氨基-咪唑酮類化合物及其作為治療認知缺損、阿爾茲海默病、神經變性和痴呆的藥物的用途的製作方法

2023-11-11 02:45:17

專利名稱：氨基-咪唑酮類化合物及其作為治療認知缺損、阿爾茲海默病、神經變性和痴呆的藥物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及如上所定義的式I化合物及其鹽。用於藥物組合物的鹽為可藥用的鹽，但其它鹽也可用於製備式I化合物。
應該理解本發明還涉及式I化合物的任何以及所有互變異構形式。
本發明的化合物可用作藥物。在一些實施方案中，本發明提供式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或其體內可水解的前體，其用作藥物。在一些實施方案中，本發明提供本申請所描述的化合物，其用作用於治療或預防Aβ相關病理的藥物。在其它一些實施方案中，Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默氏病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或其體內可水解的前體，在製備用於治療或預防Aβ相關病理的藥物中的用途。在其它一些實施方案中，Aβ相關病理包括例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病相關的神經變性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE與本發明的化合物接觸。BACE被認為代表主要的β-分泌酶活性，並且被認為是產生澱粉樣-β-蛋白(Aβ)的限速步驟。因而，用抑制劑(例如本申請所提供的化合物)抑制BACE，這可用於抑制Aβ及其部分的沉積。由於Aβ及其部分的沉積與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病關聯，所以BACE就開發用於治療和/或預防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病相關的神經變性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供用於治療以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病相關的神經變性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體給予哺乳動物(包括人)。
在一些實施方案中，本發明提供用於預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病相關的神經變性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體給予哺乳動物(包括人)。
在一些實施方案中，本發明提供通過將式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體及認知和/或記憶增強藥物給予哺乳動物(包括人)來治療或預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病相關的神經變性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。認知增強藥物、記憶增強藥物和膽鹼酯酶抑制劑包括但不限於onepezil(Aricept)、加蘭他敏(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明(Exelon)、他克林(Cognex)和美金剛(Namenda，Axura或Ebixa)。
在一些實施方案中，本發明提供通過將式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體(其中各物質都由本申請所提供)及膽鹼酯酶抑制劑或抗炎藥物給予哺乳動物(包括人)來治療或預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病相關的神經變性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供通過將本發明的化合物及非典型抗精神病藥物給予哺乳動物(包括人)來治療或預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默氏病那樣的疾病相關的神經變性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性或本申請所描述的任意其它疾病、障礙或病症。非典型抗精神病藥物包括但不限於奧氮平(Olanzapine)(市售為Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售為Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售為Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售為Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售為Clozaril)、齊拉西酮(Ziprasidone)(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售為Symbyax)。
在一些實施方案中，用本發明化合物治療的哺乳動物或人類已經被診斷患有具體的疾病或障礙，例如本申請所描述的那些。在這些情況下，所治療的哺乳動物或人類需要這種治療。然而，診斷無需先前就進行。
本發明還包括藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種本發明化合物及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
本申請所給出的定義意在闡明在本申請各處所使用的術語。術語「本申請」指整個申請。
本發明的多種化合物可按特定的幾何異構形式或立體異構形式存在。本發明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構體、R和S對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發明的範圍內。額外的不對稱碳原子可存在於取代基(例如烷基)中。所有這些異構體及它們的混合物都意圖包括在本發明中。本申請所描述的化合物可具有不對稱的中心。可將包含不對稱取代原子的本發明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。如何製備光學活性形式是本領域眾所周知的，例如通過拆分外消旋形式、通過從具有光學活性的起始原料合成，或使用光學活性試劑合成。如果需要，外消旋物質的分離可通過本領域所已知的方法來實現。烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體也可存在於本申請所描述的化合物中，並且所有這些穩定的異構體都被涵蓋在本發明中。對本發明化合物的順式和反式幾何異構體進行了描述，並且可將它們分離成異構體的混合物，或分離成單獨的異構體形式。結構的所有手性形式、非對映異構形式、外消旋形式和所有幾何異構形式都意圖包括在本發明中，除非具體指明了特定的立體化學或異構形式。
當將連接取代基的鍵顯示成與連接環中兩個原子的鍵交叉時，所述取代基可與環上任意原子連接。當列出取代基而沒有指明所述取代基通過哪個原子來與給定結構式的化合物的其餘部分連接時，所述取代基可通過所述取代基中的任意原子來連接。只要取代基、取代基的位置和/或變量的組合能得到穩定的化合物，那麼這種組合就是允許的。
本申請所使用的術語「任選取代」指取代是任選的，因此就所指定的原子或基團而言可以是未取代的。在期望取代的情況下，這種取代指所指定原子或基團上的任意數目的氫被選自指定組的基團代替，條件為不能超過所指定原子或基團的正常化合價，並且取代的結果是得到穩定的化合物。例如，如果取代基是甲基(即CH3)，那麼碳原子上的3個氫可被代替。所述取代基的實例包括但不限於滷素、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2H、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)N(C1-6烷基)2、SO2C1-6烷基、SO2NHC1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(＝O)C1-6烷基、NC(＝O)(C1-6烷基)2、C5-6芳基、OC5-6芳基、C(＝O)C5-6芳基、C(＝O)OC5-6芳基、C(＝O)NHC5-6芳基、C(＝O)N(C5-6芳基)2、SO2C5-6芳基、SO2NHC5-6芳基、SO2N(C5-6芳基)2、NH(C5-6芳基)、N(C5-6芳基)2、NC(＝O)C5-6芳基、NC(＝O)(C5-6芳基)2、C5-6雜環基、OC5-6雜環基、C(＝O)C5-6雜環基、C(＝O)OC5-6雜環基、C(＝O)NHC5-6雜環基、C(＝O)N(C5-6雜環基)2、SO2C5-6雜環基、SO2NHC5-6雜環基、SO2N(C5-6雜環基)2、NH(C5-6雜環基)、N(C5-6雜環基)2、NC(＝O)C5-6雜環基、NC(＝O)(C5-6雜環基)2. 本申請單獨使用或用作後綴或前綴的「烷基」意在包括具有1至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那麼指所述具體數目)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，「C0-6烷基」表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下標是整數0(0)的情況中，下標指示的基團指明所述基團可以不存在，即在基團之間有直接的鍵相連。
本申請單獨使用或用作後綴或前綴的「烯基」意在包括具有2至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那麼指所述具體數目)的含有鏈烯烴(alkene)或烯烴(olefin)的支鏈和直鏈脂肪族烴基。例如，「C2-6烯基」表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基等。
本申請單獨使用或用作後綴或前綴的「炔基」意在包括具有2至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那麼指所述具體數目)的含有炔烴的支鏈和直鏈脂肪族炔基。例如，「C2-6炔基」表示具有2、3、4、5或6個碳原子的炔基。炔基的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本申請所使用的「芳族」指具有一個或多個帶有芳族特徵(例如4n+2個離域電子)的不飽和碳環並且包括至多約14個碳原子的烴基。此外，「雜芳族」指具有一個或多個帶有芳族特徵(例如4n+2個離域電子)、含有碳和一個或多個雜原子(如氮、氧和硫)的不飽和環。
本申請所使用的術語「芳基」指由5至14個碳原子所組成的芳族環結構。含有5、6、7和8個碳原子的環結構可以是單環芳族基團，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14個碳原子的環結構可以是多環基團，例如萘基。芳族環可在一個或多個環位置取代有以上所描述的取代基。術語「芳基」也包括具有兩個或多個環的多環環系，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環所共有(這些環為「稠環」)，其中至少一個環是芳族的，其它環例如可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基。術語「鄰」、「間」和「對」分別應用於1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱「1，2-二甲基苯」和「鄰-二甲基苯」具有相同的意義。
本申請所使用的「環烷基」指具有特定數目碳原子的飽和環基。這些可包括稠合的環或橋接的多環系統。優選的環烷基在其環結構中具有3至10個碳原子，更優選在其環結構中具有3、4、5和6個碳。例如「C3-6環烷基」表示例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基那樣的基團。
本申請所使用的「環烯基」指環中具有至少一個碳-碳雙鍵並且具有4至12個碳原子的含環烴基。
本申請所使用的「環炔基」指環中具有至少一個碳-碳三鍵並且具有7至12個碳原子的含環烴基。
本申請所使用的「滷代」或「滷素」指氟、氯、溴和碘。「抗衡離子」用於表示小的帶負電的物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根離子、乙酸根離子、硫酸根離子、甲苯磺酸根離子、苯磺酸根離子等。
本申請所使用的術語「雜環基」或「雜環的」或「雜環」指含有3至20個原子的飽和的、不飽和的或部分飽和的單環、二環或三環(除非另有說明)，其中1、2、3、4或5個環原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，其可以通過碳或氮相連，其中-CH2-基任選被-C(O)-代替；以及除非有相反的說明，環氮或環硫原子任選被氧化形成N-氧化物或S-氧化物或環氮任選被季銨化；其中環-NH任選被乙醯基、甲醯基、甲基或甲磺醯基取代；以及環任選被一個或多個滷素取代。應該理解的是，當雜環基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不能彼此相鄰。若所述雜環基為二環或三環，則至少一個環可任選為雜芳族環或芳族環，條件是至少一個環是非雜芳族的。若所述雜環基為單環，則其一定不是芳族的。雜環基的實例包括但不限於哌啶基、N-乙醯基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲醯基哌嗪基、N-甲磺醯基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本申請所使用的「雜芳基」或「雜芳族」指具有至少一個環雜原子(例如硫、氧或氮)的芳族雜環。雜芳基包括單環系統和多環(例如具有2、3或4個稠合的環)系統。雜芳基的實例包括但不限於吡啶基(即pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴醯基(fluorenonyl)、苯並咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜芳基包含3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個成環原子。在一些實施方案中，雜芳基或雜芳族基團具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜芳基或雜芳族基團具有1個雜原子。
本申請所使用的短語「保護基」指臨時的取代基，其保護具有潛在反應性的官能團，使之不會發生不期望的化學轉化。所述保護基的實例包括羧酸的酯、醇的甲矽烷基醚及醛和酮的相應縮醛和縮酮。已經對保護基化學領域進行了綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protectivegroups in OrganicSynthesis，3rd ed.；WileyNew York，1999)。
本申請所使用的「可藥用」指這樣的化合物、物質、組合物和/或劑型，它們在合理的醫藥判斷範圍內適用於與人類組織和動物組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態反應或其它問題或併發症，這與合理的利益/風險比相稱。
本申請所使用的「可藥用鹽」指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過製備其酸鹽或鹼鹽來修飾。可藥用鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)的無機鹼鹽或有機鹼鹽等。可藥用鹽包括母體化合物的常規無毒性鹽或季銨鹽，其例如從無毒性無機酸或有機酸來製備。例如，所述常規無毒性鹽包括從無機酸(例如鹽酸)衍生的那些鹽。
本發明的可藥用鹽可通過常規的化學方法從包含鹼性或酸性部分的母體化合物來合成。通常，這些鹽可通過以下方法來製備使游離酸形式或游離鹼形式的這些化合物與化學計量的合適鹼或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應；通常使用非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本申請所使用的「互變異構體」指由於氫原子遷移而平衡存在的其它結構異構體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質。
本申請所使用的「穩定的化合物」和「穩定的結構」指化合物足夠穩定，從而經受得住從反應混合物分離至有用的純度和配製成有效的治療劑。
本發明的化合物還包括水合物和溶劑化物。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物。「同位素標記」或「放射性標記」的化合物是具有以下特徵的本發明化合物其中一個或多個原子被原子質量或質量數不同於自然界中常見原子質量或質量數的(即天然存在的)原子代替或取代。可結合在本發明化合物中的合適放射性核素包括但不限於2H(也寫作D，表示氘)、3H(也寫作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。結合在這些放射性標記的化合物中的放射性核素取決於所述放射性標記的化合物的具體應用。例如，就體外受體標記和競爭測定而言，結合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
應該理解的是，「放射性標記的化合物」是結合有至少一個放射性核素的化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
本申請所定義的抗痴呆治療可應用為單獨的療法，或者應用為包括本發明化合物在內的常規化學療法。這些化學療法包括一種或多種以下種類的藥劑乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗炎劑、認知和/或記憶增強劑或非典型抗精神病藥物。
這種聯合治療可通過同時、依次或分開給予各個治療成分來進行。這些組合產品使用本發明的化合物。
本發明的化合物可按以下方式來給予口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和注射到關節中。
當針對具體患者確定最合適的個體給藥方案和劑量水平時，劑量取決於給藥途徑、疾病的嚴重度、患者的年齡和體重及主治醫師所通常考慮的其它因素。
本發明化合物用於治療痴呆的有效量為足以對症緩解溫血動物(特別是人)痴呆症狀、減緩痴呆進展或降低痴呆症狀患者惡化危險的量。
為了從本發明的化合物製備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固態製劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑，其也可以是包膠材料。
在粉劑中，載體為微細粉碎的固體，其與微細粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質的載體按合適的比例混合，然後壓製成所期望的形狀和大小。
為了製備栓劑組合物，首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然後通過例如攪拌，將活性成分分散於其中。然後，將熔化的均質混合物傾倒入合適尺寸的模具中，然後使其冷卻和固化。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
在一些實施方案中，本發明提供式I化合物或其可藥用鹽，其用於對哺乳動物(包括人)進行治療性處置(包括預防性處置)，其通常按照標準的藥學實踐來配製成藥物組合物。
除本發明的化合物之外，本發明的藥物組合物也可包含一種或多種對一種或多種本申請所述病症有治療價值的藥理成分，或與一種或多種對一種或多種本申請所述病症有治療價值的藥理成分聯用(同時或依次給予)。
術語「組合物」意在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的製劑。例如，本發明可通過本領域已知的方法來配製成以下形式例如片劑、膠囊劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、用於吸入的微細粉碎的粉劑或氣霧劑或霧化劑及用於腸胃外使用(包括靜脈內、肌內或輸注)的無菌水性溶液劑或油性溶液劑或混懸劑或無菌乳劑。
液態組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適於腸胃外給藥的液體製劑的實例，可提及活性化合物的無菌水溶液或無菌水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配製成水性聚乙二醇溶液。口服給藥用的水性溶液劑可通過以下方法來製備將活性成分溶解在水中，並且根據需要來添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑。口服用的水性混懸劑可通過以下方法來製備將微細粉碎的活性成分與粘性物質(例如天然/合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和製藥領域已知的其它助懸劑)一起分散在水中。
藥物組合物可以是單位劑型。就這種形式而言，將組合物分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝製劑，所述包裝包含分開量的製劑，例如包裝的片劑、膠囊劑和裝在小瓶或安瓿中的粉劑。單位劑型也可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或可以是合適數目的任意這些包裝形式。
可將組合物配製以用於任何適當的給藥途徑和方法。可藥用載體或稀釋劑包括在適於以下給藥的製劑中所使用的那些物質口服給藥、直腸給藥、鼻給藥、局部(包括口腔和舌下)給藥、陰道給藥或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內和硬膜外)給藥。出於方便的原因，製劑可以是單位劑型，並且可通過藥學領域公知的任意方法來製備。
就固體組合物而言，可使用常規無毒性固體載體包括例如藥物級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。可用於給藥的液體組合物可例如通過以下方法來製備將以上所定義的活性化合物及任選的藥物輔料在載體(例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物也可包含少量無毒性輔助物質，例如潤溼劑或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸鈉、單月桂酸脫水山梨醇酯、三乙醇胺乙酸鈉、單月桂酸脫水山梨醇酯、油酸三乙醇胺等。製備這些劑型的實際方法是本領域技術人員已知的，或對於本領域技術人員是顯而易見的；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
可按各種方法來對本發明的化合物進行衍生。本申請所使用的化合物的「衍生物」包括鹽(例如可藥用鹽)、任意複合物(例如與環糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或與例如Mn2+和Zn2+等金屬離子形成的配合物)、游離酸或游離鹼、化合物的多晶型、溶劑化物(例如水合物)、前藥或脂質、偶聯伴侶(coupling partner)和保護基。例如，「前藥」指可在體內轉化成生物活性化合物的任意化合物。
本發明化合物的鹽優選為生理上充分耐受和無毒性的鹽。鹽的許多實例是本領域技術人員已知的。所有這些鹽都在本發明的範圍內，並且所涉及的化合物包括化合物的鹽形式。
在化合物包含胺官能團的情況下，這些化合物可例如通過以下方法來形成季銨鹽按照技術人員公知的方法，使所述化合物與烷化劑反應。這些季銨化合物在本發明的範圍內。
含有胺官能團的化合物也可形成N-氧化物。本申請所涉及的含有胺官能團的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能團的情況下，可將一個或多個氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體實例為叔胺的N-氧化物或含氮雜環的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通過以下方法來製備用氧化劑(例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸))處理相應的胺，參見例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具體地，可通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法來製備N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應。
在化合物含有手性中心的情況下，化合物的各種光學形式(例如對映異構體、差向異構體和非對映異構體及外消旋混合物)都在本發明的範圍內。
化合物可按多種不同的幾何異構形式和互變異構形式存在，並且所涉及的化合物包括所有這些形式。為了避免疑問，在化合物可按幾種幾何異構形式或互變異構形式之一存在並且只具體描述或顯示了一種形式的情況下，所有其它形式都仍然包括在本發明的範圍內。
化合物的給藥量隨所治療的患者而變化，並且化合物的給藥量為每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優選為每天10pg/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領域技術人員根據本申請所公開的內容和本領域的知識來容易地確定。因而，技術人員能夠容易地確定組合物中化合物和任選添加劑、媒介物和/或載體的量，也可容易地確定在本發明的方法中所給藥的量。
本發明的化合物已經顯示出體外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已經顯示的是，β分泌酶的抑制劑可用於阻斷Aβ肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默氏病和與Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉積相關的其它神經變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發明的化合物可用於治療阿爾茨海默氏病和與痴呆相關的疾病。因此，預期本發明的化合物及其鹽具有對抗年齡相關疾病(例如阿爾茨海默氏病及其它Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病)的活性。預期本發明的化合物最有可能作為單一的藥物來使用，但也可與很多種認知缺陷增強藥物聯用。
製備方法 本發明還涉及游離鹼形式的式(I)化合物或其可藥用鹽的製備方法。在下面對這些方法的描述中，應當理解，適當的時候，可按照有機合成領域的普通技術人員容易理解的方式加入合適的保護基團，並隨後從各種反應物和中間體中除去保護基團。使用這些保護基團的常規操作以及合適的保護基團的實例描述在，例如「Protectivegroups in Organic Synthesis」，T.W.green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。應當理解，微波可用於對反應混合物進行加熱。
中間體的製備 所述方法包括(其中除非另有說明，A、B、C、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義) (i)使式II的化合物和式III的化合物反應以獲得式IV的化合物，其中R8為氫或合適的保護基如叔丁氧基羰基。

