氧膦氧基丙銨內鹽的衍生物的製作方法
2023-11-11 03:24:57 3
專利名稱：氧膦氧基丙銨內鹽的衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及肉鹼的長鏈烷氧基和芳氧基取代的氧膦氧基衍生物，尤其涉及長鏈烷氧基和芳氧基取代的3-羧基-2-氧膦氧基-1-丙銨氫氧化物、內鹽衍生物。
本發明涉及結構式(Ⅰ)的化合物
其中X1和X2獨立地是O或S;
R1是R5-Y-R6-或R7-Z-R8，其中Y是-O-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(R10)CO-或-CON(R10)-;
Z是-O-、-S-或-CH2-;
R5是直鏈或支鏈的(C1-17)烷基或是直鏈或支鏈的ω-三氟-(C1-8)烷基;
R6是直鏈(C2-18)亞烷基;並且R5-Y-R6-中的碳原子總數是7-19;
R7是末取代的苯基、苯氧基苯基、聯苯基、萘基或萘氧基苯基;或是被滷素、NO2、NH2、CN、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙醯基單取代或獨立地二取代或獨立地三取代的苯基、苯氧基苯基、聯苯基、萘基或萘氧基苯基;
R8是直鏈(C3-15)亞烷基、-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CON(R10)-(CH2)n-或-CH2R11OR12-，其中m和n獨立地是1-7;
R10是氫、甲基或乙基;
R11是直鏈或支鏈的(C1-7)亞烷基;
R12是直鏈(C2-7)亞烷基;並且在R7中的芳基取代基的碳原子總數，以及R8中的碳原子總數(不計R10)是3-15;以及R2、R3和R4各自獨立地是直鏈或支鏈(C1-4)烷基;
其游離酸或鹽形式、可生理水解的酯或前藥形式，下文簡稱為「本發明化合物」。
X1和X2優選都是O或X1和X2的其中一個優選是O;特別優選地，X1和X2都是O。R1優選是R5-Y-R6-。R2、R3和R4優選是甲基。Y優選是-O-或-CH2-，尤其是-CH2-。Z優選是O。R5優選是直鏈烷基，最好是直鏈(C3-8)烷基，特別是己基。R5優選是(C3-8)亞烷基，尤其是亞庚基。當Y是-O-或-S-時，R5-Y-R6-中的碳原子總數優選是11-17;當Y是-CH2-時，R5-Y-R6-中的碳原子總數優選是12-16;R5-Y-R6-特別優選地是十四烷基。R7優選是任意取代的苯基、苯氧基苯基或萘基，特別優選地是任意取代的苯基。當它是取代的苯基時，優選地是單取代苯基、尤其是4位取代苯基。R8優選是直鏈亞烷基、尤其是-(CH2)3-6-、最好是亞丁基。R10優選是氫或甲基。R11和ω-三氟-(C1-8)烷基優選是直鏈結構。R8中的碳原子總數(不計R10)優選是5-12。
滷素是指氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。(C1-4)烷基優選是甲基。(C1-8)烷氧基優選是(C1-6)烷氧基，特別是己氧基。
鹽，例如金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，以及酸加成鹽，如鹽酸鹽，可使用常規的方法製備，例如，對於酸加成鹽，可通過與適宜的酸反應來製備。優選的鹽是藥物可接受的鹽。
可生理水解的酯不僅包括肉鹼部分的羧酸基團形成的酯，還包括磷酸部分形成的原酸酯，例如烯丙基酯。羧酸酯可通過，例如，結構式(Ⅱ)的化合物與結構式(Ⅲ)肉鹼的所期望的酯形式反應製備。磷酸酯可以這樣製備，例如，在按照下述的方法用鹼金屬高滷酸鹽處理結構式(Ⅱ)化合物與結構式(Ⅲ)化合物的反應產物之前，使該產物與所期望的醇反應。本發明還包括結構式(Ⅰ)化合物的前藥形式。這些前藥是已知的，並且在現有文獻中，例如在PCT申請WO91/19721中已有描述。這些酯和前藥包括肉鹼的新戊醯氧甲基酯、4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁醯氧基甲基酯、N，N-二甲氧基乙基氨基甲醯基甲基酯、N-(3，6，9-二氧雜癸基)-N-甲基氨基甲醯基甲基酯、N-(3，6-二氧雜庚基)-N-甲基氨基甲醯基甲基酯、N，N-二戊基氨基甲醯基甲基酯、N，N-二丙基氨基甲醯基甲基酯、N，N-二丁基氨基甲醯基甲基酯和N-(2-甲氧基苯氧基乙基)-N-甲基氨基甲醯基甲基酯。
本發明的化合物可以旋光異構體的形式存在，並可通過常規技術分離和回收。這些化合物中的L-肉鹼形式是優選的。其中X1或X2中的一個是硫原子的化合物可以互變異構體形式和非對映異構體形式存在，並且也可以通過常規的技術分離和回收。類似地，含有雙鍵的本發明化合物可以幾何異構體形式存在，這些幾何異構體可容易地通過常規方法分離和回收。這些異構體形式包括在本發明的範圍之內。
本發明化合物的另一類是結構式(Ⅰs)的化合物
其中X1和X2如上述定義;以及R1S是R5-Y-R6-或R7S-Z-R8S，其中YS是-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(CH3)CO-、-N(CH2CH3)CO-或-CON(CH3)-;
Z、R5和R6如上述定義;並且R5-YS-R6-中的碳原子總數為7-19;
R7S是末取代的苯基、苯氧基苯基、萘基或萘氧基苯基;或是被氟、氯、NO2、NH2、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙醯基單取代或獨立地二取代或獨立地三取代的苯基、苯氧基苯基、萘基或萘氧基苯基;
