含有碸亞氨基官能團的噁唑烷酮的製作方法

2023-11-07 00:45:47

專利名稱：含有碸亞氨基官能團的噁唑烷酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有碸亞氨基官能團的新的噁唑烷酮及其製備方法。這些化合物具有很強的抗革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌的活性。
背景技術：
噁唑烷酮抗菌劑是一類新的合成殺菌劑，對人獸的許多病原菌都具有很強的活性，這些病原菌包括革蘭氏陽性需氧細菌例如多重耐藥的葡萄球菌和鏈球菌、厭氧菌例如擬桿菌屬和梭菌屬以及耐酸菌例如結核分枝桿菌和鳥分枝桿菌。
然而，有用水平的噁唑烷酮一般對需氧的革蘭氏陰性細菌沒有活性。因此，這些噁唑烷酮抗菌劑的用途局限於由革蘭氏陽性細菌引起的感染。相應地，本發明的目的是提供具有更加廣譜的抗菌活性(包括具有抗需氧革蘭氏陰性細菌活性)的藥物化合物。我們現在發現本發明的噁唑烷酮將作用菌譜增大到包括革蘭氏陰性細菌(例如流感嗜血桿菌和黏膜炎莫拉氏菌)。
公開的信息美國專利號5,688,792公開了可用作抗菌劑的取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。
PCT國際公開號WO98/54161公開了具有硫代羰基官能團的噁唑烷酮抗菌劑。
美國專利號5,968,962和PCT國際公開號WO99/29688公開了含有一個通過C-C鍵與4-8元雜環鍵合的苯基噁唑烷酮。
美國專利號5,952,324公開了可用作抗菌劑的雙環噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。
PCT公開號WO99/64416、WO99/64417和WO00/21960公開了可用作抗菌劑的噁唑烷酮衍生物。
PCT公開號WO00/10566公開了可用作抗菌劑的異噁唑烷酮。
發明概述本發明提供一種式I的化合物或其可藥用鹽 其中A是一種i、ii、iii或iv的結構 B是(a)、(b)或(c) W是NHC(＝X)R1或-Y-het；條件是當A是一種iv的結構時，W不是-Y-het；X是O或S；條件是當X是O時，B不是亞結構(b)；Y是NH、O或S；Z是S(＝O)(＝N-R5)；R1是(a)H、(b)NH2、(c)NHC1-4烷基、(d)C1-4烷基、(e)C2-4鏈烯基、(f)OC1-4烷基、(g)SC1-4烷基、或(h)(CH2)pC3-6環烷基；在每種情況下，R1中的烷基或環烷基選擇性地被一個或多個F、Cl或CN取代；R2和R3獨立地為H、F、Cl、甲基或乙基；R4是H、CH3或F；R5是(a)H、(b)C1-4烷基、(c)C(＝O)C1-4烷基、(d)C(＝O)OC1-4烷基、(e)C(＝O)NHR6或(f)C(＝S)NHR6；R6是H、C1-4烷基或苯基；在每種情況下，R5和R6中的烷基選擇性地被一個或多個滷素、CN、NO2、苯基、C3-6環烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7、NR7R7、O或肟取代；R7是H、C1-4烷基或苯基；在每種情況下，苯基選擇性地被一個或多個滷素、CN、NO2、苯基、C3-6環烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7或NR7R7取代；het是一個通過C鍵合的含有1-4個選自O、S和N的雜原子的5-元雜芳基環，或者是一個通過C鍵合的含有1-3個氮原子的6-元雜芳基環；p是0、1或2；j是1、2、3、4或5，條件是p+j＝2、3、4或5；m是0、1或2；n是2或3；而結構式iii中的 是一條雙鍵或一條單鍵。
本發明的另一個方面還提供一種包含一種式I的化合物或其可藥用鹽和一種可藥用載體的藥物組合物；一種通過給需要治療的主體服用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽來治療人或其它溫血動物的革蘭氏陽性細菌感染的方法；以及一種通過給需要治療的主體服用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽來治療人或其它溫血動物的革蘭氏陰性細菌感染的方法。
本發明還提供可用於製備式I化合物的一些新的中間體和方法。
發明的詳細描述如果沒有其它描述的話，則使用下列定義術語烷基、鏈烯基等是指直鏈和支鏈烷基基團，但是就單個的基團來說，例如「丙基」僅僅包括直鏈基團，帶支鏈的異構體例如「異丙基」是特指的。
各種含烴基團的碳原子含量用指定該基團中碳原子的最小和最大數目的前綴表示，即前綴Ci-j表示一個包含整數「i」至整數「j」(包括端值在內)個碳原子的基團。例如，C1-7烷基是指含有1至7(包括端值在內)個碳原子的烷基。
術語「滷素」是指F、Cl、Br或I。
術語「het」是指通過C鍵合的含有1-4個選自O、S和N的雜原子的5-元雜芳基環或通過C鍵合的含有1-3個氮原子的6-元雜芳基環。
「het」的例子包括吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基和5-異噻唑基、1，3，4-噁二唑基、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑或1，2，4-二噻唑酮。
哺乳動物是指人或動物。
本發明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系統命名。可以使用本領域普通技術人元熟知的縮寫(例如「Ph」代表苯基，「Me」代表甲基，「Et」代表乙基，「h」代表小時，而「rt」代表室溫)。
下面列出的基團、取代基和範圍的具體的和優選的數值僅僅是用於說明，它們不排除基團和取代基的定義範圍內的其它定義值。
具體地，烷基代表直鏈的和支鏈的基團，但是針對單個的基團例如「丙基」僅僅包括直鏈基團，帶支鏈的異構體例如「異丙基」是特指的。具體地，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基及其異構體。
具體地，C2-4鏈烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及其異構體。C3-6環烷基可以是環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其異構體。
A的一個具體值是前面所定義的結構ii。
X的一個具體值是S。
X的一個具體值是O。
R1的一個具體值是C1-4烷基。
R1的一個更為具體的值是甲基或乙基。
R1的一個具體值是環丙基。
R1的一個具體值是NH2。
R2和R3的一個具體值是它們獨立地為H或F。
R2和R3的一個具體值是它們中的一個為H而另一個為F。
R4的一個具體值是H或CH3。
R5的一個具體值是H。
R5的一個具體值是選擇性地被OH取代的C1-4烷基。
R5的一個具體值是甲基或乙基。
R5的一個具體值是選擇性地被C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。
R5的一個具體值是被苯基取代的C1-4烷基，其中苯基選擇性地被OH、甲基、NO2、CF3或CN取代。
R5的一個具體值是被苯基取代的C1-4烷基，其中苯基選擇性地被NO2取代。
R5的一個具體值是C(＝O)NH2或C(＝O)NHC1-4烷基。
R5的一個具體值是C(＝O)NHCH3或C(＝O)NHCH2CH3。
R5的一個具體值是C(＝O)C1-4烷基。
R5的一個具體值是C(＝O)CH3。
R5的一個具體值是C(＝O)OC1-4烷基。
R5的一個具體值是C(＝O)OCH3。
het的一個具體值是異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基。
優選的本發明的化合物是其中結構i、ii或iii具有一種下列的旋光構型的那些化合物 更優選的本發明的化合物是下式IA的化合物
按照Cahn-Ingold-Prelog命名系統，這些絕對構型被稱為(S)-構型。本領域技術人元將會明白，本發明的化合物可以含有其它的手性中心，並且可以以旋光活性體和外消旋體形式被分離出來。本發明包括本發明化合物的任何外消旋體、旋光活性體、互變異構體或其立體異構體或混合物。