反應可通過以下方式進行用適當的硫醇鹽或硫醇與適當的鹼(如氫化鈉、三乙胺或氫氧化鈉)一起處理式III的化合物。反應可在合適的溶劑(如乙醇、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃)中，在0℃至回流溫度之間的溫度進行。
(ii)對式IV的化合物進行氧化以獲得式V的化合物，其中R8如上文(i)中所定義。

反應可通過以下方式進行使用適當的氧化劑(如3-氯過氧苯甲酸或過氧化氫)來氧化。反應可在合適的溶劑(如二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺或乙酸)中，在0℃至回流溫度之間的溫度進行。
(iii)使式VI的化合物反應以獲得式VII的化合物，其中R8如上文(i)中所定義。

反應可通過以下方式進行用合適的醯化劑(如酸酐例如乙酸酐，或醯氯例如乙醯氯)，在合適的溶劑(如乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯)中，在-20℃至回流溫度之間的溫度處理式VI的化合物。在鹼存在下反應有利地進行。合適的鹼可以是吡啶、碳酸鉀或氫氧化鉀。
(iv)使式VIII的化合物與式IX的化合物反應以獲得式X的化合物，其中R8如上文(i)中所定義。

反應可通過以下方式進行用適當的磺醯氯(如式VIII的化合物)與合適的鹼(如三乙胺、吡啶或氫氧化鈉)一起處理式IX的化合物。反應可在合適的溶劑(如乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷)中，在-50℃至回流溫度之間的溫度進行。
(v)對式XI的化合物進行重氮化以獲得式XII的化合物，其中滷素表示溴或氯。

反應可通過以下方式進行用亞硝酸處理適當的胺，接著用適當的滷化亞銅(如溴化亞銅(I)或氯化亞銅(I))，或用銅和氫溴酸或鹽酸處理形成的重氮鹽。反應可在合適的溶劑(如水)中，在-20℃至回流溫度之間的溫度進行。
(vi)對式XII的化合物(其中滷素表示滷素如溴或氯)進行硼烷化(borylation)，以獲得式XIII的化合物，其中R9表示氫、烷基、芳基，或兩個R9可形成環狀硼酸酯。

反應可通過以下方式進行 a)反應通過使用烷基鋰(如丁基鋰)或鎂，和合適的硼化合物(如硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯)進行。反應可在合適的溶劑(如四氫呋喃、己烷或二氯甲烷)中，在-78℃至+20℃之間的溫度進行； 或者 b)可以在含有或不含合適配體(如三環己基膦或2-(二環己基膦基)聯苯)的合適鈀催化劑(如三(二亞苄基丙酮二鈀)(0)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二苯基膦二茂鐵二氯化鈀或醋酸鈀)存在下，使用合適的硼物質(如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-聯-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷、二兒茶酚合二硼(biscatecholatodiboron)或頻哪醇合硼烷(pinacolborane))，以及合適的鹼(如叔胺如三乙胺或二異丙基乙胺)或乙酸鉀進行反應。反應可在合適的溶劑(如二氧雜環己烷、甲苯、乙腈、水、乙醇或1，2-二甲氧基乙烷)或它們的混合物中，在20℃至160℃之間的溫度進行。
(vii)使式XIV的化合物(其中滷素表示滷素例如溴，R10為芳基或雜芳基)與式XV的化合物(其中R11為芳基或雜芳基)進行反應，以獲得式XVI的化合物。

反應可通過以下方式進行用烷基鋰(如丁基鋰)或鎂處理式XIV的化合物，接著加入式XV的化合物。反應可在合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中，在-78℃至回流溫度之間的溫度進行。
(viii)使式XVI的化合物反應以獲得式XVII的化合物。

反應可通過以下方式進行使用適當的還原劑(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或氫化鋁鋰)進行還原。反應可在合適的溶劑(如甲醇、乙醇、乙醚或四氫呋喃)中，在-78℃至回流溫度之間的溫度進行。
(ix)使式XVII的化合物反應以獲得式XVIII的化合物。

反應可通過以下方式進行用合適的硫代羰基轉移劑(thiocarbonyltransfer reagent，如硫代碳酸O，O-二(吡啶-2-基酯)或硫光氣)處理式XVII的化合物。反應可在合適的溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，在-78℃至回流溫度之間的溫度進行。
(x)使式XVIII的化合物反應以獲得式XIX的化合物。

反應可通過以下方式進行用合適的鹼(如叔丁醇鉀)在合適的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，在-78℃至回流溫度之間的溫度處理適當的異硫氰酸酯化合物(如式XVIII的化合物)和二硫化碳。
(xi)使式XIX的化合物反應以獲得式XX的化合物。

反應可通過以下方式進行用適當的二胺(如Tetrahedron 1994，50(29)，8617和1995，51(10)，2875中描述的二胺，或像式V、VII和X化合物那樣的二胺)處理式XIX的化合物。反應可在合適的溶劑(如乙醇或甲醇)中，在0℃至回流溫度之間的溫度進行。
(xii)使式XX的化合物反應，以獲得式XXI的化合物。

反應可通過以下方式進行用適當的氧化劑(如叔丁基過氧化物)和氨水處理適當的硫酮化合物(如式XX的化合物)。反應可在合適的溶劑(如甲醇)中，在0℃至回流溫度之間的溫度進行。
(xiii)使式XXII的化合物(其中D為式I中的環B或苯基)反應，以獲得式XXIII的化合物。

反應可通過以下方式進行用合適的路易斯酸(Lewis acid，如三溴化硼)在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在-78℃至回流溫度之間的溫度處理甲醚。
(xiv)使式XXIII的化合物(其中D為式I中的環B或苯基)反應以獲得式XXIV的化合物(其中R11為烷基)。

反應可通過以下方式進行用合適的磺醯氯或酸酐(如甲磺醯氯、1-丙基磺醯氯、環丙基磺醯氯或甲磺酸酐)在合適的鹼(如三乙胺)存在下處理適當的醇。反應可在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在0℃至回流溫度之間的溫度進行。
或者反應可通過以下方式進行用1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺在合適的鹼(如碳酸鉀、三乙胺或N-乙基二異丙胺)存在下處理適當的醇。反應可在合適的溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中，在0℃至+160℃之間的溫度進行。
(xv)使式XXV的化合物(其中D為式I中的環B或苯基)反應，以獲得式XXVI的化合物。

反應可通過以下方式進行用合適的鹼(如氫化鈉)處理適當的醇，接著加入烷基滷化物(如碘甲烷)。反應可在合適的溶劑(如四氫呋喃)中，在-78℃至回流溫度之間的溫度進行。
終產物的製備方法 本發明的另一目的是製備通式I的化合物及其鹽的方法，其中除非另有說明，A、B、C、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文中所定義。當期望獲得酸式鹽時，可用酸(例如滷化氫，例如鹽酸)在合適的溶劑(如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它們的混合物)中處理游離鹼，反應可在-30℃至+50℃之間發生。
使式XXVII的化合物(其中滷素表示如溴)反應獲得式I的化合物。

反應可通過以下方式進行使合適的化合物如式XXVII的化合物與適當的式XIII所示的芳基硼酸或芳基硼酸酯(其中R9表示氫、烷基、芳基，或兩個R9可形成環狀硼酸酯)結合。反應可使用含有或不含合適配體(如三苯基膦、三叔丁基膦或2-(二環己基膦基)聯苯)的合適鈀催化劑(如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(O)、二苯基膦二茂鐵二氯化鈀或醋酸鈀(II)或二(二亞苄基丙酮)鈀(0))進行，或使用鎳催化劑(如鎳/碳或1，2-二(二苯基膦基)乙烷·二氯化鎳)與鋅和三苯基膦三(間磺酸鈉)(sodiumtriphenylphosphinetrimetasulfonate)一起進行。在反應中可使用合適的鹼，如氟化銫、烷基胺(如三乙胺)，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫氧化鈉)，反應可在+20℃至+160℃之間的溫度下，在合適的溶劑(如甲苯、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷、水、乙醇或N，N-二甲基甲醯胺或它們的混合物)中進行。
一般方法 所用的原料是從商業來源得到的，或根據文獻操作製備的。
使用配備4-核探針頭(Z梯度)的Bruker DPX400NMR光譜儀，或配備3mm流動注射SEI1H/D-13C探針頭(Z梯度)的Bruker av400 NMR光譜儀(使用BEST 215液體處理器用來注射試樣)在指定的氘代溶劑中記錄400MHz(質子)的1H NMR光譜。化學位移以ppm的形式給出。單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰和寬峰的共振峰數(Resonance multiplicities)分別表示為s、d、t、q、m和br。
在由Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極體陣列檢測器、Sedex 75 ELS檢測器和ZMD單四極質譜儀組成的LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細管電壓和錐電壓分別設定為3.2kV和30V。質譜儀在m/z100-600之間掃描，掃描時間為0.7s。二極體陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調節到40℃，以及將壓力設為1.9巴。對LC分離，應用線性梯度，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％乙腈)，終止於100％B(B乙腈)。所使用的柱是X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)，以1.0mL/min的流速運行。柱加熱爐(column oven)溫度設定為40℃，或 在由Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極體陣列檢測器、Sedex 75 ELS檢測器和ZQ單四極質譜儀組成的LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細管電壓和錐電壓分別設定為3.2kV和30V。質譜儀在m/z 100-700之間掃描，掃描時間為0.3s。二極體陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調節到40℃，以及將壓力設為1.9巴。在X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)上，以1mL/min的流速進行分離。應用線性梯度，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％乙腈，或8mM甲酸/5％乙腈)，終止於100％B(B乙腈)。柱加熱爐溫度設定為40℃，或 在由Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極體陣列檢測器、Sedex 85 ELS檢測器和ZQ單四極質譜儀組成的LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細管電壓和錐電壓分別設定為3.2kV和30V。質譜儀在m/z 100-700之間掃描，掃描時間為0.3s。二極體陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調節到40℃，以及將壓力設為1.9巴。在X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)上，以1mL/min的流速進行分離。應用線性梯度，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％乙腈，或8mM甲酸/5％乙腈)，終止於100％B(B乙腈)。柱加熱爐溫度設定為40℃，或 在配備有PDA(Waters 2996)和Waters ZQ質譜儀的Water Acquity系統上進行LC-MS分析。柱Acquity UPLCTM BEH C8 1.7μm 2.1 x 50mm。柱溫設定為65℃。對於LC分離，應用線性2分鐘梯度，100％A(A95％ 0.01M乙酸銨/MilliQ Water和5％乙腈)至100％B(5％0.01M 乙酸銨於MilliQ Water中和95％乙腈)，以1.2mL/min的流速運行。PDA在210-350nm之間掃描，並取254nm處用於純度測定。ZQ質譜儀用正/負切換模式的ES運行。毛細管電壓為3kV，錐電壓為30V，或 在由Alliance 2690 Separations Module、Waters 2487 Dual1吸收檢測器(220和254nm)和ZQ單四極質譜儀組成的Waters LCMS上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ESI)。毛細管電壓為3kV，錐電壓為30V。質譜儀在m/z 97-800之間掃描，掃描時間為0.3s或0.8s。在Chromolith Performance RP-18e(100 x 4.6mm)上進行分離。應用線性梯度，起始於95％A(A0.1％甲酸(水溶液))，並且5分鐘後終止於100％B(乙腈)。流速2.0mL/min，或 在由Waters試樣處理器2777C、Waters 1525μ二元泵、Waters 1500柱加熱爐、Waters ZQ單四極質譜儀、Waters PDA2996二極體陣列檢測器和Sedex 85 ELS檢測器組成的LC-MS上進行LC-MS分析。質譜儀配備有大氣壓化學電離(APCI)離子源，所述離子源還配備有大氣壓光電離(APPI)裝置。質譜儀以正離子模式(在APCI和APPI之間切換)掃描。質量範圍設定為m/z 120-800，使用0.3s的掃描時間。APPI推進器(repeller)和APCI電暈(corona)分別設定為0.86kV和0.80μA。此外，去溶劑化溫度(300℃)、去溶劑化氣體(400L/Hr)和錐氣體(5L/Hr)對於APCI和APPI模式都是恆定的。使用Gemini柱C18，3.0mm x 50mm，3μm，(Phenomenex)進行分離，並以1mL/min的流速運行。應用線性梯度，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％甲醇)，終止於100％B(甲醇)。柱加熱爐溫度設定為40℃。
GC-MS在由Agilent Technologies提供的GC-MS系統(GC 6890，5973NMSD)上進行化合物鑑定。所使用的柱是VF-5MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm(Varian Inc.)。應用線性溫度梯度，起始於40℃(保持1分鐘)並且終止於300℃(保持1分鐘)，25℃/分鐘。質譜儀配備有化學電離(CI)離子源，以及反應氣體是甲烷。質譜儀配備有電子轟擊(EI)離子源，並且電子電壓設為70eV。質譜儀在m/z 50-500之間掃描，並且掃描速度設為3.25掃描/秒，或在由Agilent Technologies提供的GC-MS系統(GC 6890，5973N MSD)上對化合物進行鑑定。質譜儀配備有SIM GmbH製造的直接進樣探針(DirectInlet Probe，DIP)接口。質譜儀配備有化學電離(CI)離子源，以及反應氣體是甲烷。質譜儀配備有電子轟擊(EI)離子源，並且電子電壓設為70eV。質譜儀在m/z50-500之間掃描，並且掃描速度設為3.25掃描/秒。應用線性溫度梯度，起始於40℃(保持1分鐘)並且終止於300℃(保持1分鐘)，25℃/分鐘。所使用的柱是VF-5MS，ID 0.25mm x 30m，0.25μm(Varian Inc.)。製備性HPLC在具有二極體陣列檢測器的Waters自動純化HPLC上進行製備性色譜。柱XTerra MS C8，19 x 300mm，10μm。使用在MilliQWater中的具有乙腈/0.1M乙酸銨的5％乙腈溶液的梯度。流速20mL/min。可供選擇地，在半製備性Shimadzu LC-8AHPLC上進行純化，其具有配備有Waters

柱(C18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10AUV-vis.-檢測器。使用在MilliQ Water中的乙腈/0.1％三氟乙酸的梯度。流速10mL/min。可供選擇地，使用另一種柱即Atlantis C18 19 x 100mm，5μmcolumn。使用在MilliQ Water中的具有乙腈/0.1M乙酸銨的5％乙腈溶液的梯度。流速15mL/min，或 在配有自動進樣器(結合有自動化餾分收集器)(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、再生泵(Waters 600)、補充泵(Waters 515)、Waters ActiveSplitter、柱切換器(Waters CFO)、PDA(Waters 2996)和Waters ZQ質譜儀的Waters FractionLynx系統上進行製備性HPLC。柱XBridgeTM Prep C8 5μmOBDTM 19 x 100mm，具有保護柱即XTerra