R8S是直鏈(C3-12)亞烷基、-(CH2)m-N(CH3)CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CON(CH3)-(CH2)n-或-CH2R11SOR12S，其中m和n如上述定義;
R11S是直鏈或支鏈的(C1-4)亞烷基;
R12S是直鏈(C2-5)亞烷基;並且在R7S中芳基取代基的碳原子總數和R8S中的碳原子總數(不計連在氮原子上的甲基)為3-15;
其游離酸或鹽形式，或烯丙基、新戊醯氧甲基或N，N-二乙基氨基甲醯基甲基羧酸酯形式，或磷脂酸烯丙酯原酸酯形式。
本發明化合物的另一類化合物是結構式(Ⅰp)的化合物
其中X1，X2，R2，R3和R4如上述定義，以及R1P是R5P-YP-R6P-或R7P-ZP-R8P-其中YP是-O-，-S-，-CH2-，-CH＝CH-或-C≡C-;
ZP是-O-或-S-;
R5P是直鏈或支鏈的(C1-17)烷基;
R6P是直鏈(C2-18)亞烷基;並且R5P-YP-R6P-中的碳原子總數為7-19;
R7P是末取代的苯基、聯苯基或萘基;或是被滷素、NO2、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙醯基單取代、或獨立地二取代、或獨立地三取代的苯基或萘基;
R8P是直鏈(C3-15)亞烷基;並且R7P中取代基的碳原子總數和R8P中的碳原子總數為3-15。
其游離酸或藥物可接受的鹽形式、可生理水解的酯或前藥形式。
本發明化合物可通過包括下列步驟的方法製備a)適當地使結構式(Ⅱ)的化合物
其中R1如上述定義，並且Q是氯、溴或碘，與結構式(Ⅲ)的化合物
或其可水解的酯(其中R2、R3和R4如上述定義)反應，並氧化或硫化產物，以及水解或硫解產物;或者b)適當地使結構式(Ⅱi)的化合物
其中Q、R1、R2和R3如上述定義，與結構式(Ⅳ)的化合物(其中R1如上述定義)
反應，並氧化或硫化產物，以及水解或硫解產物;或者c)為製備其中取代基R7中的苯環或萘環被NH2基團單取代、二取代或三取代的結構式Ⅰ化合物，還原被NO2基團單取代、二取代或三取代的相應化合物;
以及以游離酸或鹽、可生理水解的酯或前藥形式回收得到的化合物。
本發明的方法按照普通的步驟進行。
方法變種a)優選在鹼(如可力丁)存在下在惰性溶劑如乙腈中進行。用適宜的氧化劑對產物進行氧化以製備其中X1和X2都是O的那些化合物，適宜的氧化劑優選是鹼金屬高滷酸鹽，例如結構式為NaQ′O4的高滷酸鹽，其中Q′是氯、溴或碘。高滷酸鹽優選地以水溶液形式加入。溫度優選地介於約20℃和約30℃之間，室溫是特別優選的溫度。水解優選在鹼性條件下進行。
對於製備式(Ⅰ)中X1或X2是硫的那些化合物，優選地用硫(而不是用鹼金屬高滷酸鹽)進行硫化作用。對於製備式(Ⅰ)中X1和X2都是硫的那些化合物，優選地用硫化氫進行硫解作用(而不是水解作用)。
結構式Ⅲ的化合物可以方便地以四氟硼酸鹽BF4-的形式存在在。然而，在方法a)的一個變種中，不使用四氟硼酸鹽。惰性溶劑優選地是四氫呋喃，鹼優選地是可力丁。高滷酸鹽優選地以水溶液形式加入。溫度優選地是上面指出的溫度。而且，鹼金屬高滷酸鹽最好是在保持在約0℃-15℃的反應溫度下加入。
方法變種b)可與方法變種a)類似地進行。其優選地在鹼(如可力丁)存在下在惰性溶劑如乙腈中進行，並且式(Ⅳ)化合物優選地溶於例如四氫呋喃中。如上述關於方法a)的各種變種描述的那樣，如上面的方法變種a)所述，方法變種b)也伴隨有用適宜的氧化劑或硫化劑(例如式NaQ′O4的氧化劑或硫)進行的氧化或硫化步驟，以及水解和硫解作用。對於與式(Ⅳ)化合物的反應，溫度優選地為約0℃;對於氧化或硫化步驟，溫度優選地是約室溫的溫度。式(Ⅱi)化合物優選地以四氟硼酸鹽的形式存在。
方法變種c)通過氫化進行，例如，在惰性溶劑如水中在鈀上用氫氣氫化。
可生理水解的酯和前藥形式可通過(例如)適宜地酸化游離酸獲得，例如，對於製備N，N-二乙基氨基甲醯基甲基酯前藥，可使游離酸與N，N-二乙基-2-氯乙醯胺在(例如)乙醇中反應。另一方面，上述方法變種a)可使用原料例如式Ⅲ的相應酯化形式進行;例如，在方法變種a)中，新戊醯氧基甲基酯前藥可通過以式Ⅲ的新戊醯氧基甲基酯代替式Ⅲ化合物來製備。
本發明的化合物可通過常規的方式從反應混合物中分離和純化，例如通過色譜法，如用反相矽膠(C-8)或Amberlite XAD-4非離子聚合物吸附劑。
原料可用普通方法製備。
例如，式(Ⅱ)化合物可通過式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應製備，其中Q如上述定義，該反應優選地在惰性氣氛下並在惰性無水溶劑中進行。
式(Ⅱi)化合物可通過(例如)以四氟硼酸鹽形式存在的式(Ⅲ)化合物與式Ⅴ化合物反應製備，該反應優選地在惰性溶劑中進行。
式(Ⅳ)的脂族醇(其中R1是R5-Y-R5-且Y是氧或硫)可按照下列反應路線製備
其中M1和M2中的一個是上面定義的Q，另一個是-OH或-SH，M3是-OH或保護的-OH，Y1是-O-或-S-，以及R5和R6同上述定義。
它們優選地在鹼金屬氫化物存在下在惰性溶劑中製備，當M3是保護的羥基時，對式(Ⅳi)化合物進行去保護作用。二甲基甲醯胺是優選的溶劑，氫化鈉是優選的鹼金屬氫化物。當M3是保護的羥基時，保護基團可以是任意普通的羥基保護基，例如二氫吡喃。如果M3是保護的羥基，保護基可通過用酸、如對甲苯磺酸處理化合物除去。
另外，式(Ⅳ)的醇，其中R1是R5-O-R6，可按照下列反應路線製備
其中R5′是(C1-15)烷基，R5″是(C3-17)烷基，以及R6同上述定義。
例如，它們是這樣製備的在乙酸汞存在下在惰性溶劑中反應，再用氫氧化鈉水溶液和硼氫化鈉處理反應物。二甲基甲醯胺是優選的惰性溶劑。
式(Ⅳ)的醯氨基醇，其中R1是R5-Y-R6-並且Y是-N(R10)CO-，可按照下列反應路線製備