本發明的化合物的例子有(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(E)異構體、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺(E)異構體、(6)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(E)異構體、(7)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(E)異構體、(8)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(Z)異構體、(9)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺(Z)異構體、(10)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(11)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體、(12)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙醯基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(Z)異構體、(13)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(14)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙醯基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(15)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(16)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(苄基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(17)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(3-苯基丙基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(18)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(19)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(20)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(乙氧基羰基)甲基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(21)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(22)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(氨基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(23)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(氨基羰基)甲基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(24)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(2-羥基乙基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(25)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙醯胺、(26)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)環丙烷硫代甲醯胺、(27)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙醯胺、(28)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]環丙烷硫代甲醯胺、(29)N-[((5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體、(30)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體、(31)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)環丙烷硫代甲醯胺(E)異構體、(32)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙醯胺(E)異構體、(33)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)乙醯胺(Z)異構體、(34)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(苄基氨基)羰基]亞氨基}-1氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(Z)異構體。
下列方案描述了製備本發明的化合物的方法。所有的原料都是按照這些方案中描述的方法或者按照有機化學領域的普通技術人元熟知的方法製備的。方案中所用的參數按照下列或權利要求書中所定義。
在方案I中，原料1-a可以按照專利US5,688,792或PCT國際公開號WO98/54161中描述的方法製備。使1-a的化合物與疊氮化鈉在焦磷酸中在大約40-70℃的溫度下反應，得到化合物1-b。通過使用Leuckart-Wallach或Eschweiler-Clarker的反應條件，使化合物1-b與醛或酮和甲酸反應，可以把化合物1-b烷基化而得到1-c(R』＝C1-4烷基)。在本發明的製備例3中詳細描述了用於使化合物1-b甲基化的該方法。在用於這種烷基化的另一種方法中，使一種1-b或1-e(R』＝H)的化合物與一種醛或酮、三乙基矽烷和三氟乙酸反應。多聚甲醛是一種可用於該反應的方便的甲醛來源，也可以使用被保護成縮醛的醛。可以使用溶劑例如甲苯、二氯甲烷、THF，優選乙腈，根據溶劑的不同，可以使用10-120℃範圍內的溫度。在實施例13和16中詳細描述了這種方法。在該反應中，也可以使用含有各種官能團的醛，例如在實施例20中使用了乙醛酸乙酯。可以用硼氫化鋰把該實施例中製備的酯還原為醇(實施例24)或者用氫氧化銨把它轉變為醯胺(實施例23)。通過使用一種能在後續步驟中除去的氨基保護基例如苯甲氧基羰基或叔丁氧基羰基，可以得到其中R5為被NH2或NH-烷基取代的C1-4烷基的化合物。通過對這種還原性的烷基化方法作適當改進，可以得到其中R5為取代的烷基的其它化合物。
在一種溶劑(例如甲醇)中在回流溫度下，用鹽酸把乙醯胺1-c水解為相應的胺，1-d。用合適的二硫代酯和叔胺鹼(例如三乙胺)把胺醯化，得到相應的化合物1-e。溶劑例如二氯甲烷、THF或者優選甲醇以及24℃至溶劑的回流溫度範圍內的溫度適用於該反應。其它硫代羰基化合物1-e的製備方法描述在PCT國際公開號WO98/54161中。當R』是H時，可以把1-e轉變為在碸亞胺的氮原子上還含有其它官能團的化合物1-f。與醯氯或酸酐在溶劑(例如吡啶)中在大約24-100℃的溫度下反應，得到相應的醯基衍生物(R5是C(＝O)C1-4烷基)。也可以使用酸酐/相應的羧酸作為溶劑，例如在製備例2中使用乙酸酐/乙酸。氨基甲酸酯(R5為C(＝O)OC1-4烷基)是通過使1-e(R』為H)與合適的氯代甲酸烷基酯在吡啶中在0℃-100℃下反應而製得的。另外，可以使用4-(二甲基氨基)吡啶來催化該反應，如實施例19中所述。烷基脲和烷基硫代脲(R6為C1-4烷基)是通過在大約30-100℃的溫度下把1-e(R』為H)與合適的異氰酸烷基酯或異硫代氰酸烷基酯一起溫熱而製得的。DMF是該反應的優選溶劑。其中R6為苯基或取代的苯基的化合物按照相似的方式製備。其中R6是H的化合物是通過使1-e(R』為H)與氰酸鈉或硫代氰酸鈉在乙酸中在大約24-100℃的溫度下反應而製得的。為了製備其中X為O的化合物，可以用合適的羰基衍生物例如酸酐、氯代甲酸烷基酯、異氰酸烷基酯和氰酸鈉在乙酸溶液中把胺1-d醯化。其中B為亞結構(c)的式(I)化合物可以按照方案I中所示的方法，使用原料亞碸來進行製備。亞碸可以按照專利US5,952,324中公開的方法製備。