Prep MS C8 10μm 19 x 10mm柱體。對於LC分離，應用從100％A(含有95％ 0.1M乙酸銨的MilliQ water和5％乙腈)至100％B(100％乙腈)的梯度，流速為25mL/min。PDA在210-350nm之間掃描。ZQ質譜儀使用正離子模式的ES運行。毛細管電壓為3kV，以及錐電壓為30V。由混合觸發、UV和MS信號確定餾分收集。
在Creator或Initiaror或Smith Synthesizer單模式微波室中進行微波加熱，在2450MHz產生連續輻射。
在Merch TLC-板(矽膠60F254)上進行薄層色譜(TLC)，斑點由UV顯現。在Combi Flash

CompanionTM上進行柱色譜，使用RediSepTM正相快速柱或使用Merck矽膠60(0.040-0.063mm)。
使用軟體ACD/Name，8.0或9.0版本(購於Advanced ChemistryDevelopment，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004and 2005)對化合物進行命名。

具體實施例方式 實施例 接下來為本發明化合物的許多非限制性實施例。
實施例1 4-溴-1-氟-2-甲氧基苯
將氫溴酸水溶液(48％，2.41mL)加到4-氟-3-甲氧基苯胺(1.0g，7.1mmol)於水(10mL)中的溶液中，然後將得到的混合物在冰浴中冷卻至0℃。歷時15分鐘滴加亞硝酸鈉(538mg，7.8mmol)於水(5mL)中的溶液，同時維持溫度在0-5℃之間。將得到的重氮鹽溶液加到預加熱至75℃的溴化亞銅(I)(1.12g，7.8mmol)於水(5mL)中的混懸液中。充分搖動混合物，加入氫溴酸水溶液(48％，12.07mL)，然後將溶液在環境溫度攪拌16h。加入過量的水，產物用乙醚萃取，合併的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，然後真空蒸發溶劑，得到1.02g(70％收率)標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.36(dd，J＝7.78，2.26Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，3.86(s，H)；MS(EI)m/z 204，206[M+1]+。
實施例2 2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷
將無水1，2-二甲氧基乙烷(12mL)加到4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(1.02g，5.0mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(228mg，0.25mmol)、三環己基膦(209mg，0.75mmol)、乙酸鉀(732mg，7.5mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-聯-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷(1.14g，4.5mmol)中，然後將得到的混合物在微波中在150℃照射1h。當冷卻至環境溫度時，將混合物過濾，然後真空蒸發溶劑，得到粗產物MS(EI)m/z 252[M+1]+。
實施例3 3-甲氫基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚
標題化合物是如實施例2中所述，從3-氯-5-甲氧基苯酚開始製備的，收率為48％。經柱色譜(使用二氯甲烷/乙腈(100/0至90/10)梯度洗脫劑)進行純化1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.36(s，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，1.27(s，12H)；MS(ES)m/z 251[M+1]+。
實施例4 甲磺酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酯
在0℃在氬氣氛下向攪拌的3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(0.12g，0.48mmol)於二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.058g，0.58mmol)，接著加入甲磺醯氯(0.071g，0.62mmol)。使反應混合物達到環境溫度並攪拌18h，然後將得到的混合物真空濃縮至幹。經柱色譜(使用二氯甲烷/乙腈(100/0至90/10)梯度洗脫劑)進行純化，得到0.050g(32％收率)標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ 7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(t，J＝2.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.16(s，3H)，1.35(s，12H)；MS(ES)m/z 329[M+1]+。
實施例5 3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚
3-溴-5-氯苯酚(5g，19.9mmol，描述於Maleczka R.E.et.al.J.Am.Chem.Soc.2003，125，7792-7793中)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-聯-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷(6.06g，23.9mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(487mg，0.6mmol)、乙酸鉀(5.86g，59.7mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(60mL)和水(4mL)分裝入四個微波小瓶中，然後各自在微波中在150℃照射15分鐘。當冷卻至環境溫度時，匯集這些混合物，用鹽水稀釋，然後用乙醚萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮。經柱色譜(使用0-5％乙腈/二氯甲烷梯度洗脫劑)進行純化，得到1.43g(28％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 9.89(s，1H)，7.02(s，2H)，6.91(s，1H)，1.28(s，12H)；MS(ES)m/z 253[M-1]-。
實施例6 甲磺酸3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酯
在0℃將甲磺醯氯(122μL，0.79mmol)滴加到3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(200mg，0.79mmol)和三乙胺(0.4mL，3.14mmol)於無水二氯甲烷(1.5mL)中的混合物中。反應混合物在環境溫度攪拌1h，之後用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥然後真空濃縮得到0.200g(86％收率)粗製的標題化合物1HNMR(CDCl3)δ 7.75(d，J＝1.52Hz，1H)，7.57(d，J＝1.77Hz，1H)，7.41(t，J＝2.15Hz，1H)，3.18(s，3H)，1.35(s，12H)；MS(EI)m/z 332[M+1]+。
實施例7 2-(3-氯-5-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷
將3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(200mg，0.79mmol)於無水四氫呋喃(1.5mL)中的溶液滴加到氫化鈉於無水四氫呋喃的漿液(0.5mL)中。將混合物攪拌10分鐘，然後加入碘甲烷(147μL，2.36mmol)。將獲得的混合物攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液(1mL)，產物用二氯甲烷(20mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥然後真空濃縮得到0.170g(90％收率)粗製的標題化合物1HNMR(CDCl3)δ 7.38(d，J＝1.26Hz，1H)，7.20(d，J＝2.02Hz，1H)，7.02-6.98(m，1H)，3.83(s，3H)，1.35(s，12H)；MS(EI)m/z 268[M+1]+。
實施例8 1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺
在50℃將4-溴茴香醚(5.3g，28.4mmol)的無水四氫呋喃溶液(25mL)滴加到鎂(0.69g，28.4mmol)和碘晶體於無水四氫呋喃(25mL)中的混合物中。將混合物攪拌5h，然後冷卻至室溫。歷時30分鐘滴加3-溴苯甲腈(3.5g，19mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中的溶液，然後將混合物在60℃加熱16h。將混合物冷卻至室溫，加入無水甲醇(25mL)，然後將混合物再攪拌45分鐘。將混合物冷卻至0℃，歷時15分鐘分批加入硼氫化鈉(1.4g，38mmol)，然後使混合物達到室溫並攪拌4h。加入飽和氯化銨水溶液，然後真空除去大部分有機溶劑。殘餘物用二氯甲烷萃取。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。經柱色譜(使用乙酸乙酯(10-35％)/正庚烷作為洗脫劑)進行純化，得到4.5g(81％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.59-7.57(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，6.86-6.82(m，2H)，5.03(s，1H)，3.70(s，3H)，2.31(br s，2H)；MSm/z(CI)291，293[M+1]+。
實施例9 1-(3-溴苯基)-1-苯基甲胺
在環境溫度和在氬氣氛下將3-溴苯甲腈(10.92g，60mmol)加到於苯基溴化鎂(24mL，72mmol)的無水四氫呋喃(25mL)溶液中。將得到的混合物在60℃攪拌4h，然後冷卻至0℃並加入無水甲醇(60mL)。在0℃在氬氣氛下分三批加入硼氫化鈉(5.68g，150mmol)，使得到的混合物達到環境溫度，然後攪拌1.5h。通過加入飽和氯化銨水溶液將反應淬滅。混合物用二氯甲烷稀釋並分離有機相。水相用二氯甲烷萃取，將合併的有機相濃縮，得到17.1g(定量收率)標題化合物MS(EI)m/z 261，263[M+1]+。
實施例10 1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)甲胺
在氬氣氛下將丁基鋰(2.5M的己烷溶液，10.20mL，25.40mmol)加到冷卻的(-78℃)1，3-二溴苯(6g，25.40mmol)於無水乙醚(60mL)中的溶液中。將獲得的混合物在-78℃攪拌1h。加入4-氰基吡啶(2.64g，25.40mmol)於無水乙醚(45mL)中的溶液，然後在-78℃繼續攪拌20分鐘。使反應混合物達到環境溫度，加入無水甲醇(30mL)，然後將得到的混合物再攪拌45分鐘。將溶液冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(1.3g，34.0mmol)，然後將反應混合物在環境溫度攪拌過夜。小心加入飽和氯化銨水溶液(40mL)，然後將混合物濃縮。水相用二氯甲烷(40mL)萃取兩次，有機相經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經柱色譜(使用氯仿甲醇0-10％的梯度作為洗脫劑)進行純化，得到4.22g(63％收率)標題化合物1H NMR(CDCl3)δ 8.56(dd，J＝4.55，1.52Hz，2H)，7.54(t，J＝1.77Hz，1H)，7.40(dt，J＝7.83，1.52Hz，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.20(t，J＝7.83Hz，1H)，5.15(s，1H)，1.78(br s，2H)；MS(ES)m/z 264，266[M+1]+。
實施例11 1-溴-3-[異硫氰基(4-甲氧基苯基)甲基]苯
在0℃將硫光氣(1.3mL，17mmol)分批加到攪拌的1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺(4.5g，15.4mmol)於二氯甲烷(70mL)中的溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)中，然後將混合物在0℃攪拌2h。收集有機物，水相用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到5.02g(98％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.57-7.52(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，6.48(s，1H)，3.75(s，3H)。
實施例12 1-溴-3-[異硫氰基(苯基)甲基]苯
標題化合物是如實施例11所述，從1-(3-溴苯基)-1-苯基甲胺開始製備的，定量收率MS(ESI)m/z 302，304[M-1]-。
實施例13 4-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]吡啶
將硫代碳酸O，O-二(吡啶-2-基酯)(183mg，0.79mmol；描述於Kim S.et al.Tetrahedron Lett.1985，26(13)，1661-1664中)一次性加到1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)甲胺(100mg，0.38mmol)於二氯甲烷(2mL)中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘，然後用二氯甲烷(15mL)稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮得到0.100g(86％收率)粗產物MS(ES)m/z 305，307[M+1]+。
實施例14 4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮
在-78℃將1-溴-3-[異硫氰基(4-甲氧基苯基)甲基]苯(8.7g，26mmol)和二硫化碳(3.1mL，52mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中的溶液滴加到攪拌的叔丁醇鉀(4.2g，37mmol)於無水四氫呋喃(80mL)中的混合物中。加入後，使混合物達到室溫並過夜。加入水、鹽水和乙酸乙酯，然後收集有機相。水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發得到10.5g(98％收率)標題產物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.48-7.43(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，3.74(s，3H)。
實施例15 4-(3-溴苯基)-4-苯基-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮
標題化合物是如實施例14中所述，從1-溴-3-[異硫氰基(苯基)甲基]苯開始製備的，定量收率MS(ES)m/z 380，382[M+1]+。
實施例16 4-(3-溴苯基)-4-(吡啶-4-基)-噻唑烷-2，5-二硫酮
在-78℃將4-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]吡啶(4.63g，15.19mmol)和二硫化碳(1.82mL，30.38mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中的溶液滴加到攪拌的叔丁醇鉀(2.56g，22.79mmol)於無水四氫呋喃(60mL)中的溶液中。使混合物達到環境溫度，同時攪拌過夜。蒸發溶劑，然後將殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經柱色譜(使用氯仿甲醇0-10％梯度作為洗脫劑)進行純化，得到4.95g(85％收率)標題化合物MS(ES)m/z382，383[M+1]+。
實施例17 8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(7g，15mmol)和1，3-二氨基丙烷(3.3g，44mmol)於乙醇(70mL)中的溶液在70℃加熱1.5h。將混合物冷卻至室溫並濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。經柱色譜(使用乙酸乙酯(5-25％)/正庚烷作為洗脫劑)進行純化，得到5.1g(83％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 10.82(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.96-6.92(m，2H)，3.74(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)。
實施例18 8-(3-溴苯基)-8-苯基-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
標題化合物是如實施例17所述，從4-(3-溴苯基)-4-苯基-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮開始，以90％收率製備的MS(ES)m/z 386，388[M+1]+。
實施例19 8-(3-溴苯基)-8-(吡啶-4-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將4-(3-溴苯基)-4-(吡啶-4-基)-噻唑烷-2，5-二硫酮(1.99g，5.22mmol)和1，3-二氨基丙烷(1.31mL，15.66mmol)於乙醇(40mL)中的混合物在70℃加熱過夜。將混合物冷卻至環境溫度並真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(40mL)中，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經柱色譜(使用氯仿甲醇0-10％的梯度作為洗脫劑)進行純化，得到1.59g(79％收率)標題化合物1HNMR(CDCl3)δ 8.89(s，1H)，8.64(dd，J＝4.55，1.77Hz，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，3.92(t，J＝6.06Hz，2H)，3.65(q，J＝5.64Hz，2H)，2.01-1.90(m，2H)；MS(ES)m/z 387，389[M+1]+。
實施例20 8-(3-溴苯基)-8-(4-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(4.5g，10.9mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，然後冷卻至0℃。加入三溴化硼(1.5mL，16mmol)，然後將混合物溫熱至室溫並攪拌2h。將混合物再次冷卻至0℃，然後加入更多的三溴化硼(1.5mL，16mmol)，使混合物達到室溫然後攪拌1h。加入水、鹽水和乙酸乙酯，然後收集有機物。水相用濃氫氧化銨處理，然後用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發得到3.6g(82％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 10.77(s，1H)，9.58(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.76-6.72(m，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)。
實施例21 甲磺酸4-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
向8-(3-溴苯基)-8-(4-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(3.6g，8.9mmol)和三乙胺(1.7mL，12mmol)於二氯甲烷(50mL)中的混合物中加入甲磺醯氯(0.78mL，10mmol)，然後將混合物攪拌過夜。加入更多的三乙胺(0.85mL，6mmol)，然後將混合物在30℃加熱4h。蒸發溶劑，然後將殘餘物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。經柱色譜(使用乙酸乙酯(10-50％)/庚烷作為洗脫劑)進行純化，得到2.4g(56％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 10.93(br s，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.48-7.43(m，3H)，7.40-7.35(m，3H)，3.76-3.71(m，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.40(s，3H)，1.82-1.75(m，2H)。
實施例22 丙-1-磺酸4-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例21所述，從8-(3-溴苯基)-8-(4-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮和1-丙基磺醯氯開始製備的，收率為68％1H NMR(DMSO-d6)δ 10.93(br s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.46-7.43(m，3H)，7.40-7.33(m，3H)，3.73(t，J＝5.90Hz，2H)，3.53-3.47(m，4H)，1.87-1.81(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.03(t，J＝7.53Hz，3H)。
實施例23 環丙基磺酸4-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例21所述，從8-(3-溴苯基)-8-(4-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮和環丙基磺醯氯開始製備的，收率為65％1H NMR(DMSO-d6)δ 10.93(br s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，4H)，3.74(t，J＝6.15Hz，2H)，3.49(t，J＝5.27Hz，2H)，3.09-3.02(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.20-1.16(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)。
實施例24 甲磺酸4-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
將甲磺酸4-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯(2.4g，5mmol)溶於甲醇(70mL)和濃氫氧化銨(40mL)中。加入叔丁基氫過氧化物(13.7mL，70％的水溶液，100mmol)，將混合物在室溫攪拌過夜，然後在30℃加熱3h。蒸發大部分甲醇，加入水和飽和碳酸鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。在真空乾燥箱中乾燥，得到2.1g(90％收率)標題產物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.73-7.72(m，1H)，7.63-7.57(m，3H)，7.39-7.36(m，1H)，7.26-7.22(m，3H)，6.35(br s，2H)，3.55-3.51(m，2H)，3.43-3.39(m，2H)，3.34(s，3H)，1.71-1.65(m，2H)。
實施例25 丙-1-磺酸4-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例24所述，從丙-1-磺酸4-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯開始製備的，收率為102％1HNMR(DMSO-d6)δ 7.72(t，J＝1.88Hz，1H)，7.63-7.56(m，3H)，7.40-7.36(m，1H)，7.27-7.19(m，3H)，3.53(t，J＝5.65Hz，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.42(t，J＝5.52Hz，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.02(t，J＝7.40Hz，3H)；MS(ES)m/z 489，491[M-1]-。
實施例26 環丙基磺酸4-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例24所述，從環丙基磺酸4-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯開始製備的，收率為97％1HNMR(DMSO-d6)δ 7.69(t，J＝1.88Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.26-7.23(m，3H)，3.54(t，J＝5.77Hz，2H)，3.41(t，J＝5.40Hz，2H)，3.04-2.97(m，1H)，1.73-1.65(m，2H)，1.19-1.15(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)；MS(ES)m/z 487，489[M-1]-。
實施例27 8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例24所述，從8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始製備的，收率為99％1HNMR(DMSO-d6)δ 7.67-7.65(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.83-6.79(m，2H)，3.70(s，3H)，3.54-3.50(m，2H)，3.41-3.37(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)。
實施例28 8-(3-溴苯基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-基胺
將8-(3-溴苯基)-8-(吡啶-4-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(2.60g，6.7mmol)溶於甲醇(90mL)中。加入叔丁基氫過氧化物水溶液(70％，15mL，100.5mmol)和氨水(30％，30mL)，然後將得到的混合物在環境溫度攪拌過夜。濃縮混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷(90mL)，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經柱色譜(使用氯仿(含0.5％7M氨/甲醇溶液)甲醇0-10％梯度洗脫劑)進行純化，得到1.97g(80％收率)標題化合物1H NMR(CDCl3)δ 8.52(d，J＝6.06Hz，2H)，7.66(t，J＝1.77Hz，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.16(t，J＝7.96Hz，1H)，3.72(t，J＝5.94Hz，2H)，3.61(ddd，J＝5.43，2.65，2.53Hz，2H)，1.92-1.82(m，2H)；MS(ES)m/z 370，372[M+1]+。
實施例29 8-(3-溴苯基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例24所述，從8-(3-溴苯基)-8-苯基-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始製備的，收率為19％MS(ESI)m/z 369，371[M+1]+。
實施例30 8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽
將8-(3-溴苯基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺(81mg，0.22mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(43mg，0.29mmol)、碳酸銫(215mg，0.66mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(12mg，0.015mmol)於1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(3mL，6:3:1)中的混合物在微波中在150℃照射15分鐘。當冷卻至環境溫度時，將混合物用水稀釋然後用乙醚萃取。合併的有機相真空濃縮，將殘餘物溶於二甲基亞碸，然後經製備性HPLC純化。殘餘物用1M氫氧化鈉稀釋，然後用二氯甲烷萃取。加入鹽酸(1M的乙醚溶液，0.5mL)，然後蒸發溶劑得到40mg(45％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 9.15(br s，2H)，7.70-7.66(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.44-7.41(m，3H)，7.40-7.36(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，3.84-3.78(m，5H)，1.92-1.83(m，2H)；MS(ES)m/z 397[M+1]+。
實施例31 8-(3′-氯聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽
標題化合物是如實施例30所述，從8-(3-溴苯基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺和(3-氯苯基)硼酸開始製備的，收率為57％1H NMR(DMSO-d6)δ 9.17(br s，2H)，7.73-7.68(m，3H)，7.62-7.59(m，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.47-7.38(m，6H)，3.84-3.77(m，2H)1.92-1.84(m，2H)；MS(ESI)m/z 401[M+1]+。
方法A 實施例32 甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氧咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
將甲磺酸4-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯(70mg，0.15mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(12mg，0.015mmol)、碳酸鉀(125mg，0.9mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(29mg，0.19mmol)於無水四氫呋喃(3mL)中的溶液在微波中在130℃照射2h。當冷卻至環境溫度時，將混合物過濾然後加入二甲基亞碸(800μL)。將溶液真空濃縮以除去四氫呋喃，然後經製備性HPLC純化得到19mg(23％收率)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.85-7.82(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，3.80(s，3H)，3.57-3.52(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，3.34(s，3H)，1.91(s，3H)，1.73-1.66(m，2H)；MS(ES)m/z 491[M+1]+。
實施例33-59 實施例33-59是如實施例32所述進行，收率與之類似，見下表。