其中Q、R2、R5、R6和R10同上述定義，以及R6′是(C1-17)亞烷基。
它們優選地在鹼如三乙胺存在下通過在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應製備。得到的式(ⅩⅢ)中間產物被分離出來，接著優選地在惰性溶劑(例如叔丁醇和甲醇)中用硼氫化鈉還原。
式(Ⅳ)的醯氨基醇，其中R1是R7-Z-R8-並且R8是-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-，可類似地按照下列反應路線製備
其中m、n、Q、Z、R2、R7、R8和R10同上述定義。
它們優選地按照與製備上述(Ⅳⅲ)化合物類似的方法通過式(ⅩⅣ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物反應並用硼氫化鈉還原來製備。
式(Ⅳ)的醯氨基醇，其中R1是R5-Y-R6-並且Y是-CO-N(R10)-，可按照下列反應路線製備
其中Q、R2、R5、R6和R10同上述定義。
例如，它們這樣製備在鹼如三乙胺存在下，將式(ⅩⅦ)化合物加到在惰性溶劑(如二氯甲烷)中的式(ⅩⅦ)化合物中。
式(Ⅳ)的醯氨基醇，其中R1是R7-Z-R8-並且R8是-(CH2)m-CON(R10)-(CH2)n-，可類似地按照下列反應路線製備
其中m、n、Q、Z、R7和R10同上述定義。按照與上述製備式(Ⅳⅴ)化合物類似的方法製備。
式(Ⅳ)的芳族醇，其中R1是R7-Z-R8-並且Z是氧或硫，也可按照下列的反應路線製備
其中Q、Z、R7和R8同上述定義。
它們優選地在鹼金屬氫化物存在下在惰性溶劑中使用與上述製備式(Ⅳ′)化合物相同的反應條件製備。
另外，式(Ⅳⅶ)的醇可按照下列反應路線製備
其中Q、Z、R2和R7同上述定義，並且R8′是直鏈(C3-14)亞烷基、-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-1-、-R11OR12′-、-(CH2)m-CON(R10)-(CH2)n-1-或-CH2R11OR12-，其中m、n、R10和R11同上述定義，以及R12′是(C2-6)亞烷基。
它們是這樣製備的使式(ⅩⅪ)化合物與式(ⅩⅩⅢ)的酯在惰性溶劑中並在鹼金屬氫化物或鹼金屬碳酸鹽存在下反應，然後用還原劑，例如氫化鋁鋰，還原結構式為(ⅩⅩⅣ)的中間產物。式(ⅩⅩⅣ)化合物可以就地還原，或首先通過普通技術如色譜法分離，再進行還原。還原在惰性無水溶劑(如乙醚)中並優選在回流溫度下進行。
式(ⅩⅪ)的化合物，其中R7是被1-8個碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，可以(例如)按照下列反應路線製備
其中A是苯基或萘基，以及R9是(C1-8)烷基。
它們優選地通過在滷素清除劑如碳酸鉀存在下在惰性溶劑中進行反應製備。二甲基甲醯胺是優選的惰性溶劑。
式(Ⅱ)的化合物，其中R7是未取代或取代的苯基或是被未取代或取代的苯氧基或萘氧基取代的萘基，可按照下列反應路線製備
其中A′和A″各自獨立地是未取代的或被滷素、NO2、NH2、CN、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、ω-三氟-(C1-8)烷基、三氟甲氧基或乙醯基取代的苯基或萘基，M2′或M2″中的一個是OH，另一個是溴，並且R8同上述定義。
它們是在碳酸鉀和氧化銅存在下並優選在惰性溶劑如吡啶中進行反應製備的。
式(ⅩⅩⅨ)的醇可按照下列反應路線製備
其中M2′，A″、Z、R3、R8和R8′同上述定義。
它們優選地這樣製備在鹼金屬碳酸鹽存在下，在惰性溶劑如二甲基甲醯胺中，使式(ⅩⅩⅩ)化合物與式(ⅩⅩⅪ)的酯反應，然後用還原劑，如氫化鋁鋰或DIBAL-H，還原結構式為(ⅩⅩⅫ)的中間產物。式(ⅩⅩⅫ)化合物可以就地還原，或首先通過常規技術分離，例如通過色譜法分離，再進行還原。還原是在惰性無水溶劑如乙醚或四氫呋喃中，並優選在惰性氣氛下進行。
式(Ⅲ)至(ⅩⅩⅥ)的許多化合物是已知的，並且可以用已知的原料通過文獻中描述的方法或通過與下列實施例描述的相類似的方法製備。
下列實施例描述本發明。所有的溫度都是攝氏溫度。R或S指丙銨部分2位的絕對構型;A或B指與磷原子上構型有關的單個非對映異構體。
在表中「ppm」指使用氘化甲醇作為溶劑在室溫下測得的31P-NMR數據;旋光值前冠以「+」或「-」，並且除非另有說明都是指「[α]25D(c＝1.0，在甲醇中)」;熔點值後面的標記「(dec.)」指「分解」;「ea」指表未的元素分析數據。
實施例1(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[羥基(十四烷氧基)氧膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽[結構式ⅠX1＝X2＝O;R2＝R3＝R4＝甲基;R異構體;R1＝十四烷基][方法變種a)，使用四氟硼酸鹽;氧化並水解]向16.4g L-肉鹼(式Ⅲ化合物)的四氟硼酸鹽和26g可力丁在263ml乙腈中的溶液中加入29.4g二氯亞磷酸十四烷基酯(式Ⅱ化合物)。反應混合物在室溫下攪拌17小時，然後加入21.1g偏高碘酸鈉在48.7ml水中的溶液。在室溫下攪拌兩小時後，反應混合物用硅藻土過濾，濾液在真空下濃縮。剩餘物在正相矽膠上進行閃蒸色譜分離，開始以50/30/3比例的氯仿/甲醇/濃氫氧化銨作洗脫液，然後以50/30/10比例的相同溶劑體系作洗脫液，得到的產物再在LiChroprep RP-8矽膠上使用從水到乙腈和甲醇的溶劑梯度進行閃蒸色譜分離，分離出無定形固體狀的標題化合物(31P-NMR＝0.324ppm;m.p.190℃[dec.];[α]25D＝-10.34°[C＝1.0;CH3OH])。