方案II詳細描述了化合物2-e和2-f的製備。原料2-a可以按照專利US5,968,962、PCT國際公開號WO99/29688和PCT國際公開號WO98/54161中所述的方法製備。在這一系列化合物中，亞碸可以與連接的苯環基團呈順式或反式。化合物2-a與O-1，3，5-三甲基苯基磺醯基羥基胺(MSH)進行反應，產物2-b中保留了亞碸的立體構型。該反應通常在室溫下在溶劑(例如二氯甲烷)中進行。然後按照方案I中所述的相應步驟進行方案II的後續反應。其中X＝O的化合物2-e是通過用合適的羰基衍生物(例如酸酐、氯代甲酸烷基酯、異氰酸烷基酯和氰酸鈉)在乙酸溶液中把化合物2-d醯化而製得的。
方案I
方案II
本發明的藥物組合物可以通過使用標準的技術和常規技術，把本發明的式I化合物與一種固態或液體的藥學上可接受的載體以及選擇性使用的藥學上可接受的助劑和賦形劑一起混合而製得。固體形式的組合物包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是至少一種，其也可以用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和膠囊形成劑的物質。惰性的固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、纖維材料、低熔點蠟、可可油等。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，可以提供選擇性地包含合適的常用著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑的本發明的化合物在水和水-丙二醇以及水-聚乙二醇體系中的溶液。
優選地，使用常規技術以包含有效量的或合適量的活性組分(即本發明的式I化合物)的單劑量形式提供藥物組合物。
藥物組合物及其單劑量藥劑中活性組分(即本發明的式I化合物)的數量可以根據特定的用途、具體化合物的藥效和所要的濃度而在很寬的範圍內變化和調整。一般地，活性組分的數量將是組合物重量的0.5％-90％。
在用於治療或抵抗溫血動物的細菌感染時，可以通過口服、局部給藥、透皮給藥和/或非腸胃給藥方式，以一定的劑量服用化合物或其藥物組合物來達到並且維持一定的濃度，即使動物的血液中活性組分達到一定的數量或水平使得這種治療具有有效的抗菌效果。一般地，活性組分的這種有效的抗菌劑量大約為0.1-100，更優選大約為1.0-50mg/kg/體重/天。應當明白，劑量可以根據病人的需要、被治療的細菌感染的嚴重程度和所用的具體化合物而變化。也應當明白，為了迅速地達到所要的血液水平，可以把初始給藥劑量增大到上述劑量的上限以上，或者初始劑量可以小於最佳劑量，並且在治療期間，根據具體的情況，可以逐步增大每日劑量。如果需要的話，可以把每日劑量分成多個給藥劑量，即每日服藥2-4次。
本發明的式I化合物可以通過非腸胃給藥方式即注射方式給藥，例如通過靜脈注射或其它非腸胃給藥方式給藥。用於非腸胃方式給藥的藥物組合物一般包含藥學上可接受數量的以可溶性鹽(酸加成鹽或鹼加成鹽)形式存在的式I化合物，其中式I化合物溶於藥學上可接受的液體載體例如針劑用水和緩衝液中而得到一種合適的等滲的緩衝液，例如具有大約3.5-6的pH值。合適的緩衝劑包括例如正磷酸三鈉鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸，這只是幾個具有代表性的緩衝劑。一般把足量的式I的化合物溶於載體中而達到濃度大約為1mg/ml-400mg/ml溶液的藥學上可接受的注射液。服用所得的液態的藥物組合物以達到上述的有效抗菌劑量。優選以口服方式服用固體和液體劑型的本發明的式I化合物。
本發明的噁唑烷酮抗菌劑具有有用的抗多種微生物的活性。本發明化合物的體外活性可以通過標準的試驗方法，例如按照美國臨床試驗室標準委元會(Villanova，Pennsylvania，USA)於1993年公布的「Approved Standard.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically」，第3版中描述的瓊脂稀釋法，通過測定最小抑制濃度(MIC)進行評估。本發明的化合物針對金色葡萄球菌(SAUR)、表皮炎葡萄球菌(SPYO)、糞腸道球菌(EFAE)、肺炎鏈球菌(SPNE)、生膿鏈球菌(SPYO)、糞腸炎球菌(EFAE)、黏膜炎莫拉菌(MCAT)和流感嗜血桿菌(HINF)的活性如表1中所示。
表1抗菌活性的最小抑制濃度(μg/mL)
實施例製備1N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(2) 在室溫、氮氣氣氛和攪拌下，把((S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(化合物1，按照WO95/07271的實施例3中描述的方法製備)(1.01g，2.73mmol)和疊氮化鈉(0.38g，5.8mmol)加入焦磷酸(40g)中，在50-55℃下溫熱混合物6小時，在60℃下溫熱4小時。緩慢冷卻到0℃，通過滴加水(20ml)和足量的50％(w/w)氫氧化鈉把pH升高到10.5-11.0。用足量的水稀釋該混合物，得到一種溶液，用氯仿萃取該溶液。乾燥(硫酸鈉)萃取液並且濃縮。殘留物在矽膠色譜上純化，用含有2-3％甲醇的甲醇-氯仿混合物洗脫，得到691mg產物。產物在丙酮-己烷中結晶，得到化合物2。熔點165-166℃；HRMS(FAB)C16H22FN4O4S(M+H+)的計算值385.1346測定值385.1352C16H21FN4O4S的分析計算值C 49.99；H 5.51；N 14.57；測定值C 50.01；H 5.56；N 14.49製備2N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-乙醯基亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(7)
在氮氣氣氛和攪拌下，用乙酸酐(55μl，0.58mmol)處理化合物2(100mg，0.26mmol)的乙酸(1ml)溶液，在室溫下(24℃)保持66小時，在真空下濃縮。殘留物在矽膠色譜上純化，用3％的甲醇/氯仿洗脫，得到產物。產物在甲醇中重結晶，得到68mg化合物7。熔點219.5-221.0℃；HRMS(FAB)C18H24FN4O5S(M+H+)的計算值427.1451測定值427.1458C18H23FN4O5S的分析計算值C 50.69；H 5.44；N 13.14；測定值C 50.64；H 5.49；N 13.12製備3N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-甲基亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(8) 在80℃和攪拌下，把化合物2(230mg，0.60mmol)、37.5％甲醛水溶液(75μL，1.0mmol)和甲酸(75μL，2.0mmol)的混合物溫熱4小時，再用甲醛(75μL)和甲酸(75μL)處理，在80℃下再溫熱4小時。並且冷卻後的混合物溶於氯仿和水中，用1N NaOH調節到pH10。用氯仿萃取混合物，乾燥(硫酸鈉)萃取液並且濃縮。把殘留物與用53mg化合物2進行類似反應而獲得的粗產物合併，在矽膠色譜上純化，用含有2-4％甲醇的甲醇-氯仿混合物洗脫，得到140mg化合物8。