mg
BHT 0. lmg 軟膠囊
實施例3
水飛薊賓磷脂複合物 53mg
IMWITOR 375 400mg
pytosterol 150mg
二甲基異山梨醇 lOOmg
PEG600 200mg
Miglyol 35mg
尼泊金丁酯 0. lmg
維生素C棕櫚酸酯 0. 2mg 軟膠囊
實施例4
水飛薊賓磷脂複合物 53mg
Cremophor EL35 600mg
polox柳er 188 lOOmg
Transcutol 則mg
PEG300 加Omg Miglyol 812N 50mg
尼泊金乙酯 0.5mg 沒食子酸丙酯 lmg 軟膠囊實施例5
水飛薊賓磷脂複合物 53mg
Cremophor EL35 300mg
豆磷脂 350mg
去氧膽酸鈉 50mg
二甲基異山梨醇 150mg
PEG400 150mg
Miglyol812N 100mg
尼泊金丙酯 0.33mg
VE 0.55mg
軟膠囊
實施例6
水飛薊賓磷脂複合物 53mg
CremophorEL 35 450mg
Myrij 35 250mg
丙二醇 150mg
甘油縮甲醛 150mg
玉米油 50mg
山梨酸鈉 10mg
異VC鈉(水溶性) 50mg
口服液(含水) 加水至10ml
實施例7
水飛薊賓磷脂複合物 80mg
Tween 80 500mg
Brij 35 50mg
碳酸異丙酯 100mg
甘油縮甲醛 200mg
亞油酸 100mg
尼泊金乙酯 0.5mg
維生素C棕櫚酸酯 0. 2mg 軟膠囊實施例8
水飛薊賓磷脂複合物 8Qmg
Tween 80 500mg
I隨itor375 50mg
丙二醇 lOOmg
乙醇 lOOmg
Miglyol 812N 50mg
尼泊金丙酯 《 25mg
沒食子酸丙酯 G， 8mg 口服液
實施例9
水飛薊賓磷脂複合物 SOmg
Tween 80 450mg
豆磷脂 200mg
二甲基異山梨醇 250mg
甘油縮甲醛 200mg
亞油酸乙酯 80mg
三氯叔丁醇 50mg
焦亞硫酸鈉 10mg 口服液(含水) 加水至10ml
實施例10
水飛薊賓磷脂複合物 80mg
Tween 80 400mg
Labrafil 150mg
Transcutol 150mg
乙醇 200mg 油酸乙酯 50mg
尼泊金丁酯 0. lmg
BM 0.2mg
BHT 0.lmg 口服液實施例11
水飛薊賓磷脂複合物 Miglyol 812N
乙醇 CremophorEL 35
80mg lOOmg 300mg 600nig 適量
注射用水 注射液
以上所有實施例的製備工藝均為取處方量的水飛薊賓磷脂複合物、油、輔助乳化劑以及溶劑，加熱， 控制溫度不超過7(TC,攪拌均勻，降至室溫後，再按各自處方比例加入乳化劑及其它添加劑，混勻後，分 別製成注射劑、口服濃縮液或在軟膠囊灌裝機上灌裝製成口服軟膠囊。 試驗例l.溶出度對比試驗
將實施例2與市售品進行溶出度對比試驗，溶出度測定方法為取本品，照中國藥典2005年版二部 附錄X C溶出度測定法第二法，以含0.5%聚氧乙烯十二烷基醚(Brij35)的0.1mol/L鹽酸液900ml為溶出 介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液5.0ml，加溶 出介質稀釋至10ml，搖勻，照中國藥典2005年版二部附錄IVA紫外-可見分光光度法，在288tim的波長 處測定吸收度。測定結果見圖1。
由圖l結果可知，實施例2崩解後很快溶出，與市售品相比溶出速度明顯提高。 試驗例2.在胃液中微乳化後的粒徑分析
將實施例2置0.1mol/L鹽酸液中，於37"C下以每分鐘100轉的速度攪拌2小時，取樣品，經膜濾後 立即進行粒徑分布的測定，結果見圖2。
由圖2結果可知，實施例2製得的自微乳化軟膠囊在胃液中能夠形成單分散的小油滴，平均粒徑約在 <50nm。試驗結果說明該實施例製得的軟膠囊內容物很容易在體內的環境中迅速形成微乳液滴。 試驗例3.藥代動力學對比試驗