按照上述方法並使用同樣量的D-肉鹼代替L-肉鹼，得到了標題化合物的D-肉鹼形式(即S對映體)(31P-NMR＝0.286ppm;m.p.～195°[dec.];[α]25D＝+10.92°[C＝0.97，CH3OH])。
標題化合物的N，N-二乙基氨基甲醯基甲基酯前藥[31P-NMR＝0.091ppm;m.p.60℃(軟化)]和新戊醯氧基甲基酯前藥[31P-NMR＝0.081ppm;m.p.139°(dec.)]可分別這樣製備使標題化合物在乙醇和三乙胺中與N，N-二乙基-2-氯乙醯胺反應，或在上述反應中以L-肉鹼的新戊醯氧基甲基酯的四氟硼酸鹽代替L-肉鹼的四氟硼酸鹽。
原料按如下方法得到用乾燥氮氣向46.8ml PCl3(式Ⅴ化合物)在200ml無水乙醚和93.4ml無水甲苯中的溶液鼓泡5分鐘。也用氮氣向20gl-十四烷醇(式Ⅳ化合物)在200ml無水乙醚中的溶液鼓泡5分鐘。攪拌下在20分鐘時間內將醇溶液滴加到PCl3溶液中，然後再攪拌2小時。通過蒸餾除去溶劑得到二氯亞磷酸十四烷基酯，澄清無色液體。
實施例2(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[羥基(十四烷氧基)氧膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽[結構式Ⅰ同實施例1][方法變種a)，不用四氟硼酸鹽;氧化並水解]按下述方法得到的粗油狀物溶於1.25L四氫呋喃，在保持內部溫度25-30°的情況下加入75.5g L-肉鹼。得到的懸浮液攪拌5分鐘，保持內部溫度為25-30°，在40分鐘時間內向懸浮液加入231ml 2，4，6-可力丁在1.25L四氫呋喃(THF)中的溶液。將得到的白色漿液冷卻至22-23°，繼續攪拌3小時。該混合物冷卻至0-5°，在10分鐘時間內並保持內部溫度為5-10°向混合物加入750ml生產用去離子水。在30分鐘(10分鐘一段)時間內，在保持內部溫度為10-15°的情況下，分三等份，每份41.7g，加入總量為125g的高碘酸鈉。反應物溫熱至22-23°，再攪拌1.5小時。然後使混合物冷卻至0-5°，在30分鐘內並保持內部溫度為5-10°向混合物加入溶於500ml生產用去離子水中的250g硫代硫酸鈉。反應混合物溫熱至22-23°，攪拌30分鐘。通過吸濾分離固體後，濾液在45-50°減壓(100mbar)濃縮，直至收集到2.25L溶劑。得到的粗混合物轉移至裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和冷浴裝置的5-L、4-頸圓底燒瓶中，在20分鐘時間內並保持內部溫度為22-23°用溶於350ml生產用去離子水中的45g碳酸鈉稀釋該混合物。加完後，再加入2.0L乙酸乙酯，保持內部溫度為22-23°攪拌兩相混合物達30分鐘。使兩相分離，並棄去有機相。水層冷卻至0-5°，在30分鐘時間內並保持內部溫度為5-10°加入120ml濃鹽酸。得到的溶液溫熱至22-23°，便得到2.3L標題化合物的粗產物水溶液。
向粗產物中加入400g反相矽膠(C-8)，得到的漿液攪拌45分鐘。在3-L多孔玻璃漏鬥上通過吸濾收集得到的凝膠。先用400g然後再用200g反相矽膠對濾液重複上述處理兩次。將幾部分的凝膠合併在一起，並用HPLC級水吸濾洗脫直至濾液的電導率達到＜100μS/cm。接著用7.5L無水乙醇洗脫。在轉為乙醇洗脫後將收集到的最初的0.82L溶劑棄去;接著收集到的5.9l溶劑在40-45°減壓(25-30mmHg)濃縮，直至收集了5.5L溶劑。藉助於400ml無水乙醇將得到的粘稠狀漿液轉移到裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和加熱罩的5-L、4-頸園底燒瓶中，並溫熱至55-60°。得到了1L溶液，在30分鐘內並維持內部溫度為50-55°向該溶液加入1.8L THF。在2小時內冷卻至22-23°並再攪拌1小時後，通過吸濾收集固體並用三份100ml THF洗滌。將固體轉移至2-L、4-頸園底燒瓶中，加入475ml 95%乙醇。得到的懸浮液溫熱至50-55°，得到的溶液通過吸濾轉移至裝有加熱罩、溫度計、機械攪拌器和加料漏鬥的5-L、4-頸園底燒瓶中。溶液溫熱至50-55°，在30分鐘時間內並保持內部溫度為50-55°向溶液加入1.25L THF。混合物在2小時內冷卻至22-23°，並繼續攪拌1小時。通過吸濾收集得到的固體，用總量為300ml的THF分三等份(每份100ml)洗滌，每次用THF洗滌後都用150ml丙酮洗滌。然後固體在45-50°和25-30mmHg下乾燥16小時，直至重量恆定便得到純淨的標題化合物。
另一方面，上述純化也可以使用Amberlite XAD-4非離子聚合物吸附劑代替昂貴的反相矽膠(C-8)進行，這就是按照關於反相矽膠(C-8)所述的同樣方法用上面的粗產物溶液處理1.5Kg Amberlite XAD-4。用水洗脫，接著用7.5L無水乙醇洗脫，得到5.9L含所須產物的溶液。從所得溶液中蒸發掉5.5L乙醇得到漿液，在加熱至55-60°的情況下將該漿液溶於另外的400ml乙醇中得到1L溶液。通過加入1.8L THF從溶液中沉澱出純淨的標題化合物，然後乾燥。(31P-NMR＝0.324ppm;m.p.190°[dec.];[α]25D＝-10.34°[C＝1.0，CH3OH])。
原料按如下方法獲得向裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥、乾燥管和冷浴裝置的5-L、4-頸園底燒瓶中加入153ml三氯化磷和625ml庚烷;在50-55分鐘時間內並保持內部溫度為23-25°加入溶於625ml庚烷中的125g 1-十四烷醇。該反應混合物攪拌45分鐘，然後在40-45°和25-30mmHg的減壓下濃縮直至除去1.2L溶劑。得到了粗油狀物的二氯亞磷酸十四烷基酯。