HRMS(ESI)C17H24FN4O4S(M+H+)的計算值399.1502測定值399.1498實施例1N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺(4)步驟1 在攪拌下，把化合物2(691mg，1.80mmol)、甲醇(30ml)和6N鹽酸(10mL)的混合物溫和回流21小時，冷卻，用1N NaOH中和(pH7)。在真空下濃縮混合物，把殘留物溶於少量的水中，用NaOH調節到pH11，用氯仿和5％的甲醇/二氯甲烷萃取。乾燥(硫酸鈉)並且濃縮萃取液，得到535mg化合物3。步驟2 在攪拌下，用三乙胺(302μl，2.17mmol)和二硫代乙酸乙酯(162μl，1.41mmol)處理化合物3(371mg，1.08mmol)的甲醇(10ml)溶液，在40℃和氮氣氣氛下溫熱17小時。固體產物在矽膠色譜上純化，用2％的甲醇/二氯甲烷洗脫。所得的產物在乙醇-乙腈中結晶，得到298mg化合物4。熔點197-198℃；HRMS(FAB)C16H22FN4O3S2(M+H+)的計算值401.1117測定值401.1115C16H21FN4O3S2的分析計算值C 47.98；H 5.28；N 13.99；測定值C 47.98；H 5.34；N 14.01實施例2N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(5) 按照實施例1步驟2中所述的方式，使化合物3與二硫代丙酸乙酯和三乙胺在甲醇中反應，得到化合物5，產物在甲醇中結晶。熔點189-190℃；HRMS(FAB)C17H24FN4O3S2(M+H+)的計算值415.1273測定值415.1278C17H23FN4O3S2的分析計算值C 49.26；H 5.59；N 13.52；測定值C 49.89；H 5.81；N 13.18實施例3N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(6) 按照實施例1步驟2中所述的方式，使化合物3與二硫代環丙烷甲酸乙酯和三乙胺在甲醇中反應，得到化合物6，產物在甲醇中結晶。熔點209-210℃(分解)；HRMS(FAB)C18H24FN4O3S2(M+H+)的計算值427.1273測定值427.1289C18H23FN4O3S2的分析計算值C 50.69；H 5.43；N 13.14；測定值C 50.70；H 5.50；N 13.00實施例4N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺，(E)異構體(10) 步驟1在氮氣氣氛和攪拌下，在5分鐘的時間內，向冰冷的O-(1，3，5-三甲基苯磺醯基)乙醯氧肟酸乙酯(1.28g，4.49mmol)的二噁烷(3ml)溶液中滴加70％高氯酸(0.48ml，5.57mmol)，在冰浴中保持4小時。然後在攪拌下把混合物倒入冰水(30ml)中，在0℃下攪拌30分鐘，過濾。用冷水洗滌固體，溶於少量的乙醚中。用水洗滌溶液，乾燥(碳酸鉀)，在氮氣氣氛下，使產物(O-1，3，5-三甲基亞苯基磺醯基羥基胺，MSH)在冷的乙醚-戊烷中結晶。該產物的二氯甲烷溶液用於步驟2中。步驟2在攪拌下，向化合物9((S)-反式-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧橋-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(按照WO95/07271實施例9步驟1中描述的方法製備)(470mg，1.28mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入步驟1中製備的MSH的二氯甲烷溶液，在室溫下(24℃)保持19小時。使混合物與水和5％的甲醇/二氯甲烷混合，用1NNaOH調節到pH11，用5％甲醇/二氯甲烷萃取。乾燥(硫酸鈉)萃取液並且濃縮。殘留物在矽膠色譜上純化，用2.5％的甲醇/0.1％氫氧化銨/二氯甲烷洗脫，得到化合物10，後者可以從甲醇結晶。熔點225-226℃；HRMS(FAB)C17H23FN3O4S(M+H+)的計算值384.1393測定值384.1398C17H22FN3O4S的分析計算值C 53.25；H 5.78；N 10.96；測定值C 53.18；H 5.90；N 10.78實施例5N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺，(E)異構體(12)步驟1 在攪拌下，用濃鹽酸(4ml)處理化合物10(586mg，1.53mmol)、甲醇(24ml)和水(4ml)的混合物，回流22小時，用50％NaOH中和，在真空下濃縮除去甲醇。用鹽水稀釋殘留物，用1N NaOH調節到pH11，用5％的甲醇/二氯甲烷萃取。乾燥(硫酸鈉)並且濃縮萃取液，得到464mg化合物11。步驟2 在攪拌下，用二硫代乙酸乙酯(73μL，0.64mmol)和三乙胺(130μL，0.93mmol)處理化合物11(159mg，0.47mmol)的甲醇(5ml)溶液，在大約40℃下保持23小時，冷卻，在氮氣氣流下濃縮。殘留物在矽膠色譜上純化，先用2％甲醇/0.1％三乙胺/氯仿洗脫，然後用4％乙醇/0.1％三乙胺/氯仿洗脫。所得的產物在丙酮中結晶，得到94mg標題化合物12。熔點193-194℃(分解)；HRMS(FAB)C17H23FN3O3S2(M+H+)的計算值400.1165測定值400.1157C17H22FN3O3S2的分析計算值C 51.11；H 5.55；N 10.52；測定值C 51.07；H 5.61；N 10.37實施例6N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(E)異構體(13) 按照實施例5步驟2中所述的方式，使化合物11與二硫代丙酸乙酯和三乙胺在甲醇中在40℃下反應，得到化合物13，產物在丙酮中結晶。熔點191-192℃(分解)；HRMS(FAB)C18H25FN3O3S2(M+H+)的計算值414.1321測定值414.1329C18H24FN3O3S2的分析計算值C 52.28；H 5.85；N 10.16；測定值C 52.30；H 5.90；N 10.14實施例7N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(E)異構體(14)
按照實施例5步驟2中所述的方式，使化合物11與二硫代環丙烷甲酸乙酯和三乙胺在甲醇中在40℃下反應，得到化合物14，產物在丙酮-甲醇中結晶。熔點210-211℃(分解)；HRMS(FAB)C19H25FN3O3S2(M+H+)的計算值426.1321測定值426.1309C19H24FN3O3S2的分析計算值C 53.63；H 5.68；N 9.87；測定值C 53.68；H 5.74；N 9.84實施例8N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺，(Z)異構體(15) 按照實施例4中所述的方式，使(S)-順式-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(參見WO98/54161實施例7的步驟1)與MSH反應，得到化合物15，產物在乙酸乙酯中結晶。熔點189.5-190.5℃；HRMS(FAB)C17H23FN3O4S(M+H+)的計算值384.1393測定值384.1389C17H22FN3O4S的分析計算值C 53.25；H 5.78；N 10.96；測定值C 53.21；H 5.82；N 10.88實施例9N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺，(Z)異構體(17) 按照實施例5中所述的方式，在甲醇中，用6N鹽酸水解化合物15，所得的胺(16)與二硫代乙酸乙酯和三乙胺在甲醇中縮合，得到化合物17，產物在甲醇中結晶。熔點206-207℃；HRMS(FAB)C17H23FN3O3S2(M+H+)的計算值400.1165測定值400.1171C17H22FN3O3S2的分析計算值C 51.11；H 5.55；N 10.52；測定值C 51.65；H 5.77；N 10.28實施例10N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，Z-異構體(18) 按照實施例9中所述的方式，使胺(16)與二硫代丙酸乙酯和三乙胺在甲醇中反應，得到化合物18，產物在甲醇中重結晶。