以大鼠為研究試驗用動物，分別以實施例2及市售品進行灌胃給藥(11=3)，劑量為200mg/kg,分別於 不同時間採集血樣，取樣時間點為0.25h 0.5h, 0.75h， lh， 1.5h， 2h, 3h, 4h， 6h, 8h, 12h。每隻大鼠 以眼眶取血，分離得到血清，加入內標物以及緩衝液渦旋震蕩提取，蒸乾後加流動相溶解定容，進樣分析， 測定方法為HPLC法，按內標法以峰面積比計算濃度，分別測定並計算上述兩種製劑給藥後不同時間點的 血藥濃度，結果見圖3。
由圖3結果可知，以實施例2給藥，與市售品相比，明顯提高了達峰濃度，AUC值也有顯著性提高， 而二者達峰時間比較相近。
雖然已利用上述具體的實施方案對本發明進行了描述，但應認識到，本領域的技術人員還可以進行各 種的改進或改變，而且它們也應在如權利要求中限定的本發明範圍內。
權利要求
1.一種用於口服和注射給藥的微乳組合物，其包括作為活性成分的水飛薊賓的磷脂複合物、乳化劑、輔助乳化劑和油，以及藥學可接受的其它添加劑。
2. 如權利要求1所述的口服微乳組合物，其中的水飛薊賓複合物油乳化劑輔助乳化劑的重量比為1: 1-5: 15-20: 5-15。
3. 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於水飛薊賓的有效劑量為0.2°/^10% (W/V)。
4. 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於所述的乳化劑為卵磷脂或大豆磷脂及其衍生物、聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、 聚氧乙烯脂肪醇醚類、烷基琥珀酸鹽、垸基硫酸鹽、聚乙二醇甘油酯、丙二醇單-或二-脂肪酸酯、甘油單 酸酯、甘油二酸酯或甘油單/二酸酯、天然植物油甘油三酯、膽酸或其鹽類、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、 甾醇或其衍生物，以及它們的混合物。
5. 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於所述的輔助乳化劑為乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量 200~600)、碳酸異丙烯酯、二乙二醇單乙基醚、二甲基異山梨醇或其混合物。
6. 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於所述的油為中鏈脂肪酸甘油三酯、中鏈脂肪酸單-，一-或單/二-甘油酯、脂肪酸的單價垸醇酯、天然植物油或動物油、角鯊烯、角鯊垸、油酸、亞油酸或者其中 幾種的混合物。
7. 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於所述的其他添加劑包括穩定劑、防腐劑、溶劑、芳香劑。 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於所述的穩定劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、異維生素C鈉、維生素E、維生素C棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、 二特丁基羥基甲苯(BHT) 中的一種或幾種組合，穩定劑在微乳中的重量體積濃度為0.01%~2%。
8. 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於所述的防腐劑為三氯叔丁醇、苯甲酸或其鹽類、山梨酸 或其鹽類、羥苯烷基酯或者幾種烷基酯的混合物。
9. 如權利要求1所述的微乳組合物，其特徵在於所述的溶劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、水或者其中兒 種的混合物。
全文摘要
本發明涉及一種微乳組合物，它包括作為活性成分的水飛薊賓的複合物、乳化劑、輔助乳化劑和油。該組合物可以使水飛薊賓的溶解度及生物利用度進一步提高。
文檔編號A61K9/107GK101618015SQ20081011608
公開日2010年1月6日 申請日期2008年7月3日 優先權日2008年7月3日
發明者豔 劉, 李馨儒 申請人:北京大學