實施例3(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[羥基(十四烷氧基)硫膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽[結構式ⅠX1＝S;X2＝O;R2＝R3＝R4＝甲基;R異構體;R1＝十四烷基][方法變種a);硫化和水解]向7.8g L-肉鹼的四氟硼酸鹽和11.2g可力丁在100ml乙腈中的溶液加入溶於50ml乙腈中的14.7g二氯亞磷酸十四烷基酯。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後減壓下除去溶劑。得到的剩餘物溶解在被氮氣飽和的400ml吡啶和20ml水的混合物中，並在室溫和氮氣氛下攪拌30分鐘。然後加入7.4g硫，對該混合物攪拌18小時。反應混合物用硅藻土過濾，濾液在真空下濃縮。得到的剩餘物在矽膠上進行閃蒸色譜分離，先以50/30/3比例的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨作洗脫劑，再以50/30/5比例的同樣溶劑體系作洗脫劑，得到所需物質的非對映體混合物。再使用300/400/60/72比例的己烷/異丙醇/水/異丙胺進行低壓色譜分離得到粗產物異構體A和異構體B。單個的異構體通過閃蒸色譜在矽膠上進一步純化，先以50/30/3比例的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨洗脫。再以50/30/6比例的同樣溶劑體系洗脫。再進一步的純化通過閃蒸色譜在LiChroprep RP-8矽膠上進行，先以水洗脫，再以乙醇洗脫，得到無定形固體狀的純淨單個非對映體異構體A31P-NMR＝57.5ppm;[α]25D＝-21.3°[C＝1.0，CH3OH];
異構體B31P-NMR＝58.2ppm;[α]25D＝-14.8°[C＝1.0，CH3OH]。
實施例4(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[巰基(十四烷氧基)硫膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽[結構式ⅠX1＝X2＝S;R2＝R3＝R4＝甲基;R異構體;R1＝十四烷基][方法變種a);硫化並硫解]向1.2g L-肉鹼的四氟硼酸鹽和1.7g可力丁在10ml乙腈中的溶液加入溶於15ml乙腈中的5.7g二氯亞磷酸十四烷基酯。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後用硫化氫氣體向該混合物鼓泡5分鐘。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後減壓除去溶劑。得到的剩餘物溶於50ml吡啶和1ml水中，加入1.1g硫，該混合物在室溫下攪拌17小時。反應混合物用硅藻土過濾，濾液在真空下濃縮。得到的剩餘物在矽膠上通過閃蒸色譜純化，先以50/30/3比例的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨洗脫，再以50/30/5比例的同樣溶劑體系洗脫。接著再在LiChroprep RP-8矽膠上進行閃蒸色譜分離，先以水洗脫，再以甲醇洗脫，得到無定形固體狀的標題化合物(31P-NMR＝115.57ppm;m.p.178°[dec.])。
實施例5(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[羥基((2-丙烯基)氧基)十四烷氧基)氧膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽[結構式ⅠX1＝X2＝O;R2＝R3＝R4＝甲基;R異構體;R1＝十四烷基;磷酸部分為烯丙基原酸酯的前藥形式][方法變種a);氧化並水解]向2.0g L-肉鹼的四氟硼酸鹽在32ml乙腈中的溶液加入3.2ml可力丁和3.8g二氯亞磷酸十四烷基酯，該反應混合物在室溫下攪拌24小時。然後向反應混合物加入2.7ml烯丙醇，該溶液在室溫下攪拌2小時。加入溶於10.0ml水中的2.6gNaIO4溶液，反應混合物攪拌2小時。然後用硅藻土過濾混合物，接著用甲醇洗滌，濾液在真空下濃縮得到白色油狀固體。對該油狀固體進行閃蒸色譜分離，先用50/10/0.5比例的氯仿/甲醇/濃氫氧化銨洗脫，再用50/30/3比例的同樣溶劑體系洗脫。然後氫氧化銨鹽通過反相塞(LiChroprep RP-8矽膠)進行閃蒸色譜純化得到灰白色固體狀的標題化合物[31P-NMR＝-1.280ppm，-1.315ppm;m.p.～100°(軟化)]。
實施例6(R)-N，N，N-三甲基-4-氧代-4-[(2-丙烯基)氧基]-2-[[羥基(十四烷氧基)氧膦基]氧基]-1-丁銨氫氧化物，內鹽[結構式ⅠX1＝X2＝O;R2＝R3＝R4＝甲基;R異構體;R1＝十四烷基;羧基為烯丙酯形式][方法變種a);氧化並水解]類似地按實施例1的方法製備，但要以L-肉鹼烯丙基酯的四氟硼酸鹽代替L-肉鹼的四氟硼酸鹽，便得到了標題化合物(無定形固體)[31P-NMR＝0.108ppm]。