熔點211-213℃；HRMS(FAB)C18H25FN3O3S2(M+H+)的計算值414.1321測定值414.1313C18H24FN3O3S2的分析計算值C 52.28；H 5.85；N 10.16；測定值C 52.33；H 5.95；N 10.11實施例11N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺，(Z)異構體(19) 按照實施例9中所述的方式，使胺(16)與二硫代環丙烷甲酸乙酯和三乙胺在甲醇中反應，得到化合物19，產物在甲醇中重結晶。熔點220-221℃；HRMS(FAB)C19H25FN3O3S2(M+H+)的計算值426.1321測定值426.1317C19H24FN3O3S2·0.55 MeOH的分析計算值C 52.99；H 5.96；N 9.48；測定值C 52.50；H 5.80；N 9.49實施例12N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-(乙醯基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺，(Z)異構體(20) 按照製備例2中所述的方式，使化合物15(實施例8)與乙酸酐在乙酸中反應，得到化合物20，產物在二氯甲烷-甲醇中重結晶。熔點237.5-239℃；HRMS(FAB)C19H25FN3O5S(M+H+)的計算值426.1499
測定值426.1508C19H24FN3O5S的分析計算值C 53.63；H 5.68；N 9.88；測定值C 53.69；H 5.74；N 9.89實施例13N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(21) 在攪拌下，向化合物18(實施例10)(50mg，0.12mmol)和多聚甲醛(11mg，0.37mmol)的乙腈(1ml)懸浮液中加入三乙基矽烷(60μL，0.38mmol)和三氟乙酸(28μL，0.36mmol)，在室溫和氮氣氣氛下保持5小時。然後用水稀釋，中和到pH11，用5％的甲醇/二氯甲烷萃取。乾燥(硫酸鈉)並且濃縮萃取液。把殘留物與第二批0.30mmol的反應產物混合，通過矽膠色譜純化，用3％的甲醇/氯仿洗脫，產物在甲醇中結晶，得到130mg化合物21。HRMS(FAB)C19H27FN2O3S2(M+H+)的計算值428.1478測定值428.1481C19H26FN3O3S2的分析計算值C 53.37；H 6.13；N 9.83；測定值C 53.34；H 6.15；N 9.83實施例14N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙醯基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(22) 按照製備例2中所述的方式，使化合物18(實施例10)與乙酸酐在乙酸中反應，得到化合物22，產物在甲醇中重結晶。熔點214.0-214.5℃(分解)；HRMS(FAB)C20H27FN3O4S2(M+H+)的計算值456.1427測定值456.1430C20H26FN3O4S2的分析計算值C 52.73；H 5.75；N 9.22；測定值C 52.57；H 5.76；N 9.20實施例15N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(23) 按照實施例13中所述的方法，用乙醛代替多聚甲醛來製備化合物23，產物通過矽膠色譜純化，用2％的甲醇/氯仿洗脫，在甲醇中重結晶。熔點200-201℃；HRMS(FAB)C20H29FN3O3S2(M+H+)的計算值442.1634測定值442.1645實施例16N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(苄基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(24) 在攪拌下，向化合物18(實施例10)(151mg，0.37mmol)的乙腈(3ml)懸浮液中加入苯甲醛(115μL，1.13mmol)、三氟乙酸(85μL，1.10mmol)和三乙基矽烷(175μL，1.10mmol)，在50℃和氮氣氣氛下保持20小時。然後與水混合，中和到pH11，用5％的甲醇/二氯甲烷萃取。乾燥(硫酸鈉)並且濃縮萃取液。殘留物在矽膠色譜上純化，先用2％的甲醇/氯仿洗脫，然後用15％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脫，所得的產物在甲醇中結晶，得到化合物24。熔點207-208℃；HRMS(FAB)C25H31FN3O3S2(M+H+)的計算值504.1790測定值504.1796C25H30FN3O3S2的分析計算值C 59.62；H 6.00；N 8.34；測定值C 59.55；H 6.03；N 8.33實施例17N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(3-苯基丙基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(25) 按照實施例16中所述的方法，用3-苯基丙醛代替苯甲醛來製備化合物25。熔點165.5-167℃；HRMS(FAB)C27H35FN3O3S2(M+H+)的計算值532.2104測定值532.2114C27H34FN3O3S2的分析計算值C 60.99；H 6.45；N 7.90；測定值C 60.65；H 6.53；N 7.78實施例18N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(26) 在攪拌和氮氣氣氛下，向化合物18(實施例10)(152mg，0.37mmol)的二甲基甲醯胺(3ml)溶液中加入異氰酸甲酯(24μL，0.41mmol)，在室溫下(24℃)保持67小時。在真空下濃縮，殘留物在矽膠色譜上純化，用30％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脫，產物在甲醇中結晶，得到133mg化合物26。熔點203-204℃；HRMS(FAB)C20H28FN4O4S2(M+H+)的計算值471.1536測定值471.1538C20H27FN4O4S2的分析計算值C 51.05；H 5.78；N 11.91；測定值C 51.01；H 5.83；N 11.88實施例19N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(27) 在攪拌和氮氣氣氛下，向化合物18(實施例10)(151mg，0.365mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.3mg，0.043mol)的吡啶(3ml)溶液中加入氯代甲酸甲酯(56μL，0.72mmol)，在室溫下(24℃)保持5小時。再次加入氯代甲酸甲酯(56μL)，在室溫下保持混合物2小時，在真空下濃縮。殘留物在矽膠色譜上純化，用2％的甲醇/氯仿洗脫，產物在乙腈-甲醇中結晶，得到132mg化合物27。熔點217-218℃；HRMS(FAB)C20H27FN3O5S2(M+H+)的計算值472.1376測定值472.1385C20H26FN3O5S2的分析計算值C 50.92；H 5.56；N 8.91；測定值C 51.02；H 5.59；N 8.90實施例20N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(乙氧基羰基)甲基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(28) 按照實施例16中所述的方法，用乙醛酸乙酯代替苯甲醛來製備化合物28。