實施例60-66 實施例60-66是如實施例32所述進行，收率類似，見下表。



實施例67 3′-(6-氨基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-聯苯-3-甲腈鹽酸鹽
將8-(3-溴苯基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-基胺(50mg，135μmol)、(3-氰基苯基)硼酸(26mg，176μmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(11mg，14μmol)和碳酸銫(132mg，370μmol)於1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(6:3:1，3mL)中的混合物在微波中在130℃照射15分鐘。當冷卻至環境溫度時，混合物用水稀釋(3mL)，然後用二氯甲烷(20mL)萃取。有機萃取液經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，然後經製備性HPLC純化，得到乙酸鹽形式的標題化合物，將其溶於無水甲醇中，然後用氯化氫溶液(1mL，1M的乙醚溶液)處理。真空蒸發溶劑得到25.6mg(45％收率)標題化合物1HNMR(CDCl3)δ 8.51(dd，J＝4.55，1.52Hz，2H)，7.87-7.67(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.51-7.40(m，7H)，3.65-3.57(m，4H)，1.92-1.83(m，2H)；MS(ES)m/z 393[M+1]+。
方法B 將8-(3-溴苯基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-基胺(50mg，135μmol)、相應的硼酸或硼酸酯(176μmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(11mg，14μmol)和碳酸銫(132mg，370μmol)於1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(6:3:1，3mL)中的混合物在微波中在130℃照射15分鐘。當冷卻至環境溫度時，將混合物過濾，然後真空除去溶劑。將殘餘物溶於二甲基亞碸(800μL)中，產物使用製備性HPLC進行純化。
實施例68-86 實施例68-86是如方法A(實施例32)或方法B中所述進行，收率類似，見下表。