實施例7(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-[[羥基(N-乙基-N-庚基己醯氨基-6-氧基)氧膦基]氧基]-1-丙銨氫氧化物，內鹽[結構式ⅠX1＝X2＝O;R2＝R3＝R4＝甲基;R異構體;R1＝R5-Y-R6-，其中R5＝庚基，R6＝五亞甲基，並且Y＝-N(C2H5)CO-][方法變種b);氧化並水解]將1.0g N-庚基-N-乙基(6-羥基)己醯胺[式(Ⅳ)化合物]在4.0ml四氫呋喃中的溶液以注射法加入到按下述方法獲得的粗產物[式(Ⅱⅰ)化合物]中，反應混合物在冰-水溫度下攪拌2小時。向該混合物加入0.83gNaIO4在3ml水中的溶液，然後在室溫下攪拌18小時，並在真空下濃縮。得到的剩餘物進行閃蒸色譜分離，先以50/30/3比例的CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脫，然後，在濾去非極性雜質後，再以50/30/10比例的同樣溶劑體系洗脫。分離出的氫氧化銨內鹽再通過反相塞(LiChroprep RP-8矽膠)進行閃蒸色譜純化得到標題化合物，淺黃色固體[31P-NMR＝-0.046ppm;m.p.175°(dec.)]。
式(Ⅱⅰ)的原料按下列方法得到將在20ml乙腈中含有1.45g L-肉鹼的四氟硼酸鹽和2.05ml可力丁的溶液冷卻至-40°，並以注射法加入0.34ml三氯化磷。反應物在-40°攪拌10分鐘，再在冰-水溫度下攪拌2小時。粗反應混合物不經進一步純化即可使用。
式(Ⅳ)的原料按下列方法獲得向5.0g 1-氨基庚烷在150ml CH2Cl2中的溶液中加入10.9ml Et3N，接著再加入2.79ml乙醯氯。反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空下濃縮。得到的剩餘物在乙酸乙酯和2N HCl水溶液間分配;分離後，有機相先用飽和NaHCO3水溶液再用鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。過濾並濃縮後，得到透明液體狀的N-庚基乙醯胺。
將5.5g N-庚基乙醯胺在150ml乙醚中的溶液與3.99g氫化鋁鋰的混合物在室溫下攪拌18小時。然後按照Fieser法用H2O/NaOH處理反應混合物，接著用MgSO4乾燥有機相，過濾，並在真空下濃縮得到N-庚基-N-乙基胺。
向3.2g N-庚基-N-乙基胺在96ml CH2Cl2中的溶液中加入5.7ml Et3N，接著再加入3.63ml己二酸單氯單甲基酯。該混合物在室溫下攪拌18小時;減壓濃縮後，將得到的剩餘物在乙酸乙酯和2N HCl水溶液間分配。分出有機相，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，並用MgSO4乾燥。過濾並減壓濃縮後，剩餘物在正相矽膠上進行閃蒸色譜純化，以3/1比例的己烷和乙酸乙酯洗脫，得到N-庚基-N-乙基己二酸單醯胺單甲基酯。
將3.1g N-庚基-N-乙基己二酸單醯胺單甲基酯在40ml叔丁醇中的溶液與800mg硼氫化鈉的混合物加熱至回流，然後滴加7.8ml甲醇。反應混合物在回流下攪拌1.8小時，然後將其在水和CH2Cl2間分配。分離後，有機相用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。得到的剩餘物在正相矽膠上進行閃蒸色譜純化，以4/1比例的己烷和乙酸乙酯洗脫，得到N-庚基-N-乙基-(6-羥基)己醯胺。
實施例8(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-[[羥基[8-(2-氨基苯氧基)辛氧基]氧膦基]氧基]-1-丙銨氫氧化物，內鹽[結構式ⅠX1＝X2＝O;R2＝R3＝R4＝甲基;R異構體;R1＝R7-Z-R8-，其中R7＝2-氨基苯基，Z＝-O-，以及R8＝1，8-亞辛基][方法變種c);(還原)]在適宜的燒瓶中用H2氣吹洗490mg實施例68化合物在5ml水中的溶液以及490mg 10%碳載鈀，並在與含H2氣球相連的情況下攪拌2天。反應混合物加到LiChroprep RP-8矽膠柱上，並依次用水、乙腈和甲醇洗脫。蒸發在甲醇中的洗脫產物得到標題化合物[31P-NMR＝0.381ppm;[α]25D＝-10.07°(C＝1，CH3OH)]。
1)原料4-壬氧基丁醇(式Ⅱ化合物)用來代替十四烷醇並這樣獲得在二甲基甲醯胺中使1，4-丁二醇與氫化鈉反應，然後向該反應的產物加入溴壬烷;
2)對於1)，用碘甲烷代替溴壬烷，並用1，12-十二烷二醇代替1，4-丁二醇;
3)原料5-(2-壬氧基)戊醇這樣獲得在二甲基甲醯胺中使1，5-戊二醇與乙酸汞和1-壬烯反應，並用NaBH4的NaOH水溶液還原得到的混合物;
4)原料8-(3-甲基戊氧基)辛醇這樣獲得使無水乙醚中的8-溴-1-辛醇與二氫吡喃中的對甲苯磺酸反應;在氫化鈉存在下，使得到的被保護的溴醇在二甲基甲醯胺中與3-甲基戊醇反應，使得到的產物在甲醇中與對甲苯磺酸反應，減壓除去甲醇，使剩餘物在乙酸乙酯和水間分配，有機相用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，乾燥、過濾並濃縮;
5)原料8-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-辛醇這樣獲得在K2CO3存在下，在80°，使4-(三氟甲氧基)苯酚在無水二甲基甲醯胺中與8-溴-1-辛醇反應。
6)原料3-[3-(戊氧基)苯氧基]丙醇這樣獲得在碳酸鉀存在下，使1-溴戊烷在二甲基甲醯胺中與間苯二酚反應，並且在3-溴丙醇存在下使得到的3-戊氧基苯酚在二甲基甲醯胺中與NaH反應;
7)原料4-[3-(戊氧基)苯氧基]丁醇這樣獲得在二甲基甲醯胺中使3-戊氧基苯酚和4-溴代丁酸乙酯與NaH反應，並在無水乙醚中用LiAlH4還原得到的4-(3-戊氧基苯氧基)丁酸乙酯;