產物在矽膠色譜上純化，用20％/1％甲醇/氯仿洗脫，在甲醇中結晶。熔點183.5-184.5℃；HRMS(FAB)C22H31FN3O5S2(M+H+)的計算值500.1689測定值500.1699C20H30FN3O5S2的分析計算值C 52.89；H 6.05；N 8.41；測定值C 52.76；H 6.04；N 8.39實施例21N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(29) 在攪拌和氮氣氣氛下，把化合物18(實施例10)(151mg，0.37mmol)和4-硝基苯基異氰酸酯(79mg，0.48mol)和二甲基甲醯胺(3ml)的混合物保持18小時，在真空下濃縮。殘留物在矽膠色譜上純化，先用4％的甲醇/氯仿洗脫，然後用12.5％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脫，得到產物，用甲醇/二氯甲烷研製該產物，得到166mg化合物29。熔點222-228℃；HRMS(FAB)C25H29FN5O6S2(M+H+)的計算值578.1543測定值578.1534C25H28FN5O6S2的分析計算值C 51.98；H 4.89；N 12.12；測定值C 51.83；H 4.91；N 12.01實施例22N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(氨基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(30) 在攪拌下，向化合物18(實施例10)(151mg，0.365mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入異氰酸鈉(245mg，3.77mmol)，在氮氣氣氛和室溫下保持19小時，然後在真空下濃縮。用1N NaOH把殘留物在水和5％甲醇/二氯甲烷中的混合物中和到pH5，然後在真空下濃縮。濃縮殘留物、甲醇和矽膠的混合物，用5％的甲醇/氯仿萃取殘留物。濃縮萃取液，在矽膠色譜上純化殘留物，先用5％甲醇/氯仿洗脫，然後用4％甲醇/氯仿洗脫。產物在甲醇/氯仿中結晶，得到50mg化合物30。熔點236-238℃；HRMS(FAB)C19H26FN4O4S2(M+H+)的計算值457.1379測定值457.1382C19H25FN4O4S2的分析計算值C 49.98；H 5.52；N 12.27；測定值C 49.65；H 5.61；N 12.05實施例23N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[[(氨基羰基)甲基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺，(Z)異構體(31) 在攪拌下，向化合物28(實施例20)(161mg，0.322mmol)的甲醇(13ml)懸浮液中加入28％的氫氧化銨(3.2ml)，在室溫下保持65小時，在真空下濃縮。在矽膠色譜上純化殘留物，用6％甲醇/氯仿洗脫，產物在甲醇中結晶，得到98mg化合物31。熔點221-222℃；HRMS(FAB)C20H28FN4O4S2(M+H+)的計算值471.1536測定值471.1540C20H27FN4O4S2的分析計算值C 51.05；H 5.78；N 11.91；測定值C 51.02；H 5.80；N 11.90實施例24N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(2-羥基乙基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體(32) 在攪拌下，向化合物28(實施例20)(240mg，0.48mmol)的THF(5ml)溶液中加入2.0M硼氫化鋰的THF溶液(0.24ml，0.48mmol)，在氮氣氣氛和室溫下保持4小時，然後與少量的水混合，滴加足量的10％NaHSO4的水溶液把pH調節到2，攪拌5分鐘，倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。用1NNaOH把pH升高到10，用5％甲醇/二氯甲烷萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)並且濃縮萃取液。在矽膠色譜上純化殘留物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，產物在甲醇中結晶，得到73mg化合物32。熔點180-181℃(分解)；HRMS(FAB)C20H29FN3O4S2(M+H+)的計算值458.1583測定值458.1580C20H28FN3O4S2的分析計算值C 52.50；H 6.17；N 9.18；測定值C 52.64；H 6.34；N 8.98實施例25N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代丙醯胺(33) 按照實施例13中所述的方法，用化合物5(實施例2)代替化合物18來製備化合物33。產物在矽膠色譜上純化，先用20％/1％甲醇/氯仿洗脫，然後用4％甲醇/氯仿洗脫。HRMS(FAB)C18H26FN4O3S2(M+H+)的計算值429.1430測定值429.1436實施例26N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)環丙烷硫代甲醯胺(34) 按照實施例13中所述的方法，用化合物6(實施例3)代替化合物18來製備化合物34。產物在矽膠色譜上純化，用3％甲醇/氯仿洗脫。HRMS(FAB)C19H26FN4O3S2(M+H+)的計算值441.1430測定值441.1425C18H25FN4O3S2的分析計算值C 51.80；H 5.72；N 12.72；測定值C 51.60；H 6.03；N 12.34實施例27N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代丙醯胺(35) 按照實施例19中所述的方法，用化合物5(實施例2)代替化合物18來製備化合物35。產物在矽膠色譜上純化，用3％甲醇/氯仿洗脫，在乙腈/甲醇中結晶。熔點211-212℃(分解)。HRMS(FAB)C19H26FN4O5S2(M+H+)的計算值473.1328測定值473.1329C19H25FN4O5S2的分析計算值C 48.29；H 5.33；N 11.86；測定值C 48.34；H 5.41；N 11.87實施例28N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]環丙烷硫代甲醯胺(36) 按照實施例19中所述的方法，用化合物6(實施例3)代替化合物18來製備化合物36。產物在矽膠色譜上純化，先用2.5％甲醇/氯仿洗脫，然後用10％丙酮/氯仿，在乙腈/甲醇中結晶。熔點208-209℃(分解)。C20H25FN4O5S2的分析計算值C 49.57；H 5.20；N 11.56；