實施例87 7-(3-溴苯基)-7-(4-甲氫基苯基)-2，3，6，7-四氫-5H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-硫酮
標題化合物是如實施例17所述，從4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮和乙二胺(但加熱36h)開始製備的，收率為55％1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(s，1H)，7.62(t，J＝1.88Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.38(t，J＝7.91Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，4.31(t，J＝8.78Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.71(t，J＝8.78Hz，2H)。
實施例88 7-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)-2，3，6，7-四氫-5H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-硫酮
該化合物是如實施例20所述，從7-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2，3，6，7-四氫-5H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-硫酮開始製備的，收率為98％1H NMR(DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，9.64(s，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.38(t，J＝7.91Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，6.79-6.75(m，2H)，4.30(t，J＝8.78Hz，2H)，3.70(t，J＝8.78Hz，2H)。
實施例89 甲磺酸4-[7-(3-溴苯基)-5-硫代-2，5，6，7-四氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯
該化合物是如實施例21所述，從7-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)-2，3，6，7-四氫-5H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-硫酮開始製備的，收率為58％1H NMR(DMSO-d6)δ 10.74(s，1H)，7.68(t，J＝1.88Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.44-7.38(m，3H)，4.33(t，J＝9.03Hz，2H)，3.72(t，J＝8.91Hz，2H)，3.40(s，3H)；MS(ES)m/z464，466[M-1]-。
實施例90 丙-2-磺酸4-[7-(3-溴苯基)-5-硫代-2，5，6，7-四氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯
該化合物是如實施例21所述，從7-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)-2，3，6，7-四氫-5H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-硫酮和異丙基磺醯氯開始製備的，收率為40％1H NMR(DMSO-d6)δ 10.73(s，1H)，7.67(t，J＝1.76Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，4.36-4.29(m，2H)，3.77-3.69(m，3H)，1.42(s，3H)，1.41(s，3H)。
實施例91 4-[5-氨基-7-(3-溴苯基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酚
將7-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)-2，3，6，7-四氫-5H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-硫酮(0.6g，1.55mmol)溶於甲醇(15mL)和氫氧化銨(30％，3mL)中。加入叔丁基氫過氧化物(4.1mL，30mmol，70％的水溶液)。將混合物攪拌過夜，蒸發大部分甲醇，加入水和飽和碳酸鈉水溶液，然後將混合物用乙酸乙酯萃取。收集有機萃取液，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥蒸發，在真空乾燥箱中乾燥，得到0.4g(71％收率)標題產物1H NMR(DMSO-d6)δ 10.73(s，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.23(t，J＝7.91Hz，1H)，6.68-6.64(m，2H)，4.28-4.22(m，2H)，3.53-3.46(m，2H)。
實施例92 7-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-胺
標題化合物是如實施例24所述，從7-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2，3，6，7-四氫-5H-咪唑並[1，5-a]咪唑-5-硫酮開始製備的，收率為97％1HNMR(DMSO-d6)δ 10.72(br s，2H)，7.70(t，J＝1.76Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.24(t，J＝7.91Hz，1H)，6.86-6.82(m，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.70(s，3H)，3.53-3.47(m，2H)。
實施例93 甲磺酸4-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
將甲磺酸4-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯(2.4g，5mmol)溶於甲醇(70mL)和濃氨水(40mL)中。加入叔丁基氫過氧化物(13.7mL，70％的水溶液，100mmol)，將混合物在室溫攪拌過夜，然後在30℃加熱3h。蒸發大部分甲醇，加入水和飽和碳酸鈉水溶液，然後將混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。在真空乾燥箱中乾燥，得到2.1g(90％收率)標題產物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.72-7.73(m，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.36-7.39(m，1H)，7.22-7.26(m，3H)，6.35(br s，2H)，3.51-3.55(m，2H)，3.39-3.43(m，2H)，3.34(s，3H)，1.65-1.71(m，2H)。
實施例94 丙-2-磺酸4-[5-氨基-7-(3-溴苯基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯
標題化合物是如實施例93所述，從丙-2-磺酸4-[7-(3-溴苯基)-5-硫代-2，5，6，7-四氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯開始製備的，收率為106％1HNMR(DMSO-d6)δ 7.75(t，J＝1.88Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.29-7.23(m，3H)，6.47(br s，2H)，4.29(t，J＝8.78Hz，2H)，3.74-3.64(m，1H)，3.52(t，J＝8.78Hz，2H)，1.41(s，3H)，1.39(s，3H)。
實施例95 4-[5-氨基-7-(3′-氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酚
將4-[5-氨基-7-(3-溴苯基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酚(0.27g，0.73mmol)、碳酸銫(0.71g，2.2mmol)、(3-氯苯基)硼酸(0.16g，1.02mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(30mg，0.04mmol)溶於二甲氧基乙烷:乙醇:水(6∶3∶1)中，然後在微波中加熱至130℃，持續20分鐘。將混合物經過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，然後用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。柱色譜(用0-10％氨(7N的甲醇溶液)/二氯甲烷作為溶劑進行梯度洗脫)得到0.115g(39％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 7.85-7.82(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.45-7.41(m，1H)，7.40-7.33(m，3H)，6.68-6.63(m，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.53-3.46(m，2H)；MS(ES)m/z 401[M-1]-。
實施例96 三氟甲磺酸4-[5-氨基-7-(3』-氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.75乙酸鹽
將4-[5-氨基-7-(3′-氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酚(115mg，0.285mmol)、1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺(98mg，0.3mmol)和碳酸鉀(0.24g，1.7mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)中，然後在微波中加熱至120℃，持續12分鐘。冷卻後，加入乙酸乙酯和水。對有機相進行過濾，然後加入二甲基亞碸(2mL)。將溶液真空濃縮以除去乙酸乙酯，然後經製備性HPLC純化得到36mg(21％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.89-7.86(m，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)，7.48-7.40(m，4H)，4.31(t，J＝8.78Hz，2H)，3.54(t，J＝8.91Hz，2H)，1.90(s，2H)；MS(ES)m/z 533[M-1]-。
實施例97 4-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酚
標題化合物是如實施例91中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(4-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始製備的，收率為98％1HNMR(DMSO-d6)δ 10.73(s，2H)，7.65(t，J＝1.88Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.20(t，J＝7.91Hz，1H)，6.65-6.61(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)。
實施例98 4-[6-氨基-8-(3′-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酚
標題化合物如實施例95中所述，從4-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酚開始製備的，收率為18％1H NMR(DMSO-d6)δ7.81-7.76(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.50-7.45(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.36-7.27(m，3H)，6.65-6.60(m，2H)，3.54-3.50(m，2H)，3.41-3.36(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)；MS(ES)m/z 415[M-1]-。
實施例99 三氟甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯乙酸鹽
標題化合物是如實施例96中所述，從4-[6-氨基-8-(3′-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酚開始製備的，收率為28％1HNMR(DMSO-d6)δ 7.82(t，J＝1.76Hz，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.44-7.36(m，4H)，3.55(t，J＝5.77Hz，2H)，3.44-3.42(m，2H)，1.89(s，3H)，1.72-1.67(m，2H)；MS(ES)m/z 547[M-1]-。
實施例100 8-(2′-氟-5′-甲氧基聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽
標題化合物是如實施例30中所述，從(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸開始製備的，收率為48％1H NMR(DMSO-d6)δ 9.19(br s，2H)，7.61-7.56(m，2H)，7.55-7.49(m，1H)，7.48-7.38(m，6H)，7.27-7.20(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，3.84-3.80(m，2H)，3.79(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)；MS(ES)m/z 415[M+1]+。
實施例101 8-(5′-氯-2′-氟聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽
標題化合物是如實施例30中所述，從(5-氯-2-氟苯基)硼酸開始製備的，收率為58％。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.11(brs，2H)，7.62-7.55(m，3H)，7.55-7.47(m，3H)，7.44-7.38(m，6H)，3.83-3.72(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)；MS(ES)m/z 419，421[M+1]+。
實施例102 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽
標題化合物是如實施例30中所述，從(3，5-二氯苯基)硼酸開始製備的，收率為41％。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.17(br s，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.44-7.36(m，5H)，3.86-3.74(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)；MS(ES)m/z 433，435[M-1]-。
實施例103 甲磺酸3』-(6-氨基-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-5-甲氧基聯苯-3-基酯鹽酸鹽
將8-(3-溴苯基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺(81mg，0.22mmol)、碳酸鉀(0.18g，1.32mmol)、甲磺酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酯(100mg，0.31mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(18mg，0.02mmol)溶於四氫呋喃中，然後在微波中加熱至130℃，持續4h。將反應混合物用水稀釋然後用乙醚萃取。有機層真空濃縮，粗產物經製備性HPLC純化。殘餘物用1M氫氧化鈉稀釋，然後用二氯甲烷萃取。加入鹽酸(1M的乙醚溶液，0.5mL)，然後蒸發溶劑得到28mg(24％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 9.13(br s，2H)，7.76-7.70(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.43-7.36(m，5H)，7.23-7.17(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83-3.77(m，2H)，3.43(s，3H)，1.91-1.83(m，2H)；MS(ES)m/z 491[M+1]+。
實施例104 [2-(甲硫基)丙烷-1，3-二基]二(氨基甲酸叔丁酯)
將甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}乙酯(254mg，0.7mmol，描述於Ramalingam，K.et al.Tetrahedron，1995，51(10)，2875-2894中)於N，N-二甲基甲醯胺(50mL)中的溶液加熱至40℃。然後一次性加入甲硫醇鈉(97mg，1.38mmol)，並將獲得的混合物在此溫度攪拌1h。冷卻至環境溫度後，混合物用二氯甲烷稀釋(50mL)，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到粗製的標題化合物220mg(100％收率)。MS(ES)m/z 321[M+1]+。
實施例105 [2-(甲基磺醯基)丙烷-1，3-二基]二(氨基甲酸叔丁酯)
將[2-(甲硫基)丙烷-1，3-二基]二(氨基甲酸叔丁酯)(220mg，0.68mmol)和3-氯過氧苯甲酸(380mg，2.2mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中的溶液在50℃加熱並攪拌1h。然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10-15mL)將混合物淬滅，產物用甲苯(50mL)萃取。有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製的標題化合物100mg(41％收率)。MS(ES)m/z 352[M+1]+。
實施例106 2-(甲基磺醯基)丙烷-1，3-二胺二(三氟乙酸鹽)
將三氟乙酸(5mL)加到[2-(甲基磺醯基)丙烷-1，3-二基]二(氨基甲酸叔丁酯)(100mg，0.28mmol)於二氯甲烷(5mL)中的溶液中。將獲得的混合物攪拌30分鐘，然後真空濃縮，並與乙醇共蒸發兩次，得到107mg(100％收率)標題化合物。MS(ES)m/z 153[M+1]+。
實施例107 N-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]乙醯胺二(三氟乙酸鹽)
將(2-氨基丙烷-1，3-二基)二(氨基甲酸叔丁酯)(78mg，0.27mmol，描述於Ramalingam，K.et al.Tetrahedron，1995，51(10)，2875-2894中)溶於吡啶(1mL)中，然後在0℃加入乙酸酐(38μL，0.40mmol)。在25℃攪拌2h後，真空蒸發溶劑。叔丁氧基羰基脫保護通過以下方式實現加入三氟乙酸(1.5mL)於二氯甲烷(1.5mL)中的溶液，然後將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。真空蒸發得到100mg(定量收率)標題化合物，其不經進一步純化就使用MS(AP)m/z 132[M+1]+。
實施例108 {2-[(甲基磺醯基)氨基]丙烷-1，3-二基}二(氨基甲酸叔丁酯)
將(2-氨基丙烷-1，3-二基)二(氨基甲酸叔丁酯)(100mg，0.34mmol，描述於Ramalingam，K.et al.Tetrahedron，1995，51(10)，2875-2894中)溶於四氫呋喃(2mL)和三乙胺(71μL，0.51mmol)中。在0℃加入甲磺醯氯(31μL，0.40mmol)，然後在25℃繼續攪拌2h。加入水和乙酸乙酯然後收集有機相，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發溶劑得到120mg(定量收率)標題化合物MS(AP)m/z 368[M+1]+。
實施例109 8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基磺醯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將2-(甲基磺醯基)丙烷-1，3-二胺二(三氟乙酸鹽)(107mg，0.28mmol)、4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(253mg，0.57mmol)和三乙胺(0.4mL，2.87mmol)於乙醇(10mL)中的混合物在70℃攪拌過夜。將混合物冷卻至環境溫度，然後真空濃縮。將殘餘物再溶於乙酸乙酯:水(3:1，40mL)中。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。經柱色譜(使用乙酸乙酯/庚烷(0-80％)洗脫)進行純化，得到120mg(85％)標題化合物。MS(ES)m/z 495[M+1]+。
實施例110 8-(3-溴苯基)-3-羥基-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(82mg，0.20mmol)、1，3-二氨基丙-2-醇(54mg，0.60mmol)和三乙胺(139μL，1mmol)在乙醇(2mL)中加熱至70℃，持續1h。將混合物真空濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋並用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥然後真空濃縮。經柱色譜(使用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)洗脫)對粗產物進行純化，得到83mg(96％收率)MS(AP)m/z 433[M+1]+。
實施例111 8-(3-溴苯基)-3-甲氧基-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(200mg，0.48mmol)、2-甲氧基丙烷-1，3-二胺(92mg，0.88mmol，描述於Ramalingam，K.et al.Tetrahedron，1995，51(10)，2875-2894中)和三乙胺(0.36mL，2.6mmol)在乙醇(5mL)中加熱至70℃，持續12h。將混合物真空濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，然後用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。粗產物不經進一步純化就使用MS(ES)m/z 446，448[M+1]+。
實施例112 8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氫基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-甲腈
將4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(41mg，0.10mmol)、3-氨基-2-(氨基甲基)丙腈(10mg，0.10mmol，描述於Ramalingam，K.et al.Tetrahedron，1995，51(10)，2875-2894中)和三乙胺(139μL，1.0mmol)在乙醇(5mL)中加熱至70℃，持續2天。將混合物真空濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，然後用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。粗產物不經進一步純化就使用MS(AP)m/z 442[M+1]+。
實施例113 8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯
將4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(100mg，0.24mmol)、3-氨基-2-(氨基甲基)丙酸甲酯(32mg，0.24mmol，描述於Nanjappan，P.et al.Tetrahedron，1994，50(29)，8617-8632中)和三乙胺(139μL，1mmol)在乙醇(5mL)中加熱至70℃，持續12h。將混合物真空濃縮，殘餘物經柱色譜(使用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)洗脫)進行純化，得到45mg(39％收率)MS(AP)m/z 475[M+1]+。
實施例114 N-[8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醯胺
標題化合物是如實施例113中所述，從N-[2-氨基-1-(氨基甲基)乙基]乙醯胺二(三氟乙酸鹽)開始製備的，收率為47％MS(AP)m/z 472，474[M+1]+。
實施例115 N-[8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]甲磺醯胺
叔丁氧基羰基脫保護是通過以下方式實現的將三氟乙酸(1.5mL)於二氯甲烷(1.5mL)中的溶液加到{2-[(甲基磺醯基)氨基]丙烷-1，3-二基}二(氨基甲酸叔丁酯)(122mg，0.33mmol)中，然後將混合物在室溫攪拌30分鐘。真空蒸發後，通過加入4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(136mg，0.33mmol)、三乙胺(0.18mL，1.32mmol)和乙醇(5mL)進行環化。將反應混合物加熱至70℃，持續12h。將混合物真空濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，然後用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。粗產物(160mg)不經進一步純化就使用MS(AP)m/z 508，510[M+1]+。
實施例116 (4S)-8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-4-羧酸
將4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(0.94mg，0.23mmol)、(2S)-2-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(50mg，0.23mmol)和三乙胺(32μL，0.23mmol)在乙醇(5mL)中加熱至70℃，持續12h。真空濃縮溶劑。
叔丁氧基羰基脫保護是通過以下方式實現的加入三氟乙酸於二氯甲烷(1:1，3mL)中的溶液，然後將混合物在室溫攪拌2h。真空蒸發後，加入乙醇(5mL)，然後將混合物加熱至70℃，持續12h。將混合物真空濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，然後用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。粗產物不經進一步純化就使用MS(AP)m/z 459，461[M+1]+。
實施例117 8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(2g，5mmol)、2，2-二氟丙烷-1，3-二胺(0.79g，7.2mmol，描述於Nanjappan，P.et al.Tetrahedron，1994，50(29)，8617-8632中)和三乙胺(3.5mL，25mmol)於乙醇(50mL)中的溶液在70℃加熱，然後攪拌過夜。然後將混合物冷卻至環境溫度，濃縮並再溶於乙酸乙酯:水混合物(3:1，200mL)中。然後分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。用柱色譜(使用0-100％乙酸乙酯/正庚烷梯度洗脫劑)對產物進行純化，得到標題化合物1.13g(50％收率)MS(ES)m/z453[M+1]+。
實施例118 8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(吡啶-4-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將4-(3-溴苯基)-4-(吡啶-4-基)-噻唑烷-2，5-二硫酮(1.76g，4.61mmol)和2，2-二氟丙烷-1，3-二胺二鹽酸鹽(4.75g，6.84mmol，描述於Nanjappan，P.et al.Tetrahedron，1994，50(29)，8617-8632中)分散於乙醇(55mL)中。一次性加入三乙胺(15.5mL)。將反應混合物用油浴加熱至70℃，攪拌16h，使其冷卻至室溫，然後蒸發溶劑。殘餘物再溶於乙酸乙酯和水中，然後分離各相。有機相用水洗滌。合併的水層用乙酸乙酯萃取，合併有機餾分，經硫酸鎂乾燥，過濾然後真空蒸發。將殘餘物再溶於乙酸乙酯中，真空蒸發後使殘餘物留在25g矽膠上，然後經柱色譜(使用乙酸乙酯/庚烷(0-33％)洗脫)進行純化。對純餾分進行真空濃縮得到1.43g(73％收率)標題化合物。MS(ES)m/z423，425[M+1]+。
實施例119 8-(3-溴苯基)-3-氟-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
標題化合物是如實施例117中所述，從2-氟丙烷-1，3-二胺(描述於Nanjappan，P.et al.Tetrahedron，1994，50(29)，8617-8632中)開始製備的，收率為60％MS(ES)m/z 436[M+1]+。
實施例120 8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基磺醯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
將叔丁基氫過氧化物水溶液(70％，0.5mL，3.6mmol)加到8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基磺醯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(120mg，0.24mmol)和氨水(30％，0.97mL)於甲醇(3mL)的溶液中。將得到的混合物在室溫攪拌過夜。然後對混合物進行濃縮，將殘餘物再溶於二氯甲烷中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。經柱色譜(使用含有0.05％氨的甲醇溶液(7N)和0-10％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑)進行純化，得到72mg(62％收率)標題化合物。MS(ES)m/z 478[M+1]+。
實施例121 8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例120中所述，從8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始製備的，收率為90％MS(ES)m/z 436[M+1]+。
實施例122 8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
將叔丁基氫過氧化物水溶液(70％，5mL)加到8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(吡啶-4-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(1.41g，3.33mmol)、甲醇(20mL)和氨水(25％，10mL)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌21h，然後真空蒸發。將殘餘物再溶於二氯甲烷中，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾然後真空蒸發。經柱色譜(使用二氯甲烷/甲醇/6M氨的甲醇溶液(2000:0:1至2000:400:1)的梯度)對粗產物進行純化。對純餾分進行真空濃縮得到0.41g(30％收率)標題化合物。MS(ES)m/z 406，408[M+1]+。
實施例123 8-(3-溴苯基)-3-氟-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例120中所述，從8-(3-溴苯基)-3-氟-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始製備的，收率為89％MS(ES)m/z 418[M+1]+。
實施例124 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基磺醯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺2.0乙酸鹽
將8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基磺醯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺(36mg，75μmol)、(3，5-二氯苯基)硼酸(19mg，98μmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(7mg，7.5μmol)和碳酸銫(74mg，226μmol)於1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(6:3:1，3mL)中的混合物在微波中在130℃加熱15分鐘。當冷卻至環境溫度時，混合物用水稀釋(3mL)，然後用二氯甲烷(20mL)萃取。有機萃取液經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，產物經製備性HPLC純化，得到標題化合物(25mg，61％收率)，其為兩種非對映體1:1的混合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95-7.87(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.63-7.53(m，10H)，7.48-7.34(m，6H)，6.94-6.74(m，4H)，5.10-4.88(m，2H)，3.80(q，J＝9.50Hz，2H)，3.70(s，6H)，3.69-3.61(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.07(s，6H)，1.90(s，6H)；MS(ES)m/z 544[M+1]+。
實施例125 6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-醇
將8-(3-溴苯基)-3-羥基-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(86mg，0.20mmol)溶於甲醇:氨水(25％，2:1，6mL)和叔丁基氫過氧化物水溶液(70％，0.55mL，4.0mmol)中。將反應混合物在40℃加熱12h。加入水和乙酸乙酯並收集有機相，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發溶劑。
加入1，2-二甲氧基乙烷:水(2:1，3mL)，(3，5-二氯苯基)硼酸(76mg，0.40mmol)和碳酸鉀(83mg，0.60mmol)。向溶液中鼓泡通入氮氣5分鐘，加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(29mg，0.04mmol)，然後將小瓶密封。將反應混合物在微波爐中在130℃加熱15分鐘。加入水和乙酸乙酯並收集有機相，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發溶劑，接著經製備性HPLC進行純化，得到17mg(15％收率)標題化合物，其為非對映體1:1的混合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.73-7.61(m，2H)，7.58(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，6.97-6.90(m，2H)，4.27(m，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.80，3.79(2s，3H)，3.72-3.65(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)；MS(AP)m/z 481[M+1]+。
實施例126 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-3-甲氧基-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
將8-(3-溴苯基)-3-甲氧基-8-(4-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(130mg，0.30mmol)溶於甲醇:氨水(25％，2:1，9mL)和叔丁基氫過氧化物水溶液(70％，0.83mL，6.0mmol)中。將反應混合物在40℃加熱12h。加入水和乙酸乙酯並收集有機相，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發溶劑。加入無水二氧雜環己烷(3mL)、(3，5-二氯苯基)硼酸(114mg，0.60mmol)和碳酸鉀(248mg，1.80mmol)。向溶液中鼓泡通入氮氣5分鐘，加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(22mg，0.03mmol)，然後將小瓶密封。將反應混合物在100℃加熱12h.加入水和乙酸乙酯並收集有機相，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發溶劑，接著經製備性HPLC進行純化，得到2mg(1％收率)標題化合物，其為非對映體3∶2的混合物1HNMR(DMSO-d6)δ7.65-7.55(m，4H)，7.52-7.42(m，3H)，7.36-7.21(m，2H)，4.01(m，1H)，3.87(m，2H)，3.80，3.79(2s，3H)，3.71(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.47，3.46(2s，3H)；MS(ES)m/z 496[M+1]+。
實施例127 6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-甲腈
標題化合物是如實施例126中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-甲腈和(3，5-二氯苯基)硼酸開始製備的，收率為26％。將反應混合物在100℃加熱2天，得到產物，其為未知的非對映體混合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.73(m，1H)，7.68-7.48(m，5H)，7.46-7.34(m，2H)，6.95(m，2H)，6.84(s，1H)，6.73(s，2H)，4.13(m，1H)，3.79(s，3H)，3.74(m，1H)，3.61(m，1H)，2.98(m，2H)；MS(AP)m/z 491[M+1]+。
實施例128 6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
標題化合物是如實施例125所述，從8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯開始製備的，收率為6％。將反應混合物在80℃加熱2天，得到產物，其為1:1的非對映體混合物1HNMR(DMSO-d6)δ 7.68-7.59(m，2H)，7.57(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H)，6.92(m，2H)，3.97-3.84(m，2H)，3.83-3.68(m，2H)，3.80，3.78(2s，3H)，2.88(m，1H)；MS(ES)m/z 510[M+1]+。