8)原料4-[(4-苯氧基)苯氧基]丁醇這樣獲得在K2CO3存在下，使4-(4-苯氧基)苯酚在無水二甲基甲醯胺中與4-溴代丁酸乙酯反應，並且在氮氣氛下和無水乙醚中，用LiAlH4還原得到的4-[(4-苯氧基)苯氧基]丁酸乙酯;
9)中間產物N-(7-羥基庚基)-N-甲基己醯胺(式Ⅳ化合物)這樣獲得使7-溴庚醇在二噁烷中與40%甲胺水溶液反應，並使得到的7-(N-甲氧基)庚醇的HBr鹽在CH2Cl2中與己醯氯和三乙胺反應;
10)用於代替1-十四烷醇的中間產物3-(5-羥基戊基)苯酚，正戊基醚(式Ⅳ化合物)這樣獲得在K2CO3存在下，使3-溴苯酚在二甲基甲醯胺中與1-溴戊烷反應，使得到的3-溴苯酚正戊基醚在四氫呋喃中與正丁基鋰反應，再與Li2CuCl3反應，使得到的混合物與1-溴-5-苄氧基戊烷反應，經矽膠色譜(1∶1己烷∶乙醚)分離後，在乙醇中用5%碳載鈀氫化得到的粗(3-苄氧基戊基)苯酚正戊基醚;
11)用於代替1-十四烷醇的中間產物5-(3-己基苯基)戊醇(式Ⅳ化合物)這樣獲得使在四氫呋喃中從1-溴戊烷和三苯基膦製得的Wittig鹽與己烷中的正丁基鋰反應，然後再與3-溴苯甲醛反應，使得到的在四氫呋喃中的3-溴-(1-己烯基)苯(用3∶2己烷∶乙醚洗脫經矽膠色譜分離後)與己烷中的正丁基鋰反應，再與四氫呋喃中的Li2CuCl3反應，然後加入1-溴-5-苄氧基戊烷，用HPLC色譜純化得到的3-(5-苄氧基戊基)-(1-己烯基)苯，在甲醇中用5%碳載鈀氫化該純淨的化合物;
12)用於代替1-十四烷醇的中間產物1-甲基-3-(對氯苯氧基)丙基-5-羥基戊基醚(式Ⅳ化合物)這樣獲得在K2CO3存在下使對氯苯酚在二甲基甲醯胺中與1-溴-3-丁烯反應，在乙酸汞存在下使得到的對氯苯基-3-丁烯基醚在二甲基甲醯胺中與1，5-戊二醇反應，加入NaOH水溶液，使該混合物與NaBH4反應;
13)作為原料以實施例56的化合物代替實施例68的化合物;
14)用於代替1-十四烷醇的中間產物4-[3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯氧基]丁烷-1-醇(式Ⅳ化合物)這樣獲得在K2CO3存在下，使3-溴苯酚在二甲基甲醯胺中與4-溴代丁酸乙酯反應，使得到的在四氫呋喃中的4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯與在甲苯中的DIBAL-H反應，並且在K2CO3和吡啶存在下使得到的4-(3-溴苯氧基)丁烷-1-醇與4-(三氟甲氧基)苯酚和CuO反應。
15)用於代替1-十四烷醇的中間產物4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯氧基]丁烷-1-醇(式Ⅳ化合物)這樣獲得在K2CO3存在下使對氫醌與4-溴代丁酸乙酯在二甲基甲醯胺中反應，使得到的4-(4-羥基苯氧基)丁酸乙酯在乙醚中與LiAlH4反應，並且在K2CO3和吡啶存在下使得到的4-(4-羥基苯氧基)丁烷-1-醇與4-(三氟甲氧基)溴苯和CuO反應。
式(Ⅰ)化合物的游離酸形式、藥物可接受的鹽形式或藥物可接受的並且可生理水解的酯類前藥形式，下文簡稱為「本發明的藥劑」，在動物體中能夠顯示出藥理活性。特別是，正如標準實驗所表明的那樣，它們具有降低血糖的活性，因此表明可用於治療糖尿病;標準實驗的一個例子是，向雄性Sprague-Dawley小鼠給予約1mg/Kg至約100mg/Kg的藥劑，在這些小鼠中進行急性和慢性低血糖篩濾實驗。年齡2-3月的小鼠，在急性篩濾實驗中重250g，而在慢性篩濾實驗中重200g-220g，在室溫控制為22℃並且具有12/12小時光亮/黑暗循環的房間中餵養;對於急性篩濾實驗，小鼠要在上述環境中餵養至少七天，而對於慢性篩濾實驗小鼠在實驗前和實驗期間在上述環境下餵養七天。
在急性篩濾實驗中，Purian小鼠可隨意地得到嚼料和水。18小時後，立即通過管飼法在含有0.2%Tween 80R的0.5%羧甲基纖維素(CMC)中將實驗化合物口腔給藥於小鼠(5隻/組)，小鼠得到的藥液為1.0ml/100g體重。給藥後3小時，用CO2使小鼠麻醉，刺穿心臟收集血液。收集血清用於葡萄糖和β-羥基丁酸酯的測試。葡萄糖通過葡萄糖氧化酶法(YSI Model 27，Yellow Spring，Ohio)測試，而β-羥基丁酸酯用與β-羥基丁酸酯脫氫酶相關聯的酶測定法(Sigma Kit 310-UV-St.Louis，Mo.)測定。ED50值是指產生50%抑制β-羥基丁酸酯量的最大減少所需要的藥劑量。
在慢性篩濾實驗中，小鼠用高脂肪食物隨意地餵養。在餵養狀態下，通過尾部靜脈給小鼠注入40mg鏈脲佐菌素/Kg體重。5天後，那些經過餵養具有血糖大於200mg/dl的小鼠被認為是糖尿病患者，過夜後進行口腔葡萄糖耐受性實驗時，實驗後3小時小鼠具有40mg/dl至80mg/dl的血糖。4天後，當餵入血糖量大於180mg/dl時，小鼠用於篩濾實驗。用YSI葡萄糖分析儀測定血糖。慢性篩濾實驗按下述方法進行第1天，在上午8∶00撤掉食物;通過尾尖獲取初始血糖讀數後，將載體(對照實驗)或藥劑和載體(9隻小鼠/治療)通過口腔給藥於小鼠。6小時後測定血糖量;而後立即恢復餵食。對同一批小鼠給予載體或者藥物，每天一次，連續11天。在0小時、6小時和第4、8和11天給藥後測定血糖。在第11天計算的ED50值是指在使血糖水平正常化的藥劑能力方面達到最大效果的50%所需要的藥劑量。效果100%是指將血糖含量恢復到正常小鼠的水平。
用於減輕糖尿病症狀的本發明藥劑的抗糖尿病有效劑量隨著所使用的具體化合物、給藥方式和待治療疾病的嚴重程度而變化。但通常使用日劑量為約1mg至約100mg/Kg動物體重的藥劑可獲得滿意的結果，任意地每天可分成2-4次給藥或以連續釋放的形式給藥。對於較大的哺乳動物，例如靈長類動物，比如人類，總的日劑量為約1mg-約1000mg/日。單元劑量形式包括約1mg、優選約5mg至約250mg的藥劑以及與其密切混合的藥物可接受的固體或液體載體或稀釋劑。
本發明的藥劑可按照類似於用於上述用途的已知的常規方法給藥。某一具體藥劑的適宜的日劑量取決於多種因素，例如該藥劑活性的相對效力。例如，已經確定實施例1的化合物在急性降血糖實驗中其ED50為4.2mg/Kg，在慢性降血糖實驗中其ED50為45mg/Kg/天;實施例76的化合物在急性降低糖實驗中其ED50為1.6mg/Kg，在慢性降血糖實驗中其ED50為37mg/Kg/天。對於較大的靈長類動物，比如人類，可以指出這兩種藥劑的日劑量為約1mg至約1000mg，優選約20mg至約250mg。
對於上述用途，本發明的藥劑可經口腔給藥也可以經非腸道給藥，可以單獨使用也可以與普通的藥物載體混合使用。這些藥劑可以片劑、可分散粉劑、粒劑、膠囊劑、糖漿劑和酏劑的形式經口腔給藥，並且可以溶液或乳液形式經非腸道給藥。這些藥物製劑可含有多達約90%的活性成分及與其相混合的載體或輔藥。
含有下述成分的膠囊劑可通過常規技術製備。
膠囊劑實例成分 重量(mg)實施例1或76化合物 25微晶纖維素 65.6膠態二氧化矽 0.16甘露醇 65.6氫化蓖麻油 6.64共163優選的化合物是-實施例1和2的化合物;以及-實施例76的化合物，即(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[羥基[4-(3-己氧基苯氧基)丁氧基]氧膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽，
特別優選實施例1的化合物。
因此，本發明還涉及包括本發明藥劑以及至少一種藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。本發明還進一步涉及製備藥物組合物的方法，該方法包括將本發明的藥劑與至少一種藥物可接受的載體或稀釋劑混合在一起。
權利要求
1.結構式(Ⅰ)的化合物
其中X1和X2獨立地是O或S；R1是R5-Y-R6-或R7-Z-R8，其中Y是-O-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(R10)CO-或-CON(R10)-；Z是-O-、-S-或-CH2-；R5是直鏈或支鏈的(C1-17)烷基或是直鏈或支鏈的ω-三氟-(C1-8)烷基；R6是直鏈(C2-18)亞烷基；並且R5-Y-R6-中的碳原子總數是7-19；R7是末取代的苯基、苯氧基苯基、聯苯基、萘基或萘氧基苯基；或是被滷素、NO2、NH2、CN、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙醯基單取代或獨立地二取代或獨立地三取代的苯基、苯氧基苯基、聯苯基、萘基或萘氧基苯基；R8是直鏈(C3-15)亞烷基、-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CON(R10)-(CH2)n-或-CH2R11OR12-其中m和n獨立地是1-7；R10是氫、甲基或乙基；R11是直鏈或支鏈的(C1-7)亞烷基；R12是直鏈(C2-7)亞烷基；並且在R7中的芳基取代基的碳原子總數，以及R8中的碳原子總數(不計R10)是3-15；以及R2、R3和R4各自獨立地是直鏈或支鏈(C1-4)烷基；其游離酸或鹽形式、可生理水解的酯或前藥形式。
2.(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[羥基(十四烷氧基)氧膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽;其游離酸或鹽形式。
3.(R)-3-羧基-N，N，N-三甲基-2-｛[羥基[4-(3-己氧基苯氧基)丁氧基]氧膦基]氧基｝-1-丙銨氫氧化物，內鹽;其游離酸或鹽形式。
4.一種製備如權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括a)適當地使結構式(Ⅱ)的化合物
其中R1同權利要求1中定義，並且Q是氯、溴或碘，與結構式(Ⅲ)的化合物
或其可水解的酯反應，其中R2、R3和R4同權利要求1中定義，並氧化或硫化產物，以及水解或硫解產物，或者b)適當地使結構式(Ⅱi)的化合物
其中Q同本權利要求中定義，以及R1、R2和R3同權利要求1中定義，與結構式(Ⅳ)化合物反應其中R1同權利要求1中定義，並氧化或硫化產物，以及水解或硫解產物;或者c)為製備其中取代基R7中的苯環或萘環被NH2基團單取代、二取代或三取代的結構式Ⅰ化合物，還原被NO2基團單取代、二取代或三取代的相應化合物;以及以游離酸或鹽、可生理水解的酯或前藥形式回收得到的化合物。
5.一種藥物組合物，其包括以游離形式或藥物可接受的鹽或藥物可接受的並且可生理水解的酯或前藥形式存在的權利要求1中定義的結構式(Ⅰ)化合物以及至少一種藥物可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發明涉及結構式(I)化合物。其中取代基具有各種含義，其游離酸形式或鹽、可生理水解的酯或前藥形式。這些化合物可通過各種方法製備，例如通過偶合併伴之以氧化或硫化以及水解或硫解，或伴之以將芳香環上的硝基取代基還原為氨基。這些化合物具有降低血糖活性，因而表明其可用於治療糖尿病。
文檔編號A61P3/10GK1086217SQ93108729
公開日1994年5月4日 申請日期1993年6月10日 優先權日1992年6月11日
發明者R·C·安德遜, G·R·比貝尼茲, J·D·弗雷澤, J·W·休斯, P·K·卡帕, M·普拉沙德, H·C·史密夫, E·B·維爾豪爾 申請人:山道士有限公司