測定值C 49.55；H 5.22；N 11.58實施例29N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺，(Z)異構體(37) 按照實施例13中所述的方法，用化合物19(實施例11)代替化合物18來製備化合物37。通過在甲醇/氯仿中結晶來純化產物。熔點201-202℃(分解)。HRMS(FAB)C20H27FN3O3S2(M+H+)的計算值440.1478測定值440.1475C20H26FN3O35S2的分析計算值C 54.65；H 5.96；N 9.56；測定值C 54.12；H 6.16；N 9.44實施例30N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體(38) 按照實施例19中所述的方法，用化合物19(實施例11)代替化合物18來製備化合物38。產物通過矽膠色譜純化，用7.5％丙酮/1％甲醇/氯仿洗脫，在甲醇/二氯甲烷中結晶。熔點219-220℃(分解)。HRMS(FAB)C21H27FN3O5S2(M+H+)的計算值484.1376測定值484.1389C21H26FN3O35S2的分析計算值C 52.16；H 5.42；N 8.69；測定值C 52.35；H 5.50；N 8.58實施例31N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]環丙烷硫代甲醯胺，(E)異構體(39) 按照實施例13中所述的方法，用化合物14(實施例7)代替化合物18來製備化合物39。產物通過矽膠色譜純化，先用3％甲醇/氯仿洗脫，然後用1％甲醇/乙酸乙酯洗脫。HRMS(FAB)C20H27FN3O3S2(M+H+)的計算值440.1478測定值440.1473實施例32N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代丙醯胺，(E)異構體(40) 按照實施例13中所述的方法，用化合物13(實施例6)代替化合物18來製備化合物40。產物通過矽膠色譜純化，用1％甲醇/乙酸乙酯洗脫。HRMS(FAB)C19H27FN3O3S2(M+H+)的計算值428.1478測定值428.1484實施例33N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙醯胺(Z)異構體(41) 按照實施例19中所述的方法，用化合物15(實施例8)代替化合物18，並且用氯代甲酸苄基酯代替氯代甲酸甲酯來製備化合物41。產物通過矽膠色譜純化，用3％甲醇/氯仿洗脫，在甲醇中重結晶。熔點213-214℃(分解)。HRMS(FAB)C25H29FN3O6S(M+H+)的計算值518.1761測定值518.1763C25H28FN3O6S的分析計算值C 58.01；H 5.45；N 8.12；測定值C 57.91；H 5.63；N 8.11實施例34N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(苄基氨基)羰基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺，(Z)異構體(42)
按照實施例18中所述的方法，用化合物15(實施例8)代替化合物18，並且用異氰酸苄基酯代替異氰酸甲酯來製備化合物42。通過在甲醇中結晶來純化產物。熔點238.5-239.5℃(分解)。HRMS(FAB)C25H30FN4O5S(M+H+)的計算值517.1921測定值517.1927C25H29FN4O5S的分析計算值C 58.13；H 5.66；N 10.85；測定值C 57.96；H 5.80；N 10.90
權利要求
1.一種式I的化合物或其可藥用鹽 其中A是一種i、ii、iii或iv的結構 B是(a)、(b)或(c) 或 W是NHC(＝X)R1或-Y-het，條件是當A是一種iv的結構時，W不是-Y-het；X是O或S，條件是當X是O時，B不是亞結構(b)；Y是NH、O或S；Z是S(＝O)(＝N-R5)；R1是(a)H、(b)NH2、(c)NH-C1-4烷基、(d)C1-4烷基、(e)C2-4鏈烯基、(f)O-C1-4烷基、(g)S-C1-4烷基、或(h)(CH2)pC3-6環烷基；在每種情況下，R1中的烷基或環烷基選擇性地被一個或多個F、Cl或CN取代；R2和R3獨立地為H、F、Cl、甲基或乙基；R4是H、CH3或F；R5是(a)H、(b)C1-4烷基、(c)C(＝O)C1-4烷基、(d)C(＝O)OC1-4烷基、(e)C(＝O)NHR6或(f)C(＝S)NHR6；R6是H、C1-4烷基或苯基；在每種情況下，R5和R6中的烷基選擇性地被一個或多個滷素、CN、NO2、苯基、C3-6環烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7、NR7R7、O或肟取代；R7是H、C1-4烷基或苯基；在每種情況下，苯基選擇性地被一個或多個滷素、CN、NO2、苯基、C3-6環烷基、OR7、C(＝O)R7、OC(＝O)R7、C(＝O)OR7、S(＝O)mR7、S(＝O)mNR7R7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R7、NR7C(＝O)R7、C(＝O)NR7R7或NR7R7取代；het是一個通過C鍵合的含有1-4個選自O、S和N的雜原子的5-元雜芳基環，或者是一個通過C鍵合的含有1-3個氮原子的6-元雜芳基；p是0、1或2；j是1、2、3、4或5，條件是p+j＝2、3、4或5；m是0、1或2；n是2或3；而結構式iii中的 是一條雙鍵或一條單鍵。
2.式I的化合物，它是一種式IA的化合物
3.權利要求2的化合物，其中R1是C1-4烷基。
4.權利要求2的化合物，其中R1是乙基。
5.權利要求2的化合物，其中R1是甲基。
6.權利要求2的化合物，其中R1是C3-6環烷基。
7.權利要求2的化合物，其中R1是環丙基。
8.權利要求2-7的化合物，其中X是S原子。
9.權利要求2-7的化合物，其中X是O原子。
10.權利要求8的化合物，其中R2和R3中的一個是H，另一個是F。
11.權利要求9的化合物，其中R2和R3中的一個是H，另一個是F。
12.權利要求8的化合物，其中R4是H。
13.權利要求9的化合物，其中R4是H。
14.權利要求8的化合物，其中結構B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
15.權利要求9的化合物，其中結構B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
16.權利要求8的化合物，其中結構B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
17.權利要求8的化合物，其中結構B是 其中Z是S(＝O)(＝NR5)。
18.權利要求15-18的化合物，其中R5是H。
19.權利要求15-18的化合物，其中R5是選擇性地被OH取代的C1-4烷基；或者是被C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NH2或苯基取代的C1-4烷基，其中苯基選擇性地被OH、甲基、NO2、CF3或CN取代。
20.權利要求20的化合物，其中R5是甲基或乙基。
21.權利要求20的化合物，其中R5是被苯基取代的C1-4烷基，其中苯基選擇性地被NO2取代。
22.權利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C(＝O)NH2或C(＝O)NHC1-4烷基。
23.權利要求23的化合物，其中R5是C(＝O)NHCH3或C(＝O)NHCH2CH3。
24.權利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)CH3。
25.權利要求15-18的化合物，其中R5是C(＝O)OCH3。
26.權利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(E)異構體、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺(E)異構體、(6)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(E)異構體、(7)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(E)異構體、(8)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(Z)異構體、(9)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺(Z)異構體、(10)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(11)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體、(12)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙醯基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