實施例129 N-[6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醯胺
標題化合物是如實施例125中所述，從N-[8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醯胺開始製備的，收率為10％。反應混合物在80℃加熱12h得到產物，其為非對映體1:1的混合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.66(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.57(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.33(m，2H)，6.94(m，2H)，4.18(m，1H)，3.96(m，1H)，3.80，3.79(2s，3H)，3.78-3.60(m，3H)，1.96，1.89(2s，3H)；MS(ES)m/z 522，524[M+1]+。
實施例130 N-[6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]甲磺醯胺
標題化合物是如實施例125中所述，從N-[8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]甲磺醯胺和(3，5-二氯苯基)硼酸開始製備的，收率為5％，得到產物，其為非對映體7:3的混合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.67-7.47(m，6H)，7.42(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，6.94(m，2H)，4.04-3.85(m，2H)，3.82-3.69(m，2H)，3.80，3.79(2s，3H)，3.55(m，1H)，3.01，2.98(2s，3H)；MS(ES)m/z 558，560[M+1]+。
實施例131 (4S)-6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-4-羧酸
標題化合物是如實施例125中所述，從(4S)-8-(3-溴苯基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-4-羧酸開始製備的，收率為8％。反應混合物在80℃加熱3天得到產物，其為非對映體1∶1的混合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.74，7.69(2m，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.48-7.43(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.32(m，1H)，6.98(m，1H)，6.88(m，1H)，4.61(m，1H)，3.81，3.76(2s，3H)，3.66(m，1H)，3.49-3.35(m，1H)，2.45(m，1H)，1.99-1.82(m，1H)。MS(ES)m/z 510[M+1]+。
實施例132 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-3，3-二氟-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽
標題化合物是如實施例124中所述，從8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺開始製備的，收率為47％1HNMR(DMSO-d6)δ 7.76(t，J＝1.61Hz，1H)，7.69-7.49(m，5H)，7.48-7.29(m，3H)，6.96-6.74(m，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.71(s，3H)，1.91(s，2H)；MS(ES)m/z 501[M+1]+。
實施例133 3，3-二氟-8-(2′-氟-5′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽
標題化合物是如實施例124中所述，從8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-基胺和(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸開始合成的，收率為72％。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.49(br s，2H)，7.73(s，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.43-7.38(m，2H)，7.21(dd，J＝10.23，9.00Hz，1H)，6.97-6.89(m，2H)，3.99(t，J＝12.29Hz，2H)，3.82(t，J＝13.33Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.90(br s，1H)；MS(ES)m/z 452[M+1]+。
實施例134 3，3-二氟-8-(2′-氟-3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽
標題化合物是如實施例124中所述，從8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-基胺和(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸開始合成的，收率為70％。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.48(d，J＝5.74Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.59-7.46(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，7.27-7.09(m，2H)，7.00-6.86(m，1H)，3.99(t，J＝12.18Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.85-3.78(m，2H)，1.89(s，2H)；MS(ESI)m/z 452[M+1]+。
實施例135 3，3-二氟-8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺1.25乙酸鹽
將[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(23mg，27.1μmol)加到攪拌的並用氮氣吹洗的(3-甲氧基苯基)硼酸(57mg，373μmol)、8-(3-溴苯基)-3，3-二氟-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-基胺(110mg，271μmol)和碳酸銫(263mg，807μmol)於1，2-二甲氧基乙烷(6mL)、水(3mL)和乙醇(1mL)中的混懸液中。將反應小瓶密封，加熱至65℃然後攪拌48h。將反應混合物用水和二氯甲烷稀釋，然後分離各相。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾然後真空蒸發，接著經製備性HPLC進行純化，得到26.7mg(23％收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.48(d，J＝4.29Hz，2H)，7.78(br s，1H)，7.59-7.43(m，5H)，7.37(t，J＝7.81Hz，1H)，7.16-7.00(m，2H)，6.93(d，J＝8.27Hz，1H)，4.01(t，J＝12.41Hz，2H)，3.89-3.77(m，5H)，1.90(s，4H)；MS(ES)m/z 434[M+1]+。
實施例136 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-3-氟-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺1.5乙酸鹽
標題化合物(31％收率；兩種非對映體1:1的混合物)是如實施例124中所述，從8-(3-溴苯基)-3-氟-8-(4-甲氧基-苯基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-基胺開始合成的1HNMR(DMSO-d6)δ 7.89-7.82(m，1H)，7.70(t，J＝1.69Hz，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.58-7.56(m，3H)，7.56-7.54(m，3H)，7.48-7.31(m，6H)，6.86-6.79(m，4H)，5.28-5.20(m，1H)，5.17-5.06(m，1H)，4.06-3.72(m，4H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)3.69-3.41(m，4H)，1.90(s，5H)；MS(ES)m/z 484[M+1]+。
實施例137 1-(3-溴苯基)-1-(呋喃-3-基)甲胺
將1，3-二溴苯(1.314mL，10.86mmol)溶於無水乙醚(25mL)中，然後冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(4.53mL，10.86mmol，2.5M的己烷溶液)，然後將混合物攪拌30分鐘。加入呋喃-3-甲腈(3-Furonitrile，1.0g，10.86mmol)於無水乙醚(10mL)中的溶液，然後歷時2h將混合物緩慢溫熱至0℃。加入無水甲醇(30mL)，30分鐘後在0℃加入硼氫化鈉(0.83g，21.7mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液，然後將混合物用二氯甲烷萃取。收集有機相，經硫酸鎂乾燥並濃縮。柱色譜純化(使用從二氯甲烷至二氯甲烷甲醇99:1的梯度洗脫)得到0.55g(20％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.59(t，J＝1.76Hz，1H)，7.53(t，J＝1.76Hz，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.26(t，J＝7.78Hz，1H)，6.37-6.36(m，1H)，4.95(s，1H)，2.24(br s，2H)。
實施例138 3-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]呋喃
在0℃將硫光氣(0.20mL，2.6mmol)分批加到攪拌的1-(3-溴苯基)-1-(呋喃-3-基)甲胺(0.55g，2.18mmol)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)於二氯甲烷(20mL)中的溶液中。將混合物在0℃攪拌1h，然後在室溫攪拌30分鐘並收集有機相。水相用二氯甲烷萃取，收集有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到0.65g(定量收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ7.74-7.72(m，1H)，7.69(t，J＝1.76Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，6.53-6.52(m，1H)，6.45(s，1H)。
實施例139 4-(3-溴苯基)-4-(呋喃-3-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮
在-78℃將3-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]呋喃(0.64g，2.18mmol)和二硫化碳(0.26mL，4.36mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中的溶液滴加到攪拌的叔丁醇鉀(0.42g，3.7mmol)於無水四氫呋喃(8mL)中的混合物中。加入後，使混合物達到室溫並過夜。加入水、鹽水和乙酸乙酯，然後收集有機相。水相用乙酸乙酯萃取，收集有機萃取液，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到0.74g(91％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.75-7.71(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.40-7.30(m，3H)，6.50-6.47(m，1H)。
實施例140 8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-3-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
將4-(3-溴苯基)-4-(呋喃-3-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮(0.81g，2.18mmol)和1，3-二氨基丙烷(0.50g，6.54mmol)在乙醇(20mL)中加熱至70℃，持續1.5h。將混合物冷卻至室溫並濃縮，殘餘物用乙酸乙酯稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。收集有機萃取液，經硫酸鈉乾燥並蒸發。柱色譜純化(使用0-35％的乙酸乙酯/正庚烷洗脫)得到0.50g(61％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 10.75(s，1H)，7.67(t，J＝1.76Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.45-6.43(m，1H)，3.74-3.66(m，2H)，3.50-3.37(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)；MS(ES)m/z 376，378[M+1]+。
實施例141 8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
將8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-3-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮(0.50g，1.33mmol)溶於甲醇(12mL)和氨水(25％，4mL)中。加入叔丁基氫過氧化物(2.7mL，70％的水溶液，20mmol)，然後將混合物在30℃加熱過夜。蒸發大部分甲醇，加入水，然後將混合物用乙酸乙酯萃取。收集有機萃取液，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。經柱色譜(使用0-6％氨/甲醇溶液(7N)/二氯甲烷洗脫)對粗產物進行純化，得到0.38g(79％)標題產物1HNMR(DMSO-d6)δ 7.68(t，J＝1.88Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.51(t，J＝1.76Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.34-6.33(m，1H)，6.26(br s，2H)，3.53-3.48(m，2H)，3.38-3.35(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)；MS(ES)m/z 359，361[M+1]+。
實施例142 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(呋喃-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽
將8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺(70mg，0.19mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(8mg，0.01mmol)、碳酸銫(186mg，0.57mmol)和(3，5-二氯苯基)硼酸(42mg，0.22mmol)溶於二甲氧基乙烷:乙醇:水(6:3:1)(4mL)中，然後在微波中在130℃加熱20分鐘。當冷卻至環境溫度時，將混合物過濾，然後經製備性HPLC純化，得到28mg(30％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.82(t，J＝1.76Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.58-7.54(m，3H)，7.52-7.50(m，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.40-6.38(m，1H)，3.55-3.50(m，4H)，1.89(s，3H)，1.71-1.62(m，2H)；MS(ES)m/z 423，425[M-1]-。
實施例143 1-(3-溴苯基)-1-(呋喃-2-基)甲胺
標題化合物是如實施例137所述，從呋喃-2-甲腈開始合成的，收率為47％1H NMR(DMSO-d6)δ 7.57(t，J＝1.76Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.38-6.35(m，1H)，6.23-6.21(m，1H)，5.04(s，1H)，2.34(br s，2H)。
實施例144 2-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]呋喃
標題化合物是如實施例138中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(呋喃-2-基)甲胺開始合成的，定量收率1H NMR(DMSO-d6)δ 7.89(t，J＝1.63Hz，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，6.63(s，1H)，6.50-6.48(m，1H)。
實施例145 4-(3-溴苯基)-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮
標題化合物是如實施例139中所述，從2-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]呋喃開始合成的，定量收率1HNMR(DMSO-d6)δ 7.76-7.70(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，6.51-6.46(m，1H)，6.37-6.29(m，1H)。
實施例146 8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-2-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
標題化合物是如實施例140中所述，從4-(3-溴苯基)-4-(呋喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮開始合成的，收率為68％。經柱色譜(使用0-45％乙酸乙酯/正庚烷洗脫)對粗產物進行純化1HNMR(DMSO-d6)δ 10.84(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.67(t，J＝1.76Hz，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.44(dd，J＝3.39，1.88Hz，1H)，6.19-6.17(m，1H)，3.79-3.64(m，2H)，3.49-3.37(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)；MS(ES)m/z 376，378[M+1]+。
實施例147 8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-2-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例141中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-2-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始合成的，收率為78％。經柱色譜(使用含0-6％氨/甲醇溶液(7N)/二氯甲烷洗脫)對粗產物進行純化1HNMR(DMSO-d6)δ 7.76(t，J＝1.76Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.32-6.29(m，1H)，6.03-6.00(m，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)；MS(ES)m/z 359，361[M+1]+。
實施例148 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(呋喃-2-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例142中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-2-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺開始合成的，收率為52％1HNMR(DMSO-d6)δ 7.89(t，J＝1.76Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.58-7.57(m，2H)，7.51-7.50(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，6.32-6.30(m，1H)，6.05-6.03(m，1H)，3.59-3.49(m，4H)，1.90(s，3H)，1.70-1.63(m，2H)；MS(ES)m/z 425，427[M+1]+。
實施例149 8-(呋喃-2-基)-8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例142所述，從8-(3-溴苯基)-8-(呋喃-2-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺和(3-甲氧基苯基)硼酸開始合成的，收率為55％1H NMR(DMSO-d6)δ 7.86(t，J＝1.76Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.33-6.31(m，1H)，6.07-6.05(m，1H)，3.81(s，3H)，3.57-3.53(m，4H)，1.89(s，3H)，1.71-1.63(m，2H)；MS(ES)m/z 387[M+1]+。
實施例150 1-(3-溴苯基)-1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲胺
標題化合物是如實施例137所述，從2-甲基噻唑-4-甲腈開始合成的，收率為5％1H NMR(DMSO-d6)δ 7.57(t，J＝1.88Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，5.10(s，1H)，2.57(s，3H)；MS(ES)m/z 266，268[M+1]+。
實施例151 4-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑
將硫代碳酸O，O-二(吡啶-2-基酯)(270ng，1.16mmol)加到攪拌的1-(3-溴苯基)-1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲胺(165mg，0.58mmol)於二氯甲烷(5mL)中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.19g(定量收率)標題化合物，其不經進一步純化就使用1H NMR(DMSO-d6)δ 7.52-7.38(m，5H)，6.52(s，1H)，2.63(s，3H)。
實施例152 4-(3-溴苯基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮
標題化合物是如實施例139所述，從4-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]-2-甲基-1，3-噻唑開始合成的，定量收率，並且粗產物不經進一步純化就使用1H NMR(DMSO-d6)δ 7.50-7.46(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，2.63(s，3H)。
實施例153 8-(3-溴苯基)-8-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
標題化合物如實施例140所述，從4-(3-溴苯基)-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮開始合成的，收率為42％。色譜(使用0-40％乙酸乙酯/正庚烷洗脫)對粗產物進行純化1HNMR(DMSO-d6)δ 10.75(s，1H)，7.71(t，J＝1.88Hz，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.17-7.16(m，1H)，3.78-3.63(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.62(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)；MS(ES)m/z 405，407[M-1]-。
實施例154 8-(3-溴苯基)-8-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例141所述，從8-(3-溴苯基)-8-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始合成的，收率為57％。經柱色譜(使用0-10％氨的甲醇溶液(7N)/二氯甲烷洗脫)對粗產物進行純化1HNMR(DMSO-d6)δ 7.80(br s，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.96(br s，1H)，6.23(br s，2H)，3.58-3.45(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.55(s，3H)，1.72-1.61(m，2H)；MS(ES)m/z 390，392[M+1]+。
實施例155 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例142所述，從8-(3-溴苯基)-8-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺開始合成的，收率為42％1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(t，J＝1.76Hz，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.62-7.59(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，6.99(s，1H)，3.60-3.55(m，4H)，2.56(s，3H)，1.88(s，3H)，1.72-1.62(m，2H)；MS(ES)m/z 456，458[M+1]+。
實施例156 1-(3-溴苯基)-1-(噻吩-3-基)甲胺
標題化合物是如實施例137所述，從3-氰基噻吩開始合成的，收率為12％1H NMR(DMSO-d6)δ 7.60(t，J＝1.76Hz，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.02(dd，J＝5.02，1.25Hz，1H)，5.11(s，1H)；MS(ES)m/z 251，253[M+1]+。
實施例157 3-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]噻吩
標題化合物是如實施例151所述，從1-(3-溴苯基)-1-(噻吩-3-基)甲胺開始合成的，定量收率MS(ES)m/z 308，310[M-1]-。
實施例158 4-(3-溴苯基)-4-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮
標題化合物是如實施例139所述，從3-[(3-溴苯基)(異硫氰基)甲基]噻吩開始合成的，定量收率1H NMR(DMSO-d6)δ 7.58-7.38(m，3H)，7.37-7.24(m，3H)，6.08-6.19(m，1H)。
實施例159 8-(3-溴苯基)-8-(噻吩-3-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
標題化合物是如實施例140所述，從4-(3-溴苯基)-4-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮開始合成的，收率為44％。經柱色譜(使用0-25％乙酸乙酯/正庚烷)對粗產物進行純化1H NMR(DMSO-d6)δ 7.58-7.55(m，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.42-7.38(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.06(dd，J＝5.14，1.38Hz，1H)，3.74-3.69(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)；MS(ES)m/z 390，392[M-1]-。
實施例160 8-(3-溴苯基)-8-(噻吩-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例141所述，從8-(3-溴苯基)-8-(噻吩-3-基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始合成的，收率為80％。經柱色譜(使用0-8％氨的甲醇溶液(7N)/二氯甲烷)對粗產物進行純化1H NMR(DMSO-d6)δ 7.68(t，J＝1.76Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，3.54-3.50(m，2H)，3.39-3.36(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)；MS(ES)m/z 373，375[M-1]-。
實施例161 8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(噻吩-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例142所述，從8-(3-溴苯基)-8-(噻吩-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺開始合成的，收率為38％1H NMR(DMSO-d6)δ7.84-7.82(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.58-7.53(m，3H)，7.41-7.36(m，3H)，7.08-7.06(m，1H)，3.56-3.52(m，4H)，1.89(s，3H)，1.73-1.64(m，2H)；MS(ES)m/z 439，441[M-1]-。
實施例162 1-(3-溴苯基)-1-(3-甲氧基苯基)甲胺
標題化合物是如實施例8中所述，從3-溴茴香醚開始製備的，收率為89％1H NMR(DMSO-d6)δ 7.63(m，1H)，7.38(m，2H)，7.28-7.16(m，2H)，7.01(m，1H)，6.94(m，1H)，6.76(m，1H)，5.05(s，1H)，3.73(s，3H)，2.33(brs，2H)；MS(ES)m/z 293[M+1]+。
實施例163 1-溴-3-[異硫氰基(3-甲氧基苯基)甲基]苯
標題化合物是如實施例11中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(3-甲氧基苯基)甲胺開始製備的，收率為93％1H NMR(CDCl3)δ 7.46-7.42(m，2H)，7.32-7.19(m，3H)，6.90-6.81(m，3H)，5.91(s，1H)，3.80(s，3H)。
實施例164 4-(3-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮
標題化合物是如實施例14中所述，從1-溴-3-[異硫氰基(3-甲氧基苯基)甲基]苯開始製備的，定量收率MS(ES)m/z 411[M+1]+。
實施例165 8-(3-溴苯基)-8-(3-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
標題化合物是如實施例17中所述，從4-(3-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮開始製備的，收率為68％MS(ES)m/z 417[M+1]+。
實施例166 8-(3-溴苯基)-8-(3-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
標題化合物是如實施例20中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(3-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始製備的，定量收率MS(ES)m/z 403[M+1]+。
實施例167 甲磺酸3-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例21中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(3-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮和甲磺醯氯開始製備的，收率為59％MS(ES)m/z 481[M+1]+。
實施例168 丙-1-磺酸3-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例21中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(3-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮和1-丙基磺醯氯開始製備的，收率為34％MS(ES)m/z 509[M+1]+。
實施例169 環丙基磺酸3-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例21中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(3-羥基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮和環丙基磺醯氯開始製備的，收率為38％MS(ES)m/z 507[M+1]+。
實施例170 8-(3-溴苯基)-8-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺
標題化合物是如實施例27中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(3-甲氧基苯基)-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮開始製備的，定量收率MS(ES)m/z 400[M+1]+。
實施例171 3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酚
標題化合物是如實施例20中所述，從8-(3-溴苯基)-8-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺開始製備的，定量收率MS(ES)m/z386[M+1]+。
實施例172 甲磺酸3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例24中所述，從甲磺酸3-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯開始製備的，定量收率MS(ES)m/z 464[M+1]+。
實施例173 丙-1-磺酸3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例24中所述，從丙-1-磺酸3-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯開始製備的，收率為81％MS(ES)m/z 492[M+1]+。
實施例174 環丙基磺酸3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
標題化合物是如實施例24中所述，從環丙基磺酸3-[8-(3-溴苯基)-6-硫代-2，3，4，6，7，8-六氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯開始製備的，收率為80％MS(ES)m/z 490[M+1]+。
實施例175 三氟甲磺酸3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
在0℃將3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酚(0.83g，2.1mmol)與1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺(0.77g，2.1mmol)在二氯甲烷中混合。加入三乙胺(0.30mL，2.1mmol)，然後將混合物在25℃攪拌12h。加入碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯並收集有機相，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發溶劑，得到1.5g(138％收率)標題化合物MS(ES)m/z518[M+1]+。
方法C 實施例176 甲磺酸3-{6-氨基-8-[3』，5』-二(三氟甲基)聯苯-3-基]-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基}苯酯
將甲磺酸3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯(93mg，0.20mmol)溶於無水二氧雜環己烷(3mL)中，然後加入[3，5-二(三氟甲基)苯基]硼酸(103mg，0.40mmol)和碳酸鉀(150mg，1.1mmol)。向溶液中鼓泡通入氮氣5分鐘，加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(30mg，0.04mmol)，然後將小瓶密封。將反應混合物在100℃加熱12h。加入乙酸乙酯和水，水相經硫酸鈉乾燥。真空蒸發溶劑，接著經反相色譜進行純化，得到6mg(5％收率)標題產物1HNMR(MeOH-d4)δ 8.17(m，2H)，7.94(m，1H)，7.71(m，1H)，7.66(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.48(m，1H)，7.43-7.26(m，3H)，3.76(m，2H)，3.57(m，2H)，3.20(s，3H)，1.96-1.88(m，2H)；MS(ES)m/z 597[M+1]+。
方法D 實施例177 三氟甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯
將三氟甲磺酸3-[6-氨基-8-(3-溴苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯(103mg，0.20mmol)溶於無水二氧雜環己烷(3mL)中，然後加入(3-氯苯基)硼酸(63mg，0.40mmol)和碳酸鉀(150mg，1.1mmol)。向溶液中鼓泡通入氮氣5分鐘，加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(30mg，0.04mmol)，然後將小瓶密封。在室溫開始反應，然後緩慢溫熱至100℃，並繼續加熱2h。加入乙酸乙酯和水，水相經硫酸鈉乾燥。真空蒸發溶劑，接著經製備性HPLC進行純化，得到3mg(3％收率)標題產物1HNMR(MeOH-d4)δ 7.60(m，1H)，7.58-7.52(m，4H)，7.51-7.45(m，3H)，7.42-7.32(m，4H)，3.76(m，2H)，3.56(m，2H)，1.92(m，2H)。MS(ES)m/z 549[M+1]+。
實施例178-192 實施例178-192是如實施例176(方法C)或實施例177(方法D)所述合成的，收率類似，見下表。




實施例193 N-叔丁基亞磺醯基3-溴-4-氟苯基-甲亞胺
將3-溴-4-氟-苯甲醛(2.2g，11mmol)、叔丁基亞磺醯胺(2.4g，20mmol)和四乙醇鈦(9.1g，40mmol)於四氫呋喃(10mL)中的混合物在65℃加熱12h。將溶劑蒸法使殘餘物留在矽膠上，然後經色譜(使用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)梯度洗脫劑)進行純化，得到3.3g(96％)標題化合物。MS m/z(ES)308[M+1]+。
實施例194 1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)甲胺
在-105℃在氬氣氛下將叔丁基鋰(1.5M的戊烷溶液，5mL，7.45mmol)加到THF(25mL)中。歷時10分鐘加入4-碘吡啶(0.84g，4.09mmol)。加入N-叔丁基亞磺醯基3-溴-4-氟苯基-甲亞胺(1.14g，3.72mmol)於THF(20mL)中的溶液，將反應將混合物在-100℃攪拌1h，然後通過加入水(20mL)淬滅。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物再溶於甲醇(25mL)，加入鹽酸(1M的乙醚溶液，3.8mL)，然後將混合物攪拌過夜。將混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經快速色譜(使用甲醇(0.1％ 7N氨)/二氯甲烷(0-10％)進行梯度洗脫)進行純化，得到0.321g(31％收率)標題化合物。MS(ESI)m/z 282[M+1]+。
實施例195 4-[(3-溴-4-氟苯基)(異硫氰基)甲基]吡啶
將硫代碳酸O，O-二(吡啶-2-基酯)(0.285g，1.23mmol)加到1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)甲胺(0.230g，0.818mmol)於二氯甲烷(18mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，然後用二氯甲烷(20mL)稀釋。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到0.252g(95％收率)標題化合物。MS(ESI)m/z324[M+1]+。
實施例196 4-[(1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮-4-基)(3-溴-4-氟苯基)]吡啶
將4-[(3-溴-4-氟苯基)(異硫氰基)甲基]吡啶(0.252g，0.77mmol)和二硫化碳(0.1mL，1.64mmol)於無水四氫呋喃(6.1mL)中的混合物在-78℃滴加到攪拌的叔丁醇鉀(0.138g，1.23mmol)於無水四氫呋喃(6mL)中的溶液中。使混合物達到環境溫度，同時攪拌過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶於氯仿-乙酸乙酯(1:1，30mL)，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經柱色譜進行(使用甲醇(0-10％)/氯仿洗脫)純化，得到0.230g(70％收率)標題化合物。MS(ES)m/z 400[M+1]+。
實施例197 4-[(3，3-二氟-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮-8-基)(3-溴-4-氟苯基)]吡啶
將1，3-噻唑烷-2，5-二硫酮-4-(3-溴-4-氟苄基)吡啶(0.230g，0.58mmol)、粗製的2，2-二氟丙烷-1，3-二胺二鹽酸鹽(0.63mmol，描述於Nanjappan，P.et al.Tetrahedron，1994，50(29)，8617-8632中)和二異丙基乙胺(0.84mL，4.9mmol)溶於乙醇(10mL)中。將反應混合物在70℃攪拌過夜。冷卻至環境溫度後，將混合物濃縮，再溶於二氯甲烷(30mL)中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經柱色譜(使用乙酸乙酯(0-100％)/庚烷洗脫)進行純化，得到0.167g(65％收率)標題化合物。MS(ES)m/z 442[M+1]+。
實施例198 4[(3，3-二氟-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺8-基)(3-溴-4-氟苄基)]吡啶
將叔丁基氫過氧化物(70％水溶液，0.9mL，5.6mmol)加到3，3-二氟-3，4，7，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮-4-(3-溴-4-氟苄基)吡啶(0.167g，0.38mmol)和氨(30％水溶液，1.7mL)於甲醇(10mL)中的溶液中。將得到的混合物在室溫攪拌過夜。然後將混合物濃縮，殘餘物再溶於二氯甲烷(30mL)中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。經柱色譜進行純化(使用甲醇(0.1％7N氨)/二氯甲烷(0-10％)洗脫)，得到0.086g(54％)標題化合物。MS(ES)m/z425[M+1]+。
實施例199 3，3-二氟-8-(2′，6-二氟-3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽
將3，3-二氟-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺-4-(3-溴-4-氟苄基)吡啶(0.020g，0.047mmol)、2-氟-3-甲氧基-苯硼酸(0.010g，0.061mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·二氯甲烷加合物(0.004g，0.005mmol)和碳酸銫(0.046g，0.141mmol)於1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(6:3:1，1.5mL)中的混合物在微波中在130℃加熱15分鐘。冷卻至環境溫度後，將混合物濃縮，再溶於二氯甲烷(10mL)中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經製備性HPLC純化，得到0.019g(86％)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.50(d，J＝6.02Hz，2H)，7.69-7.56(m，2H)，7.48(d，J＝6.02Hz，2H)，7.31-7.21(m，3H)，6.95-6.80(m，1H)，4.01(t，J＝12.30Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.83(t，J＝13.05Hz，2H)，1.90(s，3H)；MS(ES)m/z 470[M+1]+。
測定 用以下測定中的至少一種對化合物進行試驗 β-分泌酶 用於IGEN裂解、螢光、TR-FRET-和BiaCore測定的酶描述如下 將人β-分泌酶(AA1-AA460)的可溶部分克隆在ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳動物表達載體中。將基因與IgG1(親和標記物)的Fc結構域融合，然後穩定克隆在HEK 293細胞中。將純化的sBACE-Fc儲藏於pH 9.2的Tris緩衝液中並且具有95％的純度。
IGEN裂解測定 將酶在40mM MES pH 5.0中稀釋至43μg/ml。將IGEN底物在40mMMES pH 5.0中稀釋至12μM。將化合物在二甲基亞碸(二甲基亞碸在測定中的最終濃度為5％)中稀釋至所期望的濃度。測定在來自Greiner的96孔PCR板(#650201)中進行。將化合物的二甲基亞碸(3μL)溶液和酶(27μL)加至板上，然後預孵育10分鐘。反應用底物(30μL)來啟動。酶的最終稀釋度為20μg/ml；底物的最終濃度為6μM。在室溫(RT)反應20分鐘後，反應通過以下方法來停止取出10μL的反應混合物，然後將其以1:25稀釋在0.20MTrizma-HCl pH 8.0中。產物通過以下方法來定量將50μL稀釋度為1:5000的新生表位抗體(neoepitope antibody)加至50μL稀釋度為1:25的反應混合物中(所有抗體和鏈黴抗生物素蛋白(streptavidin)塗覆的珠子稀釋在PBS(包含0.5％BSA和0.5％吐溫20)中)。然後，添加100μL的0.2mg/mL鏈黴抗生物素蛋白塗覆的珠子(Dynabeads M-280)和稀釋度為1:5000的釕標記的山羊抗兔(Ru-GαR)抗體。將混合物在室溫搖動下孵育2h後，在BioVeris M8分析儀中測量電化學發光(electro-chemiluminescene)。將二甲基亞碸對照定義為100％活性水平，不含酶情況下的活性定義為0％活性(使用40mM MES pH5.0緩衝液來代替)。
螢光測定 將酶在40mM MES pH 5.0中稀釋至52μg/ml。將底物(Dabcyl-Edans)在40mM MES pH 5.0中稀釋至30μM。將化合物在二甲基亞碸(二甲基亞碸在測定中的最終濃度為5％)中稀釋至所期望的濃度。測定在Corning 384孔板(圓底、低容量、非結合性表面，Corning #3676)中進行。將酶(9μL)與1μL化合物的二甲基亞碸溶液一起加至板，然後預孵育10分鐘。添加底物(10μL)，然後反應在室溫避光進行25分鐘。酶的最終稀釋度為23μg/ml；底物的最終濃度為15μM(Km為25μM)。產物的螢光在VictorII板讀取器上利用針對標記的Edans肽的方案來測量，激發波長為360nm，發射波長為485nm。將二甲基亞碸對照定義為100％活性水平，不含酶情況下的活性定義為0％活性(使用40mM MES pH 5.0緩衝液來代替)。
TR-FRET測定 在反應緩衝液(乙酸鈉，Chaps，triton x-100，EDTA pH 4.5)中將酶稀釋至6μg/mL，將底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至200nM。將化合物在二甲基亞碸(二甲基亞碸在測定中的最終濃度為5％)中稀釋至所期望的濃度。測定在Corning 384孔板(圓底、低容量、非結合性表面，Corning #3676)中進行。將酶(9μL)與1μL化合物的二甲基亞碸溶液加至板上，混合，然後預孵育10分鐘。添加底物(10μL)，然後反應在室溫避光進行15分鐘。反應通過加入7μL乙酸鈉(pH9)來停止。產物的螢光在Victor II板讀取器上來測量，激發波長為340nm，發射波長為615nm。酶的最終稀釋度為2.7μg/ml；底物的最終濃度為100nM(Km為290nM)。將二甲基亞碸對照定義為100％活性水平，不含酶情況下的活性定義為0％活性(使用反應緩衝液來代替)。
BACE Biacore傳感晶片的製備 將肽過渡態等排體(transition state isostere，TSI)或者亂序版本的肽TSI連接至Biacore CM5傳感晶片的表面，從而在Biacore 3000儀器上測定BACE。CM5傳感晶片的表面具有可用於偶聯肽的4條不同通道。亂序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)與通道1偶聯，而TSI抑制劑KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)與同一晶片的通道2偶聯。將這兩種肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸鈉(pH為4.5)中，然後溶液以14Krpm離心，從而除去任何顆粒。葡聚糖層上的羧基通過以下方法來活化以5μL/分鐘的速率注射0.5M N-乙基-N』-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和0.5M N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)的1:1混合物，持續7分鐘。然後，將對照肽的儲備溶液以5μL/分鐘的速率注射到通道1中，持續7分鐘，然後剩餘的活化羧基通過以下方法來阻斷以5μL/分鐘的速率注射1M乙醇胺，持續7分鐘。
BACE Biacore測定方案 將BACE在pH為4.5的乙酸鈉緩衝液(不含二甲基亞碸的電泳緩衝液)中稀釋至0.5μM，從而進行BACE Biacore測定。將稀釋的BACE與二甲基亞碸或化合物的二甲基亞碸稀釋液混合，二甲基亞碸的最終濃度為5％。將BACE/抑制劑混合物在室溫孵育30分鐘，然後以20μL/分鐘的速率注射到CM5 Biacore晶片的通道1和2中。當BACE與晶片結合時，信號以響應單位(RU)來測量。與通道2上的TSI抑制劑結合的BACE產生某種信號。BACE抑制劑的存在通過與BACE結合由此抑制BACE與晶片上的肽TSI相互作用而使所述信號減小。與通道1的任何結合都是非特異性的，並且從通道2的響應值減去。將二甲基亞碸對照定義為100％，並且將化合物的作用效果記錄為二甲基亞碸對照的抑制百分比。
β-分泌酶全細胞測定 HEK293-APP695的產生 根據製造商提供的方案(Invitrogen)使用Lipofectamine轉染劑將編碼全長APP695的人pcDNA的DNA3.1穩定轉染到HEK-293細胞中。菌落用0.1-0.5mg/mL的zeocin來選擇。進行有限的稀釋克隆，從而得到均質的細胞系。克隆利用自行開發的ELISA測定通過APP表達的水平和條件培養基中所分泌的Aβ的水平來表徵。
HEK293-APP695的細胞培養 使穩定表達人野生型APP(HEK293-APP695)的HEK293細胞在37℃(5％CO2)在DMEM中生長，所述DMEM含有4500g/L葡萄糖、GlutaMAX和丙酮酸鈉(補充有10％FBS、1％非必需胺基酸和0.1mg/mL選擇性抗生素Zeocin)。
Aβ40釋放測定 在融合率為80-90％時收集HEK293-APP695細胞，然後以0.2 x 106細胞/mL的濃度(100mL細胞混懸液/孔)接種於黑色透明底96-孔聚-D-賴氨酸塗覆的板上。在37℃(5％ CO2)過夜孵育後，將細胞培養基用含有青黴素和鏈黴素細胞培養基(分別為100U/mL，100μg/mL)代替，所述的含有青黴素和鏈黴素的細胞培養基含有二甲基亞碸最終濃度為1％的試驗化合物。在37℃(5％ CO2)將細胞暴露於試驗化合物中24h。將100μL細胞培養基轉移至圓底聚丙烯96孔板(測定板)上，以定量釋放的Aβ的量。保存細胞培養板，用於如下所述的ATP測定。向測定板的每個孔都添加50μL的初級檢測溶液(含有0.2μg/mL的兔抗-Aβ40抗體和0.5μg/mL生物素化的單克隆鼠6E10抗體，它們在含有0.5％ BSA和0.5％吐溫20的DPBS中)，然後在4℃孵育過夜。然後，每個孔都添加50μL次級檢測溶液，所述溶液包含0.5μg/mL釕標記的山羊抗兔抗體和0.2mg/mL鏈黴抗生物素蛋白塗覆的珠子(DynabeadsM-280)。將板在室溫劇烈搖動1-2小時，然後板在BioVeris M8分析儀中測量電化學發光。
sh-sy5y的細胞培養 使SH-SY5Y細胞在37℃(5％ CO2)在含有GlutaMAX的DMEM/F-121:1(補充有1mM HEPES、10％FBS和1％非必需胺基酸)中生長。
sAPPβ釋放測定 在融合率為80-90％時收集SH-SY5Y細胞，然後以1.5 x 106細胞/mL的濃度(100mL細胞混懸液/孔)接種於黑色透明底96孔組織培養板上。在37℃(5％ CO2)孵育7h後，將細胞培養基用90μl含有青黴素和鏈黴素細胞培養基(分別為100U/mL，100μg/mL)代替，所述的含有青黴素和鏈黴素細胞培養基含有二甲基亞碸最終濃度為1％的試驗化合物。在37℃(5％ CO2)將細胞暴露於試驗化合物中18h。使用來自Meso Scale Discovery(MSD)的sAPPβ微孔板，以測量向細胞培養基中釋放的sAPPβ，然後根據製造商提供的方案進行測定。簡言之，將25μL細胞培養基轉移至先前阻斷的MSD sAPPβ微孔板上。保存細胞板，用於如下所述的ATP測定。在室溫搖動1小時期間，通過抗體在微孔板的孔中出現斑點來捕獲sAPPβ。多次洗滌後，向測定板中添加SULFO-TAG標記的檢測抗體(25μL/孔，最終濃度為1nM)，然後將板在室溫搖動下孵育1小時。多次洗滌後，向板中以150μl/孔添加讀數緩衝液T(Read Buffer T)。在室溫保持10分鐘後，將板在SECTORTM圖像儀中讀取電化學發光。
ATP測定 如以上所指出，在從細胞培養板轉移培養基用於Aβ40或sAPPβ測定後，將板用於分析細胞毒性，所述細胞毒性分析利用測量總細胞ATP的ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性試劑盒(來自Cambrex BioScience)來進行。根據製造商提供的方案進行測定。簡而言之，向每個孔都添加50μL細胞溶解試劑。將板在室溫孵育10分鐘。添加100μL重組(reconstituted)ViaLightTM Plus ATP試劑，2分鐘後，在Wallac Victor2 142多標記計數器中測量發光度(luminescence)。
hERG測定 細胞培養 使表達hERG的中國倉鼠卵巢K1(CHO)細胞(描述於Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005中)在F-12Ham培養基中在37℃和加溼的環境(5％ CO2)中生長至半數融合，所述F-12Ham培養基含有L-穀氨醯胺、10％胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮黴素(都來自Sigma-Aldrich)。使用前，單層利用預溫熱(37℃)的Versene 1:5000(Invitrogen)的3ml等份液來洗滌。吸出此溶液後，將燒瓶在孵育器中在37℃與另外2ml的Versene 1:5000一起孵育6分鐘。然後，通過輕輕敲擊將細胞與燒瓶底分開，然後將10ml的Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水(含有鈣(0.9mM)和鎂(0.5mM))(PBS；Invitrogen)加至燒瓶中，然後將其吸到15ml離心管中，之後離心(50g，4分鐘)。棄去所得到的上清液，然後將沉澱小心地重新懸浮於3ml的PBS中。將細胞懸浮液的0.5ml等份液取出，然後在自動化的讀取器(Cedex；Innovatis)中確定活細胞的數目(基於錐蟲藍不相容法(trypan blue exclusion))，從而可用PBS調整細胞重新懸浮液的體積，以得到期望的最終細胞濃度。當涉及此參數時，引用的正是測定中此時的細胞濃度。用於在IonWorksTM HT上調整電壓偏移(voltageoffset)的CHO-Kv1.5細胞以相同的方法來培養和製備，以供使用。
電生理學 此裝置的原理和操作描述於(Schroeder，Neagle，Trezise，& Worley，2003)中。簡言之，所述技術以384孔板(PatchPlateTM)為基礎，其中利用抽吸(suction)來將細胞定位在使兩個獨立流體腔室分開的小洞上，並且使細胞保持在其上，由此試圖在每個孔中進行記錄。一旦進行了封閉，就將PatchPlateTM底側上的溶液變成一種包含兩性黴素B的溶液。此溶液可穿透在每個孔中覆蓋洞的細胞膜片(patch of cell membrane)，由此使穿孔的全細胞膜片鉗記錄(perforate，whole-cell patch claim recording)實際上得以進行。
使用β-Test IonWorksTM HT(來自Essen Instrument)。此裝置不能對溶液進行溫熱，因此如以下那樣在室溫(約21℃)進行操作。在「緩衝液」位置的容器裝有4ml的PBS，而在「細胞」位置的容器裝有以上所描述的CHO-hERG細胞懸浮液。將含有待測試化合物(為其最終測試濃度的3倍)的96孔板(V形底，greiner Bio-one)置於「板1」位置，而將PatchPlateTM鉗夾到PatchPlateTM位置。將每塊化合物板設計出12列，從而能構建10條由8個點連成的濃度-作用曲線；板上剩餘的兩列用媒介物(DMSO的最終濃度為0.33％)和超最大阻斷濃度的西沙必利(最終濃度為10μM)佔據，媒介物用於定義測定基線，超最大阻斷濃度的西沙必利用於定義100％抑制水平。然後，用IonWorksTMHT的射流頭(F頭)將3.5μl的PBS加至PatchPlateTM的每個孔中，並且其底側用「內部」溶液灌注，所述「內部」溶液具有以下組分(單位為mM)葡萄糖酸鉀(K-Gluconate)100、KCl 40、MgCl2 3.2、EGTA 3和HEPES 5(所有都來自Sigma-Aldrich；使用10M KOH將pH調整為7.25-7.30)。在啟動和脫泡(de-bubbling)後，使電子頭(E頭)圍繞PatchPlateTM移動，進行鑽洞測試(即施加電壓脈衝以確定在每個孔中的洞是否開放)。然後，F頭將3.5μl的上述細胞懸浮液分配至PatchPlateTM的每個孔中，並且細胞有200秒的時間來到達在每個孔中的洞，並且將洞封閉。此後，E頭圍繞PatchPlateTM移動，以確定在每個孔中所得到的封閉電阻。接下來，將PatchPlateTM的底側溶液變成「進入」溶液，所述「進入」溶液具有以下組分(單位為mM)KCl 140、EGTA1、MgCl2 1和HEPES 20(使用10M KOH將pH調整為7.25-7.30)連同100μg/ml的兩性黴素B(Sigma-Aldrich)。歷時9分鐘對膜片進行打孔後，E頭每次圍繞PatchPlateTM的48個孔移動，以獲得添加化合物前的hERG電流測量值。然後，F頭將源於化合物板的每個孔的3.5μl溶液加至PatchPlateTM的4個孔(DMSO在每個孔中的最終濃度為0.33％)。這通過以下方法來實現從化合物板的最稀孔移動到化合物板的最濃孔，以使任何化合物遺留的影響最小化。孵育約3.5分鐘後，E頭圍繞PatchPlateTM的全部384個孔移動，以獲得添加化合物後的hERG電流測量值。以這種方式可得到非累積濃度-作用曲線，其中假如在足夠百分比的孔中達到驗收標準(參見以下)，那麼每種濃度的試驗化合物的作用都基於對1至4個細胞的記錄。
添加化合物前和添加化合物後的hERG電流通過單一電壓脈衝來引起，所述單一電壓脈衝的組成為在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅變為-60mV(從而對洩漏進行評價)，以100毫秒的步幅變回為-70mV，以1秒的步幅變為+40mV，以2秒的步幅變為-30mV，最後以500毫秒的步幅變為-70mV。在添加化合物前和添加化合物後的電壓脈衝之間不對膜電勢進行任何鉗夾。從電流值減去洩漏值，這基於對在電壓脈衝方案開始時在+10mV步幅所引起的電流進行評價。以兩種方式中的一種對IonWorksTM HT中的任何電壓偏移進行調整。當確定化合物效力時，將去極化電壓偏斜(depolarisingvoltage ramp)施加於CHO-Kv1.5細胞，並且記錄到一個電壓，電流軌跡(current trace)在此電壓出現拐點(即在此點觀察到通道由於偏斜方案而活化)。先前已經利用相同的電壓指令在常規的電生理學中確定了出現上述現象的電壓，並且發現其為-15mV(數據未顯示)，因而可將此值用作參考點，將偏移電勢(offset potential)錄入到IonWorksTM HT軟體中。當確定hERG的基礎電生理性質時，任何偏移都通過以下方法來調整在IonWorksTM HT中確定hERG尾電流反轉電勢(reversal potential)，將其與在常規電生理學中所確定的值(-82mV)比較，然後在IonWorksTM HT軟體中進行必要的偏移調整。電流信號在2.5kHz採集。
通過採用在-70mV初始保持時段的電流的40毫秒平均值(基線電流)，並且從尾電流響應的峰值減去所述平均值，藉助IonWorksTM HT軟體從減去洩漏值的軌跡自動測量掃描前和掃描後的hERG電流大小。在每個孔中引起的電流的驗收標準為掃描前的封閉電阻>60MΩ，掃描前的hERG尾電流幅度>150pA，掃描後的封閉電阻>60MΩ。對hERG電流的抑制程度通過以下方法來評價就每個孔而言，掃描後的hERG電流值除以各自掃描前的hERG電流值。
結果 本發明化合物的典型IC50值在約1至約10,000nM的範圍內。示例的最終化合物的生物學數據在下表1中給出。
權利要求
1.游離鹼形式的式I化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物
A獨立地選自任選被一個或多個R1取代的5、6或7元雜環基團；
B獨立地選自任選被一個或多個R2取代的苯基或選自任選被一個或多個R2取代的5或6元雜芳族環基團；
R1獨立地選自滷素、氰基、硝基、OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基、-C0-6烷基C3-6雜環基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6(SO2)R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基和-C0-6烷基C3-6雜環基任選被一個或多個C基團取代；或者
兩個R1取代基與它們所相連的原子一起形成任選被一個或多個C基團取代的環或雜環；
R2、R3和R4獨立地選自滷素、氰基、硝基、OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基、-C0-6烷基C3-6雜環基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6(SO2)R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基和-C0-6烷基C3-6雜環基任選被一個或多個C基團取代；或者
兩個R2、兩個R3或兩個R4取代基與它們所相連的原子一起形成任選被一個或多個C基團取代的環或雜環；
R5獨立地選自氫、氰基、OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基、-C0-6烷基C3-6雜環基、CONR6R7、CO2R6、COR6、SO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基和-C0-6烷基C3-6雜環基任選被一個或多個C基團取代；
C基團獨立地選自滷素、硝基、CN、OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基、C0-6烷基雜環基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6和SO3R6，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6烷基芳基、-C0-6烷基雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基或C0-6烷基雜環基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、硝基、氰基、OR6、C1-6烷基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基、-C0-6烷基芳基、雜芳基、-C0-6烷基C3-6環烷基、-C0-6烷基C3-6環烯基、-C0-6烷基C3-6環炔基、C0-6烷基雜環基、單氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；或
R6和R7一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2或3；
p＝0、1、2或3；
q＝0、1、2或3。
2.權利要求1所述的化合物，其中R5為氫。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中A選自5或6元雜環基團。
4.權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中m為0。
5.權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中m為1或2，其中R1獨立地選自滷素、氰基、OR6、NR6(CO)R7、CO2R6、NR6(SO2)R7和SO2R6。
6.權利要求5所述的化合物，其中R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基和三氟甲基。
7.權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中q為0。
8.權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中B選自任選被一個或多個R2取代的苯基或任選被一個或多個R2取代的吡啶基。
9.權利要求8所述的化合物，其中B為被一個R2取代的苯基。
10.權利要求9所述的化合物，其中所述一個R2選自OR6和OSO2R6。
11.權利要求10所述的化合物，其中R6為C1-6烷基。
12.權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中B為任選被一個R2取代的5元雜芳環族基團。
13.權利要求12所述的化合物，其中R2為C1-6烷基。
14.權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中p為1或2。
15.權利要求14所述的化合物，其中R3選自滷素、氰基、硝基、OR6、C1-6烷基、SO2R6和OSO2R6，以及其中所述C1-6烷基任選被一個或多個C基團取代。
16.權利要求15所述的化合物，其中C基團為滷素。
17.權利要求15所述的化合物，其中R6為C1-6烷基或三氟甲基。
18.權利要求1所述的化合物，其中
A獨立地選自5或6元雜環基團；
B獨立地選自任選被一個R2取代的苯基或任選被一個R2取代的6元雜芳環族基團；
R2和R3獨立地選自滷素、氰基、硝基、OR6、C1-6烷基、SO2R6和OSO2R6，其中所述C1-6烷基任選被一個或多個C基團取代；
R5為氫；
C基團為滷素；
R6選自C1-6烷基和三氟甲基；
m＝0；
n＝0或1；
p＝1或2；
q＝0。
19.權利要求1所述的化合物，其中
A獨立地選自任選被一個或多個R1取代的5或6元雜環基團；
B獨立地選自任選被一個R2取代的苯基或選自任選被一個R2取代的5或6元雜芳環族基團；
R1獨立地選自滷素、氰基、OR6、NR6(CO)R7、CO2R6、NR6(SO2)R7和SO2R6；
R2和R3獨立地選自滷素、OR6、C1-6烷基和OSO2R6；
R5為氫；
R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基和三氟甲基；
m＝0、1或2；
n＝0或1；
p＝1或2；
q＝0。
20.權利要求1的化合物，其中
A為被兩個R1取代的6元雜環基團；
B為6元雜芳環族基團；
R1為滷素；
R3獨立地選自滷素和OR6；
R4為滷素；
R5為氫；
R6為C1-6烷基；
m＝2；
n＝0；
p＝2；以及
q＝1。
21.一種化合物，所述化合物選自
8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽；
8-(3′-氯聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
丙-1-磺酸4-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
丙-1-磺酸4-[6-氨基-8-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.5乙酸鹽；
丙-1-磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
丙-1-磺酸4-{6-氨基-8-[3』-(三氟甲基)聯苯-3-基]-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基}苯酯0.5乙酸鹽；
丙-1-磺酸4-[6-氨基-8-(4』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
丙-1-磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氯-2』-氟聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
丙-1-磺酸4-[6-氨基-8-(2』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
環丙基磺酸4-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
環丙基磺酸4-[6-氨基-8-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
環丙基磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
環丙基磺酸4-{6-氨基-8-[3』-(三氟甲基)聯苯-3-基]-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基}苯酯0.75乙酸鹽；
環丙基磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氯-2』-氟聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
環丙基磺酸4-[6-氨基-8-(2』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氰基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.25乙酸鹽；
甲磺酸4-{6-氨基-8-[3』-(三氟甲氧基)聯苯-3-基]-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基}苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(2』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(2』-氟-5』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.25乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-乙氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-硝基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(2』，5』-二甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氰基-4』-氟聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(5』-氰基-2』-氟聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯0.75乙酸鹽；
甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯乙酸鹽；
甲磺酸3』-[6-氨基-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]-5-甲氧基聯苯-3-基酯乙酸鹽；
甲磺酸3』-[6-氨基-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]-5-氯聯苯-3-基酯乙酸鹽；
甲磺酸4-[5-氨基-7-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.25乙酸鹽；
甲磺酸4-[5-氨基-7-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.25乙酸鹽；
甲磺酸4-[5-氨基-7-(3』-氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.5乙酸鹽；
丙-2-磺酸4-[5-氨基-7-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.5乙酸鹽；
丙-2-磺酸4-[5-氨基-7-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.5乙酸鹽；
丙-2-磺酸4-[5-氨基-7-(3』-氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.5乙酸鹽；
甲磺酸3』-[5-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]-5-甲氧基聯苯-3-基酯乙酸鹽；
3′-(6-氨基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫-咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-聯苯-3-甲腈鹽酸鹽；
8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(3′-氯聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(2′-氟-3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(2′-氟-5′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
3′-(6-氨基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-6-氟聯苯-3-甲腈0.25乙酸鹽；
甲磺酸3』-(6-氨基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-5-氯聯苯-3-基酯0.5乙酸鹽；
3′-(6-氨基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-4-氟聯苯-3-甲腈0.25乙酸鹽；
8-(3′-氯-2′-氟聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(吡啶-4-基)-8-[3′-(三氟甲基)聯苯-3-基]-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-[3′-(甲基磺醯基)聯苯-3-基]-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(3′-氯-5′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(2′，3′-二氯聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(3′-乙氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.5乙酸鹽；
8-(5′-氯-2′-氟聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(4′-氟-3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
甲磺酸3』-(6-氨基-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-5-甲氧基聯苯-3-基酯0.25乙酸鹽；
8-(2′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
8-(3′-氯-4′-氟聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；以及
3，3-二氟-8-(2′，6-二氟-3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽。
22.一種化合物，所述化合物選自
三氟甲磺酸4-[5-氨基-7-(3』-氯聯苯-3-基)-2，7-二氫-3H-咪唑並[1，5-a]咪唑-7-基]苯酯0.75乙酸鹽；
三氟甲磺酸4-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯乙酸鹽；
8-(2′-氟-5′-甲氧基聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽；
8-(5′-氯-2′-氟聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽；
甲磺酸3』-(6-氨基-8-苯基-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)-5-甲氧基聯苯-3-基酯鹽酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基磺醯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺2.0乙酸鹽；
6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-醇；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-3-甲氧基-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺；
6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-甲腈；
6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
N-[6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醯胺；
N-[6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]甲磺醯胺；
(4S)-6-氨基-8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-4-羧酸；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-3，3-二氟-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽；
3，3-二氟-8-(2′-氟-5′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
3，3-二氟-8-(2′-氟-3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽；
3，3-二氟-8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺1.25乙酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-3-氟-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺1.5乙酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(呋喃-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(呋喃-2-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽；
8-(呋喃-2-基)-8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(噻吩-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽；
甲磺酸3-{6-氨基-8-[3』，5』-二(三氟甲基)聯苯-3-基]-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基}苯酯；
三氟甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺；
8-(3′-氯聯苯-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺；
8-(3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺；
甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』-氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
丙-1-磺酸3-[6-氨基-8-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
丙-1-磺酸3-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
環丙基磺酸3-[6-氨基-8-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
環丙基磺酸3-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
三氟甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
三氟甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；
甲磺酸3』-[6-氨基-8-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]-5-甲氧基聯苯-3-基酯；
甲磺酸3-[6-氨基-8-(3』，5』-二甲基聯苯-3-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-8-基]苯酯；以及
8-(3′，5′-二氯聯苯-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺。
23.一種化合物，所述化合物為
3，3-二氟-8-(2′，6-二氟-3′-甲氧基聯苯-3-基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，4，8-四氫咪唑並[1，5-a]嘧啶-6-胺乙酸鹽。
24.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的權利要求1至23中任一項所述的化合物及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
25.權利要求1至23中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
26.權利要求1至23中任一項所述的化合物作為用於治療或預防Aβ相關病理的藥物的用途。
27.權利要求1至23中任一項所述的化合物作為用於治療或預防Aβ相關病理的藥物的用途，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默氏病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
28.權利要求1至23中任一項所述的化合物在製備用於治療或預防Aβ相關病理的藥物中的用途。
29.權利要求1至23中任一項所述的化合物在製備用於治療或預防Aβ相關病理的藥物中的用途，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默氏病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
30.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE與權利要求1至23中任一項所述的化合物接觸。
31.在哺乳動物中治療或預防Aβ相關病理的方法，其包括將治療有效量的權利要求1至23中任一項所述的化合物給予所述患者。
32.權利要求31所述的方法，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默氏病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
33.權利要求31所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
34.在哺乳動物中治療或預防Aβ相關病理的方法，其包括將治療有效量的權利要求1至23中任一項所述的化合物和至少一種認知增強藥物、記憶增強藥物或膽鹼酯酶抑制劑給予所述患者。
35.權利要求34所述的方法，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默氏病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
36.權利要求34所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
全文摘要
本發明涉及具有結構式I的新穎化合物及其可藥用鹽、組合物和使用方法。這些新穎的化合物用於治療或預防認知缺損、阿爾茨海默氏病、神經變性和痴呆。
文檔編號C07D487/04GK101501041SQ200780030127
公開日2009年8月5日 申請日期2007年6月12日 優先權日2006年6月14日
發明者史蒂芬·伯格, 喬爾格·霍倫茲, 凱薩琳娜·霍格丁, 雅各布·基爾斯特羅姆, 卡林·科爾莫丁, 約翰·林德斯特羅姆, 尼克拉斯·普洛貝克, 迪迪爾·羅蒂西, 費爾南多·塞格爾米布爾, 瑪麗亞·艾克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 阿斯特克斯醫療公司