(Z)異構體、(13)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(14)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙醯基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(15)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(16)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(苄基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(17)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(3-苯基丙基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(18)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(19)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(20)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(乙氧基羰基)甲基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(21)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(22)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(氨基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(23)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[[(氨基羰基)甲基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(24)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-[(2-羥基乙基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(25)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙醯胺、(26)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)環丙烷硫代甲醯胺、(27)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙醯胺、(28)N-[((5S)-3-{3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]環丙烷硫代甲醯胺、(29)N-[((5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體、(30)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體、(31)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)環丙烷硫代甲醯胺(E)異構體、(32)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙醯胺(E)異構體、(33)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)乙醯胺(Z)異構體或(34)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(苄基氨基)羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙醯胺(Z)異構體。
27.權利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙醯胺(Z)異構體、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體或(6)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞氨基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體。
28.權利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙醯基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(4)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(5)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體或(6)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-[(甲氧基羰基)亞氨基]-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]環丙烷硫代甲醯胺(Z)異構體。
29.權利要求2的化合物，它是(1)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(2)N-({(5S)-3-[3-氟-4-[1-(乙基亞氨基)-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(3)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-{[(甲基氨基)羰基]亞氨基}-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代丙醯胺(Z)異構體、(4)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)硫代丙醯胺或(5)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[1-(甲基亞氨基)-1-氧橋-1λ4，4-噻嗪烷-4-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]環丙烷硫代甲醯胺。
30.權利要求1中所示的式I化合物在生產用於治療微生物感染的藥物中的用途。
31.權利要求30的用途，其中通過口服、非腸胃給藥方式、透皮給藥或局部給藥方式以藥物組合物形式施用所說的式I化合物。
32.權利要求30的用途，其中以大約0.1-100mg/kg體重/天的劑量施用所說的化合物。
33.權利要求30的用途，其中以大約1-50mg/kg體重/天的劑量施用所說的化合物。
34.權利要求30的治療微生物感染的用途，其中感染是皮膚感染。
35.權利要求30的治療微生物感染的用途，其中感染是眼睛感染。
36.一種藥物組合物，包含一種權利要求1的化合物和一種藥學上可接受的載體。
37.權利要求1的化合物，其中結構i或iii是 或
全文摘要
本發明提供一種式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中，A是一種i、ii、iii或iv的結構；B是(a)、(b)、(c)；W是NHC(＝X)R
文檔編號A61K31/422GK1391572SQ00816044
公開日2003年1月15日 申請日期2000年12月12日 優先權日1999年12月21日
發明者J·B·小海斯特, D·L·阿萊